KR100248591B1 - 화학 증감제로서 사용되는 10,11-메타노디벤조수베란 유도체 - Google Patents

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Abstract

10,11-메타노디벤조수베란 유도체, 즉 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 암 화학요법, 특히 다중 약물 내성의 치료에 유용한 화학 증감제이다.
상기식에서 A는 -CH2-CH2-, -CH2-CHRa-CH2-, 또는 -CH2-CHRa-CHRb-CH2- (여기서 Ra또는 Rb중 하나는 H, OH, 또는 저급 아실옥시이고, 다른 하나는 H임)이고; R1은 H, F, Cl 또는 Br이며; R2는 H, F, Cl 또는 Br이고; R3은 헤테로아릴 또는 F, Cl, Br, CF3, CN, NO2또는 OCHF2로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.

Description

[발명의 명칭]
화학 증감제로서 사용되는 10,11-메타노디벤조수베란 유도체
[발명의 분야]
본 발명은 제약 활성제에 관한 것이다.
이들 제제는 예를 들면, 암의 치료, 특히 현재 사용되고 있는 암 화학요법제의 효과를 향상시키고 다중 약물 내성을 치료하는데 유용하다. 더욱 상세하게 설명하면, 본 발명은 일련의 10,11-메타노디벤조수베란 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 예를 들면 다중 약물 내성의 역전을 포함하는 암 치료용 제약 조성물 및 화학 증감 방법, 이들 약제를 포함하는 제약 조성물의 제조에 있어서 신규 약제의 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
암의 화학요법에 있어서 직면하게 되는 문제점 중에는 치료요법에 대한 내성의 발달이다. 특정 약물(들)에 초기에 잘 반응하는 종양이 보통 약물(들)에 내성을 갖게 된다. 다중-약물 내성이라 명명된 상기 질병 상태가 문헌 (Kuzmich and Tew, “Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs,” 특히 Ⅶ부 “The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR),“Medical Research Reviews, Vol. 11, No. 2, 185-217, 특히 208-213 (1991); 및 Georges, Sharom and Ling, “Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy,” Advances in Pharmacology, Vol. 21, 185-220 (1990))에 상세하게 기재되어 있다.
화학 증감제 또는 강화제로 명명되는 특정의 활성 제제가 다중 약물 내성 치료용 내성 개질제로서 제의된 바 있지만, 여러가지 불리한 특성을 갖고 있다. 이들 중에는 예를 들면, 베라파밀(혈압을 강하시키며 또한 약물-내성 말라리아 치료에 시험관 내에서 효과적인 것으로 밝혀진 칼슘 유입 차단제), 스테로이드, 트리플루오페라진(CNS 제제), 빈돌린 및 레세르핀(CNS 특성을 갖는 α-2 차단제)이 있다. 따라서, 다중 약물 내성을 치료, 즉 바람직하게는 부작용을 최소로 또는 전혀 없이, 역전시키고, 억제하고(하거나) 예방하는 활성 제제에 대한 필요성이 남아있다.
화학 증감제는 세포막, 특히 다중 약물 내성인 종양 세포막, 위장관 세포 및 혈뇌 방벽을 형성하는 내피 세포중에서 발견되는 약물 배출 펌프인 P-당단백질과 반응한다. 상기 펌프를 차단함으로써, 화학 증감제는 종양 세포로부터 암 화학요법제의 배출을 억제하고, 위장관을 통한 영양분 또는 활성 제제의 투과 및 혈뇌 방벽을 통한 활성 제제의 투과를 향상시킬 수 있다.
미합중국 특허 제5,112,817호(Fukazawa 등)에는 다중 약물 내성 치료용 항암제 강화제로서 유용한 특정의 퀴놀린 유도체가 기재되어 있다. 최초로 제시된 활성 제제중 하나로서 MS-073이 기재되었는데, 이는 하기 구조를 갖는다.
MS-073은 시험관내 시험에서 고도로 활성이지만, 경구적 생체이용도가 좋지 못하고 액제의 경우 불안정성의 문제점이 있는 것으로 밝혀졌다. 비페닐메틸카르보닐 유도체 MS-209와 같은, 일련의 다른 화합물은 안정성 및 경구적 생체이용도가 양호하지만, 유효 투여량이 더 높아 투여 비용이 높다. 따라서, 경구적 생체이용도 및 안정성이 양호하면서, MS-073의 활성을 갖는 항암제 강화제를 제공하여야 하는 문제점이 남아 있다. 본 발명의 목적은 상기 문제점을 해결하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명의 양태중 하나는 10,11-메타노디벤조수베란 유도체, 즉 화학식(1)의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서 A는 -CH2-CH2-, -CH2-CHRa-CH2-, 또는 -CH2-CHRa-CHRb-CH2- (여기서 Ra또는 Rb중 하나는 H,OH, 또는 저급 아실옥시이고, 다른 하나는 H임)이고; R1은 H, F, Cl 또는 Br이며; R2는 H, F, Cl 또는 Br이고; R3은 헤테로아릴 또는 F, Cl, Br, CF3, CN, NO2또는 OCHF2로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
바람직한 양태로, 본 발명은 화학식(1)의 특정 화합물, 특히 이의 단독 이성체, 특히, A가 -CH2-CHRa-CH2- (여기서 Ra는 OH임)이고, R1이 F이며, R2가 F이고, R3이 퀴놀릴인 화학식(1)의 화합물에 관한 것이다. (2R)-anti 이성체가 가장 바람직하다.
다른 양태로, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식(1)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직한 양태로, 상기와 같은 조성물은 또한 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 화학식(1)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 병용-투여되는 암의 화학요법제의 효능을 강화시키기 위한 치료적 유효량으로 투여하는 것으로 이루어진 처리 방법 또는 제약 조성물의 제조를 위한 화학식(1)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 상기와 같은 암 화학요법제의 예로는 항대사물, 예를 들면, 6-메르캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노사이드 및 이의 대사물 및 이들 제제의 유도체가 있다. 기타 암 화학요법제로는 메토트렉세이트와 같은 안티폴레이트 또는 천연 생성물로부터 유래된 제제, 예를 들면 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 콜히친과 같은 빙카 알칼로이드로부터 유래된 제제; 아드리아마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 테니포사이드 또는 에토포사이드가 있다. 상기와 같은 암 화학요법제로는 또한 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 항암제가 있다. 또한, 본 발명의 제제는 시클로포스파미드, 부술폰, 프로카르바진, 다카르바진, 카르무스틴, 로무스틴, 메클로레타민, 클로르암무실, 히드록시우레아, 멜팔란, 미토톤, 탁솔 및 시피로게르마늄과 함께 투여할 수 있다. 가장 통상적인 다중 약물 내성은 빙카 알칼로이드, 안트라사이클린 다우노루비신, 독소루비신 및 아드리아마이신; 및 에토포사이드 및 테니포사이드에 대해서 관측되며; 항대사물 및 기타 화학요법제에 대해서는 약간 덜 관측된다.
또 다른 양태로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 화학식(1)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 치료적 유효량으로 투여함으로써 약물 내성을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 양태중 하나는 약물-내성 말라리아 치료방법에 관한 것이다. 바람직한 양태로, 암 화학요법제에 대해 내성인 것으로 임상적으로 판명된 포유 동물에 있어서 다중 약물 내성인 암의 치료 방법은, 화학식(1)의 화합물 또는 염의 내성 개선량을 치료 유효량의, 내성인 것으로 판명된 암 화학요법제와 함께 투여하는 것이다.
또 다른 양태로 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 혈뇌 방벽 또는 위장관을 통한 활성 제제의 투과를 증가시키기에 충분한 양의 화학식(1)의 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는, 제약 활성제의 생체이용도를 향상시키는 화학 감응 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태로 본 발명은 화학식(1) 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
[정의 및 일반적 변수]
하기 정의는 본 명세서에서 본 발명을 기술하는데 사용되는 여러가지 용어의 의미 및 범주를 설명하고 정의하기 위하여 기재한다.
용어“알킬”은 탄소와 수소만을 함유하는 완전 포화된 1가 라디칼을 나타내며, 이는 시클릭, 분지쇄 또는 직쇄 라디칼일 수 있다. 상기 용어는 메틸, 에틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헵틸 및 아다만틸과 같은 라디칼로 더 예시된다.
용어“저급 알킬”은 탄소수가 1 내지 6인, 시클릭, 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸(또는 2-메틸프로필), 시클로프로필메틸, i-아밀, n-아밀 및 헥실과 같은 라디칼로 더 예시된다.
용어“알킬렌”은 탄소와 수소만을 함유하는 완전 포화된 2가 라디칼을 나타내며, 이는 분지쇄 또는 직쇄 라디칼일 수 있다. 상기 용어는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, t-부틸렌, i-펜틸렌 및 n-헵틸렌과 같은 라디칼로 더 예시된다.
용어“저급 알킬렌”은 탄소수가 1 내지 6인 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 용어는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, i-프로필렌, n-부틸렌, t-부틸렌, i-부틸렌(또는 2-메틸프로필렌), 이소아밀렌, 펜틸렌 및 n-헥실렌과 같은 라디칼로 더 예시된다.
용어“저급 아실옥시”는 -O-C(O)-R′ 기(여기서 R′는 저급 알킬임)를 나타낸다.
용어“아릴”은 전형적으로 탄소수가 6 내지 16이고 단일 환(예; 페닐) 또는 2개의 축합된 환(예; 나프틸)을 갖는 1가 불포화 방향족 카르보시클릭 라디칼로서, 이는 임의로, 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 및(또는) 디플루오로메톡시로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다.
용어“헤테로아릴”은 전형적으로 탄소수가 2 내지 12이고 N, O 또는 S와 같은 헤테로 원자 1개 이상, 전형적으로 헤테로 원자 1 내지 3개를 환내에 갖는 1가 불포화 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴 라디칼은 전형적으로 피리딜과 같은 단일 환, 또는 퀴놀린, 벤조푸라닐 및 벤조푸라자닐과 같은 2개의 축합된 환을 갖는다.
용어“할로”는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 나타낸다.
“임의의”또는“임의로”는 연속해서 기술되는 경우 또는 상황이 일어날 수 있거나 없을 수 있음을 의미하며, 상기 기재는 상기 경우 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다.
“제약상 허용되는 염”은 무기 또는 유기산으로부터 유래된 염일 수 있다. 용어“제약상 허용되는 음이온”은 상기와 같은 산 부가 염의 음이온을 나타낸다. 염 및(또는) 음이온은 생물학적으로 또는 기타 바람직하지 못한 것이 아닌 것으로 선택된다.
음이온은 염산, 브롬화수소산, 황산 (황산염 및 아황산염을 제공), 질산, 인산 등과 같은 무기산 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 살리실산, p-톨루엔술폰산, 헥사노산, 헵타노산, 시클로펜탄프로피온산, 락트산, o-(4-히드록시-벤조일)벤조산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸-비시클로[2.2.2.]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4′-메틸렌비스(3-히드록시-2-나프토)산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴황산, 글루쿠론산, 글루탐산, 3-히드록시-2-나프토산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산으로부터 유래된다.
용어“치료”또는“치료하는”이란 포유 동물에서의 질병을 (i) 방지, 즉 질병의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하며; (ii) 억제, 즉 임상적 증상의 진행을 중지시키고(시키거나); (iii) 질병을 완화, 즉 임상적 증상을 경감시키는 것을 포함하는 질병의 모든 치료를 의미한다.
용어“유효량”이란 치료하는 질병 상태에 대해 치료를 제공하기에 충분한 투여량을 의미한다. 이는 환자, 질병 및 수행할 치료에 따라 변화된다.
용어“병용-투여”란 동일한 치료 양생의 일부로서 1종 이상의 활성 제제를 투여함을 의미하며, 여기서 이들은 동시에 또는 상이한 시간에 투여한다.
“화학식(1)의 구조”란 본 발명 화합물의 일반적 구조를 의미한다. 예를 들면 화학식(Ⅱ)에서 파선으로 나타낸 화학 결합은 예를 들면 디벤조수베란의 5 위치, 즉 피페라진 기에 결합된 탄소 원자에서의 비특이적 입체화학을 나타낸다.
“이성체화”란 동일한 원자량 및 원자 번호를 갖지만 하나 이상의 물리적 또는 화학적 특성이 상이한 화합물을 나타낸다.
“입체이성체”란 서로 동일한 분자량, 화학적 조성 및 구조를 갖지만 상이하게 그룹된 원자를 갖는 2개의 화학적 화합물중 하나를 나타낸다. 즉, 특정의 동일한 화학적 잔기가 공간에서 상이한 배향으로 존재하므로, 순수한 경우 편광면을 회전시킬 수 있는 능력을 갖는다. 그러나, 일부 순수한 입체이성체는 현존하는 측정방법으로는 검측이 불가능한 약간의 광학적 회전성을 가질 수 있다.
“광학적 이성체화”란 입체이성체화의 형태중 하나를 기술하는 것으로, 이는 순수하거나 용액중의 이성체 자체가 편광면에 회전성을 부여하는 것으로 입증된다. 수많은 경우에 있어서, 4개의 상이한 화학적 원자 또는 기를 분자중 적어도 1개의 탄소 원자에 결합시킴으로써 유발된다. 이들 이성체는 사용되는 명명 시스템에 따라서, d-, 1-, 또는 d,1-쌍 또는 D-, L- 또는 D,L-쌍; 또는 (R)-, (S)-, 또는 (R,S)-쌍으로 기재할 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 디벤조수베란 상의 10,11-메타노 및 5-피페라지닐 치환체의 관계에 의해 정의되는 2개의 이성체 배위로 존재할 수 있다(예를 들면, 후술되는 명명법에서, 하기 화학식(Ⅱ)로 나타내는 구조식을 참고). 10,11-메타노 및 5-피페라지닐 치환체가 둘다 디벤조수베란을 마주하고 동일한 방향으로 배향하는 경우(예를 들면, 둘다 위 또는 둘다 아래), 이성체 형태를“syn”으로 명명한다. 10,11-메타노 및 5-피페라지닐 치환체가 디벤조수베란을 마주하고 반대방향으로 배향하고 있는 경우(예를 들면, 하나는 위이고 다른 하나는 아래), 이성체 형태를“anti”라 명명한다.
화학식(1)의 특정 화합물은“A”로 표시하는 기내에 비대칭 중심을 갖는다(여기서 Ra또는 Rb는 수소가 아님). 이들 화합물은 (+) 및 (-)로 명명되거나 (R)- 및 (S)-로 명명되는 2개의 입체이성체로, 또는 2개의 입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. (R)- 및 (S)- 표시를 본원에서 사용한다.
특정의 입체이성체가 기재되고 명명되지만, 본 발명은 개별적 입체이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물, 라세미체 등을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
[명명법]
화학식(1)의 화합물은 화학식(Ⅱ)를 참고로 하여 하기에 기재된 바와 같이 명명되고 번호를 매긴다.
[화학식 2]
예를 들면, R1및 R2가 클로로이고, Ra가 히드록시이며, 페닐기(화학식(1)의 R3)가 3-위치에서 NO2로 치환된 화합물은 (3R,S)-anti, syn-1-{4-[4-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-3-히드록시부톡시}-3-니트로벤젠으로 명명된다.
R1및 R2가 수소이고, Rb가 아세톡시(지면으로 하향한 이성체형)이며, 페닐기(화학식(1)의 R3)가 5-위치에서 트리플루오로메틸로 치환되고, 피페라진의 4-위치를 벤조수베란의 5-위치에 연결하는 결합이 지면으로부터 상향하는 이성체형인 화합물은 (2S)-syn-1-{4-[4-(10,11-메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-아세톡시부톡시}-5-트리플루오로메틸벤젠으로 명명된다.
바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화학식(Ⅲ)으로 나타내는 것이다:
[화학식 3]
R1및 R2가 F이고, A가 (2R)-히드록시프로필이며, R3이 산소와 5-위치에서 결합된 퀴놀릴인 화학식(1)의 화합물은 (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노-디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린으로 명명된다. 달리, 화학식(Ⅲ)의 화합물에 대한 명명법에서는 1-(4-anti (1,1-디플루오로-1a,10b-디히드로디벤조[a,e]시클로프로파[c]시클로헵텐-6-일)피페라진-1-일)-(2R)-3-(5-퀴놀릴옥시)-2-프로판올(화학식Ⅲ)에서 나타낸 번호화를 화학적 명명 체계에 대해서는 적용하지 않음)이다. 어떠한 명명 체계도 본 발명의 화합물을 적합하게 기술하는데, 전자의 명명 체계가 본 명세서의 목적에 대해 사용된다.
[합성 반응 변수]
용어“용매”,“불활성 유기 용매”또는“불활성 용매”는 이와 관련하여 기술되는 반응 조건하에서 불활성인 용매를 언급한다[예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란(“THF”), 디메틸포름아미드(“DMF”), 클로로포름, 메틸렌클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함]. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이다.
용어“q.s.”는 명시되는 기능을 성취하기에 충분한 양을 가하는 것, 예를 들면, 용액의 용적이 목적하는 용적이 되도록(즉, 100%) 함을 의미한다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에 기술된 반응은 5℃ 내지 100℃(바람직하게는 10℃ 내지 50℃, 가장 바람직하게는“실온”또는“주위”온도, 예를 들면, 20℃) 범위내의 온도내에 대기압에서 일어난다. 그러나, 화학반응에 사용되는 온도 범위가 이들 온도 범위 이상 또는 이하일 수 있는 일부 반응이 명백하게 있다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 반응시간 및 조건은 근사치가 되도록, 예를 들면 약 1 내지 약 10시간(바람직하게는 약 5시간)에 걸쳐서 약 5℃ 내지 약 100℃(바람직하게는 약 10℃ 내지 약 50℃, 가장 바람직하게는 약 20℃)내의 약 대기압에서 일어나도록 한다. 실시예에서 제시되는 변수는 대략의 것이 아닌, 특정의 것이어야 한다.
본 명세서에 기재되는 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 경우에 따라, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그라피, 박막 크로마토그라피 또는 후막 크로마토그라피와 같은 분리 또는 정제 공정, 또는 이들 공정을 함께 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 분리 및 단리 공정의 상세한 설명은 이후의 실시예를 참고로 할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 공정을 또한 사용할 수 있다.
[화학식(1)의 화합물의 합성]
화학식(1)의 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용되는 미합중국 특허 제5,112,817호에 기재되어 있는 공정에 따라서, 디벤조수베란을, 예를 들면 문헌(Ciganek, et al.,“Imine Analogues of Tricyclic Antidepressants,”J. Med. Chem., 1981, 24, 336-41; 또는 Coyne and Cusic,“Aminoalkyldibenzo [a,e] cyclopropa[c] cycloheptene Derivatives)에 기재된 바와 같이 제조한, 임의로 치환된 10,11-메타노디벤조수베론으로 치환시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식(1)의 화합물의 합성은 하기 반응식 1,2 및 3을 참고로 하여 기재된다.
화학식(1)의 화합물의 합성에 있어서 중요한 역할은 10 및 11 위치에서 임의로 치환될 수 있는 하기 화학식(4)의 1-[10,11-메타노디벤조수베르-5-일]피페라진이다. 상기 중요한 중간체는 기 A-O-R3을 포함하는 시약과 커플링되거나 축합되어 화학식(1)의 화합물을 수득하거나, 전환시키고; 또는 필수적으로 기 A-에폭사이드 또는 이의 유도체, 기 A′-O-R3을 포함하는 시약과 커플링되거나 축합되어 화학식(1)의 화합물을 수득하거나, 전환될 수 있다. 상기와 같은 전환에는 예를 들면, 기 A′에 존재하는 히드록시기의 아실옥시기로의 아실화, 또는 기 A′중의 아실옥시기의 제거 또는 R3-OH로 기 A-에폭사이드를 화학식(1)의 화합물로 전환시키는 것이다. R3-OH를 기 A-에폭사이드에 가할 경우의 전환에서, 에폭사이드 환은 -OR3이 결합되어 있는 탄소 원자에 인접한 히드록시기에 의해서 개환된다.
[반응식의 간단한 기술]
반응식 1은 Ra가 H 또는 OH인 화학식(1)의 화합물의 합성을 설명하는 것이다.
반응식 2는 화학식(8) 및 (9)의 화합물의 합성을 설명하는 것으로; 이들은 화학식(1) 화합물의 합성시 전구체로서 반응식 1의 단계 5에서 반응물로서 사용된다.
반응식 3은 Rb가 OH인 화학식(1)의 화합물의 합성을 설명한다.
반응식에서 사용되는 바와 같이, 치환체 A,R1,R2,R3,Ra및 Rb는 발명의 요약에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 치환체“X”는 할로기를 나타내고; n은 1 또는 2이며; m은 1,2,3 또는 4이다.
[출발 물질]
화합물 5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온(또한 디벤조[a,d]-5H-시클로헵텐-5-온 또는 디벤조수베레논으로 명명됨)은 예를 들면 위스콘신주 밀워키 소재의 Aldrich Chemical Company로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 에피브로모히드린 및 1-브로모-3,4-에폭시부탄과 같은 다른 반응물도 마찬가지로 상업적으로 입수가능하거나 통상적으로 사용되는 합성 방법론을 이용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
[반응식 1]
[화학식(1)의 화합물의 제조]
용매(예로서 디글림, 벤젠, 또는 석유 에테르)중의 아세테이트(예로서 나트륨 클로로디플루오로-아세테이트, 메틸 트리클로로아세테이트, 에틸 트리플루오로아세테이트; R1및 R2에 대해 목적하는 치환체에 따름)의 용액을 4 내지 8시간(바람직하게는 6시간)에 걸쳐 160 내지 165℃에서 반응온도를 유지하고 교반 및 질소하에서 디벤조수베레논의 용액(예로는 디글림중)에 가한다(기타 반응온도는 문헌(Ciganek, et al. 및 Coyne and Cusic.)에 기재된 바와 같이, 사용되는 반응물에 따라서 이용될 수 있다). 반응 혼합물이 실온이 되도록 하고, 물에 부어 추출한다(예를 들면 에테르를 사용). 목적하는 10,11-치환된 메타노디벤조-수베론을 단리하고 통상의 방법으로, 예를 들면 유기(예; 벤젠)상을 물로 세척하고, 건조시켜(예를 들면, Na2SO4상), 증발시키고, 잔사를 재결정화한다(예를 들면, 에탄올로부터, 또한 임의로, 예를 들면 아세톤/헥산으로부터 다시 한번).
별법으로, R1및 R2가 H 및 Cl과 같이, 각각 상이한 경우의 화학식(2)의 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용되는 문헌(J. Med. Chem., Vol. 17, 72 (1974)에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. R1및 R2가 둘다 수소인 화학식(2)의 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용되는 문헌(Coyne and Cusic,“Aminoalkyldibenzo[a,e] cyclopropa[c]cycloheptene Derivatives. A Series of Potent Antidepressants,”J. Med. Chem., 1974, Vol. 17, No. 1, 72-75)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
[화학식(2)의 화합물의 제조]
용매(예; THF/메탄올)중의 10,11-(임의 치환된)-메타노디벤조수베론의 용액을 냉각시키고(예를 들면, 빙욕중에서), 환원제(예를 들면, 붕산 수소화나트륨)를 나누어 가한다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고 1 내지 5시간(바람직하게는 2시간)동안 교반시킨 다음 물에 붓는다. 생성물을 단리하고(예를 들면 여과에 의해), 통상의 방법(예를 들면, 물로 세척하고 건조시킴)으로 정제하여 상응하는 10,11-(임의 치환된)-메타노디벤조수베롤을 수득한다.
[R이 포르밀인 화학식(3)의 화합물의 제조]
용매(예; 디옥산)중의 10,11-(임의 치환된)-메타노디벤조수베롤의 용액을 냉각(예를 들면, 빙욕중에서)시킨 다음, 할로겐화한다[예를 들면, 승온(40 내지 70℃, 바람직하게는 50℃)에서 2 내지 5시간(바람직하게는 4시간)동안 유지하면서 티오닐 클로라이드를 적가하여]. 반응 혼합물을 증발 건조시켜, 상응하는 5-할로-10,11-(임의 치환된)-메타노디벤조수베란의 syn- 및 anti-이성체 혼합물을 수득한다. 상기 할로겐화된 수베란은 추가 정제없이 용해시키고(예를 들면, 아세토니트릴중에), 피페라진을 할라이드의 친핵 치환법으로 도입시킨다[예를 들면, 무수 N2하에 승온(예; 100℃)에서 10 내지 30시간(바람직하게는 20시간)동안 교반시키며 1-피페라진카르복스알데히드를 가함]. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 목적하는 1-[10,11-(임의 치환된)-메타노디벤조수베르-5-일]-4-포르밀피페라진 생성물을 단리하고 통상의 방법으로[예를 들면, 잔사를 NaHCO3수용액과 디에틸 아세테이드 사이에 분배하고, 유기상을 물로 세척하여, 건조시키고(예를 들면, K2CO3상에서) 증발시킴] 정제한다. 상기 각각의 syn- 및 anti-이성체를 예를 들면 실리카겔 상에서의 잔사의 플래쉬 크로마토그라피(30% 아세톤/헥산)로 분리한다.
[화학식(4)의 화합물의 제조]
용매(예; 9:1 에탄올/H2O)중의 1-[10,11-(임의 치환된)메타노디벤조수베르-5-일]-4-포르밀-피페라진 및 수산화 칼륨의 용액을 0.5 내지 2시간(바람직하게는 1시간)동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시켜, 추출하고(예를 들면, 에틸 아세테이트로), 건조시키고(예를 들면 K2CO3상에서), 유기상을 증발시켜 상응하는 1-[10,11-(임의 치환된) 메타노디벤조수베르-5-일]피페라진을 수득한다.
[화학식(1)의 화합물의 제조]
화학식(8)의 화합물의 용액[예를 들면, 1-(아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시)-2,3-에폭시프로판 또는 1-(아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시)-3,4-에폭시부탄] 또는 화학식(9)의 아릴옥시- 또는 헤테로아릴옥시-알킬 할라이드 및 1-[10,11-(임의 치환된)메타노디벤조수베르-5-일]피레라진을 용매(예; 이소프로판올)중에서 10 내지 30시간(바람직하게는 20시간)동안 환류시킨다. 목적하는 생성물, 화학식(1)의 상응하는 10,11-메타노디벤조수베란 유도체를 단리하고 통상의 방법[예를 들면, 증발 건조시키고 실리카겔상에서 크로마토그라피(예를 들면, 70:30:1 에틸 아세테이트/헥산/트리에틸아민을 사용)함]으로 정제한다.
[반응식 2]
[화학식(8)의 화합물의 제조]
용매(예를 들면, 아세토니트릴, THF 또는 디메틸 포름아미드)중에 용해된, 아릴- 또는 헤테로아릴 알코올(예로서 벤조푸라잔-4-올, 퀴놀린-5-올, 또는 2-니트로페놀)을 약 과량의 강 염기(예를 들면, 수소화 나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드)로 처리한다. 혼합물을 10분 내지 2시간(바람직하게는 30분)동안 가열(예를 들면 50℃)한다. 화학식(6)의 화합물(예로서 1-클로로-2,3-에폭시부탄, 1-브로모-2,3-에폭시-부탄, 에피브로모히드린, 에피클로로히드린, 또는 그의 토실 또는 메실 유도체)을 가하고 혼합물을 가열(예를 들면, 60℃에서 1 내지 5시간; 바람직하게는 2시간)한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 추출한다(예를 들면 에틸 아세테이트로). 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 상응하는 -1-(아릴옥시- 또는 헤테로-아릴옥시)-2,3-에폭시프로판 또는 1-(아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시)-3,4-에폭시부탄을 수득하는데, 이는 통상의 방법[예를 들면, 실리카겔상에서의 크로마토그라피(50% 에틸 아세테이트/헥산)]으로 단리하고 정제한다.
1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판과 같은 화학식(8)의 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용되는 문헌(Drug Design and Discovery, Vol. 9, 69 (1992))에 기재된 바와 같이 합성한다.
[화학식(9)의 화합물의 제조]
반응식 2에 설명한 바와 같이, 화학식(5)의 아릴- 또는 헤테로아릴 알코올의 음이온을 1-브로모-2-클로로에탄, 1-브로모-3-클로로프로판 또는 1-브로모-4-클로로부탄과 같은, 화학식(7)의 디할로알킬 화합물과 용매(예로서 아세톤, THF, 또는 DMF)중에 실온 내지 사용되는 용매의 비점 온도범위에서 반응시켜 화학식(9)의 상응하는 할로알킬옥시아릴(또는 헤테로아릴) 화합물을 수득한다. 상기 합성법은 본 명세서에서 참고로 인용되는 미합중국 특허 제5,112,817호에 기재되어 있다.
[반응식 3]
[화학식(10)의 화합물의 제조]
반응식 3의 단계 1에 설명된 바와 같이, 화학식(4)의 1-[10,11-(임의 치환된)-메타노디벤조수베르-5-일]피페라진을 화학식(6)의 화합물(예를 들면, n이 2인 화합물이 반응식 3에 설명되어 있으며; 화학식(6)의 다른 화합물은 상응하는 생성물을 제공함)과, 화학식(8)의 화합물의 제조(반응식 2에서)와 관련하여 상기한 조건하에서 반응시켜 화학식(10)의 1-[10,11-(임의 치환된)-메타노디벤조수베르-5-일]-4-(3,4-에폭시부틸)피페라진 화합물을 수득한다.
[Rb가 OH인 화학식(1)의 화합물의 제조]
반응식 3의 단계 2에서 설명한 바와같이, 화학식(10)의 1-[10,11-(임의 치환된)-메타노디벤조수베르-5-일]-4-(3,4-에폭시부틸)피페라진 화합물을 아릴- 또는 헤테로아릴 알코올(예로서 벤조푸라잔-4-올 퀴놀릴-5-올 또는 2-니트로페놀)과, 화학식(1)의 화합물의 제조와 관련하여 상기한 조건하에서 반응시켜 Rb가 OH인 화학식(1)의 상응하는 화합물을 수득한다.
[Ra또는 Rb가 저급 아실옥시인 화학식(1)의 화합물의 제조]
Ra또는 Rb가 저급 아실옥시인 화학식(1)의 화합물은 이미 참고로서 본 명세서에서 인용되었던 미합중국 특허 제5,112,817호에 기재된 바와같이 Ra또는 Rb가 OH인 화학식(1)의 상응하는 화합물(상기한 바와 같이 제조)로 부터 출발하여 제조한다. 예를 들면, Ra또는 Rb가 OH인 화학식(1)의 화합물을 아실 클로라이드와 반응시켜 상응하는 아실옥시 화합물을 생성시킨다.
[화학식(1)의 화합물의 염의 제조]
화학식(1)의 화합물은 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 전환은 염산과 같은 적합한 산의 화학양론적 양으로 처리하여 수행한다(예를 들면, 화학식(1)의 화합물이 3개의 염기성 질소 원자를 포함하는 경우 삼염산염을 형성시키기 위한 경우 3몰당량). R3이 페닐인 경우 화학식(1)의 화합물은 단지 2개의 염기성 질소 원자를 가지며 단지 2당량의 산만을 흡수하여 산 부가염을 형성한다. 치환체 R3이 2개의 염기성 질소 원자를 포함하는 경우, 화학식(1)의 염기는 4당량의 산을 흡수한다. 본 발명의 바람직한 산 부가염은 2 또는 3당량의 산을 포함한다. 3당량의 산과의 산 부가염이 가장 바람직하다. 본 발명의 염-형성 단계에서는 전형적으로, 유리 염기를 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 유기 용매중에 용해시키고, 산을 물, 메탄올 또는 에탄올에 가한다. 온도는 0℃ 내지 50℃로 유지한다. 상응하는 염이 자발적으로 침전되거나 약한 극성 용매로, 또는 용매를 증발시켜 또는 용액을 냉각시켜 용액으로부터 침전시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식(1)의 유리 염기를 방출시키는 단계에서 화학식(1)의 화합물의 산 부가염은 암모니아 또는 중탄산 나트륨과 같은 과량의 적합한 염기로, 전형적으로 수성 용매의 존재하에 0℃ 내지 50℃에서 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 분해시킬 수 있다. 유리 염기는 유기 용매를 사용한 추출과 같은 통상의 방법으로 단리시킨다. 화학양론적 과량은 화학식(1)의 염기에 의해 결합된 산의 당량수를 고려해야함이 자명하다.
화학식(1)의 바람직한 유리 염기는 염기성 질소 원자를 2 또는 3개 포함한다. 3개의 염기성 질소 원자를 갖는 염기가 가장 바람직하다.
[바람직한 공정 및 최종 단계]
1-(아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시)-2,3-에폭시프로판 또는 1-(아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시)-3,4-에폭시부탄, 또는 아릴옥시- 또는 헤테로아릴옥시알킬 할라이드 및 1-[10,11-(임의 치환된)-메타노디벤조수베르-5-일]피페라진을 합하여 화학식(1)의 상응하는 10,11-메타노디벤조수베란 유도체를 수득한다.
Ra또는 Rb가 OH인 화학식(1)의 화합물을 아실 클로라이드와 반응시켜 상응하는 아실옥시 화합물을 생성시킨다.
OH인 화학식(10)의 화합물을 알코올 R3-OH와 반응시켜 화학식(1)의 상응하는 10,11-메타노디벤조수베란 유도체를 수득한다.
화학식(1)의 화합물을 제약상 허용되는 산과 접촉시켜 상응하는 산 부가염을 형성시킨다.
화학식(1)의 제약상 허용되는 산 부가염을 염기와 접촉시켜 화학식(1)의 상응하는 유리 염기를 형성시킨다.
[바람직한 화합물]
R1및 R2가 플루오로인 화학식(1)의 화합물이 바람직하다. A가 2-히드록시프로필렌인 화합물이 또한 바람직하다. R3이 5-퀴놀릴 또는 4-벤조푸라질인 화합물이 또한 바람직하다. 상기 언급한 양태를 합한 화합물이 또한 바람직하다. 특정 단일 이성체가 또한 바람직하다.
화합물 5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}-퀴놀린; 특히 그의 (2R)-anti 이성체가 가장 바람직하다.
[용도, 시험 및 투여]
[일반적 용도]
본 발명의 화합물은 화학 증감제 또는 강화제이며, 또한 내성 개질제로서 유용하다. 이들은 다중 약물 내성(즉, 임상적 내성이 명백해진 후)의 치료에 유용하며, 초기 화학요법시(즉, 임상적 내성이 명백해지기 전) 투여하여 1차 투여시 항암제의 활성을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 약물-내성 말라리아의 치료에 유용하다.
[시험]
화학 증감제 또는 강화제의 시험관내 활성, 특히 다중 약물 내성에 대한 활성은 예를 들면 문헌(Mosmann, T.“Rapid Colorimetric Assay For Cellular Growth And Survival: Application to proliferation and cytotoxicity assay,“J. Immunol. Meth., Vol. 65, 55-63 (1983)에 기재된 검정법을 변형시킨 MTT 증식 검정법으로 측정한다. 다른 MTT 증식 검정법은 문헌(Alley, et al.,“Feasibility of Drug Screening with Panels of Human Tumor Cell Lines Using a Microculture Tetrazolium Assay,“Cancer Research, Vol. 48, 589-601 (1988)에 기재되어 있다.
화학 증감제 또는 강화제에 대한 생체내 활성, 특히 다중 약물 내성에 대한 활성은 예를 들면 문헌(Slate and Michelson,“Drug Resistance Reversal Strategies: A Comparison Of Experimental Data With Model Predictions,“J. Natl. Cancer Inst., Vol. 83, 1574-1580 (1991)에 기재된 바와 같이 측정한다. 기타 생체내 시험 방법이 문헌(Sato, et al.,“Circumvention of Multidrug Resistance by a Newly Synthesized Quinoline Derivative, MS-073,“Cancer Research, Vol. 51, 2420-2424 (1991); Tsuruo, et al.,“Circumvention of Vincristine and Adriamycin Resistance in Vitro and in Vivo by Calcium Influx Blockers,”Cancer Research, Vol. 43, 2905-2910 (1983); 및 Tsuruo, et al.,“Overcoming of Vincristine Resistance in P388 Leukemia in Vivo and in Vitro through Enhanced Cytotoxicity of Vincristine and Vinblastine by Verapamil,“Cancer Research, Vol. 41, 1967-1972 (1981)에 기재되어 있다.
화합물의 수성 안정성은 통상의 방법으로, 예를 들면 여러가지 pH값 및 온도에서 용액중에 잔류하는 화합물의 양을 측정하므로써 측정한다.
[투여]
화학식(1)의 화합물은 치료 유효량, 예를 들면 상기 언급한 질병상태에 대한 치료를 제공하기에 충분한 투여량으로, 전형적으로 제2 활성제, 바람직하게는 특히 상기 언급한 약제의 군으로부터 선택된 암 화학요법제, 가장 바람직하게는 치료할 포유동물에 있어서 임상적 내성이 명백한 암 화학요법제와 병용 투여한다. 본 발명 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 유사한 용도를 제공하는 약제에 대해 채택된 투여 방식을 통하여 투여할 수 있다.
인간에 대한 투여량 수준이 본 발명의 화합물에 대하여 아직 최적화되진 않았지만, 일반적으로 일일 투여량은 체중 ㎏당 약 0.01 내지 4.0㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 2.0㎎, 가장 바람직하게는 약 0.3 내지 1.0㎎/㎏이다. 따라서, 체중이 70㎏인 사람의 경우, 투여량 범위는 일일 약 0.7 내지 280㎎, 바람직하게는 약 7.0 내지 140㎎, 가장 바람직하게는 약 21 내지 70㎎이다. 물론 투여할 활성 화합물의 양은 치료할 대상 및 질병 상태, 통증의 심화도, 투여방식 및 스케쥴(예를 들면, 암 화학요법전 경구 투여 및 암 화학요법중 정맥내 투여) 및 담당의의 판단에 따른다.
상기 질병의 치료용으로 본 발명의 화합물을 사용하는 데 있어서, 제약상 허용되는 투여 방식을 사용할 수 있다. 화학식(1)의 화합물은 단독으로 또는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 산제, 액제, 현탁제, 좌제, 에어로졸 등과 같은 고체, 반-고체, 액체 또는 에어로졸 투여형을 포함하는 기타 제약상 허용되는 부형제와 함께 투여한다. 화학식(1)의 화합물은 또한 저장 주사(depot injection), 삼투성 펌프, 환제, 경피적(전자운반 포함) 패취 등을 포함하는, 설정된 속도로 화합물을 연장 투여하기 위한 서방출 또는 조절 방출 투여형, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여형으로 투여할 수 있다. 또한, 이들 조성물은 상기 언급한 암 화학요법제와 같은, 기타 의약제, 제약, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
일반적으로, 투여 방식에 따라서, 제약상 허용되는 조성물은 화학식(1)의 화합물 또는 염을 약 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 50중량% 함유하고, 나머지 양은 적합한 제약상 부형제, 담체 등이다.
조성물은 전형적으로 통상의 제약상 담체 또는 부형제 및 화학식(1)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
상기한 질병에 대한 바람직한 투여 방식중 하나는 고통의 정도에 따라서 조정될 수 있는 통상의 일일 투여량을 사용하는 경구투여 방식이다. 상기와 같은 경구투여의 경우, 예를 들면, 만니톨, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오즈, 나트륨 크로스카르멜로오즈, 글루코오즈, 젤라틴, 슈크로오즈, 탄산 마그네슘 등과 같은, 통상적으로 사용되는 부형제중 하나를 혼입시켜 제약상 허용되는 비-독성 조성물을 형성시킨다. 상기와 같은 조성물로는 액제, 현탁제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 서방출 제형 등이 있다.
환제 또는 정제형태의 조성물이 바람직하다. 따라서, 조성물은 활성 성분과 함께; 락토오즈, 슈크로오즈, 인산이칼슘 등과 같은 희석제; 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 활탁제; 및 전분, 아카시아 고무, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈 및 이의 유도체 등과 같은 결합제를 함유한다.
제약상 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들면 상기 정의된 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 제약 보조제를 예를 들면 물, 염수, 덱스트로오즈 수용액, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등과 같은 담체에 용해, 분산시켜 액제 또는 현탁제를 형성시켜 제조할 수 있다. 경우에 따라, 투여할 제약 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 또는 가용화제, pH완충제 등, 예를 들면 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등과 같은 비독성 보조 물질을 소량 함유한다. 투여량 형태와 같은 실제적인 제조방법은 공지되어 있거나, 당해 분야의 숙련가에게 자명하다(Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975 참조). 투여할 조성물 또는 제형은 어떤 경우, 치료대상의 증상을 완화시키기에 충분한 양으로 활성 화합물을 일정량 함유한다.
0.005 내지 95% 범위의 활성 성분과 나머지 양이 비-독성 담체로 이루어진 투여형 또는 조성물이 바람직할 수 있다.
경구 투여의 경우, 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면, 제약 등급의 만니톨, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로오즈 유도체, 나트륨 크로스카르멜로오즈, 글루코오즈, 슈코로오즈, 탄산 마그네슘, 나트륨 사카린, 활석 등을 혼입시킴으로써 제약상 허용되는 비-독성 조성물을 형성시킨다. 상기와 같은 조성물은 액제, 현탁제, 정제, 캡슐제, 산제, 서방출 제형 등을 형성한다. 상기와 같은 조성물은 활성 성분을 0.01 내지 95%, 바람직하게는 0.1 내지 50% 함유할 수 있다.
고체 투여형의 경우, 예를 들면 탄산 프로필렌 또는 에틸렌 또는 이의 혼합물, 식물성유 또는 트리글리세리드중 액제 또는 현탁제를 젤라틴 캡슐에 캡슐화하는 것이 바람직하다. 상기와 같은 액제 및 이의 제조 및 캡슐화는 미합중국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기재되어 있다. 액체 투여형의 경우, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜중 액제를 충분한 양의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들면 물로 희석시켜 투여량 측정이 용이하게 할 수 있다.
별법으로, 액체 또는 반-고체 경구 제형은 활성 화합물 또는 염을 식물성유, 글리콜, 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르(예; 탄산 프로필렌), 탄산 에틸렌 및 이의 혼합물 등에 용해 또는 현탁시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 외피중에 캡슐화하여 제조할 수 있다.
기타 유용한 제형이 미합중국 특허 제28,819호 및 제4,358,603호에 개시되어 있다.
경구 및 비경구 투여의 적합성은 MS-073으로 확인된 문제점인, 안정성이 화학식(1)의 화합물에 대해서 밝혀진 탁월한 안정성 특성에 기인하여, 본 발명의 다른 이점이다.
비경구 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사로 특징된다. 주사제는 액체 용제 또는 현탁제, 주사전 액체중 액체 또는 현탁제에 적합한 고체형, 또는 유제로서 통상의 형태로 제조할 수 있다 적합한 부형제는 예를 들면, 물, 염수, 덱스트로오즈, 글리세롤, 에탄올 등이다. 또한, 경우에 따라, 투여할 제약 조성물은 또한 소량의 비-독성 보조 물질, 예로서 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 용해도 향상제(예; 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 시클로덱스트린 등) 등을 함유할 수 있다.
더욱 최근에 개발된 비경구 투여 방법은 일정한 투여 수준이 유지되도록 하는 완만한-방출 또는 서방출 시스템을 이식하는 것이다[참조; 미합중국 특허 제3,710,795호].
상기와 같은 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 %는 이의 특성 뿐만 아니라 화합물의 활성 및 환자의 필요성에 매우 의존적이다. 그러나, 용액중 0.01 내지 10%의 활성 성분 %가 이용될 수 있으며, 조성물이 고체인 경우 더 높을 수 있는데, 후속해서 이는 상기 명시된 %로 희석시킨다. 용액중의 활성 제제를 0.2 내지 2% 포함하는 조성물이 바람직하다.
활성 화합물 단독 또는 기타 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 비강내 용액을 또한 투여할 수 있다.
활성 화합물 또는 염의 제형은 또한 네뷸라이저로부터 에어로졸 또는 용액으로서, 또는 흡입용 미분 형태로, 단독으로 또는 락토오즈와 같은 불활성 담체와 함께 기관으로 투여할 수 있다. 상기와 같은 경우, 제형의 입자 직경은 50μ미만, 바람직하게는 10μ미만이다.
[실시예]
하기 제조 및 실시예는 당해 분야의 숙련가들이 본 발명을 더욱 명백하게 이해하고 실시할 수 있도록 제시한다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니며, 단지 설명하고 이를 대표하는 것으로 이해하여야 한다.
[실시예 1]
[10,11-디플루오로메타노디벤조수베론]
[1A. R1과 R2가 F인 화학식(1)의 화합물]
디글림(1400㎖)중 나트륨 글로로디플루오로아세테이트(350g)의 용액을 6시간 동안 디글림(500㎖)중 디벤조수베레논(25g)의 용액에 적가하는데, 상부 교반 및 질소하에서 수행하고, 반응 온도는 160 내지 165℃로 유지하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(1.8ℓ)에 붓고, 에테르(1.8ℓ)로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 증발시켰다. 잔사를 에탄올로부터, 이어서 아세톤/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 149.6℃인 10,11-디플루오로메타노디벤조수베론 14g을 수득하였다. 모액을 합하여 실리카겔상에서 20% 아세톤/헥산으로 용출시키며 플래쉬 크로마토그라피하여 목적 물질 6.5g을 추가로 수득하였다.
[1B. R1및 R2가 변화하는 화학식(1)의 화합물]
A부분의 공정에 따르고, 나트륨 클로로디플루오로아세테이트를
a. 메틸 트리클로로아세테이트,
b. 메틸 트리브로모아세테이트 및
c. 나트륨 디클로로플루오로아세테이트
로 치환시켜 다음 각각의 화합물
a. 10,11-디클로로메타노디벤조수베론,
b. 10,11-디브로모메타노디벤조수베론 및
c. 10,11-클로로플루오로메타노디벤조수베론을 수득하였다.
[실시예 2]
[10,11-디플루오로메타노디벤조수베롤]
[2A. R1및 R2가 F인 화학식(3)의 화합물]
THF/MeOH(1:2, 900㎖)중 10,11-디플루오로메타노디벤조수베론(20.4g)의 용액을 빙욕중에서 냉각시키다. 수소화붕소나트륨(12g)을 나누어 가하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반시켜, 물에 부었다. 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 융점이 230.1 내지 230.6℃인 10,11-디플루오로메타노디벤조수베롤 20g을 수득하였다.
[2B. R1및 R2가 변화되는 화학식(2)의 화합물]
A부분의 공정에 따르고, 10,11-디플루오로메타노디벤조수베론을
a. 10,11-디클로로메타노디벤조수베론,
b. 10,11-디브로모메타노디벤조수베론,
c. 10,11-메타노디벤조수베론 및
d. 10,11-클로로플루오로메타노디벤조수베론
으로 치환하여 다음 각각의 화합물
a. 10,11-디클로로메타노디벤조수베롤,
b. 10,11-디브로모메타노디벤조수베롤,
c. 10,11-메타노디벤조수베롤 및
d. 10,11-클로로플루오로메타노디벤조수베롤을 수득하였다.
[실시예 3]
[Syn- 및 Anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진]
[3A. R1및 R2가 F이고, R이 포르밀인 화학식(3)의 화합물]
빙욕중에서 냉각시킨, 디옥산(70㎖)중 10,11-디플루오로메타노디벤조수베롤(5.2g)의 용액에 티오닐 클로라이드(4.5㎖)를 적가하였다. 온도를 50℃로 상승시키고 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜, syn- 및 anti-5-클로로-10,11-디플루오로메타노디벤조수베란의 혼합물(5.7g)을 수득하고, 이를 아세토니트릴(200㎖)에 용해시켜 1-피페라진카르복스알데히드(10㎖)를 가하였다. 혼합물을 무수 N2하에 100℃(욕온)에서 20시간 동안 교반시킨 다음 증발 건조시켰다. 잔사를 NaHCO3수용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, K2CO3상에서 건조시켜 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피(30% 아세톤/헥산)하여 융점이 213℃인 syn-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀-피페라진(2.4g) 및 융점이 238℃인 anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진(2.6g)을 수득하였다.
[3B. R1및 R2가 변화되는 화학식(3)의 화합물]
A부분의 공정에 따라서, 10,11-디플루오로메타노디벤조수베롤을
a. 10,11-디클로로메타노디벤조수베롤,
b. 10,11-디브로모메타노디벤조수베롤,
c. 10,11-메타노디벤조수베롤 및
d. 10,11-클로로플루오로메타노디벤조수베롤
로 치환시켜 다음 각각의 화합물
al. anti-1-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진(융점 205℃),
a2. syn-1-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진,
bl. anti-1-(10,11-디브로모메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진,
b2. syn-1-(10,11-디브로모메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진,
cl. anti-1-(10,11-메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진(융점 195℃),
c2. syn-1-(10,11-메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진,
dl. anti-1-(10,11-클로로플루오로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진 및
d2. syn-1-(10,11-클로로플루오로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진을 수득하였다.
[실시예 4]
[Anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진]
[4A. R1및 R2가 F인 화학식(4)의 화합물]
에탄올/H2O(9:1, 100㎖)중 anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진(2.55g) 및 수산화 칼륨(3.0g)의 용액을 1시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시켜 에틸 아세테이트로 추출한 다음 K2CO3상에서 건조시켰다. 건조시킨 유기상을 증발시켜 융점이 131℃인 anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진(2.35g)을 수득하였다.
[4B. R1및 R2가 변화되는 화학식(4)의 화합물]
A부분의 공정에 따라서, anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진을
a. syn-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진,
b. anti-1-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진,
c. syn-1-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진,
d. anti-1-(10,11-디브로모메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진,
e. syn-1-(10,11-디브로모메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진,
f. anti-1-(10,11-메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진,
g. syn-1-(10,11-메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진,
h. anti-1-(10,11-클로로플루오로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진 및
i. syn-1-(10,11-클로로플루오로메타노디벤조수베르-5-일)-4-포르밀피페라진
으로 치환시켜 다음 각각의 화합물
a. syn-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진(융점 225.5℃),
b. anti-1-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진(융점 199℃),
c. syn-1-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진,
d. anti-1-(10,11-디브로모메타노디벤조수베르-5-일)피페라진,
e. syn-1-(10,11-디브로모메타노디벤조수베르-5-일)피페라진,
f. anti-1-(10,11-메타노디벤조수베르-5-일)피페라진(융점 103℃),
g. syn-1-(10,11-메타노디벤조수베르-5-일)피페라진,
h. anti-1-(10,11-클로로플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및
i. syn-1-(10,11-클로로플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진을 수득하였다.
[실시예 5]
[1-(4-벤조푸라자닐옥시)-2,3-에폭시프로판]
[5A. R3이 벤조푸라자닐이고 n이 1인 화학식(8)의 화합물]
수소화 나트륨(620㎎; 60% 오일 분산액)을 디메틸 포름아미드(30㎖)중의 벤조푸라잔-4-올(1.74g)에 나누어 가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하였다. 에피브로모히드린(1.6㎖)을 가하고 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 융점이 75℃인 1-(4-벤조푸라자닐옥시)-2,3-에폭시프로판(1.6g)을 수득하였다.
[5B. R3및 n이 변화되는 화학식(8)의 화합물]
A부분의 공정에 따라서 벤조푸라잔-4-올 및 에피브로모히드린을
a. 퀴놀린-5-올 및 1-클로로-3,4-에폭시부탄,
b. 2-니트로페놀 및 에피브로모히드린,
c. 2-클로로페놀 및 에피브로모히드린,
d. 2-디플루오로메톡시페놀 및 에피브로모히드린,
e. 피리딘-3-올 및 에피브로모히드린 및
f. 퀴놀린-5-올 및 에피브로모히드린
으로 치환시켜 다음 각각의 화합물
a. 1-(5-퀴놀릴옥시)-3,4-에폭시부탄,
b. 1-(2-니트로페녹시)-2,3-에폭시프로판,
c. 1-(2-클로로페녹시)-2,3-에폭시프로판,
d. 1-(2-디플루오로메톡시페녹시)-2,3-에폭시프로판,
e. 1-(3-피리딜옥시)-2,3-에폭시프로판 및
f. 1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판을 수득하였다.
[5C. R3및 n이 변화되는 화학식(9)의 화합물]
A부분의 공정에 따라서 벤조푸라잔-4-올 및 에피브로모히드린을
a. 퀴놀린-5-올 및 1-브로모-3-클로로프로판,
b. 퀴놀린-5-올 및 1-브로모-4-클로로부탄,
c. 2-니트로페놀 및 1-브로모-3-클로로프로판
으로 치환시켜 다음 각각의 화합물
a. 1-(5-퀴놀릴옥시)-3-클로로프로판,
b. 1-(5-퀴놀릴옥시)-4-클로로부탄 및
c. 1-(2-니트로페녹시)-3-클로로프로판을 수득하였다.
[실시예 6]
[(2R,S)-Anti-5-3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시퀴놀린]
[6A. R1및 R2가 F이고, A가 (2R,S)-히드록시프로필이며, R3이 5-퀴놀릴인 화학식(1)의 화합물]
이소프로판올(20㎖)중의 1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판(586㎎) 및 anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진(950㎎)의 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(70:30:1 에틸 아세테이트/헥산/트리에틸아민)하여 (2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}-퀴놀린(1.33g)을 수득하고, 이를 HCl 3몰 당량과 반응시켜 융점이 193.5℃인 삼염산염으로 전환시켰다.
[6B. R1,R2,R3및 A가 변화되는 화학식(1)의 화합물의 이성체]
A부분의 공정에 따라서 anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판을
a. syn-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판,
b. anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 (2R)-1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판,
c. anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 (2S)-1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판,
d. syn-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 (2R)-1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판,
e. syn-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 (2S)-1- (5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판,
f. anti-1-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판,
g. anti-1-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 (2R)-1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판,
h. anti-1-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 (2S)-1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판,
i. anti-1-(10,11-메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판,
j. anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(4-벤조푸라자닐옥시)-2,3-에폭시프로판,
k. syn-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(4-벤조푸라자닐옥시)-2,3-에폭시프로판,
l. anti-1-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(4-벤조푸라자닐옥시)-2,3-에폭시프로판,
m. anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(2-니트로페녹시)-2,3-에폭시프로판,
n. anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(2-클로로페녹시)-2,3-에폭시프로판,
o. anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(2-디플루오로메톡시페녹시)-2,3-에폭시프로판,
p. anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(3-피리딜옥시)-2,3-에폭시프로판,
q. anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(5-퀴놀릴옥시)-3-클로로프로판,
r. anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(5-퀴놀릴옥시)-4-클로로부탄,
s. anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(2-니트로페녹시)-3-클로로프로판 및
t. anti-1-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진 및 1-(5-퀴놀릴옥시)-3,4-에폭시부탄
으로 치환시켜 다음 화합물
a. (2R,S)-syn-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, 융점 208℃(삼염산염),
b. (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, 융점 190℃(삼염산염),
c. (2S)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, 융점 195℃(삼염산염),
d. (2R)-syn-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, 융점 193℃(삼염산염),
e. (2S)-syn-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, 융점 188.5℃(삼염산염),
f. (2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, 융점 195℃(삼염산염),
g. (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, 융점 218℃(삼염산염),
h. (2S)-anti-5-{3-[4-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, 융점 215℃(삼염산염),
i. (2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, 융점 범위 87.4 내지 99.3℃; MS: 분자이온=491,
j. (2R,S)-anti-4-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}벤조푸라잔, 융점 186℃(이염산염),
k. (2R,S)-syn-4-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}벤조푸라잔, 융점 188℃(이염산염),
l. (2R,S)-anti-4-{3-[4-(10,11-디클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}벤조푸라잔,
m. (2R,S)-anti-1-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}-2-니트로벤젠,
n. (2R,S)-anti-1-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}-2-클로로벤젠,
o. (2R,S)-anti-1-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}-2-디플루오로메톡시벤젠,
p. (2R,S)-anti-3-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}피리딘,
q. (2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-프로폭시}퀴놀린,
r. (2R,S)-anti-5-{4-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-부톡시}퀴놀린,
s. (2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-프로폭시}-2-니트로벤젠 및
t. (2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-3-히드록시부톡시}퀴놀린을 수득하였다.
[실시예 7]
본 실시예는 화학식(1)의 활성 화합물, 예를 들면, (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린을 함유하는 경구 투여용의 대표적인 제약 제형의 제조를 설명한다.
상기 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 도입시켰다. 삼염산염을 사용하는 경우 염 243㎎을 사용하였다.
실시예 1 내지 6에 기술된 방법에 따라서 제조하는 것과 같은 화학식(1)의 다른 화합물을 활성 화합물로서 본 실시예의 경구 투여가능한 제형의 제조에 사용할 수 있다.
[실시예 8]
본 실시예는 화학식(1)의 활성 화합물, 예를 들면, (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)-피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린을 함유하는 경구 투여용의 다른 대표적인 제약 제형의 제조를 설명한다.
상기 성분을 친밀하게 혼합하고 단일 정제로 압착하였다. 삼염산염을 사용하는 경우, 염 486㎎을 사용하였다.
실시예 1 내지 6에 기술되어 있는 방법에 따라서 제조되는 것과 같은 화학식(1)의 다른 화합물을 본 실시예의 경구 투여가능한 제형의 제조에서 활성 화합물로서 사용할 수 있다.
[실시예 9]
본 실시예는 화학식(1)의 활성 화합물, 예를 들면, (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린을 함유하는 대표적인 제약 제형의 제조를 설명한다.
경구 투여용 현탁제는 하기 조성을 갖도록 제조하였다.
삼염산염을 사용하여 현탁제를 수득하고자 하는 경우, 염 1.215g을 사용하였다. 실시예 1 내지 6에 따라서 제조하는 것과 같은 화학식(1)의 다른 화합물을 본 실시예의 경구 투여가능한 제형의 제조에서 활성 화합물로서 사용할 수 있다.
[실시예 10]
본 실시예는 화학식(1)의 활성 화합물, 예를 들면, (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린을 함유하는 대표적인 제약 제형의 제조를 설명한다.
pH 4로 완충된 주사용 제제를 하기 조성을 갖도록 제조하였다:
삼염산염을 사용하여 주사용 제제를 제조하는 경우, 염 0.243g을 사용하였다. 실시예 1 내지 6에 따라서 제조하는 것과 같은 다른 화합물을 본 실시예의 주사용 제형의 제조에서 활성 화합물로서 사용할 수 있다.
[실시예 11]
본 실시예는 화학식(1)의 활성 화합물, 예를 들면, (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린을 함유하는 대표적인 제약 제형의 제조를 설명한다.
총 2.5g인 좌제를 하기 조성을 갖도록 제조하였다.
(＊포화 식물성 지방산의 트리글리세리드; Riches-Nelson, Inc.의 제품, New Your, N. Y.)
삼염산염을 사용하는 경우, 607㎎을 사용하였다. 실시예 1 내지 6에 따라서 제조하는 것과 같은 화학식(1)의 다른 화합물을 본 실시예의 좌제 제형의 제조에서 활성 화합물로서 사용할 수 있다.
[실시예 12]
[산 pH에서 안정성 측정]
시험 화합물(15㎍)을 0.01N HCl(pH 2) 3㎖에 용해시키고 37℃에서 배양시켰다. 여러 시점에서, 10㎕ 분취량을 취하여 HPLC 분석(이동상: 35% 아세토니트릴/18% 테트라히드로푸란/47% 1염기성 인산 칼륨, 4 mM N,N-디메틸옥틸아민 함유; 유속 1.0㎖/분)을 위하여 3㎛ 페코스피어(Pecosphere) C-18 카트리지 컬림(3.3x0.46㎝)상으로 주사하였다. 시험 화합물 및 이의 분해 생성물을 240㎚에서 UV 흡광으로 모니터하였다. 모 화합물이 사라지는 것은 시간 제로에 대한 피이크 높이 %로 나타내고, 이로부터 t1/2수치를 측정하였다.
MS-073(미합중국 특허 제5,112,817), t1/2=15분,
(2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, t1/2=2.5시간,
(2R,S)-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, t1/2=〉72시간 및
(2R,S)-anti-5-{3-[4-(10,11-클로로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린, t1/2=〉72시간.
상기 방법으로 시험하는 경우 본 발명의 화합물은 MS-073보다 개선된 산 pH에서 명백한 안정성을 나타냈다.
[실시예 13]
[MTT 검정법을 이용하는 시험관내 활성의 측정]
이는 문헌(Mosmann, T. in“Rapid Colorimetric Assay For Cellular Growth And Survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays, “J. Immunol. Meth., Vol. 65, 55-63 (1983)에 기재된 검정법의 변형법이다.
다중 약물 내성 CHRC5 차이니스 햄스터 세포(약 2x105세포/㎖)를 함유하는 세포 스톡(0.3㎖)을 아드리아마이신(1㎍/㎖)의 존재 또는 부재하에서 시험할 화합물 또는 비히클 대조물을 함유하는 배지(2.7㎖)와 합하여 현탁액을 형성시켰다. 세포 현탁액의 분취량(0.1㎖)을 3개의 96-웰 미세역가판 각각의 8개의 웰에 플레이팅하였다. 조직 배양기에서 37℃에서 배양한 후, 24시간, 48시간 및 72시간 시점에서 각각 판 하나를 제거하였다. 배양기로부터 제거할 때, 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드, MTT(10㎕, 인산염 완충 염수중스톡 용액 5㎎/㎖로부터)를 각 판의 웰에 가하고, 이를 배양기에서 다시 3시간 동안 배양하였다.
살아있는 세포중의 미토콘드리아 효소의 활성에 의해서 생성되는 포르마잔 결정을 배지를 흡인시키고 DMSO(150㎕/웰)를 가하여 용해시키는데, 오르비탈 진탕기상에서 혼합을 수행하였다. A570(대조 파장 650㎚)을 분자 기구 미세판 판독기상에서 판독하고, 결과를 비히클 대조물 또는 아드리아마이신 대조물의 각 날짜에서의 %로서 또는 시간 경과에 따른 A570의 그래프로서 표시하였다.
본 발명의 화합물은 상기 방법에 의해 시험할 경우 활성을 나타냈다. 상세하게는, 화합물 (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린이 MS-73보다 활성이 3배 더 크고; 상응하는 (2S)-anti 이성체는 MS-73보다 약 1.7배 활성이 더 크며 (2R,S)-anti 혼합물은 MS-73보다 약 1.6배 더 활성이 크다.
[실시예 14]
[MDR 검정법을 이용한 생체내 활성의 측정]
이는 문헌(Slate and Michelson, in“Drug Resistance Reversal Strategies: A Comparison Of Experimental Data With Model Predictions,“J. Natl. Cancer Inst., Vol. 83, 1574-1580 (1991)에 기재된 검정법의 변형법이다.
마우스(B6D2F1, 암컷, 7 내지 8주, 대략 20gm, Jackson Laboratory)를 랜덤화하여, 체중을 재고, 각각 6 내지 7마리의 군으로 나누다. 0일째에 각 마우스에게 P388/ADR 다중 약물 내성 쥐 백혈병 세포, 2.4x107세포/㎖ 0.2㎖를 복강내 주사하였다. 2시간 경과후, 각 마우스에게 비히클(DMSO/PBS)과 아드리아마이신(3㎎/㎏/일)과 시험 화합물(0.3, 3, 10 및 30㎎/㎏/일)을 함유하는 Alzet 7-일 미니펌프(Model 2001, Alza Corporation, Palo Alto, Ca)를 복강내 이식하였다. 마우스를 매일 모니터하고 7일째에 시작되는 사망을 기록하였다. 비히클 대조군 및 아드리아마이신 대조군보다 증가된 생존 시간은 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상기 방법에 의해 시험한 경우 활성을 나타냈다. 상세하게는, 화합물 (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린이 MS-73보다 활성이 4배 더 크고; 상응하는 (2S)-anti 이성체는 MS-73보다 약 1.3배 활성이 더 크다.
또한, 인간의 자궁암 검정에 있어서, 화합물 (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린은 MS-73보다 활성이 3배 더 크다.
[실시예 15]
[화학식(1)의 화합물의 독성]
볼러스 주사로서 (2R)-anti-5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린을 2주동안 일일 1회 0(비히클: 5% w/v 정제수중 만니톨), 10, 30 및 100㎎/㎏의 투여량으로 마우스에게 공급하였다. 0-, 10- 및 30-㎎/㎏의 모든 마우스 군은 생존하였다. 100㎎/㎏을 공급한 마우스는 모두 간대성 경련을 나타내고 1차 투여후 사망하였다. 사망의 원인은 결정되지 않았다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    상기식에서 A는 -CH2-CH2-, -CH2-CHRa-CH2-(여기서, Ra는 H, OH, 또는 저급 아실옥시임), 또는 -CH2-CHRa-CHRb-CH2-(여기서, Ra또는 Rb중 하나는 H, OH, 또는 저급 아실옥시이고, 다른하나는 H임)이고; R1은 H, F, Cl 또는 Br이며; R2는 H, F, Cl 또는 Br이고; R3은 헤테로아릴 또는 F, Cl, Br, CF3, CN, NO2또는 OCHF2로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 두개의 축합 고리 및 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, R3이 퀴놀릴 또는 벤조푸라자닐인 화합물 또는 염.
  4. 제3항에 있어서, R3이 5-퀴놀릴인 화합물 또는 염.
  5. 제1항에 있어서, Ra또는 Rb가 OH인 화합물 또는 염.
  6. 제5항에 있어서, A가 -CH2-CHRa-CH2-이고, Ra가 OH인 화합물 또는 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 및 제2항 내지 제9항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 염으로 이루어진 화학 증감제로서 사용하기 위한 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  12. (a) 하기 화학식(4)의 화합물을 하기 화학식(8) 또는 X가 할로겐인 하기 화학식(9)의 화합물과 축합시켜 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 수득하거나; (b) 하기 반응식에 따라서 하기 화학식(10)의 에폭사이드를 식 R3-OH의 화합물과 축합시켜 화학식(1)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 수득하거나; (c) Ra또는 Rb가 OH인 화학식(1)의 화합물을 식 R′-C(O)-X(여기서 R′는 저급 알킬이고 X는 할로겐임)의 저급 아실 할라이드와 반응시켜 R1, R2및 R3은 하기 정의되는 바와 같고 Ra또는 Rb가 저급 아실옥시인 화학식(1)의 화합물을 수득하거나; (d) 화학식(1)의 화합물을 제약상 허용되는 산과 접촉시켜 대응하는 산 부가염을 형성시키거나; 또는 (e) 화학식(1)의 화합물의 산 부가염을 염기와 접촉시켜 화학식(1)의 대응하는 유리 염기를 형성시키는 것으로 이루어진, 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제조방법.
    상기 각 식에서, A는 -CH2-CH2-, -CH2-CHRa-CH2- (여기서, Ra는 H, OH, 또는 저급 아실옥시임), 또는 -CH2-CHRa-CHRb-CH2- (여기서, Ra또는 Rb중 하나는 H, OH, 또는 저급 아실옥시이고, 다른 하나는 H임)이고; R1은 H, F, Cl 또는 Br이며; R2는 H, F, Cl 또는 Br이고; R3은 헤테로아릴 또는 F, Cl, Br, CF3, CN, NO2또는 OCHF2로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
  13. 제12항에 있어서, 1-(5-퀴놀릴옥시)-2,3-에폭시프로판을 1-(10,11-디플루오로메타노-디벤조수베르-5-일)피페라진과 축합시켜 5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노-디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린을 수득하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 5-{3-[4-(10,11-디플루오로메타노-디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시}퀴놀린을 (2R)-엔티 이성체로서 단리하는 방법.
  15. 제1항 및 제2항 내지 제9항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 염으로 이루어진 다약제 내성의 치료용 의약.
  16. 제1항 및 제2항 내지 제9항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 염과 암의 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위해 혼합된 제제로서 암 화학요법제를 포함하는 제품.
  17. 제2항에 있어서, R3이 퀴놀릴 또는 벤조푸라자닐인 화합물 또는 염.
  18. 제17항에 있어서 R3이 5-퀴놀릴인 화합물 또는 염.
  19. 제17항 또는 제18항에 따르는 화합물 또는 염으로 이루어진 화학 증감제로서 사용하기 위한 조성물.
  20. 제17항 또는 제18항에 따르는 화합물 또는 염으로 이루어진 다약제 내성의 치료용 의약.
  21. 제17항 또는 제18항에 따르는 화합물 또는 염과 암의 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위해 혼합된 제제로서 암 화학요법제를 포함하는 제품.
  22. 제1항, 제2항 내지 제9항, 제17항 및 제18항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 제약상 허용되는 부형제와 합하므로써 상기 제1항, 제2항 내지 제9항, 제17항 및 제18항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조방법.
KR1019950704552A 1993-04-19 1994-04-13 화학 증감제로서 사용되는 10,11-메타노디벤조수베란 유도체 KR100248591B1 (ko)

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US08/049,065 US5643909A (en) 1993-04-19 1993-04-19 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives
US8/049065 1993-04-19
PCT/US1994/004215 WO1994024107A1 (en) 1993-04-19 1994-04-13 10,11-methanodibenzosuberane derivatives used as chemosensitizing agents

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