JP2001504481A

JP2001504481A - 薬剤耐性および多剤耐性の変調剤

Info

Publication number: JP2001504481A
Application number: JP52361398A
Authority: JP
Inventors: クロイン，ジュリアン・エス; ノーマン，ブライアン・エイチ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-11-22
Filing date: 1997-06-12
Publication date: 2001-04-03
Also published as: KR20000057157A; BR9713401A; AU3485797A; CA2272390A1; IL130055A0; WO1998022112A1; HUP9904273A3; EP0844244A1; HUP9904273A2

Abstract

(57)【要約】式（Ｃ）［ここに、Ｚは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_w−、および−ＣＨ₂−から構成される群から選択され、ｗは１または２である］で示される薬剤耐性変調剤および多剤耐性変調剤およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物を記載し、特許請求する。医薬組成物の製造におけるこの新規化合物の使用を記載し、特許請求する。これに加え、この発明の化合物を使用して種々の疾病における薬剤耐性および多剤耐性を処置する方法を記載し、特許請求する。さらに、薬剤の経口投与における生物学的利用能を増強する方法および薬剤の脳に対する生物学的利用能を増強する方法を記載し、特許請求する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称薬剤耐性および多剤耐性の変調剤技術的分野この発明は有機合成化学の分野に関する。特に、本発明は薬剤耐性および多剤耐性の分野において有用な医薬的化合物に関する。技術的背景癌の化学療法およびマラリアの薬剤療法を含む、ある種の薬剤療法で直面する課題の中には、処置に対する耐性という現象が存在する。耐性とは、例えば特定の薬剤単数または複数に対して最初は良く反応した癌性腫瘍が、後になってその薬剤に抵抗性を現して反応を停止することを意味する。薬剤耐性は単数または複数の治療剤に対して、ある疾患（たとえば、マラリアまたは癌）が反応しない状況に与えられる名称である。薬剤耐性はその薬剤または複数の薬剤に対してその疾患が全く反応したことがないことを意味する内因性であるか、または、その疾患が以前は反応した薬剤の単数または複数に対する反応を停止することを意味する獲得耐性であることができる。多剤耐性は薬剤耐性の特定的な型であって、機能的におよび／または構造的に関連のない薬剤の１種またはそれ以上に対する、ある疾患の交差耐性によって特徴付けられる。多剤耐性は癌の分野では、ＫｕｚｍｉｃｈとＴｅｗ著、「Ｄｅｔｏｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ・Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ・aｎｄ・Ｔｕｍｏｒ・Ｃｅｌｌ・Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ・ｔｏ・Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ・Ｄｒｕｇｓ（抗癌剤に対する解毒機構と癌細胞の耐性）」、殊に、第ＶＩＩ章、「Ｔｈｅ・Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ・Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ（ＭＤＲ）［多剤耐性表現型（ＭＤＲ）］」、Ｍｅｄｉｃａｌ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｒｅｖｉｅｗｓ、１１巻、２号、１８５〜２１７頁（第ＶＩＩ章は２０８〜２１３頁に記載がある）、（１９９１年）；およびＧｅｏｒｇｅｓ，Ｓｈａｒｏｍ，とＬｉｎｇ著、「Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ・Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ・ａｎｄ・Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ・Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ・ｆｏｒ・Ｃａｎｃｅｒ・Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（多剤耐性と化学増感：癌化学療法における治療的関連）」、Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２１巻、１８５〜２２０頁（１９９０年）に詳記されている。薬剤耐性および多剤耐性の処置は典型的にはその疾患の処置に適する薬剤と薬剤耐性または多剤耐性の変調剤（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）として知られている化合物との同時投与を含む。薬剤耐性および多剤耐性の変調剤はある疾患の処置に適する薬剤単数または複数に治療剤として機能し始めるか、または治療剤として機能し続けさせる様々な機構を経て作用する。ある薬剤耐性変調剤または多剤耐性変調剤が機能する機構のうちで知られているものの一つは、多剤耐性蛋白質１（ＭＤＲ１）、多面的糖蛋白質（Ｐ−グリコプロテイン）、Ｐｇｐ、またはＰ１７０などと、様々な名前で呼ばれている蛋白質であって、本明細書では「Ｐ−グリコプロテイン」と記載するものとの相互作用によるものである。Ｐ−グリコプロテインはある種の薬剤耐性細胞、多剤耐性癌細胞、消化管細胞および脳−血液関門を形成する内皮細胞を含む細胞の膜内に内在している。Ｐ−グリコプロテインは細胞の排出ポンプとして作用している。残念なことに種々の疾患の治療剤を含むある種の物質は細胞に効果を発揮する前にＰ−グリコプロテインによって細胞外に排出される。薬剤耐性および多剤耐性の変調剤はＰ−グリコプロテインと相互作用する。この相互作用はＰ−グリコプロテイン「薬剤排出ポンプ」作用を妨害して処置用薬剤を細胞内に入れ、そこに残留させて所期の効果を発揮させる。癌細胞からの様々な薬剤の排出阻止に加え、Ｐ−グリコプロテインと相互作用する薬剤耐性および多剤耐性の変調剤はＰ−グリコプロテインの作用に影響されて、消化管を経る栄養または薬剤の経口投与における生物学的利用能を増強するように機能する。経口投与における生物学的利用能とは消化管を越えて輸送されて血流に取込ませるために経口投与される薬剤の性能を示す。Ｐ−グリコプロテインと相互作用する薬剤耐性および多剤耐性の変調剤は、Ｐ−グリコプロテインの排出ポンプ作用を妨害することによって薬剤または栄養の経口投与による生物学的利用能を増強する筈である。Ｐ−グリコプロテインは脳にある毛細血管内皮細胞層の両側にも存在するものと信じられている。生理学的に脳−血液関門として作用をするのは、この毛細血管である。脳−血液関門は、作用部位が脳内にある薬剤を含む種々な型の多数の化合物が脳内へ進入するのを制限していると信じられる。また、Ｐ−グリコプロテインと相互作用するある種の薬剤耐性および多剤耐性の変調剤はＰ−グリコプロテインと相互作用して、治療剤に対するＰ−グリコプロテインの薬剤排出ポンプ作用を妨害することによって薬剤の脳での生物学的利用能を増強するように機能することができる。この妨害は脳−血液関門を越えて脳内に入る治療剤を増加させ、そこに残留させる。Ｐ−グリコプロテインと相互作用する薬剤耐性変調剤および多剤耐性変調剤のある種のものは公知である。これにはベラパミル（血圧を降下させ、また試験管内で薬剤耐性マラリアを処置するために有効であることが発見されているカルシウムチャネル阻害剤）、ある種のステロイド、トリフルオロペラジン（中枢神経系剤の一種）、ビンドリンおよびレセルピン（中枢神経系剤としての性質がある α−２ブロッカー）が含まれる。Ｆｕｋａｚａｗａ、ほかに付与された米国特許第５１１２８１７号は多剤耐性癌の処置に有用なある種のキノリン誘導体を開示している。最初に有望であった活性薬剤ＭＳ−０７３は試験管内試験では活性があることが発見された。しかしながら、ＭＳ−０７３は経口投与での生物学的利用能に乏しく、また溶液中では不安定性に問題があることが判明した。この系列における別の化合物、たとえばビフェニルメチルカルボニル誘導体ＭＳ−２０９のようなものは、安定性および経口投与による生物学的利用能に優れているが、多剤耐性変調剤として有効であるためには高い用量の投与が必要である。ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０４２１５号（公表番号ＷＯ９４／２４１０７号）は多剤耐性変調剤として有用であると記載された１０，１１−シクロプロピルジベンゾスベラン誘導体を開示する。種々の疾患における薬剤耐性および多剤耐性を処置するための薬剤耐性変調剤および多剤耐性変調剤として作用するようにＰ−グリコプロテインと相互作用をする、これらとは別の化合物を発見する必要性は存続している。Ｐ−グリコプロテインと相互作用する他の化合物は、脳における単数または複数の薬剤について生物学的利用能を増強するように作用させるために必要であり、および／または単数または複数の薬剤について経口投与における生物学的利用能を増強するように作用させるために必要である。発明の開示本発明の第一の側面は式（Ｃ）：［ここに、Ｒ¹およびＲ²は独立に水素またはハロである。Ａは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−（ＣＨ₂）_n−であって；ここにｎは１または２である。Ｒ⁴は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｒ⁵である。 −Ｒ⁵は−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁶または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁶である。 −Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまたは−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁷であって；ここにｍは１、２、３、４、５または６であり、Ｒ⁷は−ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆ −アルキルである。但し、Ａが−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−（ＣＨ₂）_n−である時には、ＡとＺとの向きは− ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−（ＣＨ₂）_n−Ｚの方向になっているものとする。Ｚは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_w−および−ＣＨ₂−から構成される群から選択され、ここにｗは１または２である。Ｒ³はフェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、多核アリールおよび置換多核アリールから構成される群から選択されるアリール基である。但し、ＺはＲ³の環炭素原子でＲ³に結合するものとする］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。本発明はまた式（Ｃ）で示される化合物またはその塩または溶媒和物を医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤とともに含有する医薬的組成物を提供する。本発明はさらに式（Ｃ）で示される化合物またはその塩または溶媒和物と癌治療剤とを医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤とともに含有する医薬的組成物を提供する。本発明はさらに式（Ｃ）で示される化合物またはその塩または溶媒和物とマラリア治療剤とを医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤とともに含有する医薬的組成物を提供する。本発明はさらに耐性を変調する用量の式（Ｃ）で示される化合物またはその塩または溶媒和物とその薬剤耐性疾患に対する治療剤の有効量とを、必要とする哺乳類に同時投与することを包含する薬剤耐性疾患の処置法を提供する。本発明はさらに多剤耐性を変調する用量の式（Ｃ）で示される化合物またはその塩または溶媒和物とその多剤耐性疾患に対する治療剤の有効量とを、必要とする哺乳類に同時投与することを包含する多剤耐性疾患の処置法を提供する。本発明はさらにその薬剤の治療的有効量とその薬剤を脳−血液関門を越えて脳に移行させるに十分な用量の式（Ｃ）で示される化合物またはその塩または溶媒和物とを必要とする哺乳類に同時投与することを包含する脳における薬剤の生物学的利用能を増強する方法を提供する。本発明はさらにこの薬剤の治療的有効量とその薬剤を消化管を越えて輸送し、血流に移行させるに十分な量の式（Ｃ）で示される化合物またはその塩または溶媒和物とを必要とする哺乳類に投与することを包含するその薬剤の経口投与における生物学的利用能を増強する方法を提供する。以下の定義は本明細書で本発明を記載するために使用する種々の用語の意味および範囲を説明し、定義するために示す。用語「アルキル」は記載する数の炭素原子を有し、炭素と水素とのみを含み、また、直線状または分枝状であってもよい、完全に飽和した１価の基を示す。この用語は炭素原子１個から６個を含む基、たとえばこれらに限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルのようなものによって例示される。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは炭素原子１〜４個を持つアルキル基を示す。用語「アルカンジイル」は記載する数の炭素原子を有し、炭素および水素のみを含み、完全に飽和した直線状の２価の基を示す。アルカンジイルは骨格鎖の両端炭素にある水素原子計２個の除去によってアルカンから誘導される。この用語は炭素原子１個から６個を含む基、たとえばこれらに限定するものではないが、メタンジイル（すなわち、メチレン）、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルおよびヘキサン−１，６−ジイルのようなものによって例示される。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカンジイルは炭素原子１〜４個のアルカンジイル基を示す。用語「−オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）」は式：−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ²⁰ の構造を示し、ここにＲ²⁰はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。用語「−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）」は式：−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ²⁰の構造を示し、ここにＲ²⁰はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。用語「−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシ」は式： −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨの構造を示し、ここに、ｍは１、２、３、４、５または６である。用語「−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）」は式：−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ＝Ｏ）− ＯＲ²⁰の構造を示し、ここに、ｍおよびＲ²⁰は前記と同意義である。用語「−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシ」は次式：−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨの構造を示し、ここに、ｍは前記と同意義である。用語「−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル− （Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）」は次式：−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m −（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ²⁰の構造を示し、ここにｍおよびＲ²⁰は前記と同意義である。用語「芳香性」は不飽和の平面的な環を示し、原子群１個またはそれ以上を含むその原子群の平面の上下に非極在化したπ電子雲を有する環状配列であって、さらに、各環においてπ電子雲は全部で（４ｅ＋２）個のπ電子を含まねばならない。ここにｅは正の整数のいずれかである。用語「アリール」は１価の芳香環または多環芳香環を示す。アリール環は所望なら置換されていてもよい。用語「ヘテロ芳香環」は少なくとも３個、多くは５個の炭素原子と少なくとも１個、多くは３個のヘテロ原子を有する芳香環を示し、このヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄から構成される群から独立に選択されるが、但し、環に炭素原子が３個のみ存在する時は、その環には独立に選択されたヘテロ原子少なくとも２個がなければならない。用語「ヘテロアリール」は１価のヘテロ芳香環を示す。ヘテロアリール基の例はこれに限定するものではないが、次の構造：を含む。ヘテロアリール基は所望なら置換されていてもよい。多核アリール基は１価の融合多環芳香環である。環が全部炭素環である時は、これらの多核アリール基は少なくとも２個、多くは４個の融合環を含む。少なくとも１個のヘテロ環がある時には、多核アリール基は融合環２個を含む。多核アリール基には：Ａ）少なくとも１個、多くは３個のベンゼン環に融合するフェニル、Ｂ）ベンゼン環に融合するヘテロアリール、Ｃ）ヘテロ芳香環に融合するフェニルおよびＤ）ヘテロ芳香環に融合するヘテロアリールを含む。多核アリール基は所望なら置換されていてもよい。「少なくとも１個、多くは３個のベンゼン環に融合したフェニル」構造の例はこれらに限定するものではないが、次式：のものを含む。前記の構造式に存在する実線から点線に変わっている線は、この結合が実線一点線が交差する環のいずれかにある可能な炭素のいずれかに結合できることを示す。このきまりはこれらの構造および結合する多数の部位を与えるその他の融合環構造の全てに適用される。これに限定するものではないが、「ベンゼン環に融合したヘテロアリール」および「ヘテロ芳香環に融合したフェニル」構造の例は次式：のものを含む。ある構造が「ベンゼン環に融合したヘテロアリール」であるか、または「ヘテロ芳香環に融合したフェニル」であるかは、式（Ｃ）のＺ成分がＲ³のどの環に結合するかに依存する。これに限定するものではないが、「ヘテロ芳香環に融合したヘテロアリール」構造の例は次式：のものを含む。用語「置換された」は環の炭素に結合する水素１個から３個がＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびヒドロキシルから構成される群から独立に選択された同様な数の基で置換されていることを意味する。但し、置換された構造は立体的に可能であって、安定な構造を与え、本明細書に記載する反応をすることができるものでなければならない。用語「融合」は複数の環が一対の炭素原子を共有することを意味する。用語「ハロ」はフルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを意味する。置換基を参照する用語「所望ならば」はその置換基が指定の位置に存在しても存在しなくてもよいことを意味する。「医薬的に許容される塩」は薬剤としての投与に適する無機酸または有機酸から誘導される非毒性塩のいずれであってもよい。この塩は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸塩および酸性塩としての重硫酸塩を与える）、硝酸、燐酸、その他のような無機酸；およびたとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、乳酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−エン−１ −カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ− ２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸、その他のような有機酸、から誘導される。「医薬的に許容される溶媒和物」は式（Ｃ）で示される化合物と溶媒分子との集合体を示す。この溶媒は水または通常の有機溶媒のいずれであってもよい。用語「生物学的利用能」は薬剤またはその他の物質が哺乳類の標的器官に取り込まれる程度および比率を示す。用語「処置」または「処置すること」は化合物の治療的または予防的適量を哺乳類に投与することを意味する。用語「有効量」は処置すべき病状の有望な変化を起こすために十分な用量を意味する。用語「有望な変化」は患者、その疾患および施すべき処置に応じて意味が変化するものであるが、その分野での通常の熟練者によって容易に決定されるものである。例えば、腫瘍崩壊剤の有効量は癌性腫瘍のサイズを低下させることのできる量、または腫瘍サイズの低下がなくても、腫瘍崩壊剤の有効量は癌患者に投与される鎮痛剤の消費量減少を起こす用量でありうる。用語「同時投与」は哺乳類に疾患治療剤と式（Ｃ）で示される化合物とが投与されることを意味する。この薬剤および式（Ｃ）で示される化合物は哺乳類に同じ時間にまたは別の時間に投与される。用語「薬剤耐性」はある疾患が単数の薬剤または複数の薬剤に応答しない状況を示す。薬剤耐性は、その疾患がその薬剤に対して全く反応したことがないことを意味する内因性であるか、またはその疾患が以前は反応していた薬剤に対して反応を停止することを意味する獲得耐性であることができる。用語「多剤耐性」は薬剤耐性の特定的な型を意味し、機能的におよび／または構造的に無関連な薬剤の１種またはそれ以上に対する、ある疾患の交差耐性によって特徴付けられる。多剤耐性は内因耐性または獲得耐性であることができる。式（Ｃ）で示される化合物において、種々の置換基の中で好適な基は次の通りである：Ｒ¹およびＲ²：両者がハロ、より好適には両者がフルオロ。Ｒ³：キノリル、置換キノリル、イソキノリル、置換イソキノリル、インドリニル、置換インドリニル、ナフチルおよび置換ナフチル。Ａ：−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−（ＣＨ₂）_n−。ここに好ましくはＲ⁴は−ＯＨ、ｎは１または２。Ｚ：−Ｓ−または−ＣＨ₂−。式（Ｃ）で示される化合物は、ジベンゾスベラン（ｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）上にある１０，１１−シクロプロピル置換基と５−ピペラジニル置換基との間の関係で定義される異性体配置２個として存在する。１０，１１−シクロプロピル置換基と５−ピペラジニル置換基とがジベンゾスベランに関して同じ方向を向いている時（たとえば両者が上向きまたは両者が下向き）にはこの異性体型は「ｓｙｎ（シン）」と呼ばれる。１０，１１−シクロプロピル置換基と５−ピペラジニル置換基とがジベンゾスベランに関して反対方向を向いている時（例えば一方が上向きまたは他方が下向き）にはこの異性体型は「ａｎｔｉ（アンチ）」と呼ばれる。一般に、式（Ｃ）で示される化合物の「アンチ」配置化合物の薬剤耐性／多剤耐性に対する活性は式（Ｃ）で示される化合物の「シン」配置化合物の活性より遥かに優れている。式（Ｃ）で示されるある化合物はＲ⁴が水素でない時には、「Ａ」成分に不斉中心を有することになる。これらの化合物は（Ｒ）−および（Ｓ）−と呼ばれる立体化学的な型の２種またはその立体異性体２種の混合物として存在できる。特定の立体異性体が開示し、指定されてあっても、本発明は「アンチ」および「シン」の両配置およびこれらの配置の（Ｒ）−および（Ｓ）−立体異性体の各々およびラセミ混合物その他の混合物を含むと解釈すべきである。従って個々の立体異性体を含む名称における指定（シン、アンチ）は各立体異性体の各々が好適な化合物の記載に含まれることを意味する。同様に、指定（Ｒ，Ｓ）は指定した位置における両立体異性体の各々が好適な化合物の記載に含まれることを意味する。ここに特許請求する本発明の好適な化合物には次のものが含まれる：１ａ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イル｝キノリン、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｂ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｃ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−５− イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｄ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルチオ｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｅ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルチオ｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｆ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルチオ｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｇ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルフィニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｈ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルフィニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｉ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルフィニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｊ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルホニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｋ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルホニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｌ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルホニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｍ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｎ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシペンタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｏ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｐ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルチオ｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｑ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルフィニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｒ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルフィニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｓ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルホニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｔ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルホニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｕ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁−アルカノイル）ブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｖ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ペンタン−５−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｗ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｘ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｙ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｚ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ａａ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン− ４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｂｂ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシペンタン −５−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｃｃ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。１ｄｄ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ａ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｂ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｃ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−５− イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｄ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルチオ｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｅ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルチオ｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｆ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルチオ｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｇ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルフィニル｝イソキノリン、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｈ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルフィニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｉ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルフィニル｝イソキノリン、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｊ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルホニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｋ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルホニル｝イソキノリン、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｌ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルホニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｍ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｎ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシペンタン−５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｏ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｐ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルチオ｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｑ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルフィニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｒ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルフィニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｓ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルホニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｔ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルホニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｕ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｖ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ペンタン−５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｗ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｘ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｙ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｚ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ａａ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−ィル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン− ４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｂｂ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシペンタン −５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｃｃ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２ｄｄ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ａ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｂ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｃ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−５− イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｄ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルチオ｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｅ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルチオ｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｆ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルチオ｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｇ）（ジン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルフィニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｈ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルフィニル｝インドール、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｉ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルフィニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｊ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルホニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｋ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルホニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｌ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルホニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｍ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｎ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシペンタン−５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｏ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｐ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルチオ｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｑ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルフィニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｒ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルフィニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｓ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルホニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｔ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルホニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｕ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｖ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ペンタン−５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｗ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｘ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｙ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｚ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ａａ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブチル− ４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｂｂ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシペンタン −５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｃｃ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。３ｄｄ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ａ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｂ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｃ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−５− イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｄ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルチオ｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｅ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルチオ｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｆ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルチオ｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｇ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルフィニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｈ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルフィニル｝ナフタレン、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｉ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルフィニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｊ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルホニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｋ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルホニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｌ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルホニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｍ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｎ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシペンタン−５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｏ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｐ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルチオ｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｑ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルフィニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｒ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルフィニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｓ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルホニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｔ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルホニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｕ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｖ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ペンタン−５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｗ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｘ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｙ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）− オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆− アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｚ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ａａ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン−４ −イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｂｂ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシペンタン −５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｃｃ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。４ｄｄ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。およびこれらの混合物。本発明の好適な化合物は次式（ＣＳ）：［ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＺは全て前記と同意義を有する］で示される化合物である。これとは別の本発明の好適な化合物は次式（Ｃ１）：で示される化合物であって、これはアンチ−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル） −２−ヒドロキシブタン−４−イル｝キノリンの２（Ｒ）および２（Ｓ）立体異性体の三塩酸塩の混合物である。この混合物はアンチ−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン− １−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシブタン−４−イル｝キノリン・３塩酸塩と称する。これとは別の本発明の好適な化合物は次式（Ｃ２）：で示される化合物、すなわちアンチ−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシプロパン−３−イル｝キノリン・３塩酸塩である。式（Ｃ）で示される化合物は式（Ａ）：［ここにＲ¹およびＲ²は水素またはハロであることができる］で示される１０，１１−（所望によりモノまたはジハロゲン化された）シクロプロピルジベンゾスベリン−５−イルピペラジンを以下のように反応させれば製造できる。Ｚが−ＣＨ₂−、Ａが（−ＣＨ₂−）_d、ｄが２、３または４である式（Ｃ）で示される化合物を製造するには、式（Ａ）で示される化合物を式（Ｂ１）：Ｒ³−（ＣＨ₂）_c−Ｘ式（Ｂ１）［ここにＲ³は前記と同意義、ｃは３、４または５、Ｘはハロである］で示されるアリール−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルカンジイルハライドと反応させる。式（Ａ）で示される１０，１１−（所望ならば、モノハロ化またはジハロ化）シクロプロピルジベンゾスベラン−５−イルピペラジン化合物はＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０４２１５（公表番号ＷＯ９４／２４１０７）の１０〜１２頁に記載された技術を使用して製造できる。略述すれば、この合成は次の４工程を用いて達成できる：１）ジベンゾスベレノン（Ａｌｄｒｉｃｈ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ミルウォーキー、ウイスコンシン州から購入できる）を１０，１１−（所望ならばモノハロ化またはジハロ化）シクロプロピルジベンゾスベレノンに変換するには、このジベンゾスベレノンと適当なアセテート試薬とを反応させる。この適当なアセテート試薬はシクロプロピル環に所望の置換基Ｒ¹およびＲ²を付加する性能によって選択する。たとえばクロロジフルオロ酢酸ナトリウムまたはトリクロロ酢酸メチルなどを使用するとＲ¹およびＲ²の両者がクロロであるものを与え、トリフルオロ酢酸エチルを使用するとＲ¹およびＲ²の両者がフルオロであるものを与える。２）１０，１１−（所望ならばモノハロ化またはジハロ化）シクロプロピルジベンゾスベラノンを還元剤と反応させて５−ケトン官能基を５−アルコール官能基に変換する。３）この１０，１１−（所望ならばモノハロ化またはジハロ化）シクロプロピルジベンゾスベラン−５−オールの５位をハロゲン化し、次に１−ピペラジンカルボキシアルデヒドと反応させて５位のハライドで求核置換反応を起こさせて、（シン、アンチ）−１−（（１０，１１−（所望ならばモノハロ化またはジハロ化）シクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）−４−ホルミルピペラジンの混合物を生成する。この混合物を当技術分野で知られている技術、たとえばクロマトグラフィーなどによって、シン体およびアンチ体に分割する。４）選択した（シンまたはアンチ）−１−（（１０，１１−（所望ならばモノハロ化またはジハロ化）シクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）−４−ホルミルピペラジンを溶媒中で十分な時間還流してホルミルを切断して、式（Ａ）で示される対応する１−（（１０，１１−（所望ならばモノハロ化またはジハロ化）シクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジンを形成する。式（Ｂ１）で示されるアリール−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルカンジイルハライドは芳香基にアルキルハライド鎖を結合するための標準的技術を使用して製造できる。この芳香基は所望のＲ₃アリール基を与えるように選択し、このアルキルハライドのアルキル部分は式（Ｃ）で示される化合物のＺ成分およびＡ成分に所望する数（３〜５）の−ＣＨ₂−基を与えるように選択する。このアルキルハライドの好適なハライドはヨウ化物である。このような合成の一つは米国特許第５１１２８１７号に記載されており、これを参考のために引用しておく。式（Ｂ１）を得たら、これを先に引用した米国特許第５１１２８１７号に記載のように溶媒中で式（Ａ）で示される化合物との加熱反応に付す。式（Ｃ）で示され、Ｚが−Ｓ−、Ａが（−ＣＨ₂−）_d、ｄが前記と同意義である化合物を製造するには、式（Ａ）で示される化合物を式（Ｂ２）：Ｒ³−Ｓ−（ＣＨ₂）_p−Ｘ式（Ｂ２）［式中、Ｒ³およびＸは前記と同意義、ｐは２、３または４である］で示されるチオアリール（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカンジイル−ハライドと反応させる。式（Ｂ２）で示されるこのチオアリール−（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカンジイルハライドはＲ³−ＳＨチオアリール基の硫黄原子にアルキルハライド鎖を結合するための既知の操作法を使用すれば製造できる。この結合反応はアルキルハライドの末端炭素がチオアリール基の硫黄に結合するように行われる。チオアリール基は購入できるか、または当技術分野で知られている標準的技術を使用して合成されるが、そのような合成法の一つは、Ｒ³−Ｉ化合物への元素状硫黄の結合である。式（Ｂ１）で示される化合物が得られると、これを溶媒中で式（Ａ）で示される化合物と加熱反応させる。式（Ｃ）で示され、Ｚが−ＣＨ₂−、Ａが−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−（ＣＨ₂）_n−、ｎが１または２、Ｒ⁴が−ＯＨである化合物を製造するには、式（Ａ）で示される化合物を式（Ｂ３）：Ｒ³−（ＣＨ₂）_g−（オキシラニル）式（Ｂ３）［式中、Ｒ³は前記と同意義、ｇは２または３である］で示されるアリール−（Ｃ₂〜Ｃ₃）アルカンジイル−エポキシドと反応させる。この式（Ｂ３）で示されるアリール−（Ｃ₂〜Ｃ₃）アルカンジイル−エポキシドは、当技術分野で知られている標準的技術を使用してアリールアルデヒドをアリール−（Ｃ₂〜Ｃ₃）アルカンジイル−エポキシドに変換することによって製造できる。このアルデヒド鎖にある炭素数は式（Ｃ）の−Ｚ−Ａ−部分に所望数の −ＣＨ₂−が得られるように選択し、このアリール環は式（Ｃ）に所望のＲ³部分が得られるように選択する。式Ｒ³−（ＣＨ₂）_g−ＣＨＯで示され、ｇが２または３であるアリールアルデヒドは当技術分野で知られている多数の方法によって製造できる。このような方法の一つはＲ³−ハロ化合物からＲ³−アルデヒドへの２工程変換法である。このＲ³−ハロ化合物からＲ³−アルデヒドへの変換の第一工程は、たとえばヘック結合反応技術のような標準的反応技術を使用する（アルケンまたはアルキン）−アセタールとＲ³−ハロ化合物との結合反応である。次にこのアセタール官能基を例示する： −Ｃ^*Ｈ（−Ｏ−（アルキル））−Ｏ−（アルキル）このアセタール官能基の「^*」を付した炭素はアルケン鎖またはアルキン鎖の末端炭素である。例えば１−プロピン−３−ジアルキルアセタールは次の式で示される：ＨＣ≡Ｃ−Ｃ^*Ｈ（−Ｏ−（アルキル））−Ｏ−（アルキル）このアセタール官能基にあるアルキル基は独立にＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。このＲ³ハロ化合物の好適なハロ基はヨードである。このアルケン−またはアルキン−アセタール中で使用されるアルケンまたはアルキンはプロペン、プロピン、ブテンまたはブチンであることができる。アルケンまたはアルキンの選択は式（Ｃ）で示される化合物の−Ｚ−Ａ−成分中に所望される炭素原子の数に依存する。ヘック結合反応はパラジウム触媒および適当な塩基を、たとえばアセトニトリルのような適当な非反応性有機溶媒中で使用して、ハロ芳香族化合物に所望の末端官能基またはその他の末端基をアルケンまたはアルキン鎖を結合する。適当な塩基は、たとえばトリエチルアミンのようにヘックのパラジウム触媒反応の技術で知られている適当な塩基のいずれかである。同様にして、適当な溶媒は、たとえばアセトニトリルのような適当な非反応性有機溶媒のいずれかである。Ｒ³基にアルケン−またはアルキンアセタール基が結合した後に、その二重結合または三重結合を適当なパラジウム炭触媒を使用する水素添加で還元して一重結合とする。これを酸加水分解に付してこのアセタール官能基をアルデヒド官能基に変換する。適当なＲ³−アルデヒドを製造したら、これを水素化ナトリウムおよびヨウ化スルホオキソニウムまたはヨウ化スルホニウムと処理すれば式（Ｂ３）で示されるＲ³−（Ｃ₂〜Ｃ₃）アルカンジイルエポキシドに変換できる。この式（Ｂ３）で示される化合物が得られたら、これを前記のような溶媒中で式（Ａ）で示される化合物と加熱反応させる。Ｚが−Ｓ−、Ａが−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−（ＣＨ₂）_n−、ｎが１または２、Ｒ⁴が −ＯＨである、式（Ｃ）で示される化合物を製造するためには、式（Ａ）で示される化合物と式（Ｂ４）：Ｒ³−Ｓ−（ＣＨ₂）_t−（オキシラニル）式（Ｂ４）［ここにＲ³は前記と同意義、ｔは１または２である］で示されるチオアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルカンジイルエポキシドとを反応させる。この式（Ｂ４）で示されるチオアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルカンジイルエポキシドはハロアリール化合物をチオアリール化合物に変換し、次にアルカンジイルエポキシド基と結合させて、チオアリール化合物とすることによって、所望のチオアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルカンジイル−エポキシドを形成できる。このハロアリール化合物は好ましくは式：Ｒ³−Ｉで示されるものである。ハロアリール化合物からチオアリールへの変換はハロアリールを、たとえばｔｅｒｔ− ブチルリチウムのような適当な有機リチウム試薬と反応させ、次に硫黄を反応物中に加えて行うことができる。チオアリール化合物の形成後、これを（Ｃ₁〜Ｃ₂ ）−アルカンジイルエポキシド鎖をアリール環に結合した硫黄に結合して式（Ｂ４）で示されるチオアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルカンジイル−エポキシドを形成することのできる適当な試薬と反応させる。この反応に用いる適当な試薬の一例は３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−（−）−グリシジルである。式（Ｂ４）で示される化合物が得られたら、これを前記のような溶媒中で式（Ａ）で示される化合物と加熱反応させる。Ｚが−ＳＯ−である時には式（Ｃ）で示される化合物を製造し、次にＲ³を式（Ｃ）の−Ａ−成分に結合する硫黄（−Ｓ−）を、式（Ｃ）で示される化合物１当量について酸化剤１当量を使用して、−ＳＯ−にまで酸化する。この硫黄は、たとえばＭＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）またはオキソン（商標：Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ・ｄｅ・Ｎｅｍｏｕｒｓ社のペルオキシモノ硫酸カリウム塩）または過沃素酸ナトリウムのような適当な酸化剤を添加すれば酸化できる。Ｚが−ＳＯ₂−である時には、式（Ｃ）１当量について２当量の酸化剤を使用する点を除き、Ｚが−ＳＯ−である時と同じ操作を行う。−Ｓ−の−ＳＯ−または −ＳＯ₂−への酸化は式（Ａ）が式（Ｂ２）または式（Ｂ４）と結合する前にも実行できる。Ｒ⁴が−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁶であり、このＲ⁶が前記と同意義である式（Ｃ）で示される化合物を製造するためには、Ｒ⁴ヒドロキシ基を持つ式（Ｃ）で示される化合物を製造し、次に当技術分野で知られている標準的技術を使用してこのヒドロキシ基をアシル化する。Ｒ⁴が−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁶であって、このＲ⁶が前記と同意義である式（Ｃ）で示される化合物を製造するためには、Ｒ⁴ヒドロキシ基を持つ式（Ｃ）で示される化合物を製造し、次に当技術分野で知られている標準的技術を用いてこのヒドロキシ基を−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁶に変換する。これらの化合物および中間体を所望により分離、精製するには、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの技術の組合せのような、適当な分離、精製操作法のいずれによっても行うことができる。式（Ｃ）で示される化合物は対応する酸付加塩に変換できる。この変換は化学量論的な量の適当な酸での処理によって達成されるが、この適当な酸には次のものが包含される：たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸塩および酸性塩としての重硫酸塩を与える）、硝酸、燐酸、その他のような無機酸；およびたとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、乳酸、ｏ− （４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４ ’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸、その他のような有機酸。この発明の塩形成工程では遊離塩基を典型的には、たとえばメタノールまたはエタノールのような極性の有機溶媒中に溶解し、酸の水、メタノールまたはエタノール溶液を添加する。温度は０℃から５０℃に維持する。対応する塩は直ちに沈殿するか、または低極性の溶媒によって、または溶媒の蒸発によって、または溶液の冷却によって、溶液から析出できる。本発明に従って式（Ｃ）で示される遊離塩基を分離する工程では、式（Ｃ）で示される酸付加塩を典型的には水性溶媒の存在下に０℃および５０℃の間の温度で、たとえばアンモニアまたは重炭酸ナトリウムのような適当な塩基の過剰量で処理することによって対応する遊離塩基にまで分解する。この遊離塩基を、たとえば有機溶媒での抽出のような通常の手段によって分離する。式（Ｃ）で示される塩基が結合している酸の当量数の化学量論的過剰量を利用する。前記の通り、本発明には式（Ｃ）で示される化合物の溶媒和物および医薬的に許容される塩を包含する。本発明の特定化合物またはその医薬的に許容される塩は水または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成する。このような溶媒和物は特許請求される本発明化合物の範囲内に包含されている。産業上の利用可能性本発明の化合物は薬剤耐性および多剤耐性の変調剤として有用である。これらは臨床的に耐性が現れてから薬剤耐性および多剤耐性を処置するためにも有用であり、また、薬剤投与の初期から薬剤の効果を増強するために臨床的に耐性が現れる前に薬剤療法の最初からも投与できる。本発明の化合物は殊に薬剤耐性および多剤耐性の癌および薬剤耐性のマラリアを処置するために有用である。本発明の化合物はまた薬剤の経口投与による生物学的利用能を増強するために有用である。本発明の化合物はまた薬剤の脳での生物学的利用能を増強するために有用である。前記の通り、本発明は式（Ｃ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の混合物も包含する。好適な混合物は少なくとも一対のエナンチオマーを含有するラセミ混合物から構成される。前述の通り、このような好適な混合物の一つはアンチ−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシブタン−４−イル）キノリンの２（Ｒ）および２（Ｓ）−エナンチオマーの三塩酸塩の混合物である。癌化学療法剤に関する多剤耐性の変調について試験管内試験を行う時には、各化合物を癌溶解剤と同時投与する時に多剤耐性を変調するその性能について評価する。この試験管内試験には、たとえばＣＥＭ／ＶＬＢ₁₀₀（テネシー州Ｓｔ．Ｊｕｄｅ’ｓ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ病院のＷｉｌｌｉａｍ・Ｂｅｃｋ博士などから入手可能）、Ｐ３８８ＶＣＲ（メリーランド州、フレデリックのＤＣＴ・Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ，ＮＣＩから入手可能）およびＣＨＣＲ５（Ｂ．Ｃ．州、バンクーバーのブリティッシュコロンビア州立バンクーバー癌研究所のＶｉｃｔｏｒ・Ｌｉｎｇ博士などから入手可能）などのようなＰ−グリコプロテイン発現多剤耐性細胞系統を適当な癌溶解剤および下記のような多剤耐性変調剤の存在下に培養する細胞毒性検定法を含む。ＭＴＴ｛３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド｝、ＤＯＸ（ドキソルビシン）、ＶＰ−１６（エトポシド）およびＶＬＢ（硫酸ビンブラスチン）はＳｉｇｍａ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（セントルイス、ＭＯ）から入手できる。タキソール（商標：Ｂｒｉｓｔｏｌ− Ｍｅｙｅｒｓ・Ｏｎｃｏｌｏｇｙ社からのパクリタキセル）はＩＣＮ・Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ社（コスタメサ、ＣＡ）から入手できる。ＦＢＳ（ウシ胎児血清）はＨｙｃｌｏｎｅ（ローガン、ＵＴ）から購入できる。Ｌ−グルタミンおよび懸濁培養用最小必須培地（ＳＭＥＭ）はＧＩＢＣＯ（グランドアイランド、ＮＹ）から購入できる。丸底ウェルの９６穴・組織培養セロクラスターはＣｏｓｔａｒ（ケンブリッジ、ＭＡ）から入手できる。組織培養フラスコはＣｏｒｎｉｎｇ・Ｇｌａｓｓ・Ｗｏｒｋｓ（コーニング、ＮＹ）から入手できる。ヒト白血病細胞親系統ＣＣＲＦ−ＣＥＭおよび多剤耐性のＣＥＭ／ＶＬＢ₁₀₀ （ビンブラスチン１００ｎｇ／ｍＬで選択）はＷｉｌｌｉａｍ・Ｔ．Ｂｅｃｋが提供できる（Ｂｅｃｋ，Ｗ．Ｔ．，Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．とＴａｎｚｅｒ，Ｌ．Ｒ．著、「Ａｌｔｅｒｅｄ・Ｓｕｒｆａｃｅ・Ｍｅｍｂｒａｎｅ・Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ・ｉｎ・Ｖｉｎｃａ・Ａｌｋａｌｏｉｄ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ・Ｈｕｍａｎ・Ｌｅｕｋｅｍｉｃ・Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔ（ビンカアルカロイド耐性ヒト白血病リンパ芽球表面膜の変質糖蛋白質）」、Ｃａｎｃｅｒ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３９巻：２０７０〜２０７６頁（１９７９年））。この細胞は１０％ＦＢＳおよび２ｍＭ−Ｌ−グルタミン添加ＳＭＥＭ培地中、９５％空気および５％ＣＯ₂の保湿インキュベータ中で維持できる。細胞数はＺＭ型クールターカウンターを使用して測定できる。細胞は３〜４日毎に継代培養できる。細胞の生存能力は修正ＭＴＴ色素還元法（Ｄｅｎｚｉｏｔ，Ｆ．，Ｌａｎｇ，Ｒ．著、「Ｒａｐｉｄ・ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ・ａｓｓａｙ・ｆｏｒ・ｃｅｌｌ・ｇｒｏｗｔｈ・ａｎｄ・ｓｕｒｖｉｖａｌ・ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ・ｔｏ・ｔｈｅ・ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ・ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ．ｇｉｖｉｎｇ・ｉｍｐｒｏｖｅｄ・ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ・ａｎｄ・ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ（感受性および信頼性が改善された修正テトラゾリウム法による細胞の増殖および生存の迅速比色検定法）」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｍｅｔｈｏｄｓ、８９巻：２７１〜２７７頁（１９８６年））を使用して測定できる。この方法は略述すれば次の通りである：細胞を対数増殖相で収集し、９６ウェルセロクラスタープレートに７．５×１０³細胞／ウェルで接種し、順次希釈癌溶解剤（ＶＬＢ、ＤＯＸ、ＶＰ−１６およびタキソール（商標））±変調剤の存在下に７２時間培養する。単一ウェル検定はＶＬＢ（４ｎｇ／ｍＬ）および変調剤（５μＭ）の固定濃度を使用して行う。同一濃度の変調剤単独による細胞毒性も測定する。変調剤はＤＭＳＯ中の２ｍＭ−貯蔵液として調製し、ウェルに添加して、最終濃度を５μＭから０．５μＭの範囲とする。７２時間後、新たに調製したＭＴＴ（５ｍｇ／ｍＬダルベッコ燐酸緩衝食塩水、ｐＨ７．５）２０μＬを各ウェルに添加し、３７℃のインキュベータ中に４時間放置する。Ｓｏｒｖａｌｌ・ＲＴ６０００Ｂ遠心分離機で１８００ＲＰＭ、１０分間で細胞をペレット化する。遠心分離した後、各ウェルから培地７０μＬを注意深く除去し、２−プロパノール／０．０４Ｎ−ＨＣｌを１００μＬ添加して青色にホルマザン染色された細胞を溶解する。細胞を多重ピペッターで５〜１０倍に再懸濁するか、または粒状物が見えなくなるまで希釈する。プレートを直ちにＹｉｔｅｒｔｅｋ・ＭＣＣ／３４０ミクロプレートリーダー（波長５７０ｎｍおよび対照波長６３０ｎｍのＦｌｏｗ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（マックリーン、ＶＡ）製）によって測定する。対照は４重に測定し、変調剤は二重に測定する。親細胞系統および耐性細胞系統について変調剤存在または不在下の半対数用量応答曲線からＩＣ₅₀を算出する。癌溶解剤単独で処置した細胞についてのＩＣ₅₀ を癌溶解剤＋変調剤で処置した細胞についてのＩＣ₅₀で割算してこの商を算出してシフト倍率とする。本明細書に記載する研究には試験用癌溶解剤としてタキソール（商標）を選択した。その理由は細胞系統ＣＥＭ／ＶＬＢ₁₀₀のタキソール（商標）に対する耐性水準が高かったからである。活性を完全に回復することを目標に、種々な濃度の変調剤の存在下にタキソール（商標）のＩＣ₅₀を測定する。完全な活性の回復または１００％回復活性とは薬剤感受性の親細胞系統の感受性と等価な多剤耐性細胞系統の薬剤感受性を達成する性能と定義する。これらのデータを本明細書ではＲｅｖ₅₀およびＲｅｖ₁₀₀と記載する。これらの各数値は活性の５０％および１００％を回復できる変調剤の最低濃度（μＭで）として定義する。抗マラリア剤の薬剤耐性変調について試験管内試験を行う時には、各化合物を抗マラリア剤と同時投与する時に薬剤耐性の変調を示すその性能について評価する。この試験は、薬剤耐性変調剤、薬剤耐性マラリア種、および抗マラリア剤を混合し、薬剤耐性マラリア種を評価することによって行う。この抗マラリア剤はその薬剤耐性マラリア種が耐性を持っている薬剤である。たとえば、マラリア種Ｐ．ｌｏｐｈｕｒａｅおよびＰ．ｃｙｎｕｍｏｌｇｉは共に抗マラリア剤プログアニルに対して耐性である。変調剤活性は選択した薬剤耐性変調剤とその抗マラリア剤の同時投与による、薬剤耐性マラリア種におけるその抗マラリア剤に対する薬剤の感受性を達成する性能と定義する。マラリア各種の薬剤耐性からの回復試験法の詳細は標準的なマラリア症文献、たとえば「Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ・ｏｆ・Ｍａｌａｒｉａ（マラリアの化学療法）」、Ｃｏｖｅｌｌ、ほか著、１９５５年（著作権）、世界保険機構、ジュネーブ、および「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ・Ｍａｌａｒｉｏｌｏｇｙ（実践マラリア学）」、第２版、Ｒｕｓｓｅｌｌ、ほか著、１９６３年（著作権）、オックスフォード大学出版社に見られる。薬剤の経口投与における生物学的利用能を試験する簡単なスクリーニング法はその薬剤を経口的に投与し、次にその薬剤またはその代謝物の血中における存在を標準的な血液分析技術を使用して試験するものである。この試験は２回行い、１回目は薬剤自体を投与し、２回目にその薬剤を薬剤耐性変調剤の存在下に行うものである。その結果を比較して変調剤が存在する時に、どの位多くの化合物が生物学的に経口的に利用されたかを検討する。この試験はヒトに限らずいかなる哺乳類について行ってもよい。脳−血液関門を越える化合物の移動についての試験管内試験では最初にウシの脳内皮細胞またはマウスの脳毛細血管内皮細胞を多孔性濾板上に単層として全面培養して強固な内皮細胞層を形成させる。この濾板を燐酸緩衝食塩水を入れた容器に設置して、ある物質がその容器の一端から他端に移動する経路はこの細胞層／多孔質濾板を通過する以外にはないようにする。既知の化合物（たとえばマンニトール）を細胞層／多孔質濾板の膜側に置く。３〜６時間にわたって１５〜３０分間隔で細胞層／多孔質濾板の非膜側から試料を採取する。標準的な分析技術を使用して試料中の既知化合物の量を測定する。この情報を用いて細胞層／多孔質濾板の浸透ベースラインを算出する。同じ型の細胞層／多孔質濾板を設置した容器の一方の側に目的とする薬剤（たとえば腫瘍溶解剤または抗マラリア剤）と新鮮な食塩水を入れる。試料を他の側から１５〜３０分間隔で３〜６時間にわたって採取する。標準的な分析技術を用いてこれらの試料中の目的薬剤量を測定する。この障害物を通過して移動した目的薬剤の量はその細胞層／多孔質濾板でその薬剤が示す浸透性のベースラインを示す。次にこの試験を反復するが、今回は目的薬剤と薬剤耐性変調剤の両者を前記のように調製した容器の一方の側に入れる。試料を採取し、前記のような試験を行って薬剤耐性変調剤とともに存在する目的薬剤のどの位の量が細胞層／多孔質濾板を越えて移動したかを観察する。哺乳類に投与した薬剤が脳−血液関門を通過するかどうかを測定する生体内試験ではその薬剤を可能な方法のいずれかで投与し、次にその哺乳類の脳脊髄液中のその薬剤またはその代謝物の存在を試験する。経口投与についての試験と同様にして、ある薬剤が脳−血液関門を通過するかどうかを決定するこの試験はヒトでの他にいかなる哺乳類で行ってもよい。発明の化合物はいかなる哺乳類に投与してもよい。全ての哺乳類のなかで、ヒトはこれらの化合物を投与して得られる利益を最も多く享受することになると信じられる。式（Ｃ）で示される化合物は治療的に有効な用量、たとえばこの化合物が（ｉ）ある薬剤耐性または多剤耐性疾患を処置するためのある薬剤と同時投与する時に薬剤耐性変調剤または多剤耐性変調剤として作用する；（ｉｉ）ある薬剤の経口投与における生物学的利用能を増強する；および／または（ｉｉｉ）脳におけるある薬剤の生物学的利用能を増強する；ために十分な量で投与される。疾患の処置には次のものを含む：（ｉ）その疾患の予防、すなわち、その疾患の臨床的症状を発現させない；（ｉｉ）その疾患の阻止、すなわち、臨床症状進行の休止；および／または（ｉｉｉ）その疾患の軽減、すなわち、臨床的症状の緩解。式（Ｃ）で示される化合物は典型的には問題とする疾患を処置する薬剤よりも前、同時、または後のいずれかに同時投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）する。好適な投与計画は２４時間にわたる連続注入であって、その間に治療剤も投与する。癌については治療剤はこれに限定するものではないが、パクリタキセル、ドキソルビシン、アドリアマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシン・Ｃ、ダウノルビシンおよびテニポシドを包含する癌の化学療法剤となろう。マラリアに対する治療剤はこれに限定するものではないが、パマキン、プリマキン、メパクリン、ドキシシクリン、クロロキン、アモジアキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、プログアニル、メフロキン、およびスルファジアジンを包含する抗マラリア剤となろう。本明細書に記載する処置法全てについて薬剤耐性変調剤または多剤耐性変調剤の日用量は約１００ｍｇ／Ｍ²体表面積から約１ｇ／Ｍ²体表面積まで、好ましくは約２００ｍｇ／Ｍ²から約８００ｍｇ／Ｍ²体表面積まで、最も好ましくは約４００ｍｇ／Ｍ²から約５００ｍｇ／Ｍ²体表面積までである。薬剤耐性変調剤または多剤耐性変調剤化合物の投与回数および投与量は、もちろん、処置すべ患者および容体、苦痛の重症度、投与方法および計画（たとえば、癌化学療法前日の経口投与と癌化学療法中の静脈注射）、および処方する医師の判断に依存する。疾患治療剤の用量は疾患の容体、罹患患者の病状、および使用される治療剤を参照して決定する。標準的な医薬品の参考書を参考にして本明細書に記載する治療薬の用量レベルを決定する。疾患処置剤の用量レベルはまた各受容者について処置剤の効果を最大にし、不都合な副作用を最小にするように調節する。薬剤耐性変調剤または多剤耐性変調剤を疾患処置剤と同時投与する時には、薬剤耐性変調剤または多剤耐性変調剤が機能を発揮する効果に依存して疾患治療剤の用量は同じにするか、削減する。この発明の化合物を薬剤耐性または多剤耐性の処置に使用するには、投与の医薬的に許容される態様はいずれも使用できる。式（Ｃ）で示される化合物は単独でまたは他の医薬的に許容される添加剤とともに投与できる。これには固体、半固体および液体の用量剤型、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、坐剤またはその他のようなものを包含する。式（Ｃ）で示される化合物はまた、デポ注射剤、浸透圧ポンプ、ピル剤、経皮（電気的輸送を含む）パッチ剤、その他を含む、好ましくは正確な用量の単回投与に適する単位用量剤型中で、予め決定した速度で化合物を長期間に投与するための持続放出または制御放出用量剤型としても投与できる。この組成物（「製剤」とも呼ばれる）は典型的には通常の医薬的担体、希釈剤または添加剤および式（Ｃ）で示される化合物を含有する。これに加えて、この組成物にはその他の医薬、製剤成分、担体、アジュバント、などが含有されることもある。治療剤および処置すべき疾患に依存して、この薬剤耐性変調剤または多剤耐性変調剤は処置用薬剤と同じまたは別の医薬的組成物中で投与してもよい。一般に、投与態様に依存して医薬的に許容される組成物は約０．００５％から約９５重量％、好ましくは約０．５％から約５０重量％の式（Ｃ）で示される化合物を含有することになるが、残りは適当な医薬的添加剤、担体および希釈剤である。前記に詳述した病状に対する投与方法の一つは苦痛の程度に従って調整できるが通常の日用量計画を使用する経口投与である。そのような経口投与については医薬的に許容される非毒性組成物を、たとえばマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、ショ糖、炭酸マグネシウム、その他のように正常に採用される添加剤のいずれかを混和することによって形成する。このような組成物には液剤、懸濁剤、錠剤、分散用錠剤、ピル剤、カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、その他を包含する。好ましくはこの経口投与組成物はピル剤または錠剤の剤型である。そこでこの組成物は活性成分とともに：たとえば乳糖、ショ糖、燐酸ジカルシウム、などのような希釈剤；たとえばステアリン酸マグネシウムなどのような滑沢剤；およびたとえば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、およびその誘導体のような結合剤；その他を含有するものである。医薬的に投与可能な液体組成物は、例えば前記のような活性化合物および所望により医薬的アジュバントを、たとえば水、食塩水、マンニトール、デキストロース水、グリセリン、グリコール、エタノール、その他のような担体中に溶解、分散して液剤または懸濁剤として製造できる。所望ならば投与する医薬的組成物は少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、または溶解剤、ｐＨ緩衝剤、その他、例えばアセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、などを含有してもよい。このような製剤を製造するための実際の方法は公知であって、当技術分野の専門家には明白となるものである；例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ・Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ・Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レミントンの医薬製剤科学）」、１９版、Ｍａｃｋ・Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イーストン、ペンシルバニア州、参照。非経口投与は一般に注射（たとえば、皮下、筋肉内、静脈内）または中心線を経由する注入によって特徴付けられる。注射剤は、液体の液剤または懸濁剤として、注射前に液体中の液剤または懸濁剤を形成するための固体製剤として、または乳剤としていずれかの通常の剤型に製造できる。適当な添加剤は例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール、マンニトール、その他である。これに加えて、所望ならば投与すべきこの医薬組成物には少量の、たとえば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、溶解補助剤、その他のような、たとえば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、シクロデキストリン、その他のような非毒性補助物質を含有していてもよい。好適な非経口投与用液剤では適当量の化合物をマンニトールの５％水溶液中に含有する。最近開発された非経口投与用の装置では、定常的な用量レベルを維持するような低速放出系または持続放出系の埋没を採用する。例えば米国特許第３７１０７９５号参照。このような非経口投与組成物に含まれる活性化合物の含有量百分率はその特定の性質、ならびにその化合物の活性および対象の必要性に高度に依存する。しかしながら、活性成分の百分比には溶液の約０．０１％から約１０％までを採用でき、もしもその組成物が固体であって希釈して前記百分比にするものであれば、さらに高くすることになる。好ましくは、この非経口組成物は約０．２％から約２％の活性薬剤を液剤中に含有するものである。この活性化合物を投与するための好適な様式は、現在のところ、中心線を経由する注入である。実施例以下の製造例および実施例は当技術分野の専門家が本発明をさらに明瞭に理解して実施することを可能にするために提供する。これは本発明の範囲を限定するものと理解すべきでなく、本発明の単なる例示、または代表例として理解すべきである。本実施例で使用する用語および略号は特段の記載がない限り、通常の意味を有する。例えば、「℃」は摂氏の度を示し；「Ｎ」は規定または規定濃度を示し；「モル」はモル数またはモル濃度を示し；「ミリモル」はミリモル数またはミリ濃度を示し；「ｇ」はグラムを示し；「ｍｇ」はミリグラムを示し；「ｍＬ」はミリリットルを示し；「ｍｐ．」は融点を示し；「Ｍ」はモル数またはモル濃度を示し；「ｐｓｉ」は平方インチ当りポンドを示し；「ＫＰａ」はキロパスカルを示し；「質量スペクトル」は質量スペクトル分析を示し；「ＩＲ」は赤外線スペクトルを示し；および「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトルを示す。実施例１ａ５−ヨードキノリン５−アミノキノリン１０ｇ（０．０７モル）、亜硝酸イソアミル９４ｍＬ（０．７モル）、およびジョードメタン１００ｍＬの懸濁液を８０℃に２時間加熱した。この反応混合物を６０℃〜７０℃で減圧蒸発した。この残渣をジエチルエーテルでスラリー化し、デカンテーションし、濾液を減圧蒸発した。得られた残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフし、ヘキサン−酢酸エチル３：１で溶離して５−ヨードキノリン２．８１ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；８．１（ｍ，２Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．８８（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル、ｍ／ｅ＝２５５＝ｐ．実施例１ｂ５−キノリン−［１−プロピオールアルデヒド・ジエチルアセタール］５−ヨードキノリン２．７５ｇ（０．０１１モル）のアセトニトリル（２４ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン２．１８ｇ（０．０２２モル）を添加し、加熱すると溶液となった。この溶液を暫く冷却した。この溶液にトリフェニルホスフィン５０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）５０ｍｇ、および３，３−ジエトキシ−１ −プロピン（プロピオールアルデヒド・ジエチルアセタール）３．１ｍＬ（０．０２２モル）を添加した。反応物を８０℃で１．５時間加熱した。反応物を水に注入し、ヘキサンで抽出した。ヘキサンを減圧除去し、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフし、１％メタノールージクロロメタンで溶離して５−キノリン−［１−プロピオールアルデヒド・ジエチルアセタール］１．４４ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．７３（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）；５．６２（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４．２Ｈｚ）；７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．９４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル、ｍ／ｅ＝２５５＝ｐ．実施例１ｃ５−キノリン−［１−プロピオンアルデヒド］５−キノリン−［１−プロピオールアルデヒド・ジエチルアセタール］０．１５ｇと１０％パラジウム炭０．０３５ｇの混合物をエタノール（１０ｍＬ）中で１．５時間４５ｐｓｉ（３１０ＫＰａ）で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を減圧除去した。残渣を１．０Ｎ−ＨＣｌ（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との混合物に取り、常温で２時間撹拌してアセタール官能基をアルデヒド官能基に変換した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに取り、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を減圧除去して５−キノリン−［１−プロピオンアルデヒド］６３ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．９４（ｍ，１Ｈ）；９．９（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル、ｍ／ｅ＝１８６＝ｐ．実施例１ｄ５−（３，４−エポキシブタン−１−イル）キノリントリエチルスルホキソニウムヨーディド０．４７ｇ（２．１ミリモル）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に懸濁し、これに６０％水素化ナトリウム８５ｍｇ（２．１ミリモル）を添加した。３０分後、５−キノリン［１−プロピオンアルデヒド］０．３３ｇ（１．９３ミリモル）のジメチルスルホキシド（７ｍＬ）溶液を添加した。３０分後、反応物を冷食塩水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥して、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフし、５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して５−（３，４−エポキシブタン −１−イル）キノリン４０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．２４（ｍ，２Ｈ）；７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）。質量スペクトル、ｍ／ｅ＝１９９＝ｐ．実施例１ｅアンチ−５−｛１−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシブタン−４−イル｝キノリン・３ＨＣｌ５−（３，４−エポキシブタン−１−イル）キノリン３１ｍｇ（０．１６ミリモル）と４−Ｎ−（１’−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン（ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０４２１５号、公表番号ＷＯ９４／２４１０７に記栽の操作を使用して製造）５１ｍｇ（０．１６ミリモル）とのイソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）溶液を４．５時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフし、酢酸エチルとそれに続いて５％メタノール−ジクロロメタンで溶離した。残渣をエチルアルコール（３ｍＬ）に溶解し、冷却し、無水塩化水素ガスで処理した。反応物を減圧蒸発してアンチ−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）−ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシブタン−４−イル｝キノリン・３ＨＣｌの混合物４３ｍｇを得た。ｍｐ．１６０〜１７０℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基／ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，１０Ｈ）；３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）；３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｍ，８Ｈ）；７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４．２Ｈｚ）；７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．９（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル、ｍ／ｅ＝５２５＝ｐ．実施例２ａ（Ｓ）−５−（グリシジル）チオキノリンテトラヒドロフラン４ｍＬに５−ヨードキノリン０．１３ｇ（０．５１ミリモル）を溶解し、これに−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．７Ｍ−溶液）０．５９ｍＬ（１．０ミリモル）を加えた。１０分後、硫黄２０ｍｇ（０．６１ミリモル）を添加し、冷却を中止した。４０分の後、反応物を５℃に冷却し、３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−（−）−グリシジルエステル０．１３２ｇ（０．５１ミリモル）を添加した。３０分の後、反応物を冷食塩水に注入し、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮して橙色残渣とした。この残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフし、２％メタノール−ジクロロメタンで溶離して（Ｓ）−５−（グリシジル）チオキノリン２７ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：２．４１（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｍ，１Ｈ）；３．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；３．１６（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４．２Ｈｚ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．９３（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル、ｍ／ｅ＝２１７＝ｐ．実施例２ｂアンチ−５−｛１−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝キノリン・３ＨＣｌ（Ｓ）−５−（グリシジル）チオキノリン２５ｍｇ（０．１２ミリモル）と４ −Ｎ−（１’−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５ −イル）ピペラジン（ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０４２１５号、公表番号ＷＯ９４／２４０７に記載の操作を使用して製造）３８ｍｇ（０．１２ミリモル）とをイソプロピルアルコール２ｍＬ中で３時間還流した後、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフし、２〜３％メタノール−ジクロロメタンで溶離してアンチ−５−｛１−［４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２（Ｒ）− ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝キノリン・３ＨＣｌ３９ｍｇを得た。ｍｐ．１２５〜１３０℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：２．４５（ｍ，１０Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｍ，８Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４．２Ｈｚ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．９３（ｍ，１Ｈ）質量スペクトル、ｍ／ｅ＝５４３＝ｐ．元素分析：計算値：Ｃ７０．７０；Ｈ５．７５；Ｎ７．７３；Ｓ５．９０。実験値：Ｃ６９．９８；Ｈ５．７８；Ｎ７．３４；Ｓ５．６５。実施例３実施例１ｅの化合物（アンチ−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシブタン−４−イル｝キノリン・３ＨＣｌ）および実施例２ｂの化合物（アンチ−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝キノリン・３ＨＣｌの両者はタキソール（商標）を用いる前記Ｐ−グリコプロテインＭＤＲ検定法によってＭＤＲに対する強力な効果を示した。 ^*）比較実施例はアンチ−５−（１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピルオキシ）キノリンである。以下の製剤例は例示に過ぎず、いかなる意味でも本発明の範囲をこれで限定する意図はない。「活性成分」は式（Ｃ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を意味する。製剤例１次の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。量（ｍｇ／カプセル）活性成分２５０乾燥澱粉２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０ｍｇ製剤例２次の成分を用いて錠剤を製造する。量（ｍｇ／カプセル）活性成分２５０微結晶性セルロース４００二酸化ケイ素１０ステアリン酸５合計６６５ｍｇ各成分を混合し、打錠して各６６５ｍｇ重の錠剤とする。製剤例３活性成分各６０ｍｇを含有する錠剤を次の通りに製造する。量（ｍｇ／錠剤）活性成分６０澱粉４５微結晶性セルロース３５ポリビニルピロリドン（１０％水溶液）４カルボキシメチル澱粉ナトリウム４．５ステアリン酸マグネシウム０．５タルク１合計６６５ｍｇ活性成分、澱粉、およびセルロースを米国局方４５メッシュの篩を通し、よく混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られる粉末と混合し、この混合物を次に米国局方１４メッシュの篩を通す。こうして製造した顆粒を５０ ℃で乾燥し、米国局方１８メッシュの篩を通す。予め米国局方６０メッシュの篩を通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に添加し、混合後に打錠機で打錠して各１５０ｍｇ重の錠剤を製造する。製剤例４活性成分各８０ｍｇを含有するカプセル剤を次の通りに製造する。量（ｍｇ／カプセル）活性成分８０澱粉５９微結晶性セルロース５９ステアリン酸マグネシウム２合計２００活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、米国局方４５メッシュの篩を通し、その２００ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例５活性成分各２２５ｍｇを含有する坐剤を次の通りに製造する。量（ｍｇ／単位）活性成分２２５飽和脂肪酸グリセリド２０００合計２２２５活性成分を米国局方６５メッシュの篩に通し、予め必要最小限の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次にこの混合物を公称２ｇ容量の坐剤金型に注入して放冷する。製剤例６５ｍＬ用量当り活性成分５０ｍｇを含有する懸濁剤を次の通りに製造する。量活性成分５０ｍｇカルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇシロップ１．２５ｍＬ安息香酸溶液０．１０ｍＬ矯味剤適量着色剤適量精製水を加えて全量を５ｍＬとする。活性成分を米国局方４５メッシュの篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して流動性のペーストとする。安息香酸溶液、矯味剤および着色剤を水の一部で希釈して、撹拌しながら添加する。十分な量の水を添加して必要な容積とする。製剤例７静脈内用製剤は次の通りにして製造してもよい。量活性成分１００ｍｇ等張食塩水１０００ｍＬ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 215/14 Ｃ０７Ｄ 215/14 295/06 295/06 Ａ (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｃ）：［ここに、Ｒ¹およびＲ²は独立に水素またはハロである。Ａは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−（ＣＨ₂）_n−であって；ここにｎは１または２である。Ｒ⁴は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｒ⁵である。 −Ｒ⁵は−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁶または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁶である。 −Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまたは−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁷であって；ここにｍは１、２、３、４、５または６であり、Ｒ⁷は−ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆− アルキルである。但し、Ａが−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−（ＣＨ₂）_n−である時には、ＡとＺは−ＣＨ₂− ＣＨＲ⁴−（ＣＨ₂）_n−Ｚの向きになっているものとする。Ｚは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_w−、および−ＣＨ₂−から構成される群から選択されるが；ここにｗは１または２である。Ｒ³はフェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、多核アリールおよび置換多核アリールから構成される群から選択されるアリール基であるが、但し、ＺはＲ³の環炭素原子でＲ³に結合するものとする］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２．Ｒ¹およびＲ²がともにハロであり、Ｒ³がキノリル、置換キノリル、イソキノリル、置換キノリル、インドリニル、置換インドリニル、ナフチルおよび置換ナフチルから構成される群から選択され、Ａが−ＣＨ₂−ＣＨＲ⁴−（ＣＨ₂）_n−であって、Ｒ⁴が−ＯＨであり、ｎが１または２であり、Ｚが−Ｓ−または−ＣＨ₂−である請求項１の化合物。３．１ａ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン− ３−イル｝キノリン、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｂ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｃ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−５− イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｄ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルチオ｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｅ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルチオ｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｆ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルチオ｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｇ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルフィニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｈ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルフィニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｉ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルフィニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｊ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルホニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｋ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルホニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｌ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルホニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｍ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｎ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシペンタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｏ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｐ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルチオ｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｑ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルフィニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｒ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルフィニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｓ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルホニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｔ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルホニル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｕ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｖ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₅−アルカノイル）ペンタン−５−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｗ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｘ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｙ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｚ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ａａ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン− ４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｂｂ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシペンタン −５−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｃｃ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；１ｄｄ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ａ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｂ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｃ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−５− イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｄ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルチオ｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｅ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルチオ｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｆ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルチオ｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｇ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルフィニル｝イソキノリン、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｈ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルフィニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｉ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルフィニル｝イソキノリン、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｊ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルホニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｋ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３−イルスルホニル｝イソキノリン、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｌ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルホニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｍ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｎ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシペンタン−５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｏ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｐ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルチオ｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｑ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルフィニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｒ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルフィニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｓ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルホニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｔ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルホニル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｕ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｖ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ペンタン−５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｗ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｘ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｙ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｚ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ａａ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン− ４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｂｂ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシペンタン −５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｃｃ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン−４−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；２ｄｄ）（シン、アンチ）−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝イソキノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ａ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｂ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｃ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−５− イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｄ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルチオ｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｅ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルチオ｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｆ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルチオ｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｇ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルフィニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｈ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルフィニル｝インドール、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｉ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルフィニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｊ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルホニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｋ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルホニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｌ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルホニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｍ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｎ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシペンタン−５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｏ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｐ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルチオ｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｑ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルフィニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｒ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルフィニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｓ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルホニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｔ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルホニル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｕ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｖ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ペンタン−５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｗ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｘ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｙ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｚ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₅ −アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ａａ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブチル− ４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｂｂ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシペンタン −５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｃｃ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン−４−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；３ｄｄ）（シン、アンチ）−４−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ぺンタン−５−イル｝インドールまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ａ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｂ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｃ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−５− イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｄ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルチオ｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｅ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルチオ｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｆ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルチオ｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｇ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルフィニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｈ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルフィニル｝ナフタレン、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｉ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルフィニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｊ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−２−イルスルホニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｋ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−３− イルスルホニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｌ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−４−イルスルホニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｍ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｎ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシペンタン−５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｏ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｐ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルチオ｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｑ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルフィニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｒ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルフィニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｓ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシプロパン−３−イルスルホニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｔ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシブタン−４−イルスルホニル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｕ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｖ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル）ペンタン−５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｗ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｘ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｙ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｚ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ） −オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ａａ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン− ４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｂｂ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシペンタン −５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｃｃ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボキシブタン−４−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；４ｄｄ）（シン、アンチ）−１−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−オキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンジイル）カルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカンオキシ）ペンタン−５−イル｝ナフタレンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物；およびこれらの混合物から構成される群から選択される請求項１の化合物。４．アンチ−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシブタン−４−イル｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である請求項１の化合物。５．請求項４の化合物の三塩酸塩。６．アンチ−５−｛１−（４−（１０，１１−ジフルオロシクロプロピルジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシプロパン−３−イルチオ｝キノリンまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である請求項１の化合物。７．請求項６の化合物の三塩酸塩。８．請求項１の化合物またはその塩または溶媒和物を医薬的に許容される担体、希釈剤、または添加剤とともに含有する医薬組成物。９．癌治療剤も含有する請求項８の医薬組成物。１０．マラリア治療剤も含有する請求項８の医薬組成物。１１．請求項１の化合物または塩または溶媒和物の耐性変調量と薬剤耐性疾患用治療剤の有効量とを必要とする哺乳類に同時投与することを包含する薬剤耐性疾患の処置法。１２．請求項１の化合物または塩または溶媒和物の多剤耐性変調量と多剤耐性疾患用治療剤の有効量とを必要とする哺乳類に同時投与することを包含する多剤耐性疾患の処置法。１３．その薬剤耐性がＰ−グリコプロテインの作用によって起きるものである請求項１１の方法。１４．その薬剤耐性疾患が癌であって、その治療剤が単数または複数の癌化学療法剤である請求項１１の方法。１５．その薬剤耐性疾患がマラリアであって、その治療剤が単数または複数の抗マラリア剤である請求項１１の方法。１６．その多剤耐性疾患が癌であって、その治療剤が単数または複数の癌化学療法剤である請求項１２の方法。１７．治療的有効量の薬剤とその薬剤が脳血液関門を通過して脳内に進入させるに十分な量の請求項１の化合物またはその塩または溶媒和物とを必要とする哺乳類に同時投与することを包含する薬剤の脳における生物学的利用能を増強する方法。１８．治療的有効量の薬剤とその薬剤が消化管を通過して輸送され、血流に進入させるに十分な量の請求項１の化合物またはその塩または溶媒和物とを必要とする哺乳類に同時投与することを包含する薬剤の経口投与での生物学的利用能を増強する方法。１９．請求項１の化合物またはその塩または溶媒和物および治療剤の有効量の使用であって、薬剤耐性疾患を処置する薬剤を製造するための使用。２０．請求項１の化合物またはその塩または溶媒和物および治療剤の有効量の使用であって、多剤耐性疾患を処置する薬剤を製造するための使用。２１．薬剤耐性がＰ−グリコプロテインの作用で起きるものである請求項１９の使用。２２．薬剤耐性疾患が癌であり、その治療剤が単数または複数の癌化学療法剤である請求項１９の使用。２３．薬剤耐性疾患がマラリアであり、その治療剤が単数または複数の抗マラリア剤である請求項１９の使用。２４．多剤耐性疾患が癌であり、その治療剤が単数または複数の癌化学療法剤である請求項２０の使用。