JP3020607B2 - 化学的鋭敏化剤として使用される１０，１１−メタノジベンゾスベラン誘導体類 - Google Patents

化学的鋭敏化剤として使用される１０，１１−メタノジベンゾスベラン誘導体類

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、医薬的に有効な薬剤成分に関する。これら
の薬剤成分は、例えば、癌の治療、特に既存の癌化学療
法の効力増強や多剤抵抗性の処置に有用である。さらに
詳しくは、本発明は、一連の10,11−メタノジベンゾス
ベラン誘導体類に関する。本発明は、また例えば、多剤
抵抗性の反転を含む、癌を処置するための医薬製剤およ
び化学的鋭敏化方法、新規薬剤成分を含んでなる医薬組
成物の製造におけるそれらの薬剤成分の使用、およびそ
れらの製法にも関する。
背景情報 癌化学療法が直面している問題の中には、処置剤に対
する抵抗性の進展がある。特定の薬剤または複数の薬剤
に最初は良く反応する腫瘍が、その薬剤（群）に対する
抵抗性を発達させることがよくある。この疾患状態は、
多剤抵抗性（マルチドラック・レジスタンス）と呼ば
れ、クヅミッヒおよびテュウの“デトキシフィケーショ
ン・メカニズムス・アンド・テューモア・セル・レジス
タンス・トゥ・アンチキャンサー・ドラッグス”、特
に、VII章“ザ・マルチドラッグ−レジスタント・フェ
ノタイプ（MDR）”、メディカル・リサーチ・レヴュー
ス、11巻、２号、185−217頁、特に、208−213ページ
（1991年）に非常に詳細に記載されており、また、ジョ
ージス、シャロムおよびリング、“マルチドラッグ・レ
ジスタンス・アンド・ケモセンシタイゼーション：セラ
ポーティック・インプリケーションズ・フォア・キャン
サー・ケモセラピー”、アンドバンシィズ・イン・ファ
ーマコロジー、21巻、185−220頁（1990年）にも詳しく
記載されている。
化学的鋭敏化剤（chemosensitizing agent）または効
力増強剤と呼ばれる、ある種の有効成分が、多剤抵抗性
の処置のための抵抗性改変剤として提案されてきたが、
様々の不都合な性質を欠点として持つものであった。こ
れらには、例えば、ベラパミル（血圧を下げるカルシウ
ム流入遮断薬であり、また薬剤抵抗性マラリアの処置に
イン・ビトロで有効であることが見い出されている）、
ステロイド類、トリフルオペラジン（CNS薬）、ビンド
リン、およびレセルピン（CNS特性を有するα−２遮断
薬）が含まれる。このように、多剤抵抗性を処置、即
ち、反転、阻害および／または妨害する、好ましくは、
有害な副作用が最小であるか、または有しない、有効な
薬剤に対する需要が依然として残っている。
化学的鋭敏化成分は、Ｐ−糖タンパク質、即ち、血液
脳関門を形成する細胞膜、特に多剤抵抗性腫瘍細胞、胃
腸管細胞、および内皮細胞の細胞膜中に見出された薬剤
汲み出しポンプと相互作用するものである。このポンプ
を遮断することにより、化学的鋭敏化成分は、腫瘍細胞
から癌化学療法剤が流出するのを阻害し、胃腸管を通る
栄養素や活性成分の浸透、および血液脳関門を通る活性
成分の浸透を増強することが出来る。
フカザワ等の米国特許第5,112,817号は、多剤抵抗性
の処置用の抗癌剤効力増強剤として有用な、ある種のキ
ノリン誘導体を開示している。そこに開示されている当
初有望とされた活性成分の１つは、MS−073であり、そ
れは下記の構造を有する： しかしながら、MS−073は、イン・ビトロ試験におい
ては高活性であるが、経口でのバイオアベイラビリティ
ーが乏しく、溶液内では不安定である問題をもつ難点の
あることが分かった。この系統の他の化合物、例えば、
ビフェニルメチルカルボニル誘導体であるMS−209は、
安定性と経口バイオアベイラビリティーは良いが、高用
量を投与しなければならないので、割高であることが分
かった。このように、MS−073の活性を有し、良好な経
口バイオアベイラビリティーと安定性を備えた抗癌薬効
力増強剤を提供するには、問題が存在するのである。本
発明は、この問題の解決をはかるものである。
発明の概要 本発明の一態様は、10,11−メタノジベンゾスベラン
誘導体、すなわち、式I: 式中： Ａは、−CH2−CH2−もしくは−CH2−CHRa−CH2−（た
だしRaは、ここではＨ、OHまたは低級アシルオキシであ
る）であるかまたは、−CH2−CHRa−CHRb−CH2−（ただ
し、ここでは、RaまたはRbの１つはＨ、OH、または低級
アシルオキシであり、もう１つはＨである）であり； R1は、Ｈ、Ｆ、ClまたはBrであり； R2は、Ｈ、Ｆ、ClまたはBrであり；さらに R3は、所望によりＦ、Cl、Br、CF3、CN、NO2またはOC
HF2で置換された、ヘテロアリールまたはフェニルであ
る、 で示される化合物類、およびそれらの医薬的に許容され
得る塩類に関する。
好ましい態様では、本発明は、特に、式中Ａが−CH2
−CHRa−CH2−であるが、但しRaがOHであり、R1がＦで
あり、R2がＦであり、R3がキノリルである化合物を含
む、式Ｉのある化合物群、および、特に、それらの単一
異性体に関する。最も好ましいのは、（2R）−アンチ異
性体である。
他の態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはそれら
の医薬的に許容され得る塩の治療上有効量を含有する医
薬組成物に関する。好ましい実施態様において、このよ
うな医薬組成物は、医薬的に許容され得る賦形剤を含有
することもある。
また別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはそ
れらの医薬的に許容され得る塩を、並行投与する癌化学
療法薬の効力を増強する治療上有効な量、処置の必要な
哺乳類に投与する処置方法、または式Ｉの化合物または
それらの医薬的に許容され得る塩を医薬組成物調製に用
いることに関する。このような癌化学療法薬の例には、
６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シトシ
ンアラビノシド、およびこれらの薬剤成分の代謝物およ
び誘導体などの、代謝拮抗薬がある。他の癌化学療法薬
には、メトトレキセートなどの抗葉酸薬、または天然物
からの誘導薬、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチ
ンおよびコルヒチンなどのビンカ・アルカノイド類から
の誘導薬；アドリアマイシン、ダウノルビシン、ドクソ
ルビシン、テニポシドまたはエトポシドなどがある。こ
のような癌化学療法薬は、プラチナ抗癌剤、例えば、シ
スプラチンおよびカルボプラチンも含む。さらに、本発
明の薬剤は、シクロホスファミド、ブスルホン、プロカ
ルバジン、ダカルバジン、カルムスチン、ロムスチン、
メクロレタミン、クロラムブシル、ヒドロキシウレア、
メルファラン、ミトトン、タクソールおよびスピロゲル
マニウムと共に投与してもよい。多剤抵抗性は、最も頻
繁には、ビンカ・アルカロイド類である、アントラサイ
クリンダウノルビシン、ドクソルビシンおよびアドリア
マイシン；およびエトポシドおよびテニポシドで観察さ
れ、少し頻度は落ちるが、代謝拮抗薬および他の化学療
法薬でも観察される。
また別の態様では、本発明は、処置を必要とする哺乳
類に式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容され得る
塩の治療上有効量を投与することにより、哺乳類におけ
る薬剤抵抗性を処置する方法に関する。この態様の一実
施態様は、薬剤抵抗性マラリアの処置法を必然的に伴
う。好ましい実施態様、癌化学療法薬に対して臨床的抵
抗性を示す哺乳類における多剤抵抗性癌の処置法では、
抵抗性改変量の式Ｉの化合物または塩を、抵抗性が示さ
れた癌化学療法薬の治療上有効量と並行投与する。
更に別の態様では、本発明は、医薬的に有効な薬剤成
分のバイオアベイラビリティーを高めるための化学物質
感受性化法に関し、処置の必要な哺乳類に、式Ｉの化合
物またはそれらの塩を、血液脳関門または胃腸管を通る
有効成分の浸透を増大するのに十分な量投与することを
含むものである。
また、別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物類の製
法に関する。
発明の詳細な説明 定義および一般的パラメーター 下記の定義は、本明細書において本発明を記載するの
に使用した様々な用語の意味および範囲を例示説明およ
び定義するために記載するものである。
“アルキル”の用語は、炭素と水素のみを含有する十
分に飽和した一価基を表し、環状、分岐状または直鎖状
基であり得る。この用語を更に例示すると、メチル、エ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘプチ
ル、およびアダマンチルなどの基である。
“低級アルキル”の用語は、炭素原子１ないし６の、
環状、分岐状、または直鎖状一価アルキル基を表す。こ
の用語を更に例示すると、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチ
ル（または２−メチルプロピル）、シクロプロピルメチ
ル、ｉ−アミル、ｎ−アミル、およびヘキシルである。
“アルキレン”の用語は、炭素と水素のみを含有する
十分に飽和した二価基を表し、分枝状または直鎖状基で
あり得る。この用語を更に例示すると、メチレン、エチ
レン、ｎ−プロピレン、ｔ−ブチレン、ｉ−ペンチレン
およびｎ−ペンチレンなどの基である。
“低級アルキレン”の用語は、炭素原子１ないし６の
二価アルキル基を表す。この用語を更に例示すると、メ
チレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、
ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン（または２−メチルプロピ
レン）、イソアミレン、ペンチレンおよびｎ−ヘキシレ
ンである。
“低級アシルオキシ”の用語は、で、Ｒ′が低級アル
キルである、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′を表す。
“アリール”の用語は、単環（例えば、フェニル）ま
たは二縮合環（例えば、ナフチル）を有する、代表的に
は炭素原子６ないし16の不飽和芳香族炭素環式一価基を
表し、これらは、所望により、独立して、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロお
よび／またはジフルオロメトキシでモノ−、ジ−または
トリ−置換されていてもよい。
“ヘテロアリール”の用語は、環内に、少なくとも１
つのヘテロ原子、代表的には、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘ
テロ原子を１から３個有する、代表的には炭素原子２な
いし12の不飽和芳香族複素環一価基を表す。ヘテロアリ
ール基は、代表的には、ピリジルなどの単環、またはキ
ノリル、ベンゾフラニルおよびベンゾフラザニルなどの
二縮合環を有するものである。
“ハロ”の用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよび
ヨウドを表す。
“所望による”または“所望により”とは、続いて記
載する事象または状況が起こることも起こらないことも
あること、およびその記載が上記事象または状況が起こ
る例も起こらない例も含むことを意味する。
“医薬的に許容される塩”は、無機または有機酸から
誘導される塩であり得る。“医薬的に許容され得るアニ
オン”の用語は、酸付加塩などのアニオンを表す。塩お
よび／またはアニオンは、生物学的またはその他の点で
不適当でないような塩を選択する。
アニオン類は、無機酸類、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸（スルフェートおよびビスルフェート塩を与え
る）、硝酸、リン酸および同等物、および有機酸類、例
えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン
酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮
酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサン
酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、乳酸、
ｏ−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）安息香酸、1,2−
エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン
酸、２−ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン
酸、４−メチル−ビシクロ［2.2.2］オクテ−２−エン
−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4′−メチレ
ンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェ
ニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、
ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、３−ヒド
ロキシ−２−ナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸およ
び同等物から誘導される。
この明細書で用いる“処置”または“処置する”の語
は、哺乳類特の疾病のあらゆる処置を意味しており、 （ｉ）疾患を防止すること、すなわち疾病の臨床症状を
進展しないようにすること； （ii）疾患を阻止すること、すなわち臨床症状の進展を
抑制すること；および／または （iii）疾患を軽減すること、すなわち臨床症状の回帰
をもたらすこと、を含む。
“有効量”の用語は、処置される疾患状態に対し、処
置を提供するのに充分な投与量を意味する。これは、患
者、疾患および施される処置によって変わるものであ
る。
“並行投与”の用語は、それらが同時に投与されよう
と異なる時点で投与されようと、同一処置の一部として
の１以上の有効成分の投与を意味する。
“式Ｉの構造”とは、本発明の化合物類の一般式を意
味する。例えば、式IIにおいて、波線を用いて示した化
学結合は、ジベンゾスベランの５位、即ち、それにピペ
ラジン基が結合している炭素のところの非特異的立体化
学を示している。
“異性”とは、同じ原子量および原子番号を有する
が、１またはそれ以上の物理的または化学的特性が異な
る化合物類を指す。
“立体異性体”とは、もう一方と同じ分子量、化学組
成および構成を有するが、原子の集まり方が異なる２つ
の化合物のうちの１つを指す。即ち、化合物のある同一
の構成成分が、空間的に異なる配置をし、そのため、純
粋な場合、偏光面を回転させる能力を有する。しかしな
がら、いくつかの純粋な立体異性体の中には、現在の分
析機器類では検出できない非常に僅かな光学回転を有す
るものもある。
“光学異性”とは、立体異性の１種であり、異性体
が、純粋または溶液のいずれかの状態で、偏光面に与え
る回転によって、立体異性体であることを明示するもの
である。多くの場合、分子内の少なくとも１つの炭素原
子に４つの異なる原子または基が結合することにより、
生じる。これらの異性体は、採用した番号付法によって
変わるが、ｄ−、１−またはd,1−対、あるいはＤ−、
Ｌ−またはD,L−対；または（Ｒ）−、（Ｓ）−または
（R,S）−対として記載され得る。
式Ｉの化合物は、ジベンゾスベランの10,11−メタノ
および５−ピペラジニル置換基の関係により定義される
２つの異性立体配置で存在する（例えば、後述の命名法
の説明中の式IIで表される構造参照）。10,11−メタノ
および５−ピペラジニル置換基の双方が、ジベンゾスベ
ランに向かって同じ方向に配向（例えば、両方上向き、
または両方下向き）している場合、異性体の形態を“シ
ン”と呼ぶ。10,11−メタノおよび５−ピペラジニル置
換基が、ジベンゾスベランに向かって反対方向に配向
（例えば、一方が上向きで、他方が下向き）している場
合、異性体の形態を“アンチ”と呼ぶ。
式Ｉのある化合物群は、Ａと定義した基、ただしRaま
たはRbは水素でない、の中に不斉中心を有する。これら
の化合物は、（＋）および（−）と呼ばれる、または
（Ｒ）−および（Ｓ）−と呼ばれる２つの立体化学形態
で存在するか、または２つの立体異性体の混合物として
存在する。本願では（Ｒ）−および（Ｓ）−の表示を用
いる。
特定の立体異性体類を開示および命名する一方で、本
発明は、個々の立体異性体、並びにそれらの混合物、ラ
セミ体およびその他を包含すると解釈されるべきであ
る。
命名法 式Ｉの化合物は、式IIを参照にして下記したとおり
に、命名および番号付けする。
例えば、R1およびR2がクロロであり、Raがヒドロキシ
であり、（式１でR3の）フェニル基がその３位でNO2置
換されている化合物は、（3R,S）−アンチ，シン−１−
｛４−［４−（10,11−ジクロロメタノジベンゾスベル
−５−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシ
ブトキシ｝−３−ニトロベンゼンと命名する。
R1およびR2が水素であり、Rbがアセトキシ（紙面の向
う側へ降下する異性体形態で）であり、（式１でR3の）
フェニル基が５位でトリフルオロメチルで置換されてお
り、ピペラジンの４位をベンゾスベランの５位につなぐ
結合が、紙面の上方へ立ち上がる異性体形態である化合
物は、（2S）−シン−１−｛４−［４−（10,11−メタ
ノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］
−２−アセトキシブトキシ｝−５−トリフルオロメチル
ベンゼンと命名する。
本発明の好ましい化合物を下式IIIとして例示する： これは、式Ｉで、R1およびR2がＦであり、Ａが（2R）
−ヒドロキシプロピルであり、R3が５位で酸素と結合し
たキノリルである化合物で、（2R）−アンチ−５−｛３
−［４−（10,11−ジフルオロメタノ−ジベンゾスベル
−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ
プロポキシ｝キノリンと命名する。これとは別に、式II
Iの化合物のケミカル・アブストラクトでの命名法は、
１−（４−アンチ（1,1−ジフルオロ−1a,10b−ジヒド
ロジベンゾ［a,e］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン
−６−イル）ピペラジン−１−イル）−（2R）−３−
（５−キノリルオキシ）−２−プロパノールである（式
III中に示した番号付は、ケミカル・アブストラクト命
名法を適用していない）。両命名法は適切に本発明の化
合物類を記述するが、本明細書の目的には前者の命名法
を採用する。
合成反応パラメーター “溶媒”、“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”
の用語は、それらが関連する反応の条件下で不活性な溶
媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン（“THF"）、ジメチルホル
ムアミド（“DMF"）、クロロホルム、塩化メチレン（ま
たはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノー
ル、ピリジンおよび同等物を含む］。特記しない限り、
本発明の反応に使用した溶媒類は、不活性有機溶媒であ
る。
“q.s."の用語は、記述した機能を達成する、例え
ば、溶媒を所望の用量（即ち、100％）にする、のに充
分な量を加えることを意味する。
特記しない限り、本明細書に記載した反応は、５℃か
ら100℃（好ましくは、10℃から50℃；最も好ましくは
“室温”または“周辺温度”、例えば20℃）の温度範囲
内で行う。しかしながら、明らかに、化学反応に使用し
た温度範囲が、これらの温度範囲以上である反応がかな
りある。更に、特記しない限り、反応時間および条件
は、近似値であり、例えば、およそ大気圧で、約５℃か
ら約100℃（好ましくは、約10℃から約50℃；最も好ま
しくは約20℃）の温度範囲内で、約１ないし約10時間
（好ましくは、約５時間）行う。実施例で与えられたパ
ラメーターは、特定の値であり、近似値ではない。
本明細書に記載した化合物および中間体の単離および
精製は、所望ならば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまた
は厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手段の組み
合わせなどの適切な分離または精製方法により、行うこ
とが出来る。適切な分離および単離方法の具体的な説明
は、下記の実施例を参照することにより得られる。しか
しながら、勿論、他の均等な分離または単離方法を用い
ることも出来る。
式Ｉの化合物の合成 式Ｉの化合物は、本明細書に参照して組み込んである
米国特許第5,112,817号に記載の方法に従い、ジベンゾ
スベロンを、例えば、シガネク等、“イミン・アナログ
ズ・オブ・トリサイクリック・アンチデプレサンツ”、
ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、1981
年、24巻、336−42頁；またはコインおよびクシックの
“アミノアルキルジベンゾ［a,e］シクロプロパ［ｃ］
シクロヘプテン・デリバーティブズ．ア・シリーズメオ
ブ・ポテント・アンチデプレサンツ”、ジャーナル・オ
ブ・メディカル・ケミストリー、1974年、17巻、１号、
72−75頁、双方とも本明細書に参照して組み込んであ
る、に記載のようにして製造される、所望により置換さ
れた10,11−メタノジベンゾスベロンで置換することに
より、製造できる。式Ｉの化合物の様々な合成を反応式
１、２および３を参照して、以下に記載する。
10および11位で所望により置換され得る下式４の１−
［10,11−メタノジベンゾスベル−５−イル］ピペラジ
ンが式Ｉの化合物類の合成におけるキイの役割を果す。
このキイ中間体を、基Ａ−Ｏ−R3を含む試薬；または基
Ａ−エポキシドまたはそれらの誘導体、Ａ′−Ｏ−R3基
を必らず含む試薬と、結合または縮合させて、式Ｉの化
合物を得るか、または式Ｉの化合物に変換する。このよ
うな変換は、例えば、基Ａ′中に存在するヒドロキシ基
のアシルオキシ基へのアシル化、または基Ａ′中のアシ
ルオキシ基の除去、あるいは、基Ａ−エポキシドのR3−
OHを用いる式Ｉの化合物への変換を含む。この変換にお
いて、R3−OHを基Ａ−エポキシドに加えると、エポキシ
ド環が開環して、それにより、−OR3が結合している炭
素原子に対してビシナルであるヒドロキシ基が生成す
る。
反応式の簡単な説明 反応式１は、RaがＨまたはOHである式Ｉの化合物の合
成を例示説明するものである。
反応式２は、式８および９の化合物の合成を例示説明
するものであり；これらは、式Ｉの化合物類の合成にお
ける前駆体としての、反応式１の工程５の反応剤として
採用するものである。
反応式３は、RbがOHである式Ｉの化合物類の合成を例
示説明するものである。
反応式中に使用した、置換基Ａ、R1、R2、R3、Raおよ
びRbは、発明の概要に記載したものと同じ意味を有する
ものである。置換基“Χ”は、ハロ基を示しており;nは
１または２であり;mは１、２、３または４である。
出発物質 化合物5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オ
ン［ジベンゾ［a,d］−5H−シクロヘプテン−５−オン
またはジベンゾスベレノンとも命名される］は、ウィス
コンシン州、ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカル
・カンパニーから商業的に入手できる。その他の反応
物、例えば、エピブロモヒドリンおよび１−ブロモ−3,
4−エポキシブタンなども同様に商業的に入手でき、ま
た、当業者なら普通に使用される合成法を用いて容易に
製造し得る。
式１の化合物の製造 酢酸塩（クロロフルオロ酢酸ナトリウム、トリクロロ
酢酸メチル、トリフルオロ酢酸エチルなど;R1およびR2
に対する所望の置換基によってかわる）の溶媒（ジグリ
ム、ベンゼンまたは石油エーテルなど）溶液を、ジベン
ゾスベレノンの（例えばジグリム）溶液に窒素雰囲気
下、反応温度を160−165℃に保ちながら、４ないし８時
間（好ましくは６時間）にわたり攪拌しながら加えた。
（その他の反応温度は、シガネク等およびコインおよび
クシックに記載のようにして、使用した反応物によって
変えたものを採用できる）。反応混合物を室温にし、次
いで、水中に注ぎ、抽出（例えば、エーテルで）した。
所望の10,11−置換メタノジベンゾスベロンを常法によ
り、例えば、有機（例えば、ベンゼン）相を水で洗浄
し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発濃縮し、残渣を再結晶化
（例えば、エタノールから、所望により、例えば、アセ
トン／ヘキサンから再度）することにより、単離および
精製する。
これとは別に、式２でR1およびR2が、例えば、それぞ
れＨおよびClであるというように同一でない化合物類
は、本明細書に参照して組み込んである、ジャーナル・
オブ・メディカル・ケミストリー、17巻、72頁（1974
年）に記載のようにして、製造できる。式２で、R1およ
びR2が両方とも水素である化合物は、予め本明細書に参
照して組み込んである、コインおよびクシック、“アミ
ノアルキルジベンゾ［a,e］シクロプロパ［ｃ］シクロ
ヘプテン・デリバーティブス．ア・シリーズ・オブ・ポ
テント・アンチデプレサンツ”、ジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリー、1974年、17巻、１号、72−75
頁、に記載のようにして製造できる。
式２の化合物の製造 10,11−（所望により置換された）−メタノジベンゾ
スベロンの溶媒（例えば、THF/メタノール）溶液を、
（例えば氷浴中で）冷却し、還元剤（例えばボロヒドリ
ドナトリウム）を少しずつ加える。反応混合物を室温に
なるようにし、１ないし５時間（好ましくは２時間）攪
拌し、次いで水中に注ぐ。生成物を（例えば、濾過によ
り）単離し、常法（例えば、水で洗浄し、乾燥する）に
より精製して、対応する10,11−（所望により置換され
た）−メタノジベンゾスベロールを得る。
式３でＲ＝ホルミルである化合物の製造 10,11−（所望により置換された）−メタノジベンゾ
スベロールの溶媒（例えば、ジオキサン）溶液を、（例
えば氷浴中で）冷却し、その後、ハロゲン化する［例え
ば、温度を上げ（40ないし70℃、好ましくは50℃）て２
ないし５時間（好ましくは４時間）保ちながら、塩化チ
オニルを滴下する］。反応混合物を蒸発乾固し、対応す
る５−ハロ−10,11−（所望により置換された）−メタ
ノジベンゾスベランのシン−およびアンチ−異性体の混
合物を得る。このハロゲン化したスベランを、更に精製
することなく、（例えばアセトニトリルに）溶解し、ハ
ライドの求核置換により、ピペラジンを導入する［例え
ば好ましくはN2下、温度を上げ（例えば100℃）て10な
いし30時間（好ましくは20時間）、攪拌しながら１−ピ
ペラジンカルボキサルデヒドを加える］。反応混合物を
蒸発乾固し、所望の１−［10,11−（所望により置換さ
れた）−メタノジベンゾスベル−５−イル］−４−ホル
ミルピペラジン生成物を常法［例えば残渣を水性NaHCO3
と酢酸エチルの間で分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥
（例えばK2CO3上で）および蒸発させる］により単離お
よび精製する。個々のシン−およびアンチ−異性体を、
例えば、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィー（30％アセトン／ヘキサン）により分離する。
式４の化合物の製造 １−［10,11−（所望により置換された）メタノジベ
ンゾスベル−５−イル］−４−ホルミルピペラジンおよ
び水酸化カリウムの溶媒（例えば、9:1エタノール/H
2O）溶液を、0.5ないし２時間（好ましくは１時間）還
流し、次いで冷ます。冷ました反応混合物を濃縮し、水
で希釈し、抽出（例えば、酢酸エチルで）し、乾燥（例
えばK2CO3）し、有機相を蒸発させて、対応する１−［1
0,11−（所望により置換された）メタノジベンゾスベル
−５−イル］ピペラジンを得る。
式Ｉの化合物の製造 式８の化合物［例えば、１−（アリールオキシまたは
ヘテロアリールオキシ）−2,3−エポキシプロパン、ま
たは１−（アリールオキシまたはヘテロアリールオキ
シ）−3,4−エポキシブタン］、または式９のアリール
オキシ−またはヘテロアリールオキシ−アルキルハライ
ド、および１−［10,11−（所望により置換された）メ
タノジベンゾスベル−５−イル］ピペラジンの溶液を、
溶媒（例えばイソプロパノール）中で、10ないし30時間
（好ましくは20時間）還流する。所望の生成物である、
式Ｉの対応する10,11−メタノジベンゾスベラン誘導体
を、常法［例えば、蒸発乾固し、（例えば、70:30:1酢
酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミンを用いる）シリ
カゲルクロマトグラフィーにかける］により単離および
精製する。
式８の化合物の製造 溶媒（例えば、アセトニトリル、THF、または、ジメ
チルホルムアミド）に溶解した、アリールまたはヘテロ
アリールアルコール（ベンゾフラザン−４−オール、キ
ノリン−５−オール、または２−ニトロフェノールな
ど）を、僅かに過剰の強塩基（例えば、水素化ナトリウ
ムまたはカリウムｔ−ブトキシド）で処理する、混合物
を10分ないし２時間（好ましくは30分）、（例えば、50
℃で）加熱する。式６の化合物（１−クロロ−2,3−エ
ポキシブタン、１−ブロモ−2,3−エポキシブタン、エ
ピブロモヒドリン、エピクロロヒドリン、またはそれら
のトシルまたはメシル誘導体）を加え、混合物を加熱
（例えば、60℃で１ないし５時間；好ましくは２時間）
する。反応混合物を水中に注ぎ、抽出（例えば、酢酸エ
チルで）する。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、蒸発させて、対応する１−（アリールオキシまたは
ヘテロ−アリールオキシ）−2,3−エポキシプロパンま
たは１−（アリールオキシまたはヘテロ−アリールオキ
シ）−3,4−エポキシブタンを得、これを常法［例え
ば、シリカゲルのクロマトグラフィー（50％酢酸エチル
／ヘキサン）にかける］により、単離および精製する。
１−（５−キノリルオキシ）−2,3−エポキシプロパ
ンなどの式８の化合物は、また、本明細書に参照して組
み込んである、ドラッグ・デザイン・アンド・ディスカ
バリー、９巻、69頁（1992年）に記載のようにして合成
できる。
式９の化合物の製造 反応式２に図示説明したとおり、式５のアリールまた
はヘテロアリールアルコールのアニオンを、溶媒（アセ
トン、THFまたはDMFなど）中で、式７のジハロアルキル
化合物、例えば、１−ブロモ−２クロロエタン、１−ブ
ロモ−３−クロロプロパンまたは１−ブロモ−４−クロ
ロブタンと、室温から使用溶媒の沸点までの温度範囲で
反応させて、対応する式９のハロアルキルオキシアリー
ル（またはヘテロアリール）化合物を得る。この合成
は、予め本明細書に参照して組み込んである米国特許第
5,112,817号に記載されている。
式10の化合物の製造 反応式３、工程１に図示説明したように、式４の１−
［10,11−（所望により置換された）−メタノジベンゾ
スベル−５−イル］ピペラジンを式６の化合物（例え
ば、反応式３にはｎが２である化合物を例示している；
式６のその他の化合物は、対応する生成物を与える）
と、式８の製造（反応式２）について上記した条件下で
反応させ、式10の１−［10,11−（所望により置換され
た）−メタノジベンゾスベル−５−イル］−４−（3,4
−エポキシブチル）ピペラジン化合物を得る。
式Ｉで、RbがOHである化合物の製造 反応式３、工程２に図示説明したように、式10の１−
［10,11−（所望により置換された）−メタノジベンゾ
スベル−５−イル］−４−（3,4−エポキシブチル）ピ
ペラジン化合物を、アリール−またはヘテロアリールア
ルコール（ベンゾフラザン−４−オール、キノリン−５
−オールまたは２−ニトロフェノールなど）と、式Ｉの
製造（反応式１）について上記した条件下で反応させ、
RbがOHである対応する式Ｉの化合物を得る。
式Ｉで、RaまたはRbが低級アシルオキシである化合物の
製造 式ＩでRaまたはRbが低級アシルオキシである化合物
は、RaまたはRbがOHである式Ｉの対応する化合物（上記
のとおり製造）を出発物質として、予め参照して組み込
んである米国特許第5,112,817号に記載のようにして製
造する。例えば、式Ｉで、RaまたはRbがOHである化合物
を塩化アシルと反応させて、対応するアシルオキシ化合
物を生成させる。
式Ｉの化合物の塩類の製造 式Ｉの化合物は対応する酸付加塩に変換できる。この
変換は、塩酸などの適切な酸の化学量論量（例えば、式
Ｉの化合物が塩基性窒素原子３つを含む場合、トリ塩酸
塩を形成するための３モル当量）で処理することにより
達成する。もし、R3がフェニルならば、式Ｉの化合物は
塩基性窒素２つのみを有し、２当量の酸だけを吸収して
酸付加塩を生成する。もし置換基R3が２つの塩基性窒素
原子を含むならば、式Ｉの塩基は４当量の酸を吸収す
る。本発明の好ましい酸付加塩は２または３当量の酸を
含む。最も好ましいのは、３当量の酸を有する酸付加塩
である。本発明の塩形成工程では、典型的には、遊離塩
基をメタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒に
溶解し、酸を水、メタノールまたはエタノールに加え
る。温度は、０℃ないし50℃に維持する。対応する塩は
自然に沈殿するか、またはより弱い極性の溶媒を用い
て、または溶媒を蒸発させて、または溶液を冷却して、
溶液から取り出すことができる。
本発明の式Ｉの遊離塩基を遊離させる工程では、式Ｉ
の化合物の酸付加塩類を、典型的には水性溶媒の存在
下、および０℃および50℃の間の温度で過剰の適切な塩
基、例えば、アンモニアまたは炭酸水素ナトリウムで処
理することにより分解して、対応する遊離塩基とする。
遊離塩基を常法、例えば有機溶媒を用いる抽出などによ
り、単離する。化学量論的過剰量が、式Ｉの塩基により
結合した酸の当量数を考慮に入れなければならないこと
は、自明である。
式Ｉの好ましい遊離塩基は、２または３の塩基性窒素
原子を含む。３つの塩基性窒素原子を含む塩基が、最も
好ましい。
好ましい方法および最終工程 １−（アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ）
−2,3−エポキシプロパンまたは１−（アリールオキシ
またはヘテロアリールオキシ）−3,4−エポキシブタン
またはアリールオキシ−またはヘテロアリールオキシア
ルキルハライドと、１−［10,11−（所望により置換さ
れた）メタノジベンゾスベル−５−イル］ピペラジンを
結合させて、対応する式Ｉの10,11−メタノジベンゾス
ベラン誘導体を得る。RaまたはRbがOHである式Ｉの化合
物を塩化アシルと反応させて、対応するアシルオキシ化
合物を生成させる。
OHである式10の化合物をアルコールR3−OHと反応させ
て、対応する式Ｉの10,11−メタノジベンゾスベラン誘
導体を生成させる。
式Ｉの化合物を医薬的に許容され得る酸と反応させ
て、対応する酸付加塩を生成させる。
式Ｉの医薬的に許容され得る酸付加塩を塩基と接触さ
せて、対応する式Ｉの遊離塩基を生成させる。
好ましい化合物群 式Ｉで、R1およびR2がフルオロである化合物群が好ま
しいものである。Ａが２−ヒドロキシプロピレンである
化合物群もまた好ましい。R3が５−キノリルまたは４−
ベンゾフラジルである化合物群もまた好ましい。更に好
ましいのは、上記した特徴を合わせ持った化合物群であ
る。ある種の単一異性体もまた好ましい。
最も好ましいのは、５−｛３−［４−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−
１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−キノリン；
特に、それらの（2R）−アンチ異性体である。
有用性、試験および投与 一般的有用性 本発明の化合物は、化学的鋭敏化剤または効力増強剤
であり、また抵抗性改変剤としても有用である。これら
は、多剤抵抗性を処置する（即ち、臨床抵抗性が明らか
になった後）のに有用であり、また、最初に投与した抗
癌剤の活性を増強するために、初期化学療法を行う時点
（即ち、なんらかの臨床抵抗性が明らかになる前）で投
与することもできる。本発明の化合物は、薬剤耐性マラ
リアの処置にも有用である。
試験 化学的鋭敏化剤または効力増強剤の、特に多剤抵抗性
を処置するためのイン・ビトロ活性は、MTT増殖アッセ
イ、例えば、モスマン,T.、“ラピッド・コロリメトリ
ック・アッセイ・フォア・セルラー・グロウス・アンド
・サバイバル：アプリケーション・トゥ・プロリフェレ
ーション・アンド・サイトトキサイティー・アッセイ
ズ”、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ、
65巻、55−63頁（1983年）に記載のアッセイを修飾した
ものにより測定する。その他のMTT増殖アッセイは、ア
レイ等、“フィージビリティー・オブ・ドラッグ・スク
リーニング・ウィズ・パネルズ・オブ・ヒューマン・チ
ューモア・セル・ラインズ・ユージング・ア・マイクロ
カルチャー・テトラゾリウム・アッセイ”、キャンサー
・リサーチ、48巻、589−601頁（1988年）に記載されて
いる。
化学的鋭敏化剤または効力増強剤の、特に多剤抵抗性
を処置するためのイン・ビボ活性は、例えば、スレート
およびミシェルソン、“ドラッグ・レジスタンス・リバ
ーサル・ストラテジーズ：ア・コンパリソン・オブ・エ
クスペリメンタル・データ・ウィズ・モデル・プレディ
クションズ”、ジャーナル・オブ・ナチュラル・キャン
サー・インスティテュート、83巻、1574−1580頁（1991
年）に記載のようにして、測定する。その他のイン・ビ
ボ試験法は、サトー等、“サーカムベンション・オブ・
マルチドラッグ・レジスタンス・バイ・ア・ニューリー
・シンセサイズド・キノリン・デリバーティブ,MS−07
3"、キャンサー・リサーチ、51巻、2420−2424頁（1991
年）；ツルオ等、“サーカムベンション・オブ・ヴィン
クリスチン・アンド・アドリアマイシン・レジスタンス
・イン・ビトロ・アンド・イン・ビボ・バイ・カルシウ
ム・インフラックス・ブロッカーズ”、キャンサー・リ
サーチ、43巻、2905−2910頁（1983年）；およびツルオ
等“オーバーカミング・オブ・ヴィンクリスチン・レジ
スタンス・イン・P388ロイケミア・イン・ビボ・アンド
・イン・ビトロ・スルー・エンハンスド・サイトトキサ
イティー・オブ・ヴィンクリスチン・アンド・ヴィンブ
ラスチン・バイ・ベラパミル”、キャンサー・リサー
チ、41巻、1967−1972頁（1981年）。
化合物の水性安定性は、常法、例えば様々なpH値およ
び温度で溶液中に残っている化合物の量を測定すること
により、測定する。
投与 式１の化合物類は、治療上有効な投与量、例えば、前
記の疾患状態に対する処置を提供するのに充分な投与量
で、典型的には、第２の有効薬剤、好ましくは、特に、
上記に列挙した薬剤群から選択される癌化学療法剤、更
に、最も好ましくは、処置される哺乳類において、臨床
抵抗性が明らかとなった癌化学療法剤と、同時投与する
ことにより、投与する。本発明の化合物またはそれらの
医薬的に許容され得る塩の投与は、同様の有用性を与え
る薬剤に関して許容された投与モードを介するものであ
り得る。
ヒトへの投与量レベルは、本発明の化合物について
は、未だ最適値化されていないが、一般に、毎日用量は
約0.01から4.0mg/体重kg、好ましくは、約0.1ないし2.0
mg/体重kg、最も好ましくは約0.3ないし1.0mg/体重kgで
ある。従って、70kgの人に投与する場合、投与量の範囲
は、１日につき約0.7ないし280mg、好ましくは１日につ
き約7.0ないし140mg、最も好ましくは１日につき約21な
いし70mgとなる。投与した有効化合物の量は、勿論、処
置される対象および疾患状態、苦痛の深刻さ、投与方法
および投与スケジュール（例えば、癌化学療法前に経口
投与１日および癌化学療法中に静脈投与）、および処方
する医師の判断によって変わるものである。
本発明の化合物類を上記症状の処置用に採用する場
合、医薬的に許容され得る投与モードを使用できる。式
Ｉの化合物類は、単独か、または他の医薬的に許容され
得る賦形剤類例えば、錠剤類、カプセル類、粉末類、液
体類、懸濁液類、坐剤類、エアロゾル類、または同等物
などの固体、半固体または液体またはエアロゾル投与形
態を含む、と組み合わせるかのいずれかで、投与でき
る。式Ｉの化合物類は、予め定めた速度で化合物を長期
間投与するために、蓄積注射、浸透ポンプ、丸薬、経皮
（電気移動を含む）パッチ、および同等物を含む遅延ま
たは制御放出投与形態、好ましくは、正しい用量を単純
な投与で行うのに適した単位投与形態で投与することも
できる。組成物類は、典型的に、常用の医薬用キャリア
ーまたは賦形剤および式Ｉの化合物またはそれらの医薬
的に許容され得る塩を含むものである。更に、これらの
組成物類は、他の薬物類、医薬用試薬類、キャリアー
類、アジュバント類等、例えば、上記列挙した癌化学療
法剤を含んでいてもよい。
一般に、意図した投与モードによっても変わるが、医
薬的に許容され得る組成物は、式Ｉの化合物またはそれ
らの塩の約0.1重量％ないし90重量％、好ましくは、約
0.5重量％ないし50重量％を含有するものであり、残り
は、適切な医薬用賦形剤類、キャリアー類等である。
上記詳述した症状に対する好ましい投与法の１つは、
苦痛の程度に合わせて調節出来るような都合の良い、毎
日投与体系を用いる経口投与である。このような経口投
与のために、通常用いられる任意の賦形剤類、例えば、
マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、
クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチ
ン、スクロース、炭酸マグネシウムおよび同等物などを
組み込んで、医薬的に許容され得る非毒性組成物を形成
する。このような組成物は、溶液類、懸濁液類、錠剤
類、分散性錠剤類、丸薬類、カプセル類、粉末類、遅延
放出製剤および同等物を含む。
好ましくは、この粗製物類は、丸薬または錠剤の形態
を取るものである。従って、組成物は、有効成分と共
に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムまた
は同等物のような希釈剤；ステアリン酸マグネシウムま
たは同等物のような潤滑剤；および澱粉、アカシアゴ
ム、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびそれらの
誘導体、および同等物のような結合剤を含有している。
医薬的に投与できる液体組成物は、例えば、上記定義
の有効化合物および所望により医薬用アジュバント類を
キャリアー、例えば、水、塩水、水性デキストロース、
グリセロール、グリコール、エタノールおよび同等物中
に溶解、分散することにより、溶液または懸濁液を生成
させることにより、製造できる。所望ならば、投与され
るべき医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、湿潤剤、
乳化剤、または可溶化剤、pH緩衝剤および同等物など、
例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキスト
リン誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタ
ノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールア
ミン等を含有させてもよい。このような投与形態の実際
の製造法は、当業者には知られているか、または自明で
ある；例えば、レミングトンズ・ファーマシューティカ
ル・サイエンシィズ、マック・パブリッシング・カンパ
ニー、ペンシルバニア州、イーストン、第15版、1975年
参照。投与すべき組成物または製剤は、いずれにして
も、処置される対象の症状を緩和するのに充分な量で、
多量の有効化合物を含有するものである。
有効成分を、非毒性キャリアーとのバランスで0.005
％ないし95％の範囲で含有する用量形態または組成物類
を製造できる。
経口投与のために、通常用いられる任意の賦形剤類、
例えば、医薬級のマンニトール、澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、セルロース誘導体類、クロスカル
メロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マ
グネシウム、サッカリンナトリウム、タルクおよび同等
物などを組み込んで、医薬的に許容され得る非毒性組成
物を形成する。このような組成物類は、溶液類、懸濁液
類、錠剤類、カプセル類、粉末類、遅延放出製剤および
同等物の形態を取る。このような塑性物類は、有効成分
を0.01％−95％、好ましくは0.1−50％含有できる。
固体投与形態の場合、例えば、プロピレンまたは炭酸
エチレンまたはそれらの混合物、植物油またはトリグリ
セライド類中の溶液または懸濁液を、好ましくはゼラチ
ンカプセル内に封入する。このような溶液類およびそれ
らの製造およびカプセル封入は、米国特許第4,328,245
号；第4,409,239号；および第4,410,545号に開示されて
いる。液体投与形態の場合、例えば、ポリエチレングリ
コール中の溶液を医薬的に許容され得る液体キャリア
ー、例えば、水の充分な量で希釈し、投与のための測定
を容易にすることもできる。
これとは別に、液体または半固体経口製剤類は、有効
化合物または塩を植物油、グルコール、トリグリセライ
ド類、プロピレングリコールエステル類（例えば、炭酸
プロピレン）、炭酸エチレンおよびそれらの混合物およ
び同等物中に溶解または分散し、これらの溶液類または
懸濁液類を硬または軟ゼラチンカプセル殻内にカプセル
封入することにより、製造できる。
他の有用な製剤は、米国特許第Re.28,819号および第
4,358,603号に記載のものを含む。
経口および非経口投与の安定性は、本発明のもう一つ
の利点であり、式Ｉの化合物類に関して、MS−073の問
題点であった、優れた安定性特性が見い出されたことに
起因するものである。
非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内注
射のいずれかを特徴とするものである。注射剤は、液体
溶液または懸濁液のいずれか、注射前の液体中の溶液ま
たは懸濁液に適した固体形態、または乳液として常用形
態で製造される。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、
デキストロース、グリセロール、エタノールまたは同等
物である。更に、所望ならば、投与される医薬組成物類
は、少量の非毒性補助物質、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝
剤、溶解性増強剤、および同等物など、例えば、酢酸ナ
トリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリ
エタノールアミン、シクロデキストリン等を含有しても
よい。
非常に最近考案された、非経口投与のためのアプロー
チは、一定レベルの投与量を維持するために緩慢放出ま
たは遅延放出システムの植え込みを採用している。例え
ば、米国特許第3,710,795号参照。
このような非経口組成物に含有されている有効化合物
の割合は、その特異的な性質、並びに、化合物の活性お
よび対象の要求に大きく依存するものである。しかしな
がら、溶液中0.01％ないし10％の有効成分の割合は、採
用できるものであり、組成物が続いて上記割合まで希釈
される固体であるならば、より高い値であろう。好まし
くは、組成物は、溶液中0.2−２％の有効薬剤を含んで
なるものである。
有効化合物単独、または他の医薬的に許容され得る賦
形剤との組み合わせの鼻用溶液類も、投与できる。
有効化合物または塩の製剤を、エアロゾルまたは溶液
としてネブライザーから、またはガス注入用微細粉末と
して、単独で、またはラクトースなどの不活性キャリア
ーと組み合わせて呼吸器官に投与することもできる。こ
のような場合では、製剤粒子は、50ミクロン以下、好ま
しくは10ミクロン以下の直径を有する。
実施例 下記の製造例および実施例は、当業者が本発明をより
明確に理解し、実施できることを目的として与えるもの
である。これらは、発明の範囲を制限するものとして理
解されるべきではなく、単に、本発明を例示および代表
するものであるにすぎない。
実施例１ 10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベロン 1A.式１で、R1およびR2がＦである場合 ジグリム（1400ml）中クロロジフルオロ酢酸ナトリウ
ム（350g）の溶液を、オーバーヘッド攪拌しながら、窒
素下、反応温度を160−165℃に維持して、ジグリム（50
0ml）中ジベンゾスベレノン（25g）の溶液に６時間滴下
した。冷ました反応混合物を水（1.8l）に注ぎ、エーテ
ル1.8lで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、蒸発濃縮した。残渣をエタノールから、次いでアセ
トン／ヘキサンから再結晶化し、10,11−ジフルオロメ
タノジベンゾスベロン、融点149.6℃を14g得た。集め合
わせた母液をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、20％アセトン／ヘキサンで溶出して、所望の
物質を更に6.5g得た。
1B.式１で、R1およびR2を変えた場合 パートＡの操作に従い、クロロジフルオロ酢酸ナトリ
ウムの代わりに下記： a.トリクロロ酢酸メチル、 b.トリブロモ酢酸メチル、および c.ジクロロフルオロ酢酸ナトリウム； を用いて、それぞれ下記化合物を得た： a.10,11−ジクロロメタノジベンゾスベロン、 b.10,11−ジブロモメタノジベンゾスベロン、および c.10,11−クロロフルオロメタノジベンゾスベロン。
実施例２ 10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベロール 2A.式２で、R1およびR2がＦである場合 THF/MeOH（1:2、900ml）中10,11−ジフルオロメタノ
ジベンゾスベロン（20.4g）の溶液を氷浴中で冷却し
た。ナトリウムブロモヒドリド（12g）を少しずつ加え
た。冷却浴を除去し、反応混合物を周辺温度で２時間攪
拌し、水に注いだ。生成物を濾去し、水で洗浄し、乾燥
して、10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベロール、
融点230.1−230.6℃を20g得た。
2B.式２で、R1およびR2を変えた場合 パートＡの操作に従い、10,11−ジフルオロメタノジ
ベンゾスベロンの代わりに下記： a.10,11−ジクロロメタノジベンゾスベロン、 b.10,11−ジブロモメタノジベンゾスベロン、 c.10,11−メタノジベンゾスベロン、および d.10,11−クロロフルオロメタノジベンゾスベロン； を用いて、それぞれ下記化合物を得た： a.10,11−ジクロロメタノジベンゾスベロール、 b.10,11−ジブロモメタノジベンゾスベロール、 c.10,11−メタノジベンゾスベロール、および d.10,11−クロロフルオロメタノジベンゾスベロール。
実施例３ １−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−
イル）−４−ホルミルピペラジン 3A.式３で、R1およびR2がＦであり、Ｒがホルミルであ
る場合 氷浴中で冷却したジオキサン（70ml）中10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベロール（5.2g）の溶液に、塩
化チオニル（4.5ml）を滴下した。温度を50℃まで上
げ、４時間維持した。反応混合物を蒸発乾固し、シン−
およびアンチ−５−クロロ−10,11−ジフルオロメタノ
ジベンゾスベラン（5.7g）の混合物を得、これをアセト
ニトリル（200ml）に溶解し、１−ピペラジンカルボキ
サルデヒド（10ml）を加えた。混合物をN2下、100℃
（浴温度）で20時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残渣
を水性NaHCO3と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水
で洗浄し、K2CO3で乾燥し、蒸発濃縮した。残渣をシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィー（30％アセトン
／ヘキサン）にかけ、シン−１−（10,11−ジフルオロ
メタノジベンゾスベル−５−イル）−４−ホルミル−ピ
ペラジン（2.4g）、融点213℃およびアンチ−１−（10,
11−ジフルオロ−メタノジベンゾスベル−５−イル）−
４−ホルミルピペラジン（2.6g）、融点238℃を得た。
3B.式３で、R1およびR2を変えた場合 パートＡの操作に従い、10,11−ジフルオロメタノジ
ベンゾスベロールの代わりに下記： a.10,11−ジクロロメタノジベンゾスベロール、 b.10,11−ジブロモメタノジベンゾスベロール、 c.10,11−メタノジベンゾスベロール、および d.10,11−クロロフルオロメタノジベンゾスベロール； を用いて、それぞれ下記化合物を得た： a1.アンチ−１−（10,11−ジクロロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）−４−ホルミルピペラジン、融点205
℃、 a2.シン−１−（10,11−ジクロロメタノジベンゾスベル
−５−イル）−４−ホルミルピペラジン、 b1.アンチ−１−（10,11−ジブロモメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）−４−ホルミルピペラジン、 b2.シン−１−（10,11−ジブロモメタノジベンゾスベル
−５−イル）−４−ホルミルピペラジン、 c1.アンチ−１−（10,11−メタノジベンゾスベル−５−
イル）−４−ホルミルピペラジン、融点195℃、 c2.シン−１−（10,11−メタノジベンゾスベル−５−イ
ル）−４−ホルミルピペラジン、 d1.アンチ−１−（10,11−クロロフルオロメタノジベン
ゾスベル−５−イル）−４−ホルミルピペラジン、およ
び d2.シン−１−（10,11−クロロフルオロメタノジベンゾ
スベル−５−イル）−４−ホルミルピペラジン。
実施例４ アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジン 4A.式４で、R1およびR2がＦである場合 エタノール/H2O（9:1、100ml）中アンチ−１−（10,1
1−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）−４
−ホルミルピペラジン（2.55g）および水酸化カリウム
（3.0g）の溶液を１時間還流し、次いで冷却した。冷却
した反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽
出して、K2CO3で乾燥した。乾燥させた有機層を蒸発濃
縮し、アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベン
ゾスベル−５−イル）ピペラジン（2.35g）、融点131℃
を得た。
4B.式４で、R1およびR2を変えた場合 パートＡの操作に従い、アンチ−１−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）−４−ホルミ
ルピペラジンの代わりに下記： a.シン−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）−４−ホルミルピペラジン、 b.アンチ−１−（10,11−ジクロロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）−４−ホルミルピペラジン、 c.シン−１−（10,11−ジクロロメタノジベンゾスベル
−５−イル）−４−ホルミルピペラジン、 d.アンチ−１−（10,11−ジブロモメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）−４−ホルミルピペラジン、 e.シン−１−（10,11−ジブロモメタノジベンゾスベル
−５−イル）−４−ホルミルピペラジン、 f.アンチ−１−（10,11−メタノジベンゾスベル−５−
イル）−４−ホルミルピペラジン、 g.シン−１−（10,11−メタノジベンゾスベル−５−イ
ル）−４−ホルミルピペラジン、 h.アンチ−１−（10,11−クロロフルオロメタノジベン
ゾスベル−５−イル）−４−ホルミルピペラジン、およ
び i.シン−１−（10,11−クロロフルオロメタノジベンゾ
スベル−５−イル）−４−ホルミルピペラジン； を用いて、それぞれ下記化合物を得た： a.シン−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジン、融点225.5℃、 b.アンチ−１−（10,11−ジクロロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジン、融点199℃、 c.シン−１−（10,11−ジクロロメタノジベンゾスベル
−５−イル）ピペラジン、 d.アンチ−１−（10,11−ジブロモメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジン、 e.シン−１−（10,11−ジブロモメタノジベンゾスベル
−５−イル）ピペラジン、 f.アンチ−１−（10,11−メタノジベンゾスベル−５−
イル）ピペラジン、融点103℃、 g.シン−１−（10,11−メタノジベンゾスベル−５−イ
ル）ピペラジン、 h.アンチ−１−（10,11−クロロフルオロメタノジベン
ゾスベル−５−イル）ピペラジン、および i.シン−１−（10,11−クロロフルオロメタノジベンゾ
スベル−５−イル）ピペラジン。
実施例５ １−（４−ベンゾフラザニルオキシ）−2,3−エポキシ
プロパン 5A.式８で、R3がベンゾフラザニルであり、ｎが１であ
る場合 水素化ナトリウム（620mg;60％油分散）をジメチルホ
ルムアミド（30ml）中ベンゾフラザン−４−オール（1.
74g）に少しずつ加えた。混合物を50℃で30分間加熱し
た。エピブロモヒドリン（1.6ml）を加え、混合物を60
℃で２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
蒸発濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー
（50％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、１−（４−ベン
ゾフラザニルオキシ）−2,3−エポキシプロパン（1.6
g）、融点75℃を得た。
5B.式８でR3およびｎを変えた場合 パートＡの操作に従い、ベンゾフラザン−４−オール
およびエピブロモヒドリンの代わりに下記： a.キノリン−５−オールおよび１−クロロ−3,4−エポ
キシブタン、 b.2−ニトロフェノールおよびエピブロモヒドリン、 c.2−クロロフェノールおよびエピブロモヒドリン、 d.2−ジフルオロメトキシフェノールおよびエピブロモ
ヒドリン、 e.ピリジン−３−オールおよびエピブロモヒドリン、お
よび f.キノリン−５−オールおよびエピブロモヒドリン； を用いて、それぞれ下記化合物を得た： a.1−（５−キノリルオキシ）−3,4−エポキシブタン、 b.1−（２−ニトロフェノキシ）−2,3−エポキシプロパ
ン、 c.1−（２−クロロフェノキシ）−2,3−エポキシプロパ
ン、 d.1−（２−ジフルオロメトキシフェノキシ）−2,3−エ
ポキシプロパン、 e.1−（３−ピリジルオキシ）−2,3−エポキシプロパ
ン、および f.1−（５−キノリルオキシ）−2,3−エポキシプロパ
ン。
5C.式９で、R3およびｎを変えた場合 パートＡの操作に従い、ベンゾフラザン−４−オール
およびエピブロモヒドリンの代わりに下記： a.キノリン−５−オールおよび１−ブロモ−３−クロロ
プロパン、 b.キノリン−５−オールおよび１−ブロモ−３−クロロ
ブタン、 c.2−ニトロフェノールおよび１−ブロモ−３−クロロ
プロパン； を用いて、それぞれ下記化合物を得た： a.1−（５−キノリルオキシ）−３−クロロプロパン、 b.1−（５−キノリルオキシ）−４−クロロブタン、お
よび c.1−（２−ニトロフェノキシ）−３−クロロプロパ
ン。
実施例６ （2R,S）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフル
オロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１
−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン 6A.式Ｉで、R1およびR2がＦであり、Ａが（2R,S）−ヒ
ドロキシプロピルであり、R3が５−キノリルである場合 イソプロパノール（20ml）中１−（５−キノリルオキ
シ）−2,3−エポキシプロパン（586mg）およびアンチ−
１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−
イル）ピペラジン（950mg）の溶液を20時間還流した。
反応混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルのクロマト
グラフィー（70:30:1酢酸エチル／ヘキサン／トリエチ
ルアミン）にかけ、（2R,S）−アンチ−５−｛３−［４
−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−イ
ル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキ
シ｝−キノリン（1.33g）を得、これを３モル当量のHCl
と反応させて、トリ塩酸塩、融点193.5℃に変換した。
6B.式Ｉ異性体でR1、R2、R3およびＡを変えた場合 パートＡの操作に従い、アンチ−１−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジンお
よび１−（５−キノリルオキシ）−2,3−エポキシプロ
パンの代わりに下記： a.シン−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジンおよび１−（５−キノリルオ
キシ）−2,3−エポキシプロパン、 b.アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾス
ベル−５−イル）ピペラジンおよび（2R）−１−（５−
キノリルオキシ）−2,3−エポキシプロパン、 c.アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾス
ベル−５−イル）ピペラジンおよび（2S）−１−（５−
キノリルオキシ）−2,3−エポキシプロパン、 d.シン−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジンおよび（2R）−１−（５−キ
ノリルオキシ）−2,3−エポキシプロパン、 e.シン−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジンおよび（2S）−１−（５−キ
ノリルオキシ）−2,3−エポキシプロパン、 f.アンチ−１−（10,11−ジクロロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジンおよび１−（５−キノリルオ
キシ）−2,3−エポキシプロパン、 g.アンチ−１−（10,11−ジクロロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジンおよび（2R）−１−（５−キ
ノリルオキシ）−2,3−エポキシプロパン、 h.アンチ−１−（10,11−ジクロロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジンおよび（2S）−１−（５−キ
ノリルオキシ）−2,3−エポキシプロパン、 i.アンチ−１−（10,11−メタノジベンゾスベル−５−
イル）ピペラジンおよび１−（５−キノリルオキシ）−
2,3−エポキシプロパン、 j.アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾス
ベル−５−イル）ピペラジンおよび１−（４−ベンゾフ
ラザニルオキシ）−2,3−エポキシプロパン、 k.シン−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジンおよび１−（４−ベンゾフラ
ザニルオキシ）−2,3−エポキシプロパン、 l.アンチ−１−（10,11−ジクロロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル）ピペラジンおよび１−（４−ベンゾフラ
ザニルオキシ）−2,3−エポキシプロパン、 m.アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾス
ベル−５−イル）ピペラジンおよび１−（２−ニトロフ
ェノキシ）−2,3−エポキシプロパン、 n.アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾス
ベル−５−イル）ピペラジンおよび１−（２−クロロフ
ェノキシ）−2,3−エポキシプロパン、 o.アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾス
ベル−５−イル）ピペラジンおよび１−（２−ジフルオ
ロメトキシフェノキシ）−2,3−エポキシプロパン、 p.アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾス
ベル−５−イル）ピペラジンおよび１−（３−ピリジル
オキシ）−2,3−エポキシプロパン、 q.アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾス
ベル−５−イル）ピペラジンおよび１−（５−キノリル
オキシ）−３−クロロプロパン、 r.アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾス
ベル−５−イル）ピペラジンおよび１−（５−キノリル
オキシ）−４−クロロブタン、 s.アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾス
ベル−５−イル）ピペラジンおよび１−（２−ニトロフ
ェノキシ）−３−クロロプロパン、および t.アンチ−１−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾス
ベル−５−イル）ピペラジンおよび１−（５−キノリル
オキシ）−3,4−エポキシブタン、 を用いて、それぞれ下記化合物を得た： a.（2R,S）−シン−５−｛３−［４−（10,11−ジフル
オロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１
−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、融点
208℃（トリ塩酸塩）、 b.（2R）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフル
オロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１
−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、融点
190℃（トリ塩酸塩）、 c.（2R）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフル
オロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１
−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、融点
195℃（トリ塩酸塩）、 d.（2R）−シン−５−｛３−［４−（10,11−ジフルオ
ロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−
イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、融点19
3℃（トリ塩酸塩）、 e.（2S）−シン−５−｛３−［４−（10,11−ジフルオ
ロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−
イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、融点18
8.5℃（トリ塩酸塩）、 f.（2R,S）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジク
ロロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１
−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、融点
195℃（トリ塩酸塩）、 g.（2R）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジクロ
ロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−
イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、融点21
8℃（トリ塩酸塩）、 h.（2S）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジクロ
ロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−
イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、融点21
5℃（トリ塩酸塩）、 i.（2R,S）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−メタ
ノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］
−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、融点範囲87.4
−99.3℃;MS:分子イオン＝491、 j.（2R,S）−アンチ−４−｛３−［４−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−
１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンザフラザ
ン、融点186℃（ジ塩酸塩）、 k.（2R,S）−シン−４−｛３−［４−（10,11−ジフル
オロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１
−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾフラザ
ン、融点188℃（ジ塩酸塩）、 l.（2R,S）−アンチ−４−｛３−［４−（10,11−ジク
ロロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１
−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾフラザ
ン、 m.（2R,S）−アンチ−１−｛３−［４−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−
１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−２−ニトロ
ベンゼン、 n.（2R,S）−アンチ−１−｛３−［４−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−
１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−２−クロロ
ベンゼン、 o.（2R,S）−アンチ−１−｛３−［４−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−
１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−２−ジフル
オロメトキシベンゼン、 p.（2R,S）−アンチ−３−｛３−［４−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−
１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ピリジン、 q.（2R,S）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−
１−イル］−プロポキシ｝キノリン、 r.（2R,S）−アンチ−５−｛４−［４−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−
１−イル］−ブトキシ｝キノリン、 s.（2R,S）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−
１−イル］−プロポキシ｝−２−ニトロベンゼン、およ
び t.（2R,S）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフ
ルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−
１−イル］−３−ヒドロキシブトキシ｝キノリン。
実施例７ この実施例は、式Ｉの有効化合物、例えば、（2R）−
アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフルオロメタノ
ジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリンを含有する代表的
な経口投与用医薬製剤の製造を例示説明するのである。
成分 錠剤当たりの量mg 有効化合物 200 ラクトース、スプレイ乾燥物 148 ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、硬殻ゼラチンカプセル内に入れ
る。トリ塩酸塩を使用する場合は、塩243mgを採用す
る。
実施例１−６に記載の方法により製造されたような式
Ｉの他の化合物は、有効化合物として本実施例の経口投
与用製剤の製造に使用され得る。
実施例８ この実施例は、式Ｉの有効化合物、例えば、（2R）−
アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフルオロメタノ
ジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリンを含有するもう一
つの代表的な経口投与用医薬製剤の製造を例示説明する
ものである。
成分 錠剤当たりの量mg 有効化合物 400 トウモロコシ澱粉 50 ラクトース 145 ステアリン酸マグネシウム ５ 上記成分を十分に混合し、単一刻印錠剤型にプレスす
る。トリ塩酸塩を使用する場合は、塩486mgを採用す
る。
実施例１−６に記載の方法により製造されたような式
Ｉの他の化合物は、有効化合物として本実施例の経口投
与用製剤の製造に使用され得る。
実施例９ この実施例は、式Ｉの有効化合物、例えば、（2R）−
アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフルオロメタノ
ジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリンを含有する代表的
な医薬製剤の製造を例示説明するものである。
下記組成を有する経口投与用懸濁液を製造する： 成分 量 有効化合物 1.0g フマル酸 0.5g 塩化ナトリウム 2.0g メチルパラベン 0.1g グラニュー糖 25.5g ソルビトール（70％溶液） 12.85g ヴィーガムＫ 1.0g （ヴァンデルビルト・カンパニー） 香料 0.035ml 着色料 0.5mg 蒸留水 100mlまで十分量 トリ塩酸塩を使用して懸濁液を得る場合は、塩1.215g
を採用する。実施例１−６に記載の方法により製造され
たような式Ｉの他の化合物は、有効化合物として本実施
例の経口投与用製剤の製造に使用され得る。
実施例10 この実施例は、式Ｉの有効化合物、例えば、（2R）−
アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフルオロメタノ
ジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリンを含有する代表的
な医薬製剤の製造を例示説明するものである。
下記組成を有する、pH4に緩衝化した注射用製剤を製
造する： 成分 量 有効化合物 0.2g 酢酸ナトリウム緩衝溶液（0.4M） 2.0ml HCl（1N） pH4まで十分量 水（蒸留、滅菌） 20mlまで十分量 トリ塩酸塩を使用して注射用製剤を製造する場合は、
塩0.243gを採用する。実施例１−６に記載の方法により
製造されたような式Ｉの他の化合物は、有効化合物とし
て本実施例の注射用製剤の製造に使用され得る。
実施例11 この実施例は、式Ｉの有効化合物、例えば、（2R）−
アンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフルオロメタノ
ジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリンを含有する代表的
な医薬製剤の製造を例示説明するものである。
下記組成を有する、計2.5グラムの坐剤を製造する： 有効化合物 500mg ウィテプソールＨ−15＊ 釣り合い量 （＊ 飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；ニューヨーク
州、ニューヨーク州のリッチズ−ネルソン・インコーポ
レイテッドの製品） トリ塩酸塩を使用する場合は、塩607mgを採用する。
実施例１−６に記載の方法により製造されたような式Ｉ
の他の化合物は、有効化合物として本実施例の坐剤の製
造に使用され得る。
実施例12 酸性pHでの安定性の測定 試験化合物類（15μｇ）を0.01N HCl（pH2）3mlに溶
解し、37℃でインキュベートした。様々な時間で、10μ
ｌづつ取り、HPLC分析（移動相:35％アセトニトリル/18
％テトラヒドロフラン/47％一価塩基性リン酸カリウ
ム、4mM N,N−ジメチルオクチルアミンを含有；流速1.0
ml/分）用３μｍペコスフェアＣ−18カートリッジカラ
ムに注入した。試験化合物およびそれらの分解産物を24
0nmのUV吸収で追跡した。親化合物の消失は、時間ゼロ
に比例するパーセントピーク高として表され、それか
ら、下記のように、ｔ1/2価を図表を用いて測定した。
MS−073（US 5,112,817）、ｔ1/2＝15分、 （2R,S）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−メタ
ノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］
−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、ｔ1/2＝2.5時
間、 （2R,S）−５−｛３−［４−（10,11−ジフルオロメ
タノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、ｔ1/2＝
＞72時間、および （2R,S）−アンチ−５−｛３−［４−（10,11−クロ
ロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−
イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリン、ｔ1/2
＝＞72時間。
本発明の化合物類は、この方法で試験した場合、酸性
pHで、MS−073を越える有意な安定性を示す。
実施例13 MTTアッセイを利用するイン・ビトロでの活性の測定 これは、モスマン、T.により“ラピッド・コロリメト
リック・アッセイ・フォア・セルラー・グロウス・アン
ド・サーバイバル：アプリケーション・トゥ・プロリフ
レーション・アンド・サイトトキサイティー・アッセイ
ズ”、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッド、
65巻、55−63頁（1983年）に記載されたアッセイを修飾
したものである。
多剤抵抗性CHRC5中国ハムスター細胞（約２×105細胞
/ml）を含有する細胞ストック（0.3ml）を、アドリアマ
イシン（１μg/ml）の存在下または不在下で、試験化合
物または媒体対照を含有する培地（2.7ml）と合わせ
て、懸濁液を形成する。次いで、細胞懸濁液の一部（0.
1ml）を３つの96−ウェルミクロタイタープレートそれ
ぞれの８つのウェルにプレートする。組織培養インキュ
ベーター中、37℃でインキュベーションした後、次の時
点:24時間、48時間および72時間でそれぞれプレート１
つを取り出す。インキュベーターから取り出したら、３
−［4,5−ジメチルチアゾール−２−イル］−2,5−ジフ
ェニルテトラゾリウムプロミド、MTT（10μｌ、ホスフ
ェート緩衝化塩水中5mg/mlのストック溶液から）をプレ
ートの各ウェルに加えて、次いで、それを３時間インキ
ュベーターに戻す。生細胞中のミトコンドリアの酵素類
の活性により生成したホルマザン結晶を、培地から吸引
除去し、軌道震盪機で混合しながら、DMSO（150μl/ウ
ェル）を加えることにより、可溶化する。A570（表示波
長650nm）をモレキュラー・デバイシィズ・ミクロプレ
ート・リーダーで読み、結果は、日毎の媒体対照または
アドリアマイシン対照の割合として、または時間に対す
るA570のグラフとして表す。
本発明の化合物類は、この方法で試験した場合、活性
を示す。特に、化合物（2R）−アンチ−５−｛３−［４
−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−イ
ル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキ
シ｝−キノリンは、MS−73の３倍以上の活性であり；対
応する（2S）−アンチ異性体は、MS−73の約1.7倍の活
性であり、（2R,S）−アンチ混合物は、MS−73の約1.6
倍の活性である。
実施例14 MDRアッセイを利用するイン・ビボでの活性の測定 これは、スレートおよびミシェルソンにより、“ドラ
ッグ・レジスタンス・リバーサル・ストラテジーズ：ア
・コンパリソン・オブ・イクスペリメンタル・データ・
ウィズ・モデル・プレディクションズ”、ジャーナル・
オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート、
83巻、1574−1580頁（1991年）に記載されたアッセイを
修飾したものである。
マウス（B6D2F1、雌、７−８週、約20mg、ジャクソン
・ラボラトリー）を無作為化し、体重を計り、それぞれ
６−７匹のグループに分ける。０日で、各マウスに、P3
88/ADR多剤抵抗性ハツカネズミ白血球細胞、2.4×107細
胞/mlの0.2mlを腹腔内注射する。２時間後、各マウス
に、媒体（DMSO/PBS）とアドリアマイシン（3mg/kg/
日）、試験化合物単独（30mg/kg/日）、またはアドリア
マイシン（3mg/kg/日）と試験化合物（0.3、３、10およ
び30mg/kg/日で）を含有するアルゼット７日ミニポンプ
（モデル2001、アルザ・コーポレイション、カリフォル
ニア州、パロアルト）を腹腔内にインプラントする。マ
ウスは、毎日監視し、死亡記録は、７日から始める。媒
体対照およびアドリアマイシン群に対して増大した生存
時間が、活性を示すものである。
本発明の化合物類は、この方法で試験した場合、活性
を示す。特に、化合物（2R）−アンチ−５−｛３−［４
−（10,11−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−イ
ル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキ
シ｝キノリンは、MS−73の４倍以上の活性であり；対応
する（2S）−アンチ異性体は、MS−73の約1.3倍の活性
である。
更に、ヒト子宮肉腫アッセイでは、化合物（2R）−ア
ンチ−５−｛３−［４−（10,11−ジフルオロメタノジ
ベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２
−ヒドロキシプロポキシ｝キノリンは、MS−73の３倍の
活性である。
実施例15 式Ｉの化合物類の毒性 マウスに、（2R）−アンチ−５−｛３−［４−（10,1
1−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−イル）ピペ
ラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノ
リンを濃厚注射として１日１回、２週間まで、０（媒
体：精製水中５％w/vマンニトール）、10、30および100
mg/kgの用量で静脈内に与えた。０、10および30mg/kg群
では、全てのマウスが生存した。100mg/kgを与えたマウ
スは全て、間代性痙攣を起こし、第一回投与後に死亡し
た。死亡の原因は、未詳であった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ｃ０７Ｄ 213/65 Ｃ０７Ｄ 213/65 295/08 295/08 Ａ (72)発明者 スレート、ドリス・リン アメリカ合衆国94043カリフォルニア州 マウンテン・ビュー、スリーパー・アベ ニュー210番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 式中： Ａは、−CH2−CH2−もしくは−CH2−CHRa−CH2−（ただ
    しRaは、ここではＨ、OHまたは低級アシルオキシであ
    る）であるか、または−CH2−CHRa−CHRb−CH2−（ただ
    し、ここでは、RaまたはRbの１つはＨ、OH、または低級
    アシルオキシであり、もう１つはＨである）であり； R1は、Ｈ、Ｆ、ClまたはBrであり； R2は、Ｈ、Ｆ、ClまたはBrであり；さらに R3は、所望によりＦ、Cl、Br、CF3、CN、NO2およびOCHF
    2から選択される置換基で置換された、ヘテロアリール
    またはフェニルである、 により表される化合物またはそれらの医薬的に許容され
    得る塩。
  2. 【請求項２】R3が２つの縮合環と、Ｎ、ＯおよびＳから
    なる群から選択される１ないし３のヘテロ原子とを有す
    るヘテロアリールである、請求の範囲第１項に記載の化
    合物または塩。
  3. 【請求項３】R3がキノリルまたはベンゾフラザニルであ
    る、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物また
    は塩。
  4. 【請求項４】R3が５−キノリルである、請求の範囲第３
    項に記載の化合物または塩。
  5. 【請求項５】RaまたはRbがOHである、請求の範囲第１項
    ないし第４項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  6. 【請求項６】Ａが−CH2−CHRa−CH2−であり、RaがOHで
    ある、請求の範囲第５項に記載の化合物または塩。
  7. 【請求項７】式： を有する、請求の範囲第１項に記載の化合物またはそれ
    らの医薬的に許容され得る塩。
  8. 【請求項８】式 を有する、請求の範囲第１項に記載の化合物またはそれ
    らの医薬的に許容され得る塩。
  9. 【請求項９】式： を有する、請求の範囲第１項に記載の化合物またはそれ
    らの医薬的に許容され得る塩。
  10. 【請求項１０】請求の範囲第１項ないし第９項に記載の
    化合物または塩を治療上有効量含んで成る、癌、多剤耐
    性または薬剤耐性マラリアの処置用医薬組成物。
  11. 【請求項１１】医薬的に許容され得る賦形剤を含む、請
    求の範囲第10項に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】請求の範囲第１項ないし第９項に記載の
    化合物または塩を医薬的に許容できる賦形剤と合わせる
    ことによる、該化合物または塩を含む医薬組成物の製
    法。
  13. 【請求項１３】化学的鋭敏化剤としての、請求の範囲第
    １項ないし第９項に記載の化合物または塩。
  14. 【請求項１４】治療剤としての、請求の範囲第１項ない
    し第９項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  15. 【請求項１５】式： 式中： Ａは、−CH2−CH2−、−CH2−CHRa−CH2−（ただしR
    aは、ここではＨまたはOHである）であるか、または−C
    H2−CHRa−CHRb−CH2−（ただし、ここでは、RaまたはR
    bの１つはＨまたはOHであり、もう１つはＨである）で
    あり； R1は、Ｈ、Ｆ、ClまたはBrであり； R2は、Ｈ、Ｆ、ClまたはBrであり；さらに R3は、所望によりＦ、Cl、Br、CF3、CN、NO2およびOCHF
    2から選択される置換基で置換された、ヘテロアリール
    またはフェニルである、 により表される化合物、または、それらの医薬的に許容
    され得る塩の製法であって； 式４ の化合物と、式８ または式９ Ｘ−（CH2）ｍ−Ｏ−R3 の化合物 式中、R1、R2、R3は、前記意味を有し、ｍは１、２、３
    または４であり、ｎは１または２であり、Χはハロゲン
    である、 とを縮合させて、式Ｉ＊の化合物またはその医薬的に許
    容され得る塩を得ること、を含んで成る方法。
  16. 【請求項１６】式： 式中： Ａは、−CH2−CHRa−CHRb−CH2−（ただし、ここでは、
    RaまたはRbの１つはOHであり、もう１つはＨである）で
    あり； R1は、Ｈ、Ｆ、ClまたはBrであり； R2は、Ｈ、Ｆ、ClまたはBrであり；さらに R3は、所望によりＦ、Cl、Br、CF3、CN、NO2およびOCHF
    2から選択される置換基で置換された、ヘテロアリール
    またはフェニルである、 により表される化合物、または、それらの医薬的に許容
    され得る塩の製法であって； 次の反応式 式中、R1、R2およびR3は、前記の意味を有する、 に従い、式10 のエポキシドを式R3−OHの化合物と縮合させて、式Ｉ
    ＊＊の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を得る
    こと、を含んで成る方法。
  17. 【請求項１７】式： 式中： Ａは、−CH2−CH2−、−CH2−CHRa−CH2−（ただしR
    aは、ここでは低級アシルオキシである）であるか、ま
    たは−CH2−CHRa−CHRb−CH2−（ただし、ここでは、Ra
    またはRbの１つは低級アシルオキシであり、もう１つは
    Ｈである）であり； R1は、Ｈ、Ｆ、ClまたはBrであり； R2は、Ｈ、Ｆ、ClまたはBrであり；さらに R3は、所望によりＦ、Cl、Br、CF3、CN、NO2およびOCHF
    2から選択される置換基で置換された、ヘテロアリール
    またはフェニルである、 により表される化合物、または、それらの医薬的に許容
    され得る塩の製法であって； 少なくともRaまたはRbの一つがOHである式Ｉ＊の化合
    物、または式Ｉ＊＊の化合物を、Ｒ′が低級アルキルで
    あり、Χがハロゲンである式Ｒ′−Ｃ（Ｏ）−Ｘの低級
    アシルハライドと反応させて、R1、R2およびR3が前記意
    味を有し、RaまたはRbが低級アシルオキシである式Ｉ
    ＊＊＊の化合物を得ること、を含んで成る方法。
  18. 【請求項１８】式Ｉの遊離塩基を医薬的に許容され得る
    酸と接触させて、対応する酸付加塩を生成させること、
    を含んで成る、式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩
    の製法。
  19. 【請求項１９】式Ｉの化合物の酸付加塩を塩基と接触さ
    せて、対応する式Ｉの遊離塩基を生成させること、を含
    んで成る、式Ｉの遊離塩基の製法。
  20. 【請求項２０】１−（５−キノリルオキシ）−2,3−エ
    ポキシプロパンを１−（10,11−ジフルオロメタノジベ
    ンゾスベル−５−イル）ピペラジンと縮合させて、５−
    ｛３−［４−（10,11−ジフルオロメタノ−ジベンゾス
    ベル−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロ
    キシプロポキシ｝キノリンを得る、請求の範囲第15項に
    記載の製法。
  21. 【請求項２１】５−｛３−［４−（10,11−ジフルオロ
    メタノ−ジベンゾスベル−５−イル）ピペラジン−１−
    イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリンを、（2
    R）−アンチ異性体として単離する、請求の範囲第20項
    に記載の製法。
  22. 【請求項２２】請求の範囲第１項ないし第９項のいずれ
    か１項に記載の化合物または塩を医薬的に許容され得る
    賦形剤と合わせることによる、該化合物または塩を含む
    多剤耐性の処置用医薬の製法。
  23. 【請求項２３】請求の範囲第１項ないし第９項のいずれ
    か１項に記載の化合物または塩を医薬的に許容され得る
    賦形剤と合わせることによる、該化合物または塩を含む
    マラリアの処置用医薬の製法。
  24. 【請求項２４】請求の範囲第１項ないし第９項のいずれ
    か１項に記載の化合物または塩と癌化学療法剤とを、癌
    治療において同時に、別個に、または連続的に使用する
    ための組合わせ製剤として含有する製品。
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