BRPI0301281B1

BRPI0301281B1 - processo de obtenção do agente antiestrogênico tamoxifeno via desidratação em fase heterogênea

Info

Publication number: BRPI0301281B1
Application number: BRPI0301281A
Authority: BR
Inventors: Ronaldo Aloise Pilli; Luís Gustavo Robello
Original assignee: Universidade Estadual De Campinas - Unicamp
Priority date: 2003-04-23
Filing date: 2003-04-23
Publication date: 2018-12-26
Also published as: BR0301281A; BRPI0301281B8

Abstract

"processo de obtenção do agente antiestrogênico tamoxifeno via desidratação em fase heterogênea". descreve a preparação de misturas de proporção molar 2:1 de (z):(e) do agente antiestrogênico utilizado na prevenção do câncer de mama. misturas na proporção molar de 2:1 de z- e e-tamoxifeno foram preparadas em rendimento quantitativo através de desidratação em fase heterogênea da forma racêmica do álcool 1,2-difenil-l-[4-(2-n,n<39> -dimetilaminaetoxi)fenil]butan-1-ol (preparado de acordo com us 4,536,516) empregando-se dois processos distintos: desidratação em batelada ou percolação em coluna cromatográfica contendo sílica gel (70-230 mesh) dopada com ácido p-toluenossulfônico (3% em peso).

Description

PROCESSO DE OBTENÇÃO DO AGENTE ANTIESTROGÊNICO TAMOXIFENO VIA DESIDRATAÇÃO EM FASE HETEROGÊNEA

Refere-se o presente relatório a um processo de obtenção do tamoxifeno utilizando uma metodologia de desidratação em fase

heterogênea do álcool precursor. O (Z)-tamoxifeno é um conhecido agente antiestrogênico que apresenta efetiva prevenção ao

desenvolvimento do câncer de mama particularmente em pacientes que apresentam alto risco de reincidência da doença após remoção do tumor inicial. Atualmente, encontra-se sob avaliação clínica como agente quimiopreventivo em mulheres que apresentam grande possibilidade de desenvolver o câncer de mama. Porém, o isômero de geometria Fdo tamoxifeno possui atividade estrogênica, estimulando a proliferação de células mamárias cancerígenas.

Devido a essa relação isomeria-atividade biológica, vários trabalhos tratam da preparação estereosseletiva do tamoxifeno, porém apenas três abordagens são encontradas: i) desidratação ácida de ™ álcoois (HCI/EtOH; ii) dimerização redutiva de compostos carbonílicos na presença de titânio (acoplamento de McMurry); iii) carbometalação ₂₀ de compostos acetilênicos.

A metodologia aqui descrita envolve a obtenção do tamoxifeno na forma de mistura dos isômeros Z e E na proporção 2:1 em rendimento quantitativo a partir da desidratação do álcool (1/?*,2S*)1,2-difenil-1-[4-(2-/½/V' -dimetilaminaetoxi)fenil]butan-l-ol em fase heterogênea utilizando ácido p4:oluenossulfônico adsorvido em silica gel. A partir dessa mistura o isômero Z pode ser obtido por recristalização ou por separação cromatográfica.

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Para melhor entendimento do presente processo, a obtenção do tamoxifeno a partir da metodologia acima, objeto desta patente de invenção, consiste das seguintes etapas:

a) preparação da forma racêmica do álcool l,2-difenil-l-[4-(2/V_z/V'-dimetilaminaetoxi)fenil]butan-l-ol em 4 etapas a partir do fenol em rendimento global de 56%, baseando-se em métodos descritos em US 4,536,516 (Harper et al, 1985).

b) preparação de sílica gel (70-230 mesh) modificada para uso na etapa de desidratação mediante a adição desta a uma solução de ácido p-toluenossulfônico monoidratado em acetona, seguido de evaporação da mistura a pressão reduzida (40-50 mmHg) sob rotação intensa durante 6 horas, obtendo-se o material suportado (3% em massa) de forma quantitativa que deve ser estocado ao abrigo da luz.

c) cl-tratamento a temperatura ambiente de uma solução do álcool l,2-difenil-l-[4-(2-/V_z/V' -dimetilaminaetoxi)fenil]butan-l-ol em diclorometano com a sílica gel modificada preparada no item anterior. Após filtração e evaporação do solvente, obtêm-se o tamoxifeno em rendimento quantitativo e na forma de mistura dos isômeros Z e E (2:1) ou alternativa mente, c2) percolação do álcool em coluna cromatográfica apresentando a sílica gel modificada como fase estacionária tendo clorofórmio/metanol 10% como eluente. Após evaporação das frações de interesse, obtêm-se mistura de proporção molar 2:1 de (Z):(F)-tamoxifeno em rendimento quantititivo.

Com o processo ora proposto, foi realizado um procedimento experimental para a obtenção do tamoxifeno, em escala de laboratório, que é descrito no exemplo I.

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Exemplo I

Etapa 1: A uma solução de ácido ptoluenossulfônico monoidratado (30 mg; 0,16 mmoles) em acetona (2mL), foi adicionada 1 g de sílica gel (70-230 Mesh). Imediatamente, 5 a mistura foi submetida à evaporação em evaporador rotatório, sob agitação intensa durante 2 horas, seguida de vácuo durante 6 horas. O material suportado contendo 3% em massa do ácido p-

toluenossulfônico foi então obtido de forma quantitativa e estocado φ protegido da luz. A preparação do material suportado em escala 10 1 o vezes maior também foi realizada seguindo o mesmo procedimento.

Etapa 2: Em um balão contendo 1 g do material suportado, foi adicionada uma solução do álcool (100 mg; 0,26 mmolos) em diclorometano (10 mL). Após 30 minutos de agitação intensa e à temperatura ambiente, filtrou-se a reação e o filtrado foi is- evaporado em evaporador rotatório (vácuo de 40-50 mm Hg) para fornecer o tamoxifeno (82 mg) em rendimento quantitativo e na forma de mistura dos isômeros Z e E em proporção molar de 2:1. ™ Alternativa mente, o álcool (100 mg; 0,26 mmoles) foi percolado em coluna cromatográfica de vidro (altura = 25 cm, diâmetro externo = 20 2,4 cm; diâmetro interno = 2,0 cm) contendo 10 g do material suportado preparado na etapa 1 como fase estacionária utilizando-se clorofórmio/metanol 10% (v/v) como eluente. Após evaporação em evaporador rotatório das frações de interesse, obteve-se o tamoxifeno (82 mg) em rendimento quantitativo e na forma de mistura dos isômeros Z e E em proporção molar de 2:1.

Claims

REIVINDICAÇÕES PROCESSO DE OBTENÇÃO

DO AGENTE ANTIESTROGÊNICO TAMOXIFENO VIA DESIDRATAÇÃO EM FASE HETEROGÊNEA, caracterizado por compreender as seguintes etapas: a) tratamento de sílica gel (70-230 Mesh) com solução de ácido p-toluenossulfônico monoidratado em acetona e b) desidratação do álcool l,2-difenil·l-[4-(2-/V_z/V^, -dimetilaminaetoxi)fenil]butan-l-ol, preparado de acordo com US 4,536,516 (Harper etal, 1985), mediante tratamento com produto resultante do tratamento de sílica gel com ácido toluenossulfônico monoidratado (etapa a).
2. PROCESSO DE OBTENÇÃO DO AGENTE ANTIESTROGÊNICO TAMOXIFENO VIA DESIDRATAÇÃO EM FASE HETEROGÊNEA, de acordo com o reivindicado em 1, caracterizado pelo fato de o tratamento do álcool l,2-difenil-l-[4-(2N,N' -dimetilaminaetoxi)fenil]butan-l-ol com o produto obtido do tratamento de sílica gel com ácido p-toluenossulfônico (etapa a) ser feito em diclorometano como solvente e no regime de batelada, seguida de filtração e evaporação do solvente.
3. PROCESSO DE OBTENÇÃO DO AGENTE ANTIESTROGÊNICO TAMOXIFENO VIA DESIDRATAÇÃO EM FASE HETEROGÊNEA, de acordo com o reivindicado em 2, caracterizado pelo fato de o solvente diclorometano ser substituído por clorofórmio, éter etílico, éter isopropílico ou acetato de etila, ou qualquer mistura desses solventes em qualquer proporção de volume.
4. PROCESSO DE OBTENÇÃO DO AGENTE ANTIESTROGÊNICO TAMOXIFENO VIA DESIDRATAÇÃO EM FASE HETEROGÊNEA, de acordo com o reivindicado em 1, caracterizado pelo fato de o tratamento do álcool l,2-difenil-l-[4-(22/2 • · • · · • · ·

Ν,Ν' -dimetilaminaetoxi)fenil]butan-l-ol com o produto obtido do tratamento de sílica gel com ácido p4oluenossulfônico (etapa a) ser feito através de percolação do álcool em coluna cromatográfica utilizando-se como eluente clorofórmio/metanol 10% (v/v), seguido de 5 evaporação do solvente.
5. PROCESSO DE OBTENÇÃO DO AGENTE ANTIESTROGÊNICO TAMOXIFENO VIA DESIDRATAÇÃO EM

FASE HETEROGÊNEA, de acordo com o reivindicado em 4, caracterizado pelo fato de a mistura de eluente ser constituída por iW ^mistura de diclorometano, clorofórmio, acetato de etila, metanol, etanol ou isopropanol puros ou na forma de mistura em qualquer proporção de volume.