JP2003501425A

JP2003501425A - １０，１１−メタノジベンゾスベラン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2003501425A
Application number: JP2001502415A
Authority: JP
Inventors: ブレット・アンソニー・アストルフォード; チャールズ・ジャクソン・バーネット; マイケル・エドワード・コビーアスキー; トーマス・マイケル・ウィルソン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-06-03
Filing date: 2000-05-30
Publication date: 2003-01-14
Also published as: US6570016B1; WO2000075132A1; AU5125200A; DE60014386T2; ES2228534T3; EP1198462A1; US6624304B1; EP1198462B1; DE60014386D1; CA2375283A1; PE20010291A1; ATE277922T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、(２Ｒ)−アンチ−５−[３−[４−(１０，１１−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ]キノリンの製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願は、１９９９年６月３日に出願された米国仮出願６０／１３７２８３の
利益を請求するものであり、該出願は全体を参考文献として本発明に援用される
。

【０００２】本発明は、合成有機化学の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、式(Ｉ)
：

【化２０】で示される(２Ｒ)−アンチ−５−[３−[４−(１０，１１−ジフルオロメタノジ
ベンゾスベル−５−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ]
キノリン・トリヒドロクロリド塩の製造方法に関する。

【０００３】ガンの化学療法における問題点のうち、治療養生法に対する耐性の発達がある
。特定の薬物または薬物群に対して最初はよく応答していた腫瘍が、しばしば、
その薬物に対する耐性を発達させる。マルチ薬物耐性と呼ばれるこの疾患状態は、KuzmichおよびTewの“抗ガン剤に
対する毒性緩和メカニズムおよび腫瘍細胞耐性”(特に、セクションVII“マルチ
薬物耐性現象(MDR)”において)、Medical Research Reviews、Vol.１１、No.２
、１８５−２１７(特に２０８−２１３)(１９９１)；およびGeorges、Sharomお
よびLingの“マルチ薬物耐性および化学感作：ガン化学療法のための治療上の掛
り合い”、Advences Pharmacology、Vol.２１、１８５−２２０(１９９０)にお
いて、非常に詳細に論じられている。

【０００４】米国特許５４６３９０９および５６５４３０４(これらは参考文献として本発
明に援用される)は、現行のガンの化学療法の効力の増強およびマルチ薬物耐性
の処置において有用な一連の１０，１１−メタノベンゾスベラン誘導体を開示し
ている。それらに開示されている(２Ｒ)−アンチ−５−[３−[４−(１０，１１
−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒ
ドロキシプロポキシ]キノリン・トリヒドロクロリドが、目下、医薬製剤として
開発中である。本発明は、需要の発展を見越して、化学的により効率がよく、大
規模な製造に適合させうる、(２Ｒ)−アンチ−５−[３−[４−(１０，１１−ジ
フルオロメタノジベンゾスベル−５−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロ
キシプロポキシ]キノリン・トリヒドロクロリド（式(Ｉ)の化合物）の改良され
た製造方法に関する。

【０００５】米国特許５７７６９３９および米国特許５６４３９０９（これらは全体を参考
文献として本発明に援用される）およびＰＣＴ特許出願(ＷＯ９４／２４１０７
および９８・２２１１２)は、１−ホルミルピペラジンを使用して、式(ＩＩ)：

【化２１】の化合物のピペラジン基を導くことを示唆している。化合物（ＩＩ）は、シン（
ｓｙｎ）異性体（ＩＩＩ）：

【化２２】とアンチ（ａｎｔｉ）異性体(ＩＶ)：

【化２３】の混合物である。

【０００６】米国特許５４６３９０９および５６５４３０４(これらは参考文献として本発
明に援用される)に開示されている製造方法は、(ａ)ホルミルピペラジン化合物
のクロマトグラフィーによる分離；および(ｂ)ホルミルピペラジン化合物の脱ホ
ルミル化から化合物（ＩＶ）を得ることを含んでいる。反応工程式Ａ

【化２４】

【０００７】本発明方法は、ホルミルピペラジンの代わりに、ピペラジンを用いて、(１ａ
α,６α,１０ｂα)−６−ハロ−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テト
ラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン化合物または誘導体
と反応させる。米国特許５６４３９０９に用いられた１−ホルミルピペラジンが
市販量を容易に入手できないことが多いのに対し、ピペラジンは市販量を容易に
入手できるので、本発明方法は都合がよい。さらに、ピペラジンは１−ホルミル
ピペラジンよりも安価であるという重要な費用的利点をもつ。１−ホルミルピペラジンの代わりにピペラジンを用いることは、脱ホルミル化
またはホルミル基の加水分解（反応工程式Ａのステップ６）の必要がなくなり、
そのために操作ステップが少なくなるので、先行技術を凌ぐ重要な利点をもつ。
米国特許５６４３９０９は、クロマトグラフィーまたは繰り返し結晶化による１
−ホルミルピペラジン化合物の分離を教示している。本発明は、ホルミルピペラ
ジンジアステレオマー付加化合物のクロマトグラフィー分離（反応工程式Ａのス
テップ４）の必要もなくする。

【０００８】本発明は、式(ＩＶａ)：

【化２５】 [式中、ＨＸは酸である] の化合物の製造方法であって、 (ａ)式(ＩＩ)：

【化２６】の化合物をアセトニトリルに溶解して、溶液を形成し； (ｂ)(ＩＩ)の溶液から式(ＩＩＩ)：

【化２７】のシン立体異性体化合物を結晶化し； (ｃ)濾液からアセトニトリルを除去して、式(ＩＶ)：

【化２８】のアンチ立体異性体化合物に富んだ混合物を得； (ｄ)酸および塩化メチレン、エタノールおよび酢酸エチルからなるグループか
ら選ばれる溶媒を該富んだ混合物に加え；次いで (ｅ)式(ＩＶａ)のアンチ立体異性体化合物を結晶化する；ステップを含む方法を提供する。

【０００９】また本発明は、本発明による、式(ＩＶａ)：

【化２９】の製造方法であって、 (ａ)式(ｉ)：

【化３０】の１０,１１−ジベンゾスベレノンを式(ｉｉ)：

【化３１】のアルコールに変換し； (ｂ)アルコール(ｉｉ)を１つの操作ステップでハロゲン化剤と反応させて、式
(ｉｉｉ)：

【化３２】 [式中、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌ] の(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ハロ−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ
−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテンを形成し； (ｃ)溶媒中、(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ハロ−１,１−ジフルオロ−１,１
ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン(
ｉｉｉ)をピラジンと反応させて、シン（ＩＩＩ）：

【化３３】とアンチ(ＩＶ)：

【化３４】ピペラジン化合物の混合物を形成し；次いで (ｄ)式(ＩＶ)の化合物から式(ＩＩＩ)の化合物を分離する；ステップを含む方法を提供する。

【００１０】また本発明は、本発明にしたがって、アンチ立体異性体(ＩＶａ)からの式(Ｉ)
の化合物の製造方法であって、 (ａ)遊離塩基としてのアンチ立体異性体(ＩＶａ)を(Ｒ)−１−(５−キノリニ
ルオキシ)−２,３−エポキシプロパンと反応させて、式(Ｖ)：

【化３５】の化合物を得；次いで (ｂ)必要に応じて、塩化水素を化合物(Ｖ)と反応させて、式(Ｉ)：

【化３６】の化合物を形成する；ステップを含む方法を提供する。

【００１１】さらに本発明は、本発明による、シン異性体化合物(ＩＩＩ)およびその医薬的
に許容しうる塩の製造方法を提供する。

【００１２】本明細書で用いる語句および略語は、他に特記しない限り、通常の意味をもつ
。たとえば、℃は摂氏の温度を意味し、Ｎは正常または標準性を意味し、mmolは
ミリモルを意味し、ｇはグラムを意味し、ｄは密度を意味し、min.は分を意味し
、ｍＬはミリリットルを意味し、Ｍはモルを意味し、ＨＰＬＣは高性能液体クロ
マトグラフィーを意味し、ｍｍはミリメーターを意味し、ｃｍはセンチメーター
を意味し、ｎｍはナノメーターを意味し、ｒｔは保持時間を意味する。語句「ハ
ロ」はフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを意味する。

【００１３】本明細書で用いる語句「ハロゲン化剤」は、ハロゲン酸または他のアルコール
をハライドに変換することができる酸性基を意味する。ハロゲン化剤の例として
は、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化
リンまたは五塩化リンなどが挙げられる。本明細書で用いる語句「医薬的に許容しうる塩」は、すべての非毒性の有機ま
たは無機塩を意味する。無機塩または塩を形成する酸性基の例としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸およびオルトリン酸一水素ナトリウムならびに硫酸水
素カリウムなどの酸金属塩が挙げられる。酸または適当な塩を形成する酸性基の
例としては、モノ、ジおよびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例と
しては、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、スクシン酸、グル
タル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチ
ル酸、２−フェノキシ安息香酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、樟脳スルホン酸ならびに２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸
が挙げられる。臭化水素酸、塩酸、樟脳スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸お
よび硫酸を含むグループから選ばれる酸が好ましい。特に好ましい酸性基は、塩
酸である。これらの酸から形成された酸付加塩は、水和物体または実質的無水体
のいずれかにおいて存在することができ、それらすべてが、本発明の範囲に包含
される。語句「ＨＸ」、「酸性基」および「酸」は、本明細書において同義語である。

【００１４】式(ＩＩ)の化合物は、ウィスコンシン、ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミ
カル・カンパニーなどから市販されている５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテ
ン−５−オン（ジベンゾスベレノン）を出発物質として、反応工程式Ｂに示す以
下のステップにしたがって製造することができる。他の反応物も同様に市販のも
のをもちいるか、または当業者であれば容易に製造することができる。本は詰め
の特に好ましい具体例は、ステップ１とステップ２（下記反応工程式Ｂ参照）を
１つの操作ステップで合わせる操作を提供する。

【００１５】反応工程式Ｂ

【化３７】ステップ１：溶媒（グリム、ジグリムなど）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリ
ウムなどのハロジフルオロ酢酸アルカリの溶液を、ジベンゾスベレノンの溶液（
ジグリム溶液など）に、窒素下で攪拌しながら、反応温度を好ましくは１６０〜
１６５℃に維持し、約４〜約８時間、好ましくは約６時間かけて加える。Cigane
kらの“三環式抗鬱薬”、J.Med.Chem.、１９８１、２４、３３６−４１；または
CoyneおよびCusicの“アミノアルキルジベンゾ[ａ，ｅ]シクロプロパ（[ｃ]シク
ロヘプテン誘導体；A Series of Potent Antidepressants”、J.Med.Chem.、１
９７４、Vol.１７、No.１、７２−７５に記載されているように、使用した反応
物に応じて、他の反応温度を採用することができる。反応混合物を室温にし、次
いで水に注ぎ入れて、抽出する（ジエチルエーテルまたはペンタン）。１,１−
ジフルオロ−１ａ,１０ｂ−ジヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘ
プテン−６(１Ｈ)−オンを単離し、慣例の方法で精製する。たとえば、有機相を
水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４など)し、蒸発し、次いで残渣を再結晶させる（
エタノールなどから；必要に応じてアセトン／へキサンなどから再結晶）。

【００１６】ステップ２：１,１−ジフルオロ−１ａ,１０ｂ−ジヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シ
クロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６(１Ｈ)−オンの溶液（ＴＨＦ／メタノールな
ど）を典型的には０℃〜２５℃の間に冷却し、次いで、還元剤（水素化ホウ素リ
チウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）を分割して加える。反応混合物を室温ま
で放冷し、１〜５時間、好ましくは２時間攪拌し、次いで、水に注ぎ入れる。生
成物を単離し（濾過など）、常套の手段で精製し（水洗および乾燥など）、対応
する、(１ａα,６β,１０ｂα)−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テト
ラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−オール(ｉｉ)
を得る。

【００１７】トリエチレングリコールジメチルエーテル中のジベンゾスベレノンの溶液を、
１８０℃〜２１０℃に加熱し、次いで、エチレングリコールジメチルエーテル中
のクロロジフルオロ酢酸リチウム塩の溶液をゆっくりと添加することにより、ス
テップ１とステップ２を１つの操作ステップで行うのが好ましい。塩添加を進め
ながら、エチレングリコールジメチルエーテルを蒸留する。アリコートをガスク
ロマトグラフィー分析することにより、５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン
−５−オンの完全またはほぼ完全な消費を知ることができる。反応物を周囲温度
に冷却し、次いで、酢酸エチルと珪藻土の混合物と合わせる。固体を濾去し、酢
酸エチルで洗浄する。洗液と濾液を合わせ、酢酸エチルを減圧除去する。濃縮液
を冷却し、次いで、完全またはほぼ完全な還元が行われるのに十分な量の水素化
ホウ素ナトリウム溶液を添加する。１〜５時間、好ましくは２〜４時間攪拌した
後、メタノール性塩酸を注意深く加えて反応を停止する。懸濁液を３０分攪拌し
、粗生成物を濾過して集め、メタノール：水（１：１）で洗浄し、乾燥して暗褐
色の固体を得る。粗生成物を塩化メチレンでスラリー化し、濾過し、乾燥して、
(１ａα,６β,１０ｂα)−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒド
ロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−オール(ｉｉ)を得る
。

【００１８】ステップ３：適当な溶媒（ジクロロメタンなど）中の(１ａα,６β,１０ｂα)
−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シク
ロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−オールの溶液を冷却（氷浴など）し、次いで
、ハロゲン化剤を加える。好ましいハロゲン化剤は、臭化水素、塩化水素、ヨウ
化水素、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リンまたは五塩化リンなどであ
る。塩化水素および臭化水素が最も好ましい。反応物の温度を４０℃〜７０℃、
好ましくは５０℃に、２〜５時間、好ましくは４時間維持する。反応混合物を蒸
発乾固し、(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ハロ−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,
６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテンと対
応するシン異性体(１ａα,６β,１０ｂα)−６−ハロ−１,１−ジフルオロ−１,
１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテ
ンの混合物を得る。ブロモ誘導体の場合、臭素化反応により、アンチ立体異性体
（(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ブロモ−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０
ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン）（ｉｉｉ
）のみが得られる。(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ブロモ−１,１−ジフルオロ
−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘ
プテン誘導体（ｉｉｉ）の製造は、(１ａα,６β,１０ｂα)−１,１−ジフルオ
ロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロ
ヘプテン−６−オール(ｉｉ)を臭化水素と反応させることにより行うのが好まし
い。

【００１９】ステップ４および５を合わせた方法：ステップ３の(１ａα,６α,１０ｂα)−
６−ハロ−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,
ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン生成物を、さらに精製するかまたはそのま
ま、アセトニトリルに溶解する。たとえば、好ましくは乾燥窒素下、攪拌しなが
らピペラジンを添加することにより、ハライドを求核置換してピペラジンを導入
する。反応温度を５０℃〜１００℃、好ましくは７０℃〜９０℃に、１〜６時間
、好ましくは２時間維持する。アセトニトリル反応混合物からシン立体異性体を
結晶化することにより、シンおよびアンチ立体異性体の混合物を分離するのが好
ましい。これに続いて、残っているアセトニトリルを除去し、臭化水素または他
の適当な酸および塩化メチレン、エタノールおよび酢酸エチルから選ばれる溶媒
で置換する。結晶化後、精製(１ａα,６α,１０ｂα)−１−(１,１−ジフルオロ
−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘ
プテン−６−イル)-ピペラジン・酸塩化合物(ＩＶａ)を得る。単離したシン異性体生成物(ＩＩＩ)を必要に応じて酸性化して医薬的に許容し
うる塩を形成する。

【００２０】以下の反応工程式Ｃに示すように、酸塩化合物(ＩＶａ)を式(Ｉ)の化合物に変
換する。反応工程式Ｃ

【化３８】 (１ａα,６α,１０ｂα)−１−(１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テ
トラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−イル)ピペラ
ジン・酸塩化合物(ＩＶａ)を中和して遊離塩基(ＩＶ)に変換した後、エタノール
またはイソプロパノールなどの溶媒中、エポキシド(Ｒ)−１−（５−キノリニル
オキシ）２,３−エポキシプロパン(式(８)の化合物)と反応させて、(２Ｒ)−ア
ンチ−５−[３−[４−(１０，１１−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−イ
ル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ]キノリン(Ｖ)を製造す
る。(Ｖ)の酸塩を当業者に公知の方法によって製造してもよい。好ましいトリヒ
ドロクロリド塩であるアンチ−５−[３−[４−(１０，１１−ジフルオロメタノ
ジベンゾスベル−５−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ
]キノリン・トリヒドロクロリド(Ｉ)は、０〜１５℃にて、ジエチルエーテル中
の塩化水素(たとえば、トリヒドロクロリド(塩)を形成するために３モル当量)を
添加し、次いで、エタノールから再結晶することによって製造することができる
。

【００２１】上記のように単離した式(ＩＩＩ)のシン異性体化合物を酸性化して、式(ＩＩ
Ｉａ)：

【化３９】の酸塩化合物を形成することができる。必要に応じて、上記に示すように本質的にアンチ異性体(ＩＶａ)の遊離塩基に
ついての記載にしたがって、式(ＩＩＩ)のシン異性体化合物を用いて、式(ＸＩ
Ｉ)：

【化４０】の対応するシン−５−[３−[４−(１０，１１−ジフルオロメタノジベンゾスベ
ル−５−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ]キノリン・
トリヒドロクロリドを製造することができる。

【００２２】（実施例）以下の実施例および製造例は、説明のためのみであり、いかなる点においても
本発明の範囲を限定することを企図するものではない。製造例１Ｒ−１−(５−キノリニルオキシ)−２，３−エポキシプロパン

【化４１】５−ヒドロキシキノリン(５．６０ｇ、３８．６ミリモル）、Ｒ−グリシジル
ノシレート(１０．０ｇ、３８．６ミリモル）、粉末炭酸カリウム(１１．７ｇ、
８４．９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００ｍｌ）の混合
物を、ＨＰＬＣ分析（アセトニトリル４０％／０．５％水性酢酸アンモニウム溶
液６０％、１ｍｌ／分、波長＝２３０ｎｍ、ＺｏｒｂａｘＲＸ−Ｃ８２５ｃ
ｍ×４．６ｍｍカラム）がグリシジルノシレートの完全消失を指示するまで、周
囲温度で攪拌する（およそ６時間）。反応混合物をろ紙で濾過し、フィルターケ
ーキをＭＴＢＥと塩化メチレンの混合物（３：１）２００ｍｌで洗浄する。濾液
を水２００ｍｌで洗浄し、水相をＭＴＢＥ／塩化メチレン（３：１）１００ｍｌ
で４回抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム(３０ｇ）で乾燥し、次い
で、無水溶液を塩基性アルミナ５０ｇとともに３０分間攪拌する。アルミナを濾
去し、フィルターケーキをＭＴＢＥ／塩化メチレン（３：１）２００ｍｌで洗浄
する。ろ液を１００ｍｌまで濃縮し、ＭＴＢＥ３００ｍｌを加え、溶液を再度８
０ｍｌに濃縮する。５０℃に加熱した後、溶液をヘプタン１５０ｍｌで１５分に
わたって滴下処理し、４０℃に放冷し、種晶を入れ、結晶性沈澱を形成させる。
混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで、０〜５℃にてさらに２時間攪拌する
。結晶を濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、乾燥して(２Ｒ)−１−(５−キノリニル
オキシ)−２，３−エポキシプロパンを白色針状物(５．６８ｇ、収率７３．２％
）で得る。

【数１】

【００２３】実施例１ (２Ｒ)−アンチ−１−[４−(１０，１１−ジフルオロメタノ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ，ｄ]シクロヘプテン−５−イル)ピペラジン−１−
イル]−３−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−２−オール・トリヒドロ
クロリド

【化４２】上記化合物の製造は、以下の製造ステップにて具現化される。ステップ１１,１−ジフルオロ−１ａ,１０ｂ−ジヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ
]シクロヘプテン−６(１Ｈ)−オン

【化４３】窒素下、反応温度を１６０〜１６５℃に維持し、攪拌しながら、ジグリム(１
４００ｍｌ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(３５０ｇ)の溶液を、ジグリ
ム(５００ｍｌ）中の５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−オン(２５ｇ
）の溶液に、４〜８時間、好ましくは６時間にわたって滴下する。反応混合物を
冷却し、水(１．８リットル)に注ぎ入れ、エーテル(１．８リットル)で抽出する
。有機相を水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させる。残渣をエタノー
ルから再結晶し、次いで、アセトン／へキサンから再結晶して、１,１−ジフル
オロ−１ａ,１０ｂ−ジヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン
−６(１Ｈ)−オン(１４ｇ）を得る。ｍｐ１４９．６℃。母液を合わせ、２０％
アセトン／へキサンで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、さらに標的化合物(６．５ｇ）を得る。

【００２４】ステップ２ (１ａα,６β,１０ｂα)−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒ
ドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−オール

【化４４】ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２、９００ｍｌ）中の１,１−ジフルオロ−１ａ,１０
ｂ−ジヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６(１Ｈ)−オ
ン(２０．４ｇ）の溶液を氷浴で冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(１２ｇ）を
分割して加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、水
に注ぐ。生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して(１ａα,６β,１０ｂα)−１,
１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロ
パ[ｃ]シクロヘプテン−６−オール(ｉｉ）を得る。ｍｐ２３０．１−２３０．
６℃。

【００２５】ステップ１および２を合わせた手順 (１ａα,６β,１０ｂα)−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒ
ドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−オール

【化４５】１８０〜２１０℃に加熱したトリエチレングリコールジメチルエーテル(５１
５ｍｌ）中の５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−オン（２）(０．５０
０モル）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸リチウム塩(２９３．３ｇ、２．１５
モル）（エチレングリコールジメチルエーテル中の５３重量％溶液として）を７
時間にわたって加える。塩添加を始めると同時に、エチレングリコールジメチル
エーテルを反応物から留去する。アリコートのＧＣ分析により、すべての５Ｈ−
ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−オンが消費されたことがわかる。反応物
を周囲温度まで冷却し、次いで、酢酸エチル(４００ｍｌ）および珪藻土(７５ｇ
）と合わせる。固体を濾去し、酢酸エチル３００ｍｌで洗浄する。洗液と濾液を
合わせ、減圧濃縮して酢酸エチルを除去し、暗色の液体(６３５ｇ）を得る。暗
色の液体を１８℃に冷却し、これに水素化ホウ素ナトリウム(６．６２ｇ、０．
１７５モル）（１４ＭのＮａＯＨ中の１２重量％溶液として）を１５分かけて加
える。２時間攪拌後、反応物に濃塩酸：メタノール：水（１：３．５：４．５）
の溶液(９００ｍｌ）を注意深く加えて反応を停止する。懸濁液を３０分攪拌し
、粗生成物を濾過により集め、メタノール：水（１：１）(６００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥して暗茶色固体(１２６．４ｇ）を得る。粗生成物を塩化メチレン(６０
０ｍｌ）でスラリー化し、塩化メチレン（１５０ｍｌ部）で２回洗浄し、乾燥し
て、(１ａα,６β,１０ｂα)−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラ
ヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−オール(９１．６
ｇ、収率７１％）を得る。ガスクロマトグラフィー(ＧＣ)条件：ＪＷサイエンティフィックＤＢ−１、開
始温度１５０℃で５分間、１０℃／分で昇温、最終温度２５０℃で５分間、ｔ_Ｒ：中間体１１．５分；所望生成物（アルコール）１１．９分；出発物質１２．３
分。

【００２６】ステップ３ (１ａα,６α,１０ｂα)−６−ブロモ−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０
ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテンの製造

【化４６】ヘプタン(２４ｍｌ）中の(１ａα,６β,１０ｂα)−１,１−ジフルオロ−１,
１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテ
ン−６−オール(３．０ｇ、１１．６ミリモル、１．０当量）のスラリーを４８
％ＨＢｒ(１．５８ｍｌ、１４．０ミリモル、１．２当量）で処理し、反応物を
激しく攪拌しながら２．５時間加熱還流する。次いで、およそ９ｍｌの蒸留液が
得られるまで、溶媒を大気蒸留にて除去する（ｂｐ９５−９８℃）。反応物を冷
却し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４および活性炭で処理する。混合物
を室温にて１５分間攪拌し、ハイフロで濾過する。フィルターケーキをＥｔＯＡ
ｃ：ヘプタン（５０：５０）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して標記生成物を結晶性
固体で得る。ｍｐ１１９℃（３．４６ｇ corr.、９３％）

【数２】元素分析（ＣＨ_１６Ｈ_１１ＢｒＦ_２として）計算値：Ｃ５９．８４；Ｈ３．４５；実測値：Ｃ６０．１３；Ｈ３．５０。

【００２７】ステップ３Ａ (１ａα,６α,１０ｂα)−６−ブロモ−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０
ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテンの製造

【化４７】１０〜１７℃に冷却した塩化メチレン(１５１ｍｌ）中の(１ａα,６β,１０ｂ
α)−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シ
クロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−オール(１８．４ｇ、７１．２ミリモル）
の攪拌懸濁液に、三臭化リン(９．６ｇ、３５．６ミリモル）を１５分にわたっ
て滴下する。冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度で２時間攪拌する。ガスクロ
マトグラフィー分析により、出発物質の完全消費がわかる。冷水(９２ｍｌ）お
よび活性炭(１．８４g)を加え、得られる混合物を３０分攪拌する。活性炭をハ
イフロブランドフィルターで濾去し、２相を分離する。有機相を水(２×１８４
ｍｌ）、食塩水(１８４ｍｌ）で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮
乾固して、(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ブロモ−１,１−ジフルオロ−１,１ａ
,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン(２
１．７ｇ、収率９４．８％）を得る。

【数３】

【００２８】ステップ４および５ (１ａα,６α,１０ｂα)−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒ
ドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−イル)ピペラジン・
ヒドロブロミド塩

【化４８】アセトニトリル(３．５６Ｌ）中の(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ブロモ−１,
１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロ
パ[ｃ]シクロヘプテン(２３７．５ｇ、０．７３９モル）の溶液に、ピペラジン(
２０７．７ｇ、２．４１モル）を加え、混合物を２時間加熱還流し、ガスクロマ
トグラフィー分析により(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ブロモ−１,１−ジフル
オロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シク
ロヘプテン(ｉｉｉ)の完全消費ならびにシンおよびアンチピペラジン化合物（Ｉ
ＩＩおよびＩＶ）の混合物（アンチ：シン比＝５５：４５である）の形成を確認
する。反応物を約７℃に冷却し、その温度で３０分攪拌する。反応混合物を濾過して、
沈澱したシン異性体(ＩＩＩ)を除去し、フィルターケーキをアセトニトリル(２
５０ｍｌ）で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮し、得られる泡状物(２
６２．４ｇ）をアセトニトリル(４５０ｍｌ）に加熱しながら溶解する。溶液を
氷浴にて約１２℃に冷却し、その温度で１時間攪拌する。沈澱した式(ＩＩＩ)の
シンピペラジン化合物を濾過し、アセトニトリル(１２５ｍｌ）で洗浄する。濾
液と洗液を合わせ、減圧濃縮して１９４．１を得、酢酸エチル(１．１９Ｌ）に
溶解する。有機溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムそれ
ぞれ５００ｍｌにて連続して洗浄する。酢酸エチル溶液を乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４）
し、濃縮して、残渣(１３７．０g)を得、塩化メチレン(１．３７Ｌ）に溶解し、
(１ａα,６α,１０ｂα)−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒド
ロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−イル)ピペラジン・ヒ
ドロブロミド塩の種晶を入れ、次いで、臭化水素酸４８％水溶液７０．８ｇを加
える。混合物を約４５分攪拌し、アンチ異性体をそのヒドロブロミド塩として結
晶化させる。結晶を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、次いで、乾燥して、化合物
(ＩＶａ)の精製ヒドロブロミド塩（ＨＰＬＣによるアンチ−シン比は９９．３：
０．７）を得る。単離した化合物(ＩＶａ)のヒドロブロミド塩を水酸化ナトリウ
ム水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出し、水層を分離し、濃縮乾固して、(１
ａα,６α,１０ｂα)−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロ
ジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−イル)ピペラジン(８０
．１ｇ、出発物質からの収率３３．２％）を遊離塩基として得る。前述の４８％
臭化水素酸４１．２を添加して、塩化メチレン(８００ｍｌ）中の遊離塩基の溶
液を酸性化し、純粋なヒドロブロミド塩(標記化合物)(９６．４ｇ）（ＨＰＬＣ
によるアンチ−シン比は９９．８：０．２）を得る。ｍｐ２８２−２８４℃。

【数４】元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２１ＢｒＦ_２Ｎ_２として）計算値：Ｃ５８．９８；Ｈ５．２０；Ｎ６．８８；実測値：Ｃ５８．７５；Ｈ５．２９；Ｎ７．０５。

【００２９】ステップ６ (２Ｒ)−アンチ−１−[４−(１０，１１−ジフルオロメタノ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ，ｄ]シクロヘプテン−５−イル)ピペラジン−１−
イル]−３−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−２−オール・トリヒドロ
クロリドの製造３Ａエタノール(５４ｍｌ）中の、(１ａα,６α,１０ｂα)−１，１−ジフル
オロ−６−[１−ピペラジニル]−１，１ａａ，６ａ，１０ｂａ−テトラヒドロジ
ベンゾ[ａ，ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン・ヒドロクロリド(５．４１ｇ
、１４．９ミリモル）および粉末炭酸ナトリウム(３．１６ｇ、２９．８ミリモ
ル）の懸濁液を周囲温度で１時間攪拌する。Ｒ−１−(５−キノリニルオキシ)−
２，３−エポキシプロパン(３．００ｇ、１４．９ミリモル）を１度に加え、反
応混合物を６５℃で１９時間加熱する。ＨＰＬＣ分析[溶媒Ａ（アセトニトリル
）および溶媒Ｂ（０．１％トリエチルアミンを含む０．０２Ｍのモノリン酸ナト
リウム緩衝液、リン酸でｐＨ３．５に調節）を用いた以下の勾配システム：０〜
１２分、溶媒Ａ３０％／溶媒Ｂ７０％；１２〜３０分、溶媒Ａ３０〜５５％／溶
媒Ｂ７０〜４５％の直線勾配；３０〜３５分、溶媒Ａ５５％／溶媒Ｂ４５％；１
ｍｌ／分、ｌ＝２４０ｎｍ、ＳｙｎｃｈｒｏｐａｋＳＣＤ−１００２５ｃｍ
×４．６ｍｍカラム]により、ピペラジニル化合物(ＩＶ)の全消費が示される。
混合物を室温まで冷却し、シリカゲルプラグを通して濾過し、さらにエタノール
(９０ｍｌ）で溶離する。溶出液を濃縮して、約６０ｍｌの体積にし、攪拌しな
がら６５℃に加熱する。ＨＣｌのエタノール溶液(０．１３５ｇ／ｇの溶液で１
６．１ｇ、５９．６ミリモル）を１０分かけて滴下し、得られる生成物溶液に種
晶を入れ、トリヒドロクロリド塩を沈澱させる。混合物を周囲温度まで冷却し、
ゆっくりと（１００ｒｐｍ以下）２時間攪拌する。沈澱を濾過し、エタノールで
洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、粗トリヒドロクロリド塩を得、これをメタノー
ル／酢酸エチルから再結晶してさらに精製し、(２Ｒ)−アンチ−１−[４−(１０
，１１−ジフルオロメタノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ，ｄ]シ
クロヘプテン−５−イル)ピペラジン−１−イル]−３−キノリン−５−イルオキ
シ）−プロパン−２−オール・トリヒドロクロリド(７．４５ｇ、収率７８．４
％）を得る。

【００３０】ステップ６ａ前述のように（ステップ４および５を合わせた手順）単離した式(ＩＩＩ)のシ
ン異性体化合物を用いて、以下に示すように本質的にステップ６のアンチ異性体
(ＩＶａ)の遊離塩基についての記載にしたがって、対応するシン−５−[３−[４
−(１０，１１−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−イル)ピペラジン−１−
イル]−２−ヒドロキシプロポキシ]キノリン・トリヒドロクロリド(ＩＩＩ)を製
造することができる。

【００３１】実施例２−２７式(ＩＩＩ)および(ＩＶａ)のシンおよびアンチ化合物それぞれの選択的結晶化
について得られた実験結果の代表的サンプルを以下の表１に示す。表１

【表１】

【表２】＊）ＣＳＡは、樟脳スルホン酸であり、ｐ−ＴＳＯＨは、ｐ−トルエンスルホ
ン酸である。＊＊）混合物から回収されたシン異性体塩の収率。シンメシレート塩のエタノ
ールへの溶解度がより小さいために、メタンスルホン酸（メシレート）塩は逆の
溶解度を示した。

【００３２】式(ｉｉ)のシン異性体(１ａα,６β,１０ｂα)−１,１−ジフルオロ−１,１ａ
,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−
６−オール化合物および式(ｉｉｉ)のアンチ異性体(１ａα,６α,１０ｂα)−６
−ハロ−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ
]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン化合物の使用を上記に説明したが、本発明は
これらによって限定されるものではない。当業者であれば、(１ａα,６α,１０
ｂα)−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]
シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン−６−イル)ピペラジン化合物(ＩＩ)の形成を
、式(ｉｉｉ)のシン異性体(１ａα,６β,１０ｂα)−６−ハロ−１,１−ジフル
オロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シク
ロヘプテンまたはトランス異性体(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ハロ−１,１−
ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[
ｃ]シクロヘプテン化合物のいずれかを用いて可能であることを承知している。
このことは、式(ｉｉｉ)の化合物から式(ＩＩ)の化合物の形成における、ジフル
オロメタノジベンゾスベラントロピリウムイオン中間体によって可能となる。

【００３３】同様に、当業者であれば、式(ｉｉ)のシン−ジフルオロメタノジベンゾスベロ
ール化合物の使用が、本発明の実施において決定的なものではないことを承知し
ている。対応するアンチ−ジフルオロメタノジベンゾスベロール化合物も同等に
有効である。このことは、アンチ異性体(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ハロ−１
,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプ
ロパ[ｃ]シクロヘプテン(ｉｉｉ)およびシン異性体(１ａα,６β,１０ｂα)−６
−ハロ−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ
]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテンの形成が、本発明方法によって、ブロミドの
場合、好ましくは式(ｉｉｉ)のアンチ異性体化合物を提供する対応するトロピリ
ウムイオン中間体を介して進行するからである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者チャールズ・ジャクソン・バーネットアメリカ合衆国46240インディアナ州インディアナポリス、ノース・ペンシルベニア・ストリート7540番 (72)発明者マイケル・エドワード・コビーアスキーアメリカ合衆国46142インディアナ州グリーンウッド、シャドー・ヒル・コート3969 番 (72)発明者トーマス・マイケル・ウィルソンアメリカ合衆国46224インディアナ州インディアナポリス、グリーンローン1193番Ｆターム(参考） 4C031 FA01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(ＩＶａ)：【化１】 [式中、ＨＸは酸である] の化合物の製造方法であって、 (ａ)式(ＩＩ)：【化２】の化合物をアセトニトリルに溶解して、溶液を形成し； (ｂ)(ＩＩ)の溶液から式(ＩＩＩ)：【化３】のシン立体異性体化合物を結晶化し； (ｃ)濾液からアセトニトリルを除去して、式(ＩＶ)：【化４】のアンチ立体異性体化合物に富んだ混合物を得； (ｄ)酸および塩化メチレン、エタノールおよび酢酸エチルからなるグループか
ら選ばれる溶媒を該富んだ混合物に加え；次いで (ｅ)式(ＩＶａ)のアンチ立体異性体化合物を結晶化する；ステップを含む方法。
【請求項２】ＨＸが、塩酸、臭化水素酸、樟脳スルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸および硫酸からなるグループから選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】ＨＸが、塩酸である請求項１記載の方法。
【請求項４】 (ａ)遊離塩基としてのアンチ立体異性体(ＩＶａ)を(Ｒ)−１
−(５−キノリニルオキシ)−２,３−エポキシプロパンと反応させて、式(Ｖ)：【化５】の化合物を得；次いで (ｂ)必要に応じて、塩化水素を化合物(Ｖ)と反応させて、式(Ｉ)：【化６】の化合物を形成する；ステップをさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項５】式(ＩＩＩａ)：【化７】 [式中、ＨＸは酸である] の化合物の製造方法であって、 (ａ)式(ＩＩ)：【化８】の化合物をアセトニトリルに溶解して、溶液を形成し； (ｂ)式(ＩＩＩ)：【化９】のシン立体異性体化合物を結晶化し； (ｃ)酸および塩化メチレン、エタノールおよび酢酸エチルからなるグループか
ら選ばれる溶媒をシン立体異性体(ＩＩＩ)に加え；次いで (ｄ)式(ＩＩＩａ)のシン立体異性体化合物を結晶化する；ステップを含む方法。
【請求項６】 (ａ)シン立体異性体(ＩＩＩ)を(Ｒ)−１−(５−キノリニル
オキシ)−２,３−エポキシプロパンと反応させて、シン立体異性体(ＸＩ)：【化１０】の化合物を得；次いで (ｂ)必要に応じて、塩化水素を化合物(ＸＩ)と反応させて、式(ＸＩＩ)：【化１１】の化合物を形成する；ステップをさらに含む請求項５記載の方法。
【請求項７】式(ＩＶａ)：【化１２】 [式中、ＨＸは、塩酸、臭化水素酸、樟脳スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
および硫酸からなるグループから選ばれる酸である] の化合物。
【請求項８】式(ＩＩＩａ)：【化１３】 [式中、ＨＸは、塩酸、臭化水素酸、樟脳スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
および硫酸からなるグループから選ばれる酸である] の化合物。
【請求項９】式(ＩＶａ)：【化１４】の製造方法であって、 (ａ)式：【化１５】の１０,１１−ジベンゾスベレノンを１つの操作ステップで式(ｉｉ)：【化１６】のアルコールに変換し； (ｂ)アルコール(ｉｉ)をハロゲン化剤と反応させて、式(ｉｉｉ)：【化１７】 [式中、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌ] の(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ハロ−１,１−ジフルオロ−１,１ａ,６,１０ｂ
−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテンを形成し； (ｃ)溶媒中、(１ａα,６α,１０ｂα)−６−ハロ−１,１−ジフルオロ−１,１
ａ,６,１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ａ,ｅ]シクロプロパ[ｃ]シクロヘプテン(
ｉｉｉ)をピラジンと反応させて、シン（ＩＩＩ）：【化１８】とアンチ(ＩＶ)：【化１９】ピペラジン化合物の混合物を形成し；次いで (ｄ)式(ＩＶ)の化合物から式(ＩＩＩ)の化合物を分離する；ステップを含む方法。