JP2024012261A - ヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１ｓ，２ｅ）－３－［（１ｒ，２ｒ，３ｓ，５ｒ）－２－［（２ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの調製のための工業的方法及び高純度生成物 - Google Patents
ヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１ｓ，２ｅ）－３－［（１ｒ，２ｒ，３ｓ，５ｒ）－２－［（２ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの調製のための工業的方法及び高純度生成物 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】不純物であるビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル）エステルを実質的に含まない、高純度の医薬品グレードであるヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イルエステル、およびその調製方法を提供する。【解決手段】ビマトプロストフェニル－ボロナートを６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸とカップリングさせることによる１５－ＯＨのビマトプロストのエステル化、及びボロナートエステル保護基の除去を含むワンポット反応調製工程、並びにそれに続く効率的な精製工程によって、効率的に調製する方法を提供する。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、高純度のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルを調製するための工業規模の製造に適した方法、不純物であるビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを実質的に含まない、高純度のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル、及び前記高純度化合物を含有する眼科用医薬製剤に関する。
本発明は、高純度のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルを調製するための工業規模の製造に適した方法、不純物であるビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを実質的に含まない、高純度のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル、及び前記高純度化合物を含有する眼科用医薬製剤に関する。
発明の背景
以降、化合物（Ｉ）とも呼ばれる、ヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルは、以下の式（Ｉ）：
を有する。
以降、化合物（Ｉ）とも呼ばれる、ヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルは、以下の式（Ｉ）：
を有する。
前記化合物（Ｉ）の化学名はまた、（１Ｓ，２Ｅ）－３－｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル｝－１－（２－フェニルエチル）プロパ－２－エン－１－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートでもある。
ヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルは、眼圧降下剤（IOP-lowering agent）として有効であることが証明されているプロスタグランジン類似体であり（Impagnatiello F, Toris CB, Batugo M, Prasanna G, Borghi V, Bastia E, Ongini E, Krauss AHP; Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015; 56:6558-64）、そして開放隅角緑内障又は高眼圧症を有する患者における眼圧（ＩＯＰ）降下薬としてのその有効性が評価されている。
医薬品有効成分（複数可）（ＡＰＩ（複数可））中の不純物の存在を研究し且つ監視することは、製造された製品における適切な品質レベルを確保するための、医薬品製造における中心的なトピックである。製造されたＡＰＩ中の各不純物の限界は、国際機関により公表される特定のガイドラインの主題である。ここ数年、遺伝毒性を有する可能性のある不純物、すなわち、遺伝子変異を伴うＤＮＡ損傷を引き起こす可能性のある不純物の定量化に対する重要性が高まっている。具体的には、１つ以上のアラート機能を有する不純物の限界は、特定のガイドラインに従って定められている。
ヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの調製方法は、既に報告されており；前記合成法は、オリジナルの化合物特許 国際公開公報第ＷＯ２００９／１３６２８１号により、そして調製方法特許出願 国際公開公報第２０１９／１６２１４９号及び国際公開公報第２０２１／０２３６９３号により開示されている。国際公開公報第２０１９／１６２１４９号及び国際公開公報第２０２１／０２３６９３号に開示されている方法に従って調製される前記化合物（Ｉ）は、遺伝毒性を有する可能性のある化合物である式（ＩＩ）：
のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステル、及び
式（ＩＩＩ）：
の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステルである２つの主な不純物を含有する。
のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステル、及び
式（ＩＩＩ）：
の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステルである２つの主な不純物を含有する。
化合物（Ｉ）に含有される他の公知の化学不純物は、式（ＶＩＩ）：
の５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ）である（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート、
及び
式（ＶＩＩＩ）：
の１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ）である（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート
のような異性体不純物である。
の５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ）である（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート、
及び
式（ＶＩＩＩ）：
の１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ）である（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート
のような異性体不純物である。
医薬品グレードの化合物（Ｉ）が油状物であり、且つ結晶化によって精製することができず、さらに、化合物（Ｉ）と不純物である式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステル及び式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステルが、類似した極性を有しているため、これらの不純物の存在は、医薬品グレードの化合物（Ｉ）の大規模な生産にとって重要な問題である。それゆえ、これらの不純物の除去は、前記方法の収率を低下させ、商業規模での化合物（Ｉ）の調製のコストを増加させるいくつかの精製を要する。
国際公開公報第２０１９／１６２１４９号は、化合物（Ｉ）の調製のための工業的方法を開示している。前記方法は、式（ＩＶ）：
のビマトプロスト ブチル－ボロナートを形成するための、ブチル－ボロン酸を用いたビマトプロストのＣ９－ＯＨ及びＣ１１－ＯＨの保護、その後の、ビマトプロスト ブチル－ボロナート（ＩＶ）を６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル クロリドと反応させることによる、Ｃ１５－ＯＨのエステル化、並びにブチル－ボロナート保護基の除去を含む。前記粗化合物（Ｉ）は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製される。前記６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル クロリドは、ε－カプロラクトンの開環反応とそれに続くジクロロメタン中のＨＮＯ３及びＨ２ＳＯ４の混合物を用いた６－ヒドロキシヘキサン酸アルカリ塩のニトロ化により調製される６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸から合成される。前記中間体である６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸及び６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル クロリドは、精製せずに使用される。得られた化合物（Ｉ）は、０．１５％から０．２４％（ＨＰＬＣ面積％）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステル（ＩＩ）及び０．４０％（ＨＰＬＣ面積％）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル（ＩＩＩ）を含有する。
のビマトプロスト ブチル－ボロナートを形成するための、ブチル－ボロン酸を用いたビマトプロストのＣ９－ＯＨ及びＣ１１－ＯＨの保護、その後の、ビマトプロスト ブチル－ボロナート（ＩＶ）を６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル クロリドと反応させることによる、Ｃ１５－ＯＨのエステル化、並びにブチル－ボロナート保護基の除去を含む。前記粗化合物（Ｉ）は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製される。前記６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル クロリドは、ε－カプロラクトンの開環反応とそれに続くジクロロメタン中のＨＮＯ３及びＨ２ＳＯ４の混合物を用いた６－ヒドロキシヘキサン酸アルカリ塩のニトロ化により調製される６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸から合成される。前記中間体である６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸及び６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル クロリドは、精製せずに使用される。得られた化合物（Ｉ）は、０．１５％から０．２４％（ＨＰＬＣ面積％）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステル（ＩＩ）及び０．４０％（ＨＰＬＣ面積％）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル（ＩＩＩ）を含有する。
前記式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルは、（１Ｅ，３Ｓ）－１－｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－３－ブチル－７－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル］－２，４－ジオキサ－３－ボラビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル｝－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル６－（ニトロオキシ） ヘキサノアートのニトロオキシ基と遊離塩素アニオンとの交換反応によるエステル化工程の間に形成される副生成物であり；前記方法の最後で、ボロナートエステル保護基の除去は、１５－（６－クロロヘキサノイル）ビマトプロスト エステルをもたらす。
式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステルは、式（ＩＶ）のビマトプロスト ブチル－ボロナートと、中間体である６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル クロリドの不純物である６－［６－ニトロオキシヘキサノイル］オキシ｝ヘキサノイルクロリドとの反応に由来し、エステル化後、ブチル－ボロナート保護の除去は、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステルをもたらす。
国際公開公報第２０２１／０２３６９３号は、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステルの形成を減少させることを可能にする国際公開公報第２０１９／１６２１４９号に開示された方法の改善を開示した。この方法では、６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸は、６－ヒドロキシヘキサン酸アルカリ塩のニトロ化工程の最後で逆相クロマトグラフィーにより精製される。
国際公開公報第２０２１／０２３６９３号の方法に従って調製された粗化合物（Ｉ）は、７３％（ＨＰＬＣ面積％）のＨＰＬＣ純度を有し、且つ最後のクロマトグラフィー精製前で、約０．１％（ＨＰＬＣ面積％）の式（ＩＩ）の１５－（６－クロロヘキサノイル）ビマトプロスト エステル、及び０．０５％（ＨＰＬＣ面積％）未満（ＨＰＬＣ閾値）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル（ＩＩＩ）を含有する。
国際公開公報第２００９／１３６２８１号に開示されている化合物（Ｉ）（実施例Ｂ－１）の合成は、式（ＩＶ）のビマトプロスト ブチル－ボロナートを形成するための、ブチル－ボロン酸を用いたビマトプロストのＣ９－ＯＨ基及びＣ１１－ＯＨ基の保護、アセトニトリル中で硝酸銀によりニトラート誘導体に変換されるブチル－ボロナート保護形態のビマトプロストの１５－（６－ブロモヘキサノイル）エステルを与えるための、６－ブロモヘキサノイル クロリドを用いたＣ１５－ＯＨのエステル化、ブチル－ボロナート基の除去、並びに逆相クロマトグラフィーによる生成物の精製を含む。上記の合成の主な欠点は、変異原性の可能性への構造的アラートを有する、等モル量よりも多い６－ブロモヘキサノイル クロリドの使用；排水中に大量の銀塩を生成する硝酸銀の使用；中間体であるビマトプロスト ブチル－ボロナートの１５－（６－ブロモヘキサノイル） エステルの不完全なニトロ化に由来する、ビマトプロストの１５－（６－ブロモヘキサノイル） エステル不純物の形成の可能性；及びビマトプロスト ブチル－ボロナートの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルの不完全なニトロ化に由来する、副生成物である式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルの形成である。ビマトプロスト ブチル－ボロナートの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルは、ビマトプロスト ブチル－ボロナートの１５－（６－ブロモヘキサノイル） エステルの臭素原子と遊離塩素アニオンとの間のハロゲン交換反応により形成されるエステル化反応の副生成物であり、それは、エステル化工程中に形成され、反応媒体中の塩基の存在により促進される。
国際公開公報第２００９／１３６２８１号は、最終生成物の不純物プロファイルに言及しておらず、発明者らにより実施された実験は、国際公開公報第２００９／１３６２８１号により開示された方法に従って調製された化合物（Ｉ）が、約８．３４％（ＨＰＬＣ面積％）の式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有することを示した。
国際公開公報第２００９／１３６２８１号はまた、１５－アシルアルキニトラート ビマトプロスト誘導体（実施例Ｎ－１及びＯ－１）の調製のための代替法を開示している。前記合成は、樹脂（ＰＳ－ＤＭＡＰ）上に担持された４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、ボロナート保護形態のビマトプロストをニトラート－アルキル カルボン酸 クロリドと反応させること、ボロナート保護基の除去及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を含む。この代替法は、６－ブロモヘキサノイル クロリドの使用及び前記銀塩の除去を回避するが、前記方法の主な欠点は、前記方法を商業的なスケールアップに対して不適且つ高価なものにする樹脂上に担持された４－ジメチルアミノピリジンの使用であり、さらにニトラート－アルキルカルボン酸 クロリドが大過剰に加えられることである。
国際公開公報第２００９／１３６２８１号はまた、１５－アシルアルキニトラート ビマトプロスト誘導体の調製のための別の方法（実施例Ｑ１）も開示している。この方法では、前記化合物は、４－ジメチルアミノピリジンの存在下での、過剰のニトラート－アルキル－（ｐ－ニトロフェニル）－カルボキシラートを用いたビマトプロスト ブチル－ボロナートのエステル化により得られた。
この合成の主な欠点は、クロマトグラフィー法による未反応のニトラート－アルキル－（ｐ－ニトロフェニル）－カルボキシラートの除去及び副生成物のｐ－ニトロフェノールの除去である。
したがって、眼科用医薬製剤の製造に適している高純度のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルのニーズが存在する。
本発明は、上記の問題を解決し、式（Ｉ）の高純度のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの調製のための工業的に実行可能な方法を提供する。
発明の説明
本発明は、工業規模の生産に適した式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル（化合物（Ｉ））の合成のための方法であって、高収率で高純度の化合物（Ｉ）を調製することを可能にする方法を提供する。
本発明は、工業規模の生産に適した式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル（化合物（Ｉ））の合成のための方法であって、高収率で高純度の化合物（Ｉ）を調製することを可能にする方法を提供する。
本発明の方法は、ビマトプロスト及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸からの粗化合物（Ｉ）の効率的なワンポット反応調製工程、そして、それに続き、最初に、前記調製工程に由来するほとんど全ての不純物を除去するための順相重力シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及びそれに続く、より高い沸点の溶媒を除去するための作用域を有するシリカゲル濾過クロマトグラフィーを含む、粗化合物（Ｉ）の高効率精製工程を含む。前記方法は、例えば６５０グラムまでの化合物（Ｉ）の大規模な調製に適用可能である。本発明の方法の重要な利点は、この方法が、高純度の式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの調製に適していることであり、実際、本発明の方法により得られた化合物は、ビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステル（ＩＩ）を含有せず、そして総不純物量は、（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。前記方法の約７０％という高い全化学収率及び実効性の高い精製工程は、この方法を、医薬品グレードの式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの工業規模の調製に容易に適用可能なコスト削減法にする。
本発明の別の目的は、不純物である式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを実質的に含まない、式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルであり、そしてそれは、（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下の総不純物量を含有し、好ましくは、総不純物量は、（≦）０．１５％（ＨＰＬＣ面積％）以下であり、最も好ましくは、総不純物量は、（≦）０．１０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
上記の定義の「ビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステル（ＩＩ）を含有しない」及び「不純物である式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを実質的に含まない」は、当該化合物の量が、本明細書に開示されるＨＰＬＣ法の検出限界（ＬｏＤ）を下回ることを意味する。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）:
のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの調製のための方法に関し、
当該方法は、以下の工程：
１）還流温度で、トルエン中、ビマトプロストをフェニルボロン酸と反応させて、そして共沸蒸留により水を除去して、式（Ｖ）：
のビマトプロスト フェニル－ボロナートを得る工程；
２）前記溶液を２５℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、触媒量のジメチルアミノピリジン及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸を加えて、式（ＶＩ）：
の（１Ｅ，３Ｓ）－１－｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－７－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル］－３－フェニル－２，４－ジオキサ－３－ボラビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル｝－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートを得る工程；
３）塩基性条件下でのフェニル－ボロナート保護基を除去する工程；
４）有機相を分離し、有機相を洗浄し、そして溶媒を蒸発させる工程；
５）未処理生成物をジクロロメタン中で撹拌し、混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の粗化合物を得る工程；
６）ジイソプロピルエーテル、アセトン及び水を４０：１５：０．５の体積比で含有する溶離液混合物を用いる順相重力シリカゲルカラムクロマトグラフィーを適用することにより、式（Ｉ）の粗化合物を精製する工程；
７）適切な純度の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の純粋な化合物を得る工程；
８）工程７）の式（Ｉ）の純粋な化合物を、蒸留した塩化メチレンとメタノール中に溶解し、蒸留した塩化メチレンとメタノールを３０：１の体積比で含有する溶離液混合物を用いて、重力クロマトグラフィーにより溶液を精製し；適切な純度の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させる工程；
９）工程８）の式（Ｉ）の純粋な化合物を適切な溶媒に溶解し、得られた溶液を活性炭で処理し、その後、濾過により活性炭を溶液から分離し、真空下での蒸発により溶媒を除去して、純粋なヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルを生成する工程
を含み、
ここで、前記方法は、得られた式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル）エステルを含有せず、且つ（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下の総不純物量を有し、好ましくは、総不純物量が、（≦）０．１％（ＨＰＬＣ面積％）以下であることを特徴とする。
本発明は、式（Ｉ）:
のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの調製のための方法に関し、
当該方法は、以下の工程：
１）還流温度で、トルエン中、ビマトプロストをフェニルボロン酸と反応させて、そして共沸蒸留により水を除去して、式（Ｖ）：
のビマトプロスト フェニル－ボロナートを得る工程；
２）前記溶液を２５℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、触媒量のジメチルアミノピリジン及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸を加えて、式（ＶＩ）：
の（１Ｅ，３Ｓ）－１－｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－７－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル］－３－フェニル－２，４－ジオキサ－３－ボラビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル｝－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートを得る工程；
３）塩基性条件下でのフェニル－ボロナート保護基を除去する工程；
４）有機相を分離し、有機相を洗浄し、そして溶媒を蒸発させる工程；
５）未処理生成物をジクロロメタン中で撹拌し、混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の粗化合物を得る工程；
６）ジイソプロピルエーテル、アセトン及び水を４０：１５：０．５の体積比で含有する溶離液混合物を用いる順相重力シリカゲルカラムクロマトグラフィーを適用することにより、式（Ｉ）の粗化合物を精製する工程；
７）適切な純度の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の純粋な化合物を得る工程；
８）工程７）の式（Ｉ）の純粋な化合物を、蒸留した塩化メチレンとメタノール中に溶解し、蒸留した塩化メチレンとメタノールを３０：１の体積比で含有する溶離液混合物を用いて、重力クロマトグラフィーにより溶液を精製し；適切な純度の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させる工程；
９）工程８）の式（Ｉ）の純粋な化合物を適切な溶媒に溶解し、得られた溶液を活性炭で処理し、その後、濾過により活性炭を溶液から分離し、真空下での蒸発により溶媒を除去して、純粋なヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルを生成する工程
を含み、
ここで、前記方法は、得られた式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル）エステルを含有せず、且つ（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下の総不純物量を有し、好ましくは、総不純物量が、（≦）０．１％（ＨＰＬＣ面積％）以下であることを特徴とする。
反応工程１）において、好ましくは、ビマトプロスト：フェニルボロン酸のモル比は、１：１．１であり；
反応工程２）において、好ましくは、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド ２．０当量、ジメチルアミノピリジン ０．２当量、及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸 １．８当量から２．２当量が加えられる。
反応工程２）において、好ましくは、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド ２．０当量、ジメチルアミノピリジン ０．２当量、及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸 １．８当量から２．２当量が加えられる。
反応工程３）において、好ましくは、前記フェニルボロナート保護基は、ＮａＯＨ溶液を用いて除去される。具体的には、フェニルボロナート保護基は、工程２）で得られた反応混合物をメタノールでクエンチし、次いで塩化メチレンと０．５Ｍ ＮａＯＨの溶液としての６．３当量のＮａＯＨの混合物を加えることにより除去される。
好ましくは、反応工程４）において、有機相は、最初に硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして１５％w/wのＮａＣｌ水溶液で２回洗浄される。
好ましくは、本発明の方法は、（≦）０．１０％（ＨＰＬＣ面積％）以下の総不純物を含有する式（Ｉ）の化合物を与える。
本発明の別の実施態様は、下記の工程：
１）トルエン中でビマトプロスト（１当量）をフェニルボロン酸（１．１当量）と反応させて、ビマトプロストの９，１１－ヒドロキシ基を保護し、；反応混合物をトルエンの還流温度に加温し、共沸蒸留により水を除去し、そして反応混合物を、還流温度で、式（Ｖ）のビマトプロスト フェニル－ボロナートの形成まで撹拌する工程；
２）反応混合物を２５℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（２．０当量）、触媒量のジメチルアミノピリジン（０．２当量）及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（１．８から２．２当量）を加えて、式（ＶＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－７－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル］－３－フェニル－２，４－ジオキサ－３－ボラビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル｝－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートを得る工程；
３）エステル化の最後で、反応混合物をメタノールでクエンチし、次いで塩化メチレンと０．５Ｍ ＮａＯＨ溶液を加え、その後、得られた混合物を撹拌して、フェニルボロナート保護基の除去を完成させる工程（ここで、好ましくは、６．３当量のＮａＯＨが使用される）；
４）有機相を分離し、そして有機相を最初に硫酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、そして１５％w/wのＮａＣｌの水溶液で２回洗浄し、その後４５℃未満の温度で溶媒を蒸発させる工程
５）前記未処理混合物にジクロロメタンを加え、そして混合物を１０℃で３０分間撹拌し、濾過によりＮ，Ｎ’－ジイソプロピル尿素を除去し、濾過した溶液の溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の粗化合物を得る工程；
６）ジイソプロピルエーテル／アセトン／水を４０：１５：０．５の体積比で含有する溶離液混合物を用いて、順相重力シリカゲルカラムクロマトグラフィーを適用することにより式（Ｉ）の粗化合物を精製する工程；
７）適切な純度の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の純粋な化合物を得る工程；
８）工程７）で得られた式（Ｉ）の純粋な化合物を溶解し、蒸留した塩化メチレン／蒸留したメタノールを３０：１の体積比で含有する溶離液混合物を用いて、シリカを充填したカラム上の重力クロマトグラフィーにより前記溶液を精製し；適切な純度の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の純粋な化合物を油状物として得る工程；
９）工程８）で得られた式（Ｉ）の純粋な化合物をエタノール中に溶解し、得られた溶液を活性炭で処理し、その後、濾過により活性炭を除去し、そして真空下での蒸発によりエタノールを除去して、式（Ｉ）の最終の純粋な化合物をもたらす工程
を含み、
得られた式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有せず、且つ（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下の総不純物量を有し、好ましくは、前記総不純物量が、（≦）０．１０％（ＨＰＬＣ面積％）以下であることを特徴とする、
式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの合成のための方法に関する。
１）トルエン中でビマトプロスト（１当量）をフェニルボロン酸（１．１当量）と反応させて、ビマトプロストの９，１１－ヒドロキシ基を保護し、；反応混合物をトルエンの還流温度に加温し、共沸蒸留により水を除去し、そして反応混合物を、還流温度で、式（Ｖ）のビマトプロスト フェニル－ボロナートの形成まで撹拌する工程；
２）反応混合物を２５℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（２．０当量）、触媒量のジメチルアミノピリジン（０．２当量）及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（１．８から２．２当量）を加えて、式（ＶＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－７－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル］－３－フェニル－２，４－ジオキサ－３－ボラビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル｝－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートを得る工程；
３）エステル化の最後で、反応混合物をメタノールでクエンチし、次いで塩化メチレンと０．５Ｍ ＮａＯＨ溶液を加え、その後、得られた混合物を撹拌して、フェニルボロナート保護基の除去を完成させる工程（ここで、好ましくは、６．３当量のＮａＯＨが使用される）；
４）有機相を分離し、そして有機相を最初に硫酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、そして１５％w/wのＮａＣｌの水溶液で２回洗浄し、その後４５℃未満の温度で溶媒を蒸発させる工程
５）前記未処理混合物にジクロロメタンを加え、そして混合物を１０℃で３０分間撹拌し、濾過によりＮ，Ｎ’－ジイソプロピル尿素を除去し、濾過した溶液の溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の粗化合物を得る工程；
６）ジイソプロピルエーテル／アセトン／水を４０：１５：０．５の体積比で含有する溶離液混合物を用いて、順相重力シリカゲルカラムクロマトグラフィーを適用することにより式（Ｉ）の粗化合物を精製する工程；
７）適切な純度の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の純粋な化合物を得る工程；
８）工程７）で得られた式（Ｉ）の純粋な化合物を溶解し、蒸留した塩化メチレン／蒸留したメタノールを３０：１の体積比で含有する溶離液混合物を用いて、シリカを充填したカラム上の重力クロマトグラフィーにより前記溶液を精製し；適切な純度の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の純粋な化合物を油状物として得る工程；
９）工程８）で得られた式（Ｉ）の純粋な化合物をエタノール中に溶解し、得られた溶液を活性炭で処理し、その後、濾過により活性炭を除去し、そして真空下での蒸発によりエタノールを除去して、式（Ｉ）の最終の純粋な化合物をもたらす工程
を含み、
得られた式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有せず、且つ（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下の総不純物量を有し、好ましくは、前記総不純物量が、（≦）０．１０％（ＨＰＬＣ面積％）以下であることを特徴とする、
式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの合成のための方法に関する。
上記「当量（equiv.）」（当量(equivalent)）は、各試薬のモル当量を意味し、そしてビマトプロストのモルに対して計算される。
上記に報告された方法は、以下のスキーム：
中に例示される。
中に例示される。
本発明の方法は、いくつかの利点を有し、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルの形成を排除し、そして式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステルの量を、０．０５％w/wである定量限界未満に減少させることを可能にする。さらに、ＨＰＬＣにより行われた化合物（Ｉ）の純度の評価はまた、不純物である式（ＶＩＩ）の５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ）及び式（ＶＩＩＩ）の１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ）の各量も（≦）０．０５％w/w以下であることを示した。
本発明の方法の別の利点は、式（Ｉ）の粗化合物の合成を、上記で報告された工程１）から工程３）が、得られた中間体を単離又は精製することなく行なわれるワンポット反応調製で行うことができることである。
本発明は、不純物である式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有しない、式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルを提供し、且つそれは、（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下の総不純物量を含有し、好ましくは、総不純物量は（≦）０．１５％（ＨＰＬＣ面積％）以下であり、最も好ましくは、総不純物量は、（≦）０．１０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
本発明の一実施態様は、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有しない、式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルを提供し、ここで、式（Ｉ）の当該化合物は、以下：
・ （≦）０．０５％w/w以下の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル；
・ （≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；及び
・ （≦）０．０５％以下の、式（ＶＩＩＩ）の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ））
を含有し；そして
ここで、総不純物量は、（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
・ （≦）０．０５％w/w以下の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル；
・ （≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；及び
・ （≦）０．０５％以下の、式（ＶＩＩＩ）の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ））
を含有し；そして
ここで、総不純物量は、（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル）エステルを含有しない、式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルを提供し、ここで式（Ｉ）の当該化合物は、以下：
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル）；
・ （≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；及び
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＶＩＩＩ）の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ）
を含有し；そして
ここで、総不純物量は、（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル）；
・ （≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；及び
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＶＩＩＩ）の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ）
を含有し；そして
ここで、総不純物量は、（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有しない、式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルを提供し、ここで、式（Ｉ）の当該化合物は、以下：
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル；
・ （≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；及び
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＶＩＩＩ）の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ））
を含有し；そして
ここで、総不純物量は、（≦）０．１５％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル；
・ （≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；及び
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＶＩＩＩ）の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ））
を含有し；そして
ここで、総不純物量は、（≦）０．１５％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル）エステルを含有しない、式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルを提供し、ここで、式（Ｉ）の当該化合物は、以下：
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル）；
・ （≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；及び
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＶＩＩＩ）の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（１５エピ－化合物（Ｉ））
を含有し；そして
ここで、総不純物量は、（≦）０．１０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル）；
・ （≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；及び
・ （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＶＩＩＩ）の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（１５エピ－化合物（Ｉ））
を含有し；そして
ここで、総不純物量は、（≦）０．１０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）のビマトプロストの（１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有せず、（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下の総不純物量を含有する、式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む眼科用医薬組成物を提供し、好ましくは、総不純物量は、（≦）０．１５％（ＨＰＬＣ面積％）以下であり、最も好ましくは、総不純物量は、（≦）０．１０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）のビマトプロストの（１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有しない、式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む眼科用医薬組成物を提供し、（ここで、式（Ｉ）の当該化合物は、（≦）０．０５％w/w以下の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル；（≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；（≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩＩ）の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（１５エピ－化合物（Ｉ））を含有し）、ここで、総不純物量は、（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）のビマトプロストの（１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有しない、式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む眼科用医薬組成物を提供し、（ここで、式（Ｉ）の当該化合物は、（＜）０．０５％w/w未満の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル；（≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；（＜）０．０５％w/w未満の、式（ＶＩＩＩ）の、（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ）を含有し）、そしてここで、総不純物量は、（最大）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有しない、式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む眼科用医薬組成物を提供し、（ここで、式（Ｉ）の当該化合物は、（＜）０．０５％w/w未満の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル；（≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；（＜）０．０５％w/w未満の、式（ＶＩＩＩ）の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（（１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ））を含有し）、そしてここで、総不純物量は、（≦）０．１５％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有しない、式（Ｉ）のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む眼科用医薬組成物を提供し、（ここで、式（Ｉ）の当該化合物は、（＜）０．０５％w/w未満の、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル；（≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ））；（＜）０．０５％w/w未満の、式（ＶＩＩＩ）の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル－６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ））を含有し）、そしてここで、総不純物量は、（≦）０．１０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である。
化合物（Ｉ）の純度及び不純物のプロファイルは、本明細書に開示されるＨＰＬＣ法（方法１及び方法２）により評価された。
上記に報告された定義「ビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有しない」又は「ビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを実質的に含まない」は、ビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルの量が、本明細書に開示されるＨＰＬＣ法の検出限界（ＬｏＤ）を下回ることを意味する。
上記に報告された定義「６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステルの量が、０．０５％w/w未満である」は、６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステルの量が、本明細書に開示されるＨＰＬＣ法の定量限界（ＬｏＱ）を下回ることを意味する。
上記に報告された定義「５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ）の量が、０．０５％w/w未満である」は、５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ）の量が、本明細書に開示されるＨＰＬＣ法の定量限界を下回ることを意味する。
上記に報告された定義「０．０５％w/w未満の１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ）の量」は、１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ）の量が、本明細書に開示されるＨＰＬＣ法の定量限界を下回ることを意味する。
ヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル（化合物（Ｉ））の合成
前記出発物質のビマトプロストは、市販されている。
１ａ）６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸の調製
メチル ６－ヒドロキシヘキサノアートの合成
温度計、滴下漏斗、還流冷却器及び磁気撹拌器を備えた１Ｌの三口フラスコに乾燥メタノール（３００mL）を投入し、続いて濃硫酸（２．８mL、０．０５２モル、０．０６当量）を投入した。混合物を還流温度（Ｔ＝６３℃）に加熱した。混合物に、乾燥メタノール（２００mL）中のε－カプロラクトン（１００ｇ、０．８７６モル、１当量）の溶液を滴下した。反応物を還流温度で２時間撹拌した。残留ε－カプロラクトンを監視するためにＴＬＣを行った。次いで反応混合物を０～５℃に冷却した。温度を１０℃未満に保持して、濃ＮａＨＣＯ３溶液（１００mL）をゆっくり加えた。４０℃の温度、真空下で、ロータリー蒸発器で揮発性溶媒を除去した。残留物に水とメチル－tert－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３００mL）を加えた。相を５分間撹拌し、次いで分離した。水相をＭＴＢＥ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで４０℃の温度、真空下で、ロータリー蒸発器で濃縮して、無色の油状物としてメチル－６－ヒドロキシヘキサノアート（１０３．５８ｇ、収率：８０．９％）を得た。ＧＣ純度：９６．２％である。
温度計、滴下漏斗、還流冷却器及び磁気撹拌器を備えた１Ｌの三口フラスコに乾燥メタノール（３００mL）を投入し、続いて濃硫酸（２．８mL、０．０５２モル、０．０６当量）を投入した。混合物を還流温度（Ｔ＝６３℃）に加熱した。混合物に、乾燥メタノール（２００mL）中のε－カプロラクトン（１００ｇ、０．８７６モル、１当量）の溶液を滴下した。反応物を還流温度で２時間撹拌した。残留ε－カプロラクトンを監視するためにＴＬＣを行った。次いで反応混合物を０～５℃に冷却した。温度を１０℃未満に保持して、濃ＮａＨＣＯ３溶液（１００mL）をゆっくり加えた。４０℃の温度、真空下で、ロータリー蒸発器で揮発性溶媒を除去した。残留物に水とメチル－tert－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３００mL）を加えた。相を５分間撹拌し、次いで分離した。水相をＭＴＢＥ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで４０℃の温度、真空下で、ロータリー蒸発器で濃縮して、無色の油状物としてメチル－６－ヒドロキシヘキサノアート（１０３．５８ｇ、収率：８０．９％）を得た。ＧＣ純度：９６．２％である。
メチル－６－ニトロオキシヘキサノアートの合成
温度計、滴下漏斗及び磁気撹拌器を備えた５００mLの三口フラスコに、０～５℃に冷却した濃硫酸（４５．６mL、０．８５モル、３．１当量）を加えた。次に、温度を０～５℃の間に保持して、発煙硝酸（４７．２mL、１．１２モル、４．１当量）をそこに滴下した。冷却した混合物に、乾燥ジクロロメタン（１００mL、２．５容量）をゆっくり加え、次いで０～５℃の間で３０分間撹拌した。この温度で、乾燥（ジクロロメタン）ＤＣＭ（１００mL）中のメチル－６－ヒドロキシヘキサノアート（４０ｇ、０．２７モル、１当量）を１時間で加えた。０～５℃で３０分撹拌した後、反応混合物をＴＬＣで監視し、反応の完了を示した。反応混合物は、冷却した水（２００mL）にそれを滴下することによりクエンチした（Ｔ＜１０℃、最大２時間）。次に相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで４０℃の温度、真空下で、ロータリー蒸発器で濃縮して、黄色の油状物としてメチル－６－ニトロオキシヘキサノアート（４９．４６ｇ）を９４．５％の収率で得た。
温度計、滴下漏斗及び磁気撹拌器を備えた５００mLの三口フラスコに、０～５℃に冷却した濃硫酸（４５．６mL、０．８５モル、３．１当量）を加えた。次に、温度を０～５℃の間に保持して、発煙硝酸（４７．２mL、１．１２モル、４．１当量）をそこに滴下した。冷却した混合物に、乾燥ジクロロメタン（１００mL、２．５容量）をゆっくり加え、次いで０～５℃の間で３０分間撹拌した。この温度で、乾燥（ジクロロメタン）ＤＣＭ（１００mL）中のメチル－６－ヒドロキシヘキサノアート（４０ｇ、０．２７モル、１当量）を１時間で加えた。０～５℃で３０分撹拌した後、反応混合物をＴＬＣで監視し、反応の完了を示した。反応混合物は、冷却した水（２００mL）にそれを滴下することによりクエンチした（Ｔ＜１０℃、最大２時間）。次に相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで４０℃の温度、真空下で、ロータリー蒸発器で濃縮して、黄色の油状物としてメチル－６－ニトロオキシヘキサノアート（４９．４６ｇ）を９４．５％の収率で得た。
粗６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸の合成
温度計、滴下漏斗及び磁気撹拌器を備えた１Ｌの三口フラスコに、１．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０８mL）を投入した。メタノール（２４８mL、５容量）中に溶解したメチル－６－ニトロオキシヘキサノアート（４９．６４ｇ、０．２６モル、１当量）を室温（Ｔ最大＝３５℃）で滴下した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより検査して、反応混合物は反応が完了したことを示した。反応混合物のpHは、１８３mLの２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて２．５に設定した。得られた混合物をＭＴＢＥ（１００mL）で抽出し、次いで水相をＭＴＢＥ（５×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで（２×３０mL）で洗浄し、次いで４０℃の温度、真空下で、ロータリー蒸発器で濃縮して、黄色の油状物として粗６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（４４．２ｇ）を得た。アッセイは、ＵＰＬＣ法により評価される。
温度計、滴下漏斗及び磁気撹拌器を備えた１Ｌの三口フラスコに、１．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０８mL）を投入した。メタノール（２４８mL、５容量）中に溶解したメチル－６－ニトロオキシヘキサノアート（４９．６４ｇ、０．２６モル、１当量）を室温（Ｔ最大＝３５℃）で滴下した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより検査して、反応混合物は反応が完了したことを示した。反応混合物のpHは、１８３mLの２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて２．５に設定した。得られた混合物をＭＴＢＥ（１００mL）で抽出し、次いで水相をＭＴＢＥ（５×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで（２×３０mL）で洗浄し、次いで４０℃の温度、真空下で、ロータリー蒸発器で濃縮して、黄色の油状物として粗６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（４４．２ｇ）を得た。アッセイは、ＵＰＬＣ法により評価される。
６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸の精製
粗６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸は、以下の手順に従ってカラムクロマトグラフィにより精製した：
溶離液を、トルエンとメタノールを４０：１の体積比で混合することにより調製した。シリカをスラリーディスペンサー中で溶離液と共に撹拌し、カラムに装填して、カラムを調製した。粗物質（１１６１ｇ、ＵＰＬＣによる９１．８％のアッセイ）を、トルエン中に溶解し、カラムの上部に溶液を装填した。溶離は、１時間あたり１５±５Ｌの流量で行い、１０Ｌの画分を収集し、ＴＬＣにより分析した。最も純度の高い画分を合わせ、５５℃±５℃未満の温度、真空下で濃縮した。精製した６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（９５２ｇ、５．３７モル）は、ＵＰＬＣによる９８．７％の純度を有し、且つ検出可能な量の６－［６－ニトロオキシヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸を含有しない、油状物として８２％の収率で単離した。
粗６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸は、以下の手順に従ってカラムクロマトグラフィにより精製した：
溶離液を、トルエンとメタノールを４０：１の体積比で混合することにより調製した。シリカをスラリーディスペンサー中で溶離液と共に撹拌し、カラムに装填して、カラムを調製した。粗物質（１１６１ｇ、ＵＰＬＣによる９１．８％のアッセイ）を、トルエン中に溶解し、カラムの上部に溶液を装填した。溶離は、１時間あたり１５±５Ｌの流量で行い、１０Ｌの画分を収集し、ＴＬＣにより分析した。最も純度の高い画分を合わせ、５５℃±５℃未満の温度、真空下で濃縮した。精製した６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（９５２ｇ、５．３７モル）は、ＵＰＬＣによる９８．７％の純度を有し、且つ検出可能な量の６－［６－ニトロオキシヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸を含有しない、油状物として８２％の収率で単離した。
１ｂ）粗のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル（化合物（Ｉ））の合成
反応器にトルエン（２８Kg、４９容量）を投入し、続いてビマトプロスト（６６３ｇ、１．５９５モル、１当量）とフェニルボロン酸（２１４ｇ、１．７５５モル、１．１当量）を投入した。反応物を１１０℃±５℃で加熱し、蒸気温度を９０℃で４時間維持し、溶媒の総容量約１２Ｌに対する水で確実に共沸蒸留した。次に、反応混合物を２５℃±５℃まで冷却した。
反応器にトルエン（２８Kg、４９容量）を投入し、続いてビマトプロスト（６６３ｇ、１．５９５モル、１当量）とフェニルボロン酸（２１４ｇ、１．７５５モル、１．１当量）を投入した。反応物を１１０℃±５℃で加熱し、蒸気温度を９０℃で４時間維持し、溶媒の総容量約１２Ｌに対する水で確実に共沸蒸留した。次に、反応混合物を２５℃±５℃まで冷却した。
ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３９ｇ、０．３１９モル、０．２当量）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（４０３ｇ、３，１９０モル、２．０当量）を冷却した反応混合物に加え、続いてトルエン（０．５Ｌ、０．７５容量）中の６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸（５６５ｇ、３．１９０モル、２．０当量）の溶液を加えた。反応物を２５℃±５℃で１時間から３時間撹拌した。ＴＬＣを行って、残留物のビマトプロスト フェニル－ボロナート（化合物（Ｖ））を監視した。
反応混合物をメタノール（１．３Ｌ、２容量）でクエンチし、５～１０分撹拌した。次いで、反応混合物を、真空を介して０．５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（２０Ｌ）及びジクロロメタン（１０Ｌ、１５容量）を含有する抽出器に移した。反応器を塩化メチレンで数回洗浄し、それを反応混合物に加えた。反応混合物を２時間から３時間撹拌し、次いで６０分間放置して、有機相を移動タンクに収集した。ジクロロメタン（１０Ｌ、１５容量）を抽出器に投入し、混合物を５分間から１０分間撹拌して、１５分間放置した。有機層を収集した。有機層を再び抽出器に投入し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４溶液（２０Ｌ）を、真空を介して抽出器に移した。混合物を５から１０分間撹拌し、１５分間放置して、より下部の有機相を移動タンクに収集した。水層を除去した。有機相を再び抽出器に投入し、１５％ ＮａＣｌ溶液（２０Ｌ）を加え、混合物を５から１０分間撹拌し、１５分間放置した。有機層を収集し、水相を除去した。有機層を再び抽出器に投入し、１５％w/w ＮａＣｌ溶液（２０Ｌ）を加えた。混合物を５から１０分間撹拌し、１５分間放置した。有機層を収集し、４５℃±５℃の温度、真空下で、蒸発させた。
粗生成物をジクロロメタン（７Ｌ、１０．５容量）に溶解し、混合物を反応器に移した。混合物を５～１０℃に冷却し、この温度を３０～６０分間保持して、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピル尿素を沈殿させた。混合物を、フィルターを通して移動タンク内に濾過する。反応器はジクロロメタン（２Ｌ、３容量）で洗浄し、溶液は濾過し、移動タンクに収集する。次に、移動タンク中の溶液をフラスコに移し、４５℃±５℃の温度、真空下で、溶媒を蒸発させて、粗のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル（粗化合物（Ｉ））を得る。
１ｃ）粗のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステル（化合物（Ｉ））の精製
最初のクロマトグラフィー
溶離液の混合物１を、ジイソプロピルエーテル／アセトン／水を４０：１５：０．５の体積比で混合することにより調製した。
溶離液の混合物１を、ジイソプロピルエーテル／アセトン／水を４０：１５：０．５の体積比で混合することにより調製した。
シリカゲル（３０Ｋｇ、４５容量）を溶離液混合物１（６６．３Ｋｇ、１００容量）中に懸濁させ、前記懸濁液を３分間撹拌し、カラムに装填した。
粗生成物を溶離液混合物（１Ｌ、１．５容量）中に溶解し、カラムの上部に投入した。溶離を行い、１５Ｌの画分を収集して、ＴＬＣにより分析した。純度に従って画分を合わせ、ＨＰＬＣ及びＵＰＬＣにより分析した。
所望の純度を有する選択された画分を収集し、４５℃±５℃の温度で乾燥するまでロータリー蒸発器を用いて溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５Ｌ、７．５容量）中に溶解し、溶媒を乾燥するまで再び蒸発させた。
化合物（Ｉ）は、５℃±３℃で保存した。
シリカゲル濾過クロマトグラフィー
溶離液混合物２を、蒸留したジクロロメタンと蒸留したメタノールを３０：１の体積比で混合することにより調製した。
溶離液混合物２を、蒸留したジクロロメタンと蒸留したメタノールを３０：１の体積比で混合することにより調製した。
溶離液混合物２（１３Ｋｇ、１９．６容量）にシリカ７５Ｓ（６．６Ｋｇ、１０容量）を加え、懸濁液を撹拌して、カラムを満たすように注いだ。化合物（Ｉ）をジクロロメタン（１Ｌ、１．５容量）中に溶解し、溶液をカラムの上部に装填した。
溶離を行い、画分をＴＬＣにより検査し、所望の純度を有する選択された画分を収集した；合わせた画分を、ＨＰＬＣ及びＵＰＬＣにより分析した。
画分は、４５℃±５℃の温度、真空下で、ロータリー蒸発器で蒸発させた。油状物として単離した純粋な化合物（Ｉ）は、５℃±３℃で保存した。
活性炭を用いた処理（清澄化）
純粋な化合物（Ｉ）をエタノール（６Ｌ、９容量）中に溶解し、活性炭（６０ｇ、約９％w/w）を加えた。混合物を２０℃±５℃で３０分間撹拌し、活性炭を濾過により除去する。溶媒を４５℃±５℃、真空下で、一定重量になるまで蒸発させた。６４９．６ｇ（１．１３モル）の純粋な化合物（Ｉ）を油状物として単離した。前記方法の全収率は７０．８％であった。
純粋な化合物（Ｉ）をエタノール（６Ｌ、９容量）中に溶解し、活性炭（６０ｇ、約９％w/w）を加えた。混合物を２０℃±５℃で３０分間撹拌し、活性炭を濾過により除去する。溶媒を４５℃±５℃、真空下で、一定重量になるまで蒸発させた。６４９．６ｇ（１．１３モル）の純粋な化合物（Ｉ）を油状物として単離した。前記方法の全収率は７０．８％であった。
単離した化合物（Ｉ）の純度評価は、以下に記載される２つの方法を用いたＨＰＬＣ分析により行い、化合物（Ｉ）のＨＰＬＣアッセイは、ＨＰＬＣ／方法１により評価して９９．９１％（ＨＰＬＣ面積％）であった。
式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステル、式（ＩＩＩ）の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル、式（ＶＩＩ）の５，６－ｔｒａｎｓ－化合物（Ｉ）及び式（ＶＩＩＩ）の１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ）の検出限界（ＬｏＤ）及び定量限界（ＬｏＱ）を表１に報告する。
単離した化合物（Ｉ）の不純物プロファイルを表２に報告する。
表３は、先行技術中に開示された方法に従って調製した化合物（Ｉ）中の不純物のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル）エステル（ＩＩ）の含有量を報告する。
方法１：ＨＰＬＣ分析は、以下の測定条件を用いて行った。
機器：ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステム
固定相：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸＳＩＬ、２５０×４．６mm、５μm
カラム温度：３５℃
移動相：ヘキサン：エタノール：アセトニトリル：酢酸＝９３５：６０：５：０．５
実行時間：６０分
流量：１．５mL／分
注入量：２０μL
検出：ＵＶ、２１０nm
サンプル溶媒：エタノール：ヘキサン２：８
機器：ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステム
固定相：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸＳＩＬ、２５０×４．６mm、５μm
カラム温度：３５℃
移動相：ヘキサン：エタノール：アセトニトリル：酢酸＝９３５：６０：５：０．５
実行時間：６０分
流量：１．５mL／分
注入量：２０μL
検出：ＵＶ、２１０nm
サンプル溶媒：エタノール：ヘキサン２：８
方法２：ＨＰＬＣ分析は、以下の測定条件を用いて式（ＶＩＩＩ）の１５－ｅｐｉ－化合物（Ｉ）を定量するために行った。
機器：ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステム
固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×４．６mm、５μm
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン：エタノール：ＴＦＡ＝８５０：１５０：１
実行時間：３０分
流量：１．０mL／分
注入量：１０μL
検出：２１０nm
サンプル溶媒：ヘキサン：エタノール＝８：２
機器：ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステム
固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×４．６mm、５μm
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン：エタノール：ＴＦＡ＝８５０：１５０：１
実行時間：３０分
流量：１．０mL／分
注入量：１０μL
検出：２１０nm
サンプル溶媒：ヘキサン：エタノール＝８：２
Claims (13)
- 以下の工程：
１）還流温度、トルエン中で、ビマトプロストをフェニルボロン酸と反応させ、そして共沸蒸留により水を除去して、式（Ｖ）：
のビマトプロスト フェニル－ボロナートを得る工程；
２）前記溶液を２５℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、触媒量のジメチルアミノピリジン及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸を加えて、式（ＶＩ）：
の（１Ｅ，３Ｓ）－１－｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－７－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル］－３－フェニル－２，４－ジオキサ－３－ボラビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル｝－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアートを得る工程；
３）塩基性条件下で前記フェニル－ボロナート保護基を除去する工程；
４）有機相を分離し、そして前記溶媒を蒸発させる工程；
５）前記未処理生成物をジクロロメタン中で撹拌し、前記混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の粗化合物を得る工程；
６）ジイソプロピルエーテル、アセトン及び水を４０：１５：０．５の体積比で含有する溶離液混合物を用いた順相重力シリカゲルカラムクロマトグラフィーを適用することにより、式（Ｉ）の粗化合物を精製する工程；
７）適切な純度の画分を収集し、そして前記溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の純粋な化合物を提供する工程；
８）工程７）の式（Ｉ）の純粋な化合物を、蒸留した塩化メチレン及びメタノール中に溶解し、蒸留した塩化メチレンとメタノールを３０：１の体積比で含有する溶離液混合物を用いて重力クロマトグラフィーで前記溶液を精製し、適切な純度の画分を収集し、そして前記溶媒を蒸発させて、式（Ｉ）の純粋な化合物を得る工程；
９）工程８）の式（Ｉ）の純粋な化合物をエタノール中に溶解し、前記溶液を、活性炭を用いて処理し、その後、濾過により活性炭を除去し、真空下で蒸発により溶媒を除去して、純粋なヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルを生成する工程を含む、
式（Ｉ）：
のヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの調製のための方法であって、
得られたヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１Ｓ，２Ｅ）－３－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルが、式（ＩＩ）のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル） エステルを含有せず、且つ、（≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下の総不純物を含有することを特徴とする、方法。 - 反応工程１）において、前記ビマトプロスト：フェニルボロン酸のモル比が、１：１．１である、請求項１記載の方法。
- 反応工程２）において、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド ２．０当量、ジメチルアミノピリジン ０．２当量、及び６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸 １．８から２．２当量が加えられる、請求項１又は２記載の方法。
- 反応工程３）において、前記フェニルボロナート保護基が、ＮａＯＨ溶液を用いて除去される、上記の請求項のいずれか１項記載の方法。
- フェニルボロナート保護基が、工程２）において得られた反応混合物をメタノールでクエンチし、次いで、塩化メチレンと０．５Ｍ ＮａＯＨの溶液としての６．３当量のＮａＯＨの混合物を加えることにより除去される、請求項４記載の方法。
- 反応工程４）において、有機相が最初に硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして１５％w/wのＮａＣｌの水溶液で２回洗浄される、上記の請求項のいずれか１項記載の方法。
- （≦）０．２０％（ＨＰＬＣ面積％）以下の総不純物量を含有し、且つ不純物である式（ＩＩ）：
のビマトプロストの１５－（６－クロロヘキサノイル）エステルを全く含有しないか、又はＨＰＬＣ検出限界を下回る量含有する、式（Ｉ）の化合物。 - ＨＰＬＣ検出限界が、０．０１％w/wである、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
- 総不純物量が、（≦）０．１５％（ＨＰＬＣ面積％）以下である、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
- 総不純物量が、（≦）０．１０％（ＨＰＬＣ面積％）以下である、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
- （≦）０．０５％w/w以下の、不純物である式（ＩＩＩ）：
の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル、及び
（≦）０．０５％w/w以下の、不純物である式（ＶＩＩ）：
、
の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート、及び
（≦）０．０５％以下の、不純物である式（ＶＩＩＩ）：
の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート
を含有する、請求項７から１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - （＜）０．０５％w/w未満の、式（ＩＩＩ）：
の６－｛［６－（ニトロオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ヘキサン酸 ビマトプロスト エステル、及び
（≦）０．０５％w/w以下の、式（ＶＩＩ）：
の（１Ｅ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｅ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート、及び
（＜）０．０５％未満の、式（ＶＩＩＩ）：
の（１Ｅ，３Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（２Ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エン－１－イル）－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル）－５－フェニルペンタ－１－エン－３－イル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート
を含有する、請求項１１のいずれか1項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 請求項７から１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、眼科用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP22290046 | 2022-07-07 | ||
| EP22290046.6A EP4303211A1 (en) | 2022-07-07 | 2022-07-07 | Industrial process for the preparation of hexanoic acid, 6(nitrooxy)-,(1s,2e)-3-[(1r,2r,3s,5r)-2-[(2z)-7-(ethylamino)-7-oxo-2-hepten-1-yl]3,5-dihydroxycyclopentyl]-1-(2-phenyl ethyl)-2-propen-1-yl ester and high pure product |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024012261A true JP2024012261A (ja) | 2024-01-30 |
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|---|---|---|---|
| JP2023111243A Pending JP2024012261A (ja) | 2022-07-07 | 2023-07-06 | ヘキサン酸、６－（ニトロオキシ）－、（１ｓ，２ｅ）－３－［（１ｒ，２ｒ，３ｓ，５ｒ）－２－［（２ｚ）－７－（エチルアミノ）－７－オキソ－２－ヘプテン－１－イル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－１－（２－フェニルエチル）－２－プロペン－１－イル エステルの調製のための工業的方法及び高純度生成物 |
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| EP (1) | EP4303211A1 (ja) |
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