JP2000512997A

JP2000512997A - 薬物耐性および多薬物耐性調節物質

Info

Publication number: JP2000512997A
Application number: JP10503154A
Authority: JP
Inventors: クロイン，ジュリアン・エス; ノーマン，ブライアン・エイチ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-06-17
Filing date: 1997-06-12
Publication date: 2000-10-03
Also published as: EP0814081A1; US6025359A; CA2258556A1; US6180633B1; AU3486297A; WO1997048689A1; US6130219A

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ａ）：［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロであり；Ａは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁵−ＣＨＲ⁶−ＣＨ₂−（ここに、Ｒ⁴は−Ｈ、−ＯＨまたはアシルオキシであり、Ｒ⁵またはＲ⁶の一方は−Ｈ、−ＯＨまたはアシルオキシであり、他方は−Ｈである）であり；Ｒ³はポリアリールである］で示される薬物および多薬物耐性調節物質、および製薬的に許容されるその塩および溶媒和物を記載し、特許請求するものである。また、本発明は医薬組成物の製造における新規化合物の使用を記載し、特許請求する。さらに、種々の疾患の薬物および多薬物耐性を本発明の化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を用いて処置する方法を記載し、特許請求する。また、本発明の化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を用いて薬物の経口生物学的利用能を高める方法および薬物の脳に対する生物学的利用能を高める方法を記載し、特許請求する。

Description

【発明の詳細な説明】薬物耐性および多薬物耐性調節物質技術分野本発明は合成有機化学分野に関する。詳細には、本発明は薬物耐性および多薬物耐性の分野に有用な医薬化合物に関する。従来技術ガン化学治療およびマラリア薬物治療を含むあるタイプの薬物治療において直面している問題の１つには処置方法に対する耐性現象がある。耐性とは例えば、特定の薬物または薬物群に対し、最初はよく反応したガン性腫瘍が後にその薬物（群）に対する許容度を増し、反応しなくなることを意味する。薬物耐性とは、疾患(例えばマラリアまたはガン)が処置薬物または薬物群に反応しなくなる環境に対して与えられた名称である。薬物耐性は薬物または薬物群に対して一度も反応したことがないことを意味する先天性であり得、あるいは該疾患が以前は反応していた薬物または薬物群に反応しなくなることを意味する後天性であり得る。多薬物耐性は特定のタイプの薬物耐性であり、これは機能的にも、ならびに／あるいは構造的にも関連しない１個以上の薬物に対する疾患の交叉耐性によって特徴付けられる。ガン分野の多薬物耐性は、KuzmichおよびTew、「抗ガン剤に対する無毒化機構および腫瘍細胞の耐性（Detoxification Mechanisms and Tumor Ce ll Resistance to Anticancer Drugs）」、特にセクションII「多薬物耐性表現型（The Multidrug-Resistant Phenotype(MDR)）」、Medical Research Reviews ，Vol．11，No．2，185-217，（セクションVIIはpp.208-213である）(1991)；およびGeorges，SharomおよびLing、「多薬物耐性および化学感受性(Multidrug Re sistance and Chemosensitization)：ガン化学療法に対する治療的活用（Therap eutic Implications for Cancer Chemotherapy）」、Advances in Pharmacology ，Vol．21，185-220（1990）に詳細に議論されている。薬物および多薬物耐性の処置では通常、該疾患の処置に適当な薬物、および薬物耐性調節物質または多薬物耐性調節物質として既知の化合物を共投与する。薬物および多薬物耐性調節物質は種々の機構を介して作用し、疾患の処置に適当な薬物または薬物群の治療薬としての機能を開始させ、ならびに／あるいは継続させる。一定の薬物および多薬物耐性調節物質が機能する既知の機構の１つは、これらが多薬物耐性１タンパク質（ＭＤＲ１）、多面発現性−糖タンパク質（Ｐ−糖タンパク質）、ＰｇｐまたはＰ１７０とさまざまに称される、本明細書中では「Ｐ −糖タンパク質」と表すタンパク質と相互作用することによるものである。Ｐ− 糖タンパク質は一定の薬物耐性細胞、多薬物耐性腫瘍細胞、胃腸管細胞および血液脳関門を形成する内皮細胞などの細胞膜に内生する。Ｐ−糖タンパク質は細胞の排出ポンプとして作用する。望ましくないことに、種々の疾患用の処置薬物を含む特定の物質は細胞に対して効果を示す前にＰ−糖タンパク質によって細胞からくみ出されてしまう。薬物および多薬物耐性調節物質はＰ−糖タンパク質と相互作用する。この相互作用はＰ−糖タンパク質の「薬物排出ポンプ」作用を妨げ、それにより処置薬物が細胞内に侵入し、残留し、その意図した効果を示すことを可能にする。腫瘍細胞から種々の薬物が排出されるのを阻害することに加え、Ｐ−糖タンパク質と相互作用する薬物および多薬物耐性調節物質はまた、Ｐ−糖タンパク質の作用に影響される栄養素または薬物の経口生物学的利用能を胃腸管を介して高める機能がある。経口生物学的利用能とは経口投与された薬物が胃腸管を通して輸送され、血流に入る能力を意味する。Ｐ−糖タンパク質と相互作用する薬物または多薬物耐性調節物質は、Ｐ−糖タンパク質の排出ポンプ作用を妨げることによって薬物または栄養素の経口生物学的利用能を高めるはずである。Ｐ−糖タンパク質は、脳毛細管の内皮細胞層の両側に存在すると考えられている。この毛細管が生理的に血液脳関門として機能するものである。血液脳関門は、その作用部位が脳内である薬物などのたくさん異なるタイプの化合物が脳に入るのを制限していると考えられている。またＰ−糖タンパク質と相互作用する薬物および多薬物耐性調節物質は、Ｐ−糖タンパク質と相互作用、すなわちＰ−糖タンパク質の処置薬物に対する薬物排出ポンプ作用を妨げることによって、薬物の脳に対する生物学的利用能を高めるように機能することができる。この妨害によって、より多くの処置薬物が血液脳関門を通過して脳内に入り、そこに留まることが可能となる。Ｐ−糖タンパク質と相互作用する特定の薬物または多薬物耐性調節物質が知られている。これには：ベラパミル（verapamil）（血圧を低下させ、またインビトロで薬物耐性マラリアの処置に有効なことがわかっているカルシウムチャンネルブロッカー）、特定のステロイド、トリフルオロペラジン（trifluoroperazin e、中枢神経系薬）、ビンドリンおよびレセルピン（中枢神経系性質を有するα −２ブロッカー）が含まれる。 Fukazawaら、米国特許第５，１１２，８１７号は、ガンにおける多薬物耐性の処置に有用な特定のキノリン誘導体を開示する。最初に期待を持たれた活性物質、ＭＳ−０７３はインビトロ試験で活性があることがわかった。しかし、ＭＳ− ０７３は経口生物学的利用能に乏しく、溶液中で不安定であるという問題を抱えていることが明らかになった。この系統の他の化合物、例えばビフェニルメチルカルボニル誘導体ＭＳ−２０９はよりよい安定性および経口生物学的利用能を有していたが、多薬物耐性調節物質として有効であるためにはより大量の投与量を必要とすることがわかった。ＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／２４１０７は、多薬物耐性調節物質として有用であると記載される１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベラン誘導体を開示する。種々の疾患における薬物および多薬物耐性を処置する薬物および多薬物耐性調節物質として作用するようにＰ−糖タンパク質と相互作用する化合物を発見する要求は依然として存在する。また、脳に対する薬物または薬物群の生物学的利用能を高めるように作用し、ならびに／あるいは薬物または薬物群の経口生物学的利用能を高めるように作用するよう、Ｐ−糖タンパク質と相互作用する別の化合物が求められる。発明の開示本発明は式（Ａ）：［式中：Ｒ¹およびＲ²は独立して水素またはハロであり；Ａは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁵−ＣＨＲ⁶−ＣＨ₂−（ここにＲ⁴は-Ｈ、−ＯＨまたはアシルオキシであり；Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は−Ｈ、−ＯＨまたはアシルオキシであり、他方は−Ｈである）であり；Ｒ³はポリアリールである］で示される化合物および製薬的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。本発明はまた、式（Ａ）の化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、薬物耐性疾患の処置方法であって、耐性調節量の式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および該薬物耐性疾患用の処置薬物の有効量をそれを必要としている哺乳類に共投与することを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、多薬物耐性疾患の処置方法であって、多薬物耐性調節量の式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および該多薬物耐性疾患用の処置薬物の有効量をそれを必要としている哺乳類に共投与することを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、脳に対する薬物の生物学的利用能を高める方法であって、治療的有効量の該薬物、および該薬物を血液脳関門を通過させ、脳に侵入させるのに十分な量の式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、それを必要としている哺乳類に共投与することを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、薬物の経口生物学的利用能を高める方法であって、治療的有効量の該薬物、および胃腸管を通して該薬物を輸送し、血流に侵入させるのに十分な量の式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、それを必要としている哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。以下に定義を記載して、本明細書中、本発明を説明するのに用いる種々の用語の意味および範囲を例示し、定義する。用語「アルキル」は、指定する数の炭素原子を有し、炭素および水素のみを含む完全に飽和な一価の基を表し、これはサイクリック、ポリサイクリック、分岐鎖または直鎖の基であることもある。この用語の例には、１−６個の炭素原子を含むラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびシクロヘキシルがあるが、これらに限定されない。「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子からなるアルキル基を表す。用語「アシルオキシ」は式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷（ここにＲ⁷はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）を表す。「ポリアリール」は、少なくとも２つ、多くとも４つの縮合芳香環を含有する一価の縮合環系を表す。これらの系のすべての芳香環は置換されていてもよく、ただしそれぞれの環はただ１個〜３個の水素が置き換わることができる。用語「芳香族」は、原子面の上および下に非局在化π電子雲を含むサイクリック配置に１個またはそれ以上の原子団を有し；さらにπ雲は全部で（４ｑ＋２）個（ここにｑはいずれかの正の整数である）のπ電子を含まなければならない環を表す。本出願の目的のため、「芳香環」とは置換されていることもある不飽和のカルボサイクリック環と定義する。芳香環はその芳香族的特徴を保ち、立体的配置に関して可能なものである限り、炭素原子をいくつでも含んでもよい。好ましい環のサイズは６員炭素環である。用語「置換」は構造上の１〜３個の水素が、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＯＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびヒドロキシル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換分で置きかえられていることを意味するが、ただし置換された構造は立体的配置に関して可能であり、安定な構造を可能にし、そして本明細書中に記載の反応を行うことができるように形成されなければならない。本発明中に用いるポリアリール環系の例には、ナフチル、フェナントリル、アントリル、トリフェニルエニルおよびクリシルエニル（chrysylenyl）が含まれる。これらのいくつかのポリアリール環系の代表的な式には：が含まれる。用語「カルボサイクリック」は環に炭素原子のみを有する環構造を表す。用語「ハロ」はフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを表す。「製薬的に許容される塩」は薬物として投与するのに適した無機または有機酸から派生した無毒性塩であり得る。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸（酢酸塩として硫酸塩および重硫酸塩を与える）、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、乳酸、ｏ −（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１，２-エタンジスルホン酸、２− ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン（glucohep tonic）酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３ −フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸などから塩を派生させる。「製薬的に許容される溶媒和物」は本化合物分子に付着した溶媒分子のクラスターを有する形態の化合物であって、薬物として投与するのに適当な形態のものを表す。溶媒は水または一般有機溶媒とすることができる。用語「生物学的利用能」は薬物またはその他の物質が哺乳類の標的組織に対して利用可能となる程度および割合を表す。用語「処置」または「処置する」は適当な治療または予防量の化合物を哺乳類に投与することを意味する。用語「有効量」は処置すべき疾患状態の陽転を引き起こすのに十分な投与量を意味する。用語「陽転」は患者、疾患および受けるべき処置に応じて意味が変化するであろう。例えば、腫瘍細胞崩壊剤の有効量はガン性腫瘍のサイズの減少を引き起こす量であり得、あるいは腫瘍のサイズの減少が生じない場合には、腫瘍細胞崩壊剤の有効量はガンを患った患者の鎮痛剤消費の減少を引き起こす量であり得る。用語「共投与」は疾患処置薬物および式（Ａ）の化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に与えることを意味する。薬物および式（Ａ）の化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は同時にあるいは異なる時点で哺乳類に投与される。用語「薬物耐性」は疾患が処置薬物または薬物群に反応しない状況を表す。薬物耐性は、疾患が薬物または薬物群に対し一度も反応したことがないことを意味する先天性である得、あるいは疾患が以前は反応していた薬物または薬物群に対し、反応しなくなったことを意味する後天性であり得る。「多薬物耐性」は１つ以上の機能的および／または構造的に関連のない薬物に対する疾患の交叉耐性によって特徴付けられる特定のタイプの薬物耐性を意味する。多薬物耐性は先天性または後天性いずれでもあり得る。特許請求している本発明の化合物は式（Ａ）：［式中：Ｒ¹およびＲ²は独立して水素またはハロであり；Ａは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁵−ＣＨＲ⁶−ＣＨ₂−（ここにＲ⁴ は−Ｈ、−ＯＨまたはアシルオキシであり；Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は−Ｈ、−ＯＨまたはアシルオキシであり、他方は−Ｈである）であり；Ｒ³はポリアリールである］で示される化合物および製薬的に許容されるその塩および溶媒和物である。式（Ａ）の化合物はジベンゾスベラン上の１０，１１−シクロプロピルおよび５−ピペラジニル置換分の関係によって規定される２つの異性体配置で存在する。１０，１１−シクロプロピルおよび５−ピペラジニル置換分がどちらもジベンゾスベランに対して同じ方向を向いている（例えば、どちらも上向き、あるいはどちらも下向きの）場合、この異性体型を“ｓｙｎ”と称する。１０，１１−シクロプロピルおよび５−ピペラジニル置換分がジベンゾスベランに対して反対方向を向いている（例えば、一方が上向き、他方が下向きの）場合、この異性体型を“ａｎｔｉ”と称する。一般に、“ａｎｔｉ”配置の式（Ａ）の化合物の薬物／多薬物耐性活性は“ｓｙｎ”配置の式（Ａ）の化合物の活性よりも非常に優れていることがわかっている。Ｒ⁴が水素でない場合は“Ａ”置換分中に、あるいはＲ⁵およびＲ⁶のどちらか一方が水素でない部位において、式（Ａ）のある化合物は不斉中心を有するであろう。これらの化合物は（＋）および（−）と称される、あるいは（Ｒ）−および（Ｓ）−と称される２つの立体化学形態またはその２つの立体異性体の混合物として存在し得る。本出願では（Ｒ）−および（Ｓ）−の呼称を用いる。特定の立体異性体を開示し、命名するが、本発明は、“ａｎｔｉ”および“ｓｙｎ”両配置、これらの配置中の個々の（Ｒ）−および（Ｓ）−立体異性体、およびその混合物、ラセミ体およびその他の形態を含むと解釈すべきである。特許請求している発明の好ましい化合物には以下のものが含まれる：（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ｓｙｎ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ｓｙｎ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ｓｙｎ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ｓｙｎ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ｓｙｎ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ａｎｔｉ−１−｛２−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５ −イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ａｎｔｉ−１−｛２−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５ −イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ａｎｔｉ−１−｛２−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５ −イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ａｎｔｉ−１−｛２−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５ −イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ａｎｔｉ−１−｛２−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５ −イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。本発明のより好ましい化合物は（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１ −イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。このより好ましい化合物は式（ＡＩ）で示される。通常、ともに引用により本明細書中に包含されるＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０４２１５および米国特許第５，１１２，８１７号に記載の手法にしたがって、式（Ａ）の化合物を製造する。ジベンゾスベロンのかわりに１０，１１− シクロプロピルジベンゾスベロン（Ｒ¹およびＲ²位に非水素置換分を含んでいることもある）を包含させることよって、式（Ａ）の化合物を製造する。１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベロンは例えば、Ciganekら、「トリサイクリック抗抑制薬のイミン同族体(Imine Analogues of Tricyclic Antidepressants)」、J．Med．Chem.，1981，24，336-41；CoyneおよびCusic、「アミノアルキルジベンゾ［ａ，ｅ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン誘導体。一連の可能性ある抗抑制薬 (Aminoalkyldibenzo[a,e]cyclopropa[c]cycloheptene Derivatives．A Series o f Potent Antidepressants)」、J．Med．Chem.，1974，Vol．17，No．1，72-75 に記載のように製造できる。式（Ａ）の化合物を製造するためには、式（Ａ）のＲ³成分を形成するのに用いるアリールアルコールはポリアリール（２〜４個が縮合した芳香カルボサイクリック環）アルコールとしなければならない。ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０４２１５（ページ１３、３５−４４行）および米国特許第５，１１２，８１７号（欄１５、２１−５２行）に記載のように、ノシル（例えば、３−ニトロフェニル−スルホニル−グリシダル）誘導体を含むこともある群から選択される化合物と、ポリアリールアルコールを、および１−クロロ−２，３−エポキシブタン、１−ブロモ−２，３−エポキシブタン、エピブロモヒドリンまたはエピクロロヒドリンのトシルまたはメシル誘導体を反応させる。本化合物および中間体の単離および精製は、所望ならば、例えばろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィーのような適当な分離または精製手法、またはこれらの手法を組み合わせて用いて、効率的に行うことができる。式（Ａ）の化合物を対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は化学量論量の適当な酸で処理することによって行う。この適当な酸には無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸（酢酸塩として硫酸塩および重硫酸塩を与える）、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、乳酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２− ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸などが含まれる。本発明の塩形成工程では、遊離塩基は通常、極性有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノールに溶解し、酸は水、メタノールまたはエタノールに加える。温度は０℃〜５０℃に保つ。対応する塩は自然に沈殿させるか、あるいはより極性の小さい溶媒を用いて、溶液から析出させるか、あるいは溶媒を蒸発させるか、あるいは溶液を冷却することによって溶液から析出させることができる。本発明にしたがって式（Ａ）の遊離塩基を遊離する工程では、式（Ａ）の化合物の酸付加塩を通常、水性溶媒の存在下に、０℃〜５０℃の間の温度において、過剰の適当な塩基、例えばアンモニアまたは重炭酸ナトリウムで処理することによって分解して、対応する遊離塩基とすることができる。この遊離塩基は常法、例えば有機溶媒での抽出によって単離する。化学量論的に過剰とは式（Ａ）の塩基が結合した等価な酸の数を考慮しなければならない。上記のように、本発明には式（Ａ）の化合物の溶媒和物および製薬的に許容されるその塩が含まれる。本発明のある化合物または製薬的に許容されるその塩は水または一般有機溶媒と溶媒和物を形成できる。このような溶媒和物は本発明の化合物の範囲内に含まれる。産業上利用性本発明の化合物は薬物および多薬物耐性調節物質として有用である。これらは耐性が臨床的に現れた後の薬物および多薬物耐性の処置に有用であり、また臨床的耐性が現れる前の薬物治療の初期に投与して、薬物投与の開始から薬物の活性を高めることができる。本発明の化合物は薬物耐性および多薬物耐性ガン、および薬物耐性マラリアの処置に特に有用である。本発明の化合物はまた、薬物の経口生物学的利用能を高めるのに有用である。本発明の化合物はまた、脳に対する薬物の生物学的利用能を高めるのに有用である。上記のように、本発明には式（Ａ）の化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の混合物が含まれる。好ましい混合物は少なくとも一対の鏡像異性体を含むラセミ混合物からなる。好ましい混合物はａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンの２Ｒおよび２Ｓ鏡像異性体のラセミ混合物である。ガン化学療法薬物を用いた多薬物耐性調節のインビトロ試験腫瘍細胞崩壊剤と共投与した場合に多薬物耐性調節を示す能力によって化合物群を評価する。細胞の細胞毒性アッセイはＰ−糖タンパク質を発現する多薬物耐性細胞系、例えばＣＥＭ／ＶＬＢ₁₀₀（特にテネシーの聖ユダ研究病院のウイリアムベック博士（Dr．William Beck of St．Jude's Research Hospital in Ten nessee）から入手可能）、Ｐ３８８ＶＣＲ（DCT Repository，NCI，Frederick， MDを通して入手可能）およびＣＨＣＲ５（特にバンクーバーＢ．Ｃ．のバンクーバーＢ.Ｃ.ガン機関のビクターリング博士（Dr．Victor Ling，Vancouver，B.C ．Cancer Agency，Vancouver，B.C.）から入手可能）を適当な腫瘍細胞崩壊剤および以下に記載の多薬物耐性調節物質の存在下に培養することによって行う。ＭＴＴ、｛３−（４，５−ジメチル−チアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］、ＤＯＸ（ドキソルビシン）、ＶＰ−１６（エトポシド(etoposide)）およびＶＬＢ（硫酸ビンブラスチン）はSigma Chemical Co ．（St．Louis，MO）から入手可能である。タキソール（Ｔａｘｏｌ）^RはICN Bi omedicals，Inc（Costa Mesa，CA）から入手できる。ＦＢＳ（ウシ胎児血清）は Hyclone（Logan，UT）から購入可能である。Ｌ−グルタミンおよび懸濁培養用最少培地（ＳＭＥＭ）はGIBCO（Grand Island，NY）から購入できる。丸底ウェルの組織培養セロクラスター９６ウェルはCostar（Cambridge，MA）から入手可能である。組織培養フラスコはCorning Glass Works（Corning，NY）から入手可能である。ヒト白血病細胞系の親ＣＣＲＦ−ＣＥＭおよび多薬物耐性ＣＥＭ／ＶＬＢ₁₀₀ （１００ｎｇ／ｍＬビンブラスチンで選択）は、William T．Beck（Beck，W．T. ，Mueller，M．J.，およびTanzer L．R.，「ビンカアルカロイド耐性ヒト白血リンパ芽球の変更表面膜糖タンパク質（Altered Surface Membrane Glycoproteins in Vinca Alkaloid−Resistant Human Leukemic Lymphoblast)」、Canser Rese arch，39，2070-2076(1979)）によって提供され得る。この細胞は、９５％空気および５％ＣＯ₂の加湿インキュベーター中、１０％ＦＢＳおよび２ｍＭＬ−グルタミンを補ったＳＭＥＭ培地中で維持することができる。細胞数はCoulterカウンターモデルＺＭで決定できる。細胞は３−４日毎に植え継ぐことができる。当分野の技術文献に記載の修正ＭＴＴ色素還元方法（Danziot，F.，Lang，R. ，「細胞成長の高速比色アッセイ、および改良された感受性および確実性を与えるテトラゾリウム手法の残存修正手法(Rapid colorimetric assay for cell gro wth and survival modifications to the tetrazolium procedure giving impro ved sensitivity and reliability)」、J．Immunological Methods，89，271-27 7，(1986)）：細胞を対数成長期に集め、９６ウェルのセロクラスタープレートに７．５×１０³ 細胞／ウェルでまき、連続希釈した腫瘍細胞崩壊剤（ＶＬＢ、ＤＯＸ、ＶＰ− １６およびタキソール^R）±調節物質の存在下に７２時間培養する方法；を用いて細胞の生存能力を決定できる。固定濃度のＶＬＢ（４ｎｇ／ｍＬ）および調節物質（５μＭ）を用いて単一ウェルアッセイを行う。また同じ濃度での調節物質単独の細胞毒性を決定する。調節物質をＤＭＳＯ中の２ｍＭストックとして調製し、ウェルに加え、５μＭ〜０．５μＭの範囲の最終濃度とする。７２時間後、新たに調製したＭＴＴ（ダルベッコリン酸緩衝塩溶液ｐＨ７．５中５ｍｇ／ｍＬ）２０μＬを各ウェルに加え、３７℃のインキュベーター中に４時間静置する。ＳｏｒｖａｌｌＲＴ６０００Ｂ遠心機において１８００Ｒ.Ｐ.Ｍ.で１０分間細胞をペレット化した。遠心後、各ウェルから培地７０μＬを注意して取り除き、２−プロパノール／０．０４ＮＨＣｌの１００μＬを加えて青色ホルマザン染色細胞を溶解する。細胞をマルチピペッター（multipipettor）で５− １０回、または粒状物が見えなくなるまで再懸濁する。すぐにプレートをＹｉｔｅｒｔｅｋＭＣＣ／３４０ミクロプレート読取装置（Flow Laboratories(McL ean，VA)）で読み取る。対照標準物は４回、調節物質は２回測定する。親および耐性細胞系両方に対する調節物質の存在または不存在下の片対数の用量作用曲線からＩＣ₅₀値を計算する。腫瘍細胞崩壊剤のみで処理した細胞に対するＩＣ₅₀値を腫瘍細胞崩壊剤＋調節物質で処理した細胞に対するＩＣ₅₀値で割ったものとしてフォールドシフト（fold shift）を計算する。細胞系ＣＥＭ／ＶＬＢ₁₀₀がタキソール^Rに対して高レベルの抵抗性を示すことから、本明細書に報告する研究では試験腫瘍細胞崩壊剤としてタキソール^Rを選んだ。タキソール^RのＩＣ₅₀値は種々の濃度の調節物質の存在下に決定し、完全な逆戻り活性が達成されれば終了する。完全な逆戻り活性、あるいは１００％逆戻り活性とは多薬物耐性細胞系において薬物感受性の親細胞系の感受性と同等な薬物感受性を起こさせる能力と定義する。このデータはここにＲｅｖ₅₀およびＲｅｖ₁₀₀と表す。これらの数値はそれぞれ５０％および１００％逆戻り活性を達成させ得る調節物質の最も低い濃度（μＭ単位）として定義する。薬物耐性マラリアの処置に用いられる抗マラリア薬物の薬物耐性調節のインビトロ試験薬物耐性マラリアの処置に用いられる抗マラリア薬物と共投与した場合に薬物耐性調節を示す能力について化合物群を評価する。抗マラリア薬物の存在下、薬物耐性マラリア種に薬物耐性調節物質を投入することによってこの試験を行う。この抗マラリア薬物は薬物耐性マラリア種が耐性であると知られる薬物である。例えば、マラリア種Ｐ．ｌｏｐｈｕｒａｅおよびＰ．ｃｙｎｕｍｏｌｇｉはどちらも抗マラリア薬物プログワニルに耐性である。調節活性とは、抗マラリア薬物および選択された薬物耐性調節物質を共投与することによって薬物耐性マラリア種において抗マラリア薬物に対する薬物感受性を達成する能力として定義する。種々のマラリア種における薬物耐性の逆戻りの試験についてはマラリアについての標準的参考文献、例えば：Covellら、Chemotheraphy of Malaria，World He alth Organization，Geneva，c1955およびRusselら、Practical Malariology，2 nd Edition，Oxford University Press，c1963にさらに詳細に記載されている。化合物の経口生物学的利用能の試験薬物の経口生物学的利用能を決定する簡単な試験は、薬物を経口投与し、次いで標準的血液分析技術を用いて血液中の薬物またはその代謝物の存在を試験することである。この試験は２回行い、１回目は薬物を単独で投与し、２回目は薬物を薬物耐性調節物質の存在下に投与する。この結果を比較し、調節物質が存在する場合に、どのくらい多くの量の化合物が経口生物学的に利用されるかを調べる。血液脳関門を通る化合物の移動を試験することによる薬物の脳に対する生物学的利用能の試験多孔性フィルターサポート上に全面成長単層のウシ脳内皮またはマウス脳毛細管内皮細胞かどちらかを発育させ、隙間のない内皮細胞層を形成させることによって、化合物の血液脳関門を横切る移動に関するインビトロ試験を開始する。物質が脈管の片側からもう片側へ移る唯一の経路が細胞層／多孔性フィルターサポートを通過するものであるようにフィルターサポートをリン酸緩衝塩溶液を含有する脈管に取り付ける。既知の化合物（例えばマンニトール）を細胞層／多孔性フィルターの漿膜側の脈管中に入れる。細胞層／多孔性フィルターの漿膜側でない側から１５−３０分間隔で３−６時間かけてサンプルを取り出す。標準分析技術を用いてサンプル中の既知の化合物量を測定する。この情報を用いて細胞層／多孔性フィルターの基準透過率を計算する。次いで、新しい塩溶液および同型の細胞層／多孔性フィルター関門を含有する脈管の片側に問題の薬物（例えば腫瘍細胞崩壊剤または抗マラリア剤）を入れる。他方の側から１５−３０分間隔で３−６時間かけてサンプルを取り出す。標準分析技術を用いて、これらのサンプル中の問題の薬物の量を測定する。関門を通って移動する問題の薬物の量は、この薬物の細胞層／多孔性フィルターの基準透過率の指標である。次いで試験を繰り返し、今回だけは以前調製した脈管の片側に問題の薬物および薬物耐性調節物質を両方とも入れる。サンプルをとり、上記のように試験を行い、薬物耐性調節物質の存在下にどのくらいの量の問題の薬物が細胞層／多孔性フィルターサポートを通って移動するかを調べる。哺乳類に投与された薬物が血液脳関門を通過するかどうかを求めるインビボ試験では、許容される方法で薬物を哺乳類に投与した後、哺乳類の脳脊髄液中の薬物またはその代謝物の存在を試験する。本発明の化合物はいかなる哺乳類にも投与できる。これらの化合物群の投与によりすべての哺乳類の中でヒトが最も恩恵を受けるであろうと考えられる。式（Ａ）の化合物は治療的有効投与量、例えば本化合物が（ｉ）薬物または多薬物耐性疾患の処置薬物と共投与した場合に、薬物または多薬物耐性調節物質として作用する；（ii）薬物の経口生物学的利用能を高める；ならびに／あるいは（iii）薬物の脳に対する生物学的利用能を高める；のに十分な量投与される。疾患の処置には以下のものが含まれる：（ｉ）疾患の予防、すなわち疾患の臨床的徴候を発達させないこと；（ii）疾患の阻害、すなわち臨床的徴候の発達を抑えること；ならびに／あるいは（iii）疾患の緩和、すなわち臨床的徴候を緩解させること。式（Ａ）の化合物は通常、問題の疾患を処置する薬物の投与前、投与中または投与後のいずれかに共投与する。好ましい投与計画は、２４時間にわたって継続的に注入し、その間に処置薬物も投与するものである。ガンに関して、処置薬物はパクリタキセル（paclitaxel）、ドキソルビシン、アドリアマイシン、エトポシド、テニポシド（teniposide）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンＣ、ダウノルビシンおよびテニポシドなどのガン化学療法剤であるが、これらに限定されない。マラリアに関して、処置薬物はパマキン、プリマキン、メパクリン、ドキシサイクリン、クロロキン、アモジアキン、キニーネ、キニジン、ピリメタミン、プログワニル、メフロキン（mefloquine）およびスルファジアジン（sulphadiazine）などの抗マラリア処置薬物であるが、これらに限定されない。本明細書に記載のすべての処置方法に対する薬物または多薬物耐性調節物質の１日当たりの投与量は約１００ｍｇ／体表面領域Ｍ²〜約１ｇ／体表面領域Ｍ²、好ましくは約２００ｍｇ／Ｍ²〜約８００ｍｇ／体表面領域Ｍ²、ならびに最も好ましくは約４００ｍｇ／Ｍ²〜約５００ｍｇ／体表面領域Ｍ²である。もちろん、投与する薬物または多薬物耐性調節化合物の量は、処置する患者および疾患の状態、病気の重篤度、投与方法および計画（例えば、静脈内投与はガン化学療法中に行うのに対し、経口投与はガン化学療法の前日に行うなど）および処方する医師の判断に依存するであろう。疾患処置薬物の投与量は、疾患処置薬物の効力を最大にし、望ましくない副作用を最少にするように個々の患者に合わせて調節する。薬物または多薬物耐性調節物質を疾患処置薬物と共投与する場合、機能の実行における薬物または多薬物耐性調節物質の効力に応じて、疾患処置薬物の投与量を同じにとどめるか、あるいは減らすかすることができる。薬物または多薬物耐性の処置に本発明の化合物を用いる際には、製薬的に許容される投与方法を用いることができる。式（Ａ）の化合物は単独で、あるいは他の製薬的に許容される賦形剤と組み合わせて投与することができる。これらには固形、半固形および液状投与剤型、例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、液状剤、懸濁剤、坐剤などが含まれる。また、あらかじめ定めた速度で化合物を長時間投与するための貯蔵（depot）注入剤、浸透ポンプ剤、ピル剤、経皮（電気輸送（e lectrotransport）を含む）パッチなどを含めた持続または調節放出投与剤型、好ましくは正確な投与量の単一投与に適した単位投与剤型で式（Ａ）の化合物を投与することができる。組成物には通常、慣用の製薬的担体、希釈剤または賦形剤および式（Ａ）の化合物または製薬的に許容されるその塩を含ませるであろう。さらに、これらの組成物には、上記ガン化学療法剤のような他の医薬、薬剤、担体、アジュバントなどを含ませることができる。一般に、意図する投与方法に応じて、重量で約０．００５％〜約９５％、好ましくは約０．５％〜約５０％の式（Ａ）の化合物または塩もしくは溶媒を製薬的に許容される組成物に含ませ、残りは適当な製薬的賦形剤、担体または希釈剤とするであろう。上記詳述の症状に対する投与方法の１つは、病気の程度にしたがって調節できるの日々の慣用投与療法を用いて経口投与することである。このような経口投与用に、通常に用いる賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、クロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなどのいずれかを包含させることによって製薬的に許容される無毒の組成物を製造する。このような組成物には溶液剤、懸濁剤、錠剤、拡散錠剤、ピル剤、カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤などが含まれる。経口組成物はピル剤または錠剤の剤型とするのが好ましい。したがって、この組成物には活性成分とともに：ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびデンプン、アカシアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびその誘導体のような結合剤などを含ませるであろう。液状の投与可能な医薬組成剤は例えば、水、塩溶液、マンニトール、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体中、上記活性成分および任意に製薬的アジュバントを溶解、拡散などすることによって調製でき、溶液剤または懸濁剤を製造できる。また所望ならば、投与する医薬組成物に少量の無毒な補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤または可溶化剤、例えば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウリン酸塩、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸塩などのｐＨ緩衝剤などを含ませることもできる。実際にこのような投与剤型物を製造する方法は既知であり、あるいは当業者にとって明らかである；例えば、Regimi ngton's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsy lvania，19th Edition，1995参照。非経口投与は一般に注射（例えば、皮下、筋肉内、静脈内）または中枢系を通した注入によって特徴付けられる。注射可能物は慣用剤型、液状溶液剤または懸濁剤、注射前、液状物に可溶化または懸濁するのに適した固形物剤型としてか、あるいは乳剤のいずれかとして製造できる。適当な賦形剤は例えば、水、塩溶液、デキストロース、グリセロール、エタノール、マンニトールなどである。さらに所望ならば、投与する医薬組成物に、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウリン酸塩、トリエタノールアミンオレイン酸塩、シクロデキストリンなどの湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、可溶化エンハンサーなどのような無毒の補助物質を少量含ませることもできる。非経口投与用の好ましい液状溶液剤は５％マンニトール水溶液中に適量の化合物を含むものである。より最近の非経口投与に関する工夫されたアプローチでは、一定レベルの投与量を維持するような徐放出または持続放出系を導入している。例えば、米国特許第３，７１０，７９５号参照。上記のような非経口組成物に含まれる活性化合物のパーセントはその特定の性質ならびに化合物の活性および患者の必要に大きく依存する。しかし、溶液中、約０．０１％〜約１０％の活性成分のパーセントのものを用いることは可能であり、組成物が固形物である場合にはより高い濃度にし、その後に上記パーセントに希釈すればよいであろう。非経口組成物には溶液中に約０．２％〜約２％の活性成分を含ませるのが好ましいであろう。現在、活性化合物の好ましい投与方法は中枢系を通した注入である。実施例以下の製造例および実施例は当業者が本発明をより明確に理解し、実施可能にするために提供する。これらは単に本発明を例示および代表するものであって、本発明の範囲を限定するものであると考えるべきではない。実施例１Ａ）（Ｓ）１−（１−ナフチルオキシ）−２，３−エポキシプロパンＤＭＦ３ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）４８ｍｇ（１．２０mmol ）の懸濁液に、０℃で攪拌しながら１−ナフトール１７３ｍｇ（１．２０mmol）を加えた。この反応物を２５℃にまであたため、さらに１時間攪拌した。反応物を０℃に再冷却し、ＤＭＦ１ｍＬ中の（Ｓ）−（−）−（３−ニトロフェニルスルホニル）グリシドール２６０ｍg（１．０mmol）の溶液を滴加した。反応物を０℃で２時間攪拌し、ブライン２５ｍＬに注ぎ、生成物を酢酸エチル（５×）に抽出した。有機抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、式（ｉ）の化合物、（Ｓ）１−（１−ナフチルオキシ）−２，３−エポキシプロパン２４０ｍｇを得、これをさらに精製することなしに用いた。Ｂ）（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンイソプロパノール２ｍＬ中の４’−Ｈ−１’−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン）ピペラジン５０ｍｇ（０．２５mmol）および（Ｓ）１−（１−ナフチルオキシ）−２，３−エポキシプロパン（ｉ）８４ｍｇ（０．２６mmol）を含む溶液を１８時間加熱還流した。この反応物を２５℃にまで冷却し、減圧下で濃縮した。溶出液として２％メタノール−メチレンクロライドを用い、この粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。主要なフラクションを集め、減圧下で濃縮し、白色非晶固形物１５０ｍｇを得た。式（ＡＩ）の構造の名称は（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンである。ｍｐ（遊離塩基）＝８４ −９０℃。ガン化学療法薬タキソール^Rに対する多薬物耐性のＰ−糖タンパク質発現細胞系ＣＥＭ／ＶＬＢ₁₀₀における本化合物のインビトロ試験では、Ｒｅｖ₁₀₀（μ Ｍ）が１．０、Ｒｅｖ₅₀（μＭ）が７．０を示した。以下の製剤例は単に例示的であり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。「活性成分」は式（Ａ）の化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を意味する。製剤例１以下の成分を用いてゼラチン硬カプセル剤を製造する。製剤例２以下の成分を用いて錠剤を製造する。成分を混合し、６６５ｍｇ重量の各錠剤を圧縮成型する。製剤例３活性成分を６０ｍｇ含有する各錠剤を以下のように製造する。活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このように製造した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。次いで、事前にＮＯ．６０メッシュ米国ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、これを錠剤成型装置で圧縮し、１５０ｍｇ重量の各錠剤を製造する。製剤例４活性成分８０ｍｇを含有する各カプセル剤を以下のように製造する。活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、２００ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。製剤例５活性成分２２５ｍｇを含有する各坐剤を以下のように製造する。活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、事前に必用最小限の加熱で融解させておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を名目２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。製剤例６投与量５ｍＬ当たり活性成分５０ｍｇを含有する各懸濁剤を以下のように製造する。活性成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着色料を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加え、必要量を製造する。製剤例７静脈内製剤を以下のように製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ａ）：［式中：Ｒ¹およびＲ²は独立して水素またはハロであり；Ａは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁵−ＣＨＲ⁶−ＣＨ₂−（ここにＲ⁴は−Ｈ、−ＯＨまたはアシルオキシであり；Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は−Ｈ、− ＯＨまたはアシルオキシであり、他方は−Ｈである）であり；Ｒ³はポリアリールである］で示される化合物および製薬的に許容されるその塩および溶媒和物。２．（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ｓｙｎ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ｓｙｎ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ｓｙｎ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ｓｙｎ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ｓｙｎ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ａｎｔｉ−１−｛２−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５ −イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ａｎｔｉ−１−｛２−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５ −イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ａｎｔｉ−１−｛２−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５ −イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ａｎｔｉ−１−｛２−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５ −イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ａｎｔｉ−１−｛２−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５ −イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｒ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブトキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛４−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−フルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェナントレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝アントラセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝トリフェニレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（２Ｓ）−ａｎｔｉ−２−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝クリセンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物；からなる群から選択される請求項１に記載の化合物およびその混合物。３．（２Ｒ）−ａｎｔｉ−１−｛３−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ナフタレンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。４．請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物。５．薬物耐性疾患の処置用の医薬を製造するための請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および有効量の処置薬物の使用。６．多薬物耐性疾患の処置用の医薬を製造するための請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および有効量の処置薬物の使用。７．薬物耐性がＰ−糖タンパク質の作用によって生じる請求項５の使用。８．該薬物耐性疾患がガンであり、該処置薬物がガン化学療法薬物または薬物群である請求項５の使用。９．該薬物耐性疾患がマラリアであり、該処置薬物が抗マラリア薬物または薬物群である請求項５の使用。１０．該多薬物耐性疾患がガンであり、該処置薬物がガン化学療法薬物または薬物群である請求項６の使用。１１．薬物の脳に対する生物学的利用能を高める方法であって、治療的有効量の該薬物、および該薬物を血液脳関門を通過させ、脳に侵入させるのに十分な量の請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、それを必要としている哺乳類に共投与することを特徴とする方法。１２．薬物の経口生物学的利用能を高める方法であって、治療的有効量の該薬物、および胃腸管を通して該薬物を輸送し、血流に侵入させるのに十分な量の請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、それを必要としている哺乳類に共投与することを特徴とする方法。１３．薬物耐性疾患の処置方法であって、耐性調節量の請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および該薬物耐性疾患用の処置薬物の有効量を、それを必要としている哺乳類に共投与することを特徴とする方法。１４．多薬物耐性疾患の処置方法であって、多薬物耐性調節量の請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および該多薬物耐性疾患用の処置薬物の有効量を、それを必要としている哺乳類に共投与することを特徴とする方法。１５．薬物耐性がＰ−糖タンパク質の作用によって生じる請求項１３の方法。１６．該薬物耐性疾患がガンであり、該処置薬物がガン化学療法薬物または薬物群である請求項１３に記載の方法。１７該薬物耐性疾患がマラリアであり、該処置薬物が抗マラリア薬物または薬物群である請求項１３に記載の方法。１８．該多薬物耐性疾患がガンであり、該処置薬物がガン化学療法薬物または薬物群である請求項１４に記載の方法。