DE60120758T2

DE60120758T2 - Tetracyclische derivate als spla2 inhibitoren

Info

Publication number: DE60120758T2
Application number: DE60120758T
Authority: DE
Inventors: Wade Douglas Frankfort BEIGHT; David John Hopewell Junction JANDZINSKI; Dean Michael Indianapolis KINNICK; Ho-Shen Indianapolis Lin; Michael John Brownsburg MORIN; Enrico Michael Indianapolis RICHETT; Jon Daniel Greenwood SALL; SCOTT Jason Indianapolis SAWYER
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-12-18
Filing date: 2001-12-06
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2021-12-07
Also published as: DE60120758D1; CA2431721A1; WO2002050029A8; AU2002239264A1; ES2264708T3; WO2002050029A2; ATE329905T1; WO2002050029A3; EP1349836A2; EP1349836B1; JP2004523504A

Description

Die Erfindung betrifft neue tetracyclische Verbindungen, die für entzündliche Erkrankungen brauchbar sind.
Die Struktur und die physikalischen Eigenschaften der humanen nicht aus dem Pankreas stammenden sekretorischen Phospholipase A₂ (hierin "sPLA₂" genannt) wurden ausführlich in zwei Artikeln beschrieben, nämlich "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A₂ Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid", von Jeffrey J. Seilhammer, Waldemar Pruzanski, Peter Vadas, Shelley Plant, Judy A. Miller, Jean Kloss und Lorin K. Johnson, The Journal of Biological Chemistry, Band 264, Nr. 10, Ausgabe vom 5. April, Seiten 5335–5338, 1989 und "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A₂" von Ruth M. Kramer, Catherine Hession, Berit Johansen, Gretchen Hayes, Paula McGray, Pingchang E. Chow, Richard Tizard und R. Blake Pepinsky, The Journal of Biological Chemistry, Band 264, Nr. 10, Ausgabe vom 5. April Seiten 5768–5775, 1989, wobei diese Beschreibungen hiermit eingeführt sind.
Man glaubt, dass die sPLA₂ ein geschwindigkeitslimitierendes Enzym in der Arachidonsäurekaskade ist, die Membranphospholipide hydrolysiert. Daher ist es wichtig, Verbindungen zu entwickeln, die die sPLA₂ vermittelte Freisetzung von Fettsäuren (beispielsweise Arachidonsäure) hemmen. Solche Verbindungen wären bei der allgemeinen Behandlung von Zuständen brauchbar, die durch die Überproduktion von sPLA₂ hervorgerufen und/oder aufrechterhalten werden, wie Sepsis oder rheumatoide Arthritis.
Es ist erwünscht, neue Verbindungen und Behandlungen für durch sPLA₂ induzierte Erkrankungen zu entwickeln.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon, die zur Behandlung oder Prävention von entzündlichen Erkrankungen brauchbar ist:
worin
E₁ für C oder N steht und E₂ für C, CH, N, O oder S steht,
n für 1, 2 oder 3 steht und y für eine geeignete Anzahl an Wasserstoffatomen basierend auf dem Wert von (n) und auch basierend auf der Ungesättigtheit des Rings steht,
der D Ring null, eine oder mehrere ungesättigte Bindungen aufweist, wie dies chemisch basierend auf der Ringgröße und den Konjugationseffekten oder elektronischen Effekten möglich ist,
R₁ für die Gruppe -(L)-R₈₀ steht, worin -(L)- für eine divalente Verbindungsgruppe mit 1 bis 12 Atomen steht, die aus Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, worin die Kombination der Atome in -(L)- aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus (i) nur Kohlenstoff und Wasserstoff, (ii) nur Schwefel, (iii) nur Sauerstoff, (iv) nur Stickstoff und Wasserstoff, (v) nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Schwefel, und (vi) nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff, und worin R₈₀ für eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus C₅-C₁₄ Cycloalkyl, C₅-C₁₄ Cycloalkenyl, Phenyl, Naphthyl, Norbornanyl, Bicycloheptadienyl, Toluyl, Xylenyl, Indenyl, Stilbenyl, Terphenylyl, Diphenylethylenyl, Phenylcyclohexenyl, Acenaphthylenyl, Anthracenyl, Biphenyl, Bibenzylyl und verwandten Bibenzylylhomlogen, die durch die Formel (a) dargestellt werden
worin m für eine Zahl von 1 bis 8 steht,
R₂ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, -F, -CF₃, -Cl, -Br oder -O-CH₃ steht
R₃ und R₄ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, -O-(C₁-C₄ Alkyl), -S-(C₁-C₃ Alkyl), -C₃-C₄ Cycloalkyl, -CF₃, Halogen, -NO₂, -CN und -SO₃,
R₅ für -(L₅)-Z steht, worin -(L₅)- für eine divalente Linkergruppe steht, die ausgewählt ist aus einer Bindung oder einer divalenten Gruppe, die ausgewählt ist aus:
und Z ausgewählt ist aus einer Amid-, Thioamid-, Oximamid-, Oximthioamid-, Glyoxylamid-, Hydrazid-, Ureido- oder Acetamidgruppe, die durch die folgenden Formeln dargestellt ist
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R_a und R_a' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl, C₁-C₈ Alkoxy, Aralkyl und -CN und R^5a für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R₆ steht für die Gruppe Wasserstoff, CONH₂, CONHR^6b, -(La)-(Säuregruppe), -(L_h)-(N-hydroxyfunktionale Amidgruppe) oder -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe)-, worin
-(L_a)-, -(L_h)- oder -(L_c)- aus einer Gruppe ausgewählt ist, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin Q₂ aus der Gruppe -(CH₂)-, -O-, -NR₆₀-, -C(O)- und -S- ausgewählt ist und R₆₀ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl, C₁-C₈ Alkoxy, Aralkyl und Halogen, die (Säuregruppe) ausgewählt ist aus CO₂H, CO₂Na, CO₂K, COR_6a, SO₃H oder P(O)(OH)₂, eine (N-hydroxyfunktionale Amidgruppe) durch die folgende Formel dargestellt wird
worin R^6a aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus OH, C₁-C₆ Alkoxy und Aryloxy besteht und worin R^6b für Wasserstoff oder einen organischen Substituenten steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₇-C₁₄ Aralkyl, C₇-C₁₄ Alkaryl, C₃-C₈ Cycloalkyl, C₁-C₈ Alkoxyalkyl, und diese Gruppen mit Halogen, -CF₃, -OH, C₁-C₈ Alkyl, Amino, Carbonyl und -CN substituiert sind, und die (Acylaminosäuregruppe) durch die folgende Formel dargestellt wird
worin R^6c aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Heteroaryl, Aryl und -CF₃ und worin NR^6d für einen Aminosäurerest einer natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure steht, wobei das Stickstoffatom Teil der Aminogruppe der Aminosäure ist und worin der Aminosäurerest von einer Aminosäure abgeleitet ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die umfasst Isoleucin, Valin, Phenylalanin, Asparaginsäure, Leucin, Glycin, Asparagin, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Histidin, Lysin, Methionin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin und Derivaten hiervon,
R₇ ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem nicht störenden Substituenten, der Gruppe -(L_h)-(N-hydroxyfunktionale Amidgruppe), wie sie vorher definiert ist, oder der Gruppe -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe), wie sie vorher definiert ist, oder der Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe),
und mit der Maßgabe, dass zumindest eines von R₆ oder R₇ für die Gruppe -(L_h)-(N-hydroxyfunktionale Amidgruppe) oder die Gruppe -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe) oder die Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe) steht,
R₁₁ und R₁₂, wo dies möglich ist, basierend auf der Identität von E₁ und E₂ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und nicht störenden Gruppen,
R₁₁ und R₁₂ wie vorher beschrieben sind und nicht vorkommen, wenn das entsprechende E₁ oder E₂ unabhängig für ein Stickstoffatom steht, worin die Valenz am Stickstoff überschritten werden würde. Wenn E₂ für Sauerstoff steht, kommt R₁₁ nicht vor.
Die vorliegende Erfindung liefert neue tetracyclische Verbindungen der Formel I mit einer starken und selektiven Wirksamkeit als Inhibitoren der Säuger sPLA₂.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung neuer tetracyclischer Verbindungen der Formel I, die zur Behandlung und/oder Prävention von entzündlichen Erkrankungen brauchbar sind.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer neuen tetracyclischen Verbindung der Formel I zur Hemmung der durch Säuger sPLA₂ vermittelten Freisetzung von Fettsäuren.
Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der tetracyclischen Verbindungen der Erfindung enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Formulierung, die eine Verbindung der Formel I und einen Träger oder ein Verdünnungsmittel zur Behandlung oder Prävention von Sepsis umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge an sPLA₂ Inhibitorverbindungen der Formel I und Gemischen hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen umfasst.
I. Definitionen
Die Ausdrücke "Säuger" und "vom Säuger stammend" umfassen den Menschen und domestizierte Vierbeiner.
Der Ausdruck "entzündliche Erkrankungen" bezieht sich auf Erkrankungen, wie entzündliche Darmerkrankung, Sepsis, septischer Schock, Atemstresssyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Trauma-induzierter Schock, Asthma, Bronchialasthma, allergische Rhinitis, rheumatoide Arthritis, cystische Fibrose, Schlaganfall, akute Bronchitis, chronische Bronchitis, akute Broncheolitis, chronische Broncheolitis, Osteoarthritis, Gicht, Spondylarthropathie, Spondylitis ankylosans, Reiter Syndrom, psoriatische Arthropathie, enterapathische Spondylitis, Prostatakrebs, juvenile Arthropathie oder juvenile Spondylitis ankylosans, reaktive Arthropathie, infektiöse oder postinfektiöse Arthritis, Gonokokkenarthritis, Tuberkulosearthritis, virale Arthritis, pilzbedingte Arthritis, Syphilis-bedingte Arthritis, Lyme-Erkrankung, Arthritis, die mit "vaskulitischen Syndromen" assoziiert ist, Polyarteriitis nodosa, hypersensitive Vaskulitis, Luegenec Granulomatose, Polymyalgia rheumatica, Gelenkszellarteriitis, Arthropathie durch Calciumkristallablagerung, Pseudogicht, nicht-artikuläres Rheuma, Bursitis, Tenosynovitis, Epicondylitis (Tennisellenbogen), Carpaltunnelsyndrom, Verletzung durch wiederkehrende Tätigkeit (Tippen), verschiedene Formen der Arthritis, neuropathische Gelenkserkrankung (Charcotgelenk und Gelenke), Hämarthrose (hämarthrotisch), Purpura Schönlein-Hennoch, hypertrophe Osteoarthropathie, multizentrische Reticulohistiocytose, Arthritis, die mit bestimmten Erkrankungen assoziiert ist, Surcoilose, Hämochromatose, Sichelzellerkrankung und andere Hämoglobinopathien, Hyperlipoproteinämie, Hypogammaglobulinämie, Hyperparathyreoidismus, Akromegalie, familiäres Mittelmeerfieber, Behat Erkrankung, systemischer Lupus erythematosis oder Polychondritisrückfall und verwandte Krankheiten.
Der Ausdruck „tetracyclisch" oder „tetracyclischer Kern" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, auf einen Kern (mit nummerierten Positionen) mit der Strukturformel (X):
worin n für 1, 2 oder 3 steht und y für die geeignete Anzahl an Wasserstoffatomen in Abhängigkeit der Ungesättigtheit am D Ring steht,
worin E₁ für C oder N steht und E₂ für C, CH, N, O oder S mit der geeigneten Anzahl an angefügten Wasserstoffatomen steht,
und die Buchstaben A, B, C und D die Ringe identifizieren, und
worin der D Ring, null, eine oder mehrere ungesättigte Bindungen aufweist, wie dies chemisch auf der Grundlage der Ringgröße und der konjugativen oder elektronischen Effekte möglich ist.
Die tetracyclischen Verbindungen der Erfindung verwenden bestimmte definierende Ausdrücke wie folgt:
Der Ausdruck "Alkyl" selbst oder als Teil eines anderen Substituenten steht falls nichts anderes angegeben ist, für einen gerad- oder verzweigtkettigen monovalenten Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, sek-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck "Alkenyl" alleine oder in Kombination mit anderen Ausdrücken verwendet steht für eine geradkettige oder verzweigte monovalente Kohlenwasserstoffgruppe mit dem angegebenen Bereich an Kohlenstoffatomen und wird beispielhaft dargestellt durch Gruppen, wie Vinyl, Propenyl, Crotonyl, Isopentenyl und verschiedenen Butenylisomeren.
Der Ausdruck „Hydrocarbyl" steht für eine organische Gruppe, die nur Kohlenstoff und Wasserstoff enthält.
Der Ausdruck "Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die Ausdrücke „nicht störender Substituent" oder „nicht störende Gruppen" beziehen sich auf C₁-C₈ Alkyl, C₂-C₈ Alkenyl, C₂-C₈ Alkinyl, C₇-C₁₂ Aralkyl, C₇-C₁₂ Alkaryl, C₃-C₈ Cycloalkyl, C₃-C₈ Cycloalkenyl, Phenyl, Toluyl, Xylenyl, Biphenyl, C₁-C₈ Alkoxy, C₂-C₈ Alkenyloxy, C₂-C₈ Alkinyloxy, C₂-C₁₂ Alkoxyalkyl, C₂-C₁₂ Alkoxyalkyloxy, C₂-C₁₂ Alkylcarbonyl und C₂-C₁₂ Alkylcarbonylamino.
Der Ausdruck „organischer Substituent" bezieht sich auf einen monovalenten Rest der aus Kohlenstoff und Wasserstoff mit oder ohne Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Halogen oder anderen Elementen besteht. Beispielsgemäße organische Substituenten sind C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₇-C₁₄ Aralkyl, C₇-C₁₄ Alkaryl, C₃-C₈ Cycloalkyl, C₁-C₈ Alkoxyalkyl und diese Gruppen substituiert mit Halogen, -CF₃, -OH, C₂-C₈ Alkyl, Amino, Carbonyl und -CN.
Der Ausdruck „substituierte Gruppe" steht für eine organische Gruppe, die mit einem oder mehreren nicht störenden Substituenten substituiert ist.
Wie hierin verwendet sind die Ausdrücke "Gruppe", "Rest" oder "Fragment" synonym und sollen funktionell Gruppen oder Molekülfragmente angeben, die an eine Bindung oder andere Molekülfragmente anfügbar sind. Beispielsweise steht die Acetamidgruppe für das Acetamidfragment oder einen Acetamidrest. Strukturen von Gruppen, Resten oder Fragmenten, die nicht an den tetracyclischen Kern gebunden sind, wurden so gezeichnet, dass sie die erste Linie nur als verbindende Bindung zeigen. Daher steht die Gruppe
für den Acetamidrest und nicht für den Propanamidrest, falls nichts anderes angegeben ist.
Der Ausdruck Aminosäurerest bezieht sich auf die Aminogruppe, die an das Stickstoffatom des Aminoterminus gebunden ist. Es steht für die Aminosäure ohne einem Wasserstoffatom vom Aminoterminus. Es wird im folgenden dargestellt, wie es für die Aminosäure Alanin verwendet wird, die an das Stickstoffatom gebunden ist, wie dies im folgenden gezeigt ist:
Der Ausdruck „Amin" umfasst primäre, sekundäre und tertiäre Amine.
Der Ausdruck „Alkylenkette mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen" bezieht sich auf die divalenten Reste -CH₂-CH₂- und -CH₂-.
Der Ausdruck „Gruppe, die 1 bis 10 Nicht-Wasserstoffatome enthält" bezieht sich auf relativ kleine Gruppen, die Substituenten an der Position 2 des tetracyclischen Kerns bilden, wobei die Gruppen ausschließlich Nicht-Wasserstoffatome oder Nicht-Wasserstoffatome plus Wasserstoffatome enthalten können, wie dies erforderlich ist, um die unsubstituierte Valenz der Nicht-Wasserstoffatome zu sättigen, beispielsweise (i) Gruppen ohne Wasserstoff, die nicht mehr als 4 Nicht-Wasserstoffatome enthalten, wie -CF₃, -Cl, -Br, -NO₂, -CN, -SO₃ und (ii) Gruppen mit Wasserstoffatomen, die weniger als 4 Nicht-Wasserstoffatome enthalten, wie -CH₃, -C₂H₅ und -CH=CH₂.
Der Ausdruck „Oximamid" meint den Rest -C(=NOR)-C(O)NH₂.
Der Ausdruck „Thiooximamid" steht für den Rest -C(=NOR)-C(S)-NH₂.
II. Tetracyclische Verbindungen der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Klasse an tetracyclischen Verbindungen, die als sPLA₂ Inhibitoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Entzündung brauchbar ist, die inflammatorische Erkrankungen begleitet. Subklassen an tetracyclischen Verbindungen der Erfindung umfassen tetracyclische Oxysäurederivate, tetracyclische 5-Oximamidoxysäurederivate, tetracyclische 5-Acetamidoxysäurederivate, tetracyclische 5-Glyoxylamid-N-hydroxyfunktionale Amidderivate, tetracycli sche 5-Oximamid-N-hydroxyfunktionale Amidderivate, tetracyclische 5-Acetamidhydroxyfunktionale Amidderivate, tetracyclische 5-Glyoxylamidacylaminosäurederivate, tetracyclische 5-Oximamidacylaminosäurederivate, tetracyclische 5-Acetamidacylaminosäurederivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel (I) dargestellt, wie dies oben definiert ist, und umfassen ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon
Für die Positionen 1 bis 12, wie dies in Struktur (X) und in den erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt ist, sollte verstanden werden, dass falls eine Valenz unvollständig ist, eine zusätzliche Bindung an Wasserstoff von der Erfindung umfasst wird, um die Valenz für den bestimmten Kohlenstoff, Stickstoff oder Schwefel an der Position des Rings zu vervollständigen, das heißt den D Ring.
Bevorzugte Subgruppen der Verbindungen der Formel (I):
Eine bevorzugte Subklasse der Verbindungen der Formel I ist jene, worin E₁ und E₂ unabhängig für Kohlenstoff stehen.
Eine weitere bevorzugte Klasse an Verbindungen der Formel I sind jene, worin E₁ und E₂ unabhängig für Stickstoff stehen.
Ebenfalls bevorzugt ist eine Subklasse an Verbindungen der Formel I, worin E₂ für Schwefel steht.
Eine weitere bevorzugte Subklasse sind Verbindungen der Formel I, worin der D Ring für einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring steht.
Ebenfalls bevorzugt ist eine Subklasse an Verbindungen der Formel I, worin D für Benzol steht.
Ebenfalls bevorzugt ist eine Subklasse, worin die C und D Ringe unter Bildung eines Naphthalinringsystems kombinieren.
Bevorzugte R₁ Substituenten:
Besonders bevorzugt als Linkergruppe -(L)- von R₁ ist eine Alkylenkette mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, nämlich -(CH₂)- oder -(CH₂-CH₂)-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin für R₁ die kombinierte Gruppe -(L)-R₈₀ aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
worin R^12a für einen Rest steht, der unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, -S-(C₁-C₈ Alkyl), -O-(C₁-C₈ Alkyl) und C₁-C₈ Halogenalkyl, worin t für eine Zahl von 0 bis 5 steht und u für eine Zahl von 0 bis 4 steht.
Bevorzugte R₃/R₄ Substituenten:
Besonders bevorzugte R₃ und R₄ Gruppen sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, -F, -CF₃, -Cl, -Br oder -O-CH₃.
Bevorzugte R₅ Substituenten:
Eine bevorzugte Subklasse der Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin X für Sauerstoff steht.
Ebenfalls bevorzugt ist eine Subklasse an Verbindungen der Formel I, worin Z für ein Glyoxylamidgruppe (Glyoxamidgruppe) steht, die dargestellt wird durch
Eine weitere bevorzugte Subklasse der Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin Z für eine Amidgruppe steht
Eine weitere bevorzugte Subklasse an Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin Z für eine Oximamidgruppe steht
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin Z für eine Acetamidgruppe steht, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin R_a und R_a' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl, C₁-C₈ Alkoxy, Aralkyl und -CN und R^5a für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht. Für die Gruppe R₅ ist es am meisten bevorzugt, dass die Verbindungsgruppe -(L₅)- eine Bindung ist.
Bevorzugte R₆ Substituenten:
Eine bevorzugte Subklasse der Verbindungen der Formel I ist jene, worin R₆ für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist aus Wasserstoff, CONH₂, CONHR⁶ oder der Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe), worin -(L_a)- aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus

worin die (Säuregruppe) in der Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe) von R₆ ausgewählt ist aus -CO₂H, CO₂Na, COR^6a, -SO₃H Oder -P(O)(OH)₂.
Eine weitere bevorzugte Subklasse an Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R₆ für die Gruppe -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe) steht, worin die (Acylaminosäuregruppe) durch die folgende Formel dargestellt wird
worin R^6c aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Heteroaryl, Aryl und -CF₃ und worin NR^6d für einen Aminosäurerest einer entweder natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure steht, wobei das Stickstoffatom Teil der Aminogruppe der Aminosäure ist und worin der Aminosäurerest von einer Aminosäure abgeleitet ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die umfasst Isoleucin, Valin, Phenylalanin, Asparaginsäure, Leucin, Glycin, Asparagin, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Histidin, Lysin, Methionin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin und Derivate hiervon.
Eine weitere bevorzugte Subklasse der Verbindungen der Formel (I) ist die, worin R₆ für die Gruppe -(L_h)-(N-hydroxyfunktionale Amidgruppe) steht, wie dies vorher definiert ist.
Die am meisten bevorzugten Subklassen einer Verbindung der Formel (I) sind Verbindungen, worin der Linker -(L_a)- oder der N-hydroxyfunktionale Amidlinker -(L_h)- oder Acylaminosäurelinker -(L_c)- für R₆ unabhängig aus den spezifischen Gruppen ausgewählt ist
worin R₆₀ für Wasserstoff oder C₁-C₈ Alkyl steht.
Die (N-hydroxyfunktionale Amidgruppe) innerhalb der Gruppe R₆ ist die Gruppe
worin R^6a aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus OH, C₁-C₆ Alkoxy und Aryloxy und worin R^6b für einen organischen Substituenten steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₇-C₁₄ Aralkyl, C₇-C₁₄ Alkaryl, C₃-C₈ Cycloalkyl, C₁-C₈ Alkoxyalkyl, und diese Gruppen mit Halogen, -CF₃, -OH, C₁-C₈ Alkyl, Amino, Carbonyl und -CN substituiert sind. Eine bevorzugtere R^6a Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus -OH, -OCH₃ und -OC₂H₅, während ein bevorzugteres R^6b aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₇-C₁₄ Aralkyl, C₇-C₁₄ Alkaryl und C₃-C₈ Cycloalkyl. Ein am meisten bevorzugtes R^6b ist eine Gruppe, die aus H, CH₃, C₂H₅ und C₃H₇ ausgewählt ist. Ein Salz oder ein Prodrugderivat der (N-hydroxyfunktionalen Amidgruppe) ist auch ein geeigneter Substituent.
Bevorzugte R₇ Substituenten:
Die bevorzugte (Säuregruppe) für R₇ wird aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -CO₂H, -SO₃H und -P(O)(OH)₂. Am bevorzugtesten für R₇ ist die Gruppe Wasserstoff oder ein nicht störender Substituent.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind jene, die die allgemeine Formel (II) oder (III) oder (IV) oder (V) aufweisen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrugderivat hiervon

worin
E₁ und E₂ unabhängig für C, N, S oder O mit der geeigneten Anzahl an Wasserstoffatomen oder nicht störenden Substituenten auf der Grundlage der Ringgröße und des Ausmaßes an ungesättigten Bindungen stehen,
R₁ für die Gruppe -(L)-R₈₀ steht, worin -(L)- für eine divalente Verbindungsgruppe mit 1 bis 12 Atomen steht, die ausgewählt sind aus Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und worin die Kombination der Atome in -(L)- ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus (i) nur Kohlenstoff und Wasserstoff, (ii) nur Schwefel, (iii) nur Sauerstoff, (iv) nur Stickstoff und Wasserstoff, (v) nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Schwefel und (vi) nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff, und worin R₈₀ für eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus C₅-C₁₄ Cycloalkyl, C₅-C₁₄ Cycloalkenyl, Phenyl, Naphthyl, Norbornanyl, Bicycloheptadienyl, Toluyl, Xylenyl, Indenyl, Stilbenyl, Terphenylyl, Diphenylethylenyl, Phenylcyclohexenyl, Acenaphthylenyl, Anthracenyl, Biphenyl, Bibenzylyl und verwandten Bibenzylylhomologen, die durch die Formel (a) dargestellt werden
worin m für eine Zahl von 1 bis 8 steht,
R₂, R₃ und/oder R₄, wo dies anwendbar ist, ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, -F, -CF₃, -Cl, -Br oder -O-CH₃,
R₅ für -(L₅)-Z steht, worin (L₅) für eine Bindung steht und Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
Die sauren tetracyclischen Verbindungen der Erfindung
Die saure Gruppe der tetracyclischen Verbindungen der Erfindung wird durch eine Verbindung der folgenden Formel (II) dargestellt
worin E für Kohlenstoff oder Stickstoff steht, n für 1 steht und worin (L_a) aus einer Gruppe ausgewählt ist, die durch die folgende Formel dargestellt ist
worin Q₂ aus der Gruppe -(CH₂)-, -O-, -NR₆₀-, -C(O)- und -S- ausgewählt ist und jedes R₆₀ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl, C₁-C₈ Alkoxy, Aralkyl und Halogen,
R₁ wie vorher beschrieben ist,
R₂ wie vorher beschrieben ist,
R₃ und R₄ wie vorher beschrieben sind,
R₅ für -(L₅)-Z steht, worin -(L₅)- für eine divalente Linkergruppe steht, die aus einer Bindung oder einer divalenten Gruppe ausgewählt ist, die ausgewählt ist aus
und Z ausgewählt ist aus einem Amid-, Thioamid- oder Glyoxylamid-, Acetamid- oder Thioacetamid-, Oxim- oder Hydrazidrest (Gruppe), die durch die folgenden Formeln dargestellt sind
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R_a und R_a' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl und C₁-C₈ Alkaryl,
R₇ ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem nicht störenden Substituenten oder der Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe), worin -(L_a)- aus einer Gruppe ausgewählt ist, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin Q₂ aus der Gruppe -(CH₂)-, -O-, -NR₆₀-, -C(O)- und -S- ausgewählt ist und R₆₀ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl, C₁-C₈ Alkoxy, Aralkyl und Halogen.
Die tetracyclischen Verbindungen der Erfindung mit N-hydroxyfunktionalen Amid
Die tetracyclischen Verbindungen der Erfindung mit N-hydroxyfunktionalem Amid werden durch die folgende allgemeine Struktur III dargestellt:
worin E₁ und E₂ unabhängig für Kohlenstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen mit der geeigneten Anzahl an nicht störenden Substituenten basierend auf der Größe des D-Rings und der Anzahl an ungesättigten Bindungen,
R₁, R₂, R₃ und R₄ wie vorher definiert sind,
R₅ für -(L₅)-Z steht, worin -(L₅)- für eine divalente Linkergruppe steht, die aus einer Bindung oder einer divalenten Gruppe ausgewählt ist, welche ausgewählt ist aus
und Z ausgewählt ist aus einem Amid-, Thioamid- oder Glyoxylamid-, Acetamid- oder Thioacetamid-, Oxim- oder Hydrazidrest (Gruppe), die durch die folgenden Formeln dargestellt sind
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R_a und R_a' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl und C₁-C₈ Alkaryl.
Bevorzugte R₆ Substituenten:
Eine bevorzugte Subklasse der Verbindungen der Formel (III) sind jene, worin -(L_h)- aus der Gruppe ausgewählt ist, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin Q₂ aus der Gruppe -(CH₂)-, -O-, -NH-, -C(O)- und -S- ausgewählt ist und R₆₀ jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl, C₁-C₈ Alkoxy, Aralkyl und Halogen ausgewählt ist. Am bevorzugtesten sind Verbindungen, worin -(L_h)- aus den folgenden spezifischen Gruppen ausgewählt ist
worin R₆₀ für Wasserstoff oder C₁-C₈ Alkyl steht.
Bevorzugt ist die Gruppe
worin R^6a aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus OH und C₁-C₆ Alkoxy und worin R^6b für Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, Phenyl und Benzyl steht.
R₇ ist vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff oder einem nicht störenden Substituenten.
Die tetracyclischen Acylaminosäureverbindungen der Erfindung
Die tetracyclischen Acylaminosäureverbindungen der Erfindung werden durch die allgemeine Formel (IV) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon dargestellt
worin E₁ und E₂ unabhängig aus Kohlenstoff oder Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
R₁, R₂, R₃ und R₄ wie vorher beschrieben sind,
R₅ für -(L₅)-Z steht, worin -(L₅)- für eine divalente Linkergruppe steht, die aus einer Bindung oder einer divalenten Gruppe ausgewählt ist, die ausgewählt ist aus
und Z ausgewählt ist aus einem Amid-, Thioamid- oder Glyoxylamid-, Acetamid- oder Thioacetamid-, Oxim- oder Hydrazidrest (Gruppe), die durch die folgenden Formeln dargestellt sind

worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R_a und R_a' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl und C₇-C₁₄ Alkaryl.
Bevorzugte R₆ Substituenten:
Eine bevorzugte Subklasse der Verbindungen der Formel (IV) sind jene, worin -(L_c)- aus einer Gruppe ausgewählt ist, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin Q₂ aus der Gruppe -(CH₂)-, -O-, -NH-, -C(O)- und -S- ausgewählt ist und R₆₀ jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl, C₁-C₈ Alkoxy, Aralkyl und Halogen ausgewählt ist. Am bevorzugtesten sind Verbindungen, worin -(L_c)- aus den folgenden spezifischen Gruppen ausgewählt ist

worin R₆₀ für Wasserstoff oder C₁-C₈ Alkyl steht.
Bevorzugt ist die Gruppe
worin R^6c aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Heteroaryl und Aryl und worin NR^6d für einen Aminosäurerest entweder einer natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure steht, wobei das Stickstoffatom Teil der Aminogruppe der Aminosäure ist. Eine bevorzugte R^6c Gruppe ist die Gruppe Wasserstoff (H). Eine bevorzugte Quelle für einen Aminosäurerest ist die Aminosäuregruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Isoleucin, Valin, Phenylalanin, Asparaginsäure, Leucin, Glycin und isomeren und Derivaten hiervon. Ein Salz oder ein Prodrugderivat der (Acylaminosäuregruppe) ist auch ein geeigneter Substituent.
Bevorzugt sind R^6d Gruppen, die mit dem Stickstoffatom kombinieren, um Aminosäurereste aus der Gruppe an Aminosäuren darzustellen, die ausgewählt sind aus: Glycin, Glycinmethylester, L-Alanin, L-Alaninmethylester, L-Leucin, L-Leucinmethylester, L-Asparaginsäure, L-Asparaginsäuredimethylester, L-Phenylalanin, L-Phenylalaninmethylester, Malonsäure, Malonsäuredimethylester, L-Valin, L-Valinmethylester, L-Isoleucin, L-Isoleucinmethylester oder ein Salz und Derivate hiervon.
R₇ ist ausgewählt aus Wasserstoff, einem nicht störenden Substituenten oder der Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe), worin -(L_a)- aus der Gruppe ausgewählt ist, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin Q₂ aus der Gruppe -(CH₂)-, -O-, -NR₆₀-, -C(O)- und -S- ausgewählt ist und R₆₀ jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl, C₁-C₈ Alkoxy, Aralkyl und Halogen ausgewählt ist.
Bevorzugte Acylaminosäureverbindungen der Erfindung sind jene, die die allgemeine Formel (IVa) aufweisen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrugderivat hiervon
worin n für 1 oder 2 steht und Y in Abhängigkeit der ungesättigten Bindungen im D Ring für 1, 2 oder 4 steht.
R₁ ist ausgewählt aus C₁-C₈ Alkyl, Aryl und Alkylaryl, R₂, R₃ und R₄ sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, -F, -CF₃, -Cl, -Br oder -O-CH₃, R₅ steht für die Gruppe -(L₅)-Z, worin Z aus den Gruppen Amid und Hydrazid ausgewählt ist und worin L₅ für eine Bindung steht und worin R^6c aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Heteroaryl und Aryl und worin NR^6d für einen Aminosäurerest einer entweder natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure steht, wobei das Stickstoffatom Teil der Aminogruppe der Aminosäure ist. Eine bevorzugte R^6c Gruppe ist die Gruppe Wasserstoff (H) und -(L_c)- steht für eine divalente Gruppe, die ausgewählt ist aus
Die tetracyclischen 5-Acetamid sPLA₂ Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Verbindungen der Formel (V) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugderivate hiervon dargestellt
worin der D Ring 0 bis 2 Doppelbindungen und eine angemessene Zahl an Wasserstoffatomen oder nicht störenden Gruppenanhängen aufweist,
E₁ und E₂ unabhängig für Kohlenstoff oder Stickstoff stehen,
R₂, R₃ und R₄ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, C₁-C₂ Alkylthio oder C₁-C₂ Alkoxy,
R^a und R^a' jeweils wie vorher beschrieben sind,
R₁₆ für die Gruppe -(L_h)-(N-hydroxyfunktionale Amidgruppe) oder -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe) oder -(L_a)-(Säuregruppe) steht, wie sie für Formel (I) definiert ist,
R₁₇ für Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, C₂-C₈ Alkenyl, C₂-C₈ Alkinyl, C₃-C₈ Cycloalkyl und Aryl steht, das ausgewählt ist aus Phenyl, Toluyl, Xylenyl, Biphenyl und C₇-C₁₂ Aralkyl.
Die tetracyclischen 5-Amidverbindungen
Eine Verbindung der Formel (VI) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon steht für tetracyclische 5-Amidverbindungen der Erfindung
worin
R₁ wie vorher beschrieben ist,
R₂ für Wasserstoff oder eine Gruppe steht, die 1 bis 4 Nicht-Wasserstoffatome plus die erforderlichen Wasserstoffatome enthält,
R₃ und R₄ unabhängig für Wasserstoff oder eine nicht störende Gruppe stehen,
-(L₅)-Z für die Gruppe steht, worin -(L₅)- für eine divalente Linkergruppe steht, die aus einer Bindung oder einer divalenten Gruppe ausgewählt ist, welche ausgewählt ist aus
und Z ausgewählt ist aus einem Amid- oder Thioamidrest oder einer Gruppe, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R_a ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl und C₁-C₈ Alkaryl,
R₁₁ und R₁₂ wie vorher beschrieben sind,
R₁₆ für die Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe) oder die Gruppe -(L_h)-(N-hydroxyfunktionale Amidgruppe) oder die Gruppe -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe) steht, wie sie jeweils für Formel (I) definiert ist,
R₁₇ ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem nicht störenden Substituenten oder der Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe).
Die tetracyclischen 5-Glyoxylamidverbindungen
Die Verbindungen der Formel (VII) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon stehen für tetracyclische 5-Glyoxylamidverbindungen der Erfindung
worin
E₁ und E₂ unabhängig für C oder N stehen,
R₂ für Wasserstoff oder eine Gruppe steht, die 1 bis 4 Nicht-Wasserstoffatome plus die erforderlichen Wasserstoffatome enthält,
R₃ und R₄ jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder einer nicht störenden Gruppe ausgewählt sind,
-(L₅)-Z für die Gruppe steht, worin -(L₅)- für eine divalente Linkergruppe steht, die aus einer Bindung oder einer divalenten Gruppe ausgewählt ist, welche ausgewählt ist aus
und Z für eine Glyoxylamidgruppe steht, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin R_a ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl und Aralkyl und worin ein am meisten bevorzugtes R_a für Wasserstoff steht,
R₁₁ wie vorher beschrieben ist,
R₁₆ für die Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe) oder die Gruppe -(L_h)-(N-hydroxyfunktionale Amidgruppe) oder die Gruppe -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe) steht, wie dies jeweils für Formel (I) definiert ist,
R₁₇ ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem nicht störenden Substituenten oder der Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe).
Die tetracyclischen 5-Oximamidverbindungen
Die Verbindungen der Formel (VIII) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon stellen die tetracyclischen 5-Oximamidverbindungen der Erfindung dar
worin
E₁ und E₂ unabhängig für C oder N oder S oder O mit der geeigneten Anzahl an nicht störenden Gruppen stehen, die in Abhängigkeit der ungesättigten Bindungen angefügt sind,
R₁₁ wie vorher beschrieben ist,
R₁₂ für Wasserstoff oder eine Gruppe steht, die 1 bis 4 Nicht-Wasserstoffatome plus die erforderlichen Wasserstoffatome enthält,
R₃ und R₄ unabhängig für eine nicht störende Gruppe stehen,
-(L₅)-Z für die Gruppe steht, worin -(L₅)- für eine divalente Linkergruppe steht, die aus einer Bindung oder einer divalenten Gruppe ausgewählt ist, welche ausgewählt ist aus
und Z aus einer Oximamidgruppe ausgewählt ist, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R_a ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl, C₁-C₈ Alkoxy, Aralkyl und -CN,
R₁₆ für die Gruppe Wasserstoff oder die Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe) oder die Gruppe -(L_h)-(N-hydroxyfunktionale Amidgruppe) oder die Gruppe -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe) steht, wie dies für die Formel (I) definiert ist,
R₁₇ ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem nicht störenden Substituenten oder der Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe).
Die bevorzugtesten Verbindungen (und alle pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und Prodrugderivate hiervon), die für die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung eines Menschen beispielsgemäß sind, der von einer entzündlichen Erkrankung betroffen ist, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrugderivat einer solchen Verbindung werden aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus
(10-Benzyl-6-carbamoyl-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta[a]carbazol-5-yloxy)essigsäuremethylester,
(10-Benzyl-6-carbamoyl-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta[a]carbazol-5-yloxy)essigsäure,
(11-Benzyl-7-carbamoyl-2,3,4,11-tetrahydro-1H-benzo[a]carbazol-6-yloxy)essigsäuremethylester, und
(11-Benzyl-7-carbamoyl-2,3,4,11-tetrahydro-1H-benzo[a]carbazol-6-yloxy)essigsäure,
(5-Benzyl-1-carbamoyl-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäure-Natriumsalz, und
(5-Benzyl-1-carbamoyl-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäuremethylester.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung werden durch die Formeln (C1), (C2), (C3), (C4), (C5), (C6), (C7) oder (C8) dargestellt
Die Salze der tetracyclischen Verbindungen, die durch die Formeln (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) dargestellt sind, sind ein zusätzlicher Aspekt der Erfindung.
In den Fällen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen funktionelle saure oder basische Gruppen besitzen, können verschiedene Salze gebildet werden, die wasserlöslicher und physiologisch geeigneter sind als die Ausgangsverbindung. Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze sind unter anderem die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen. Salze werden bequem durch die Behandlung der Säure in Lösung mit einer Base oder durch Aussetzen der Säure gegenüber einem Ionenaustauscherharz aus der freien Säure hergestellt.
In der Definition der pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten sind die relativ untoxischen, anorganischen und organischen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise Ammonium-, quarternäre Ammonium- und Aminkationen, die von stickstoffhaltigen Basen mit einer ausreichenden Basizität zur Bildung von Salzen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen stammen (siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1–19 (1977)). Darüberhinaus können die basischen Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren unter Bildung von Salzen umgesetzt werden, wie Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Chlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fluorid, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycolylarsanilat, Hexylresorcinat, Bromid, Chlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pantothenat, Phosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Tosylat, Trifluoracetat, Trifluormethansulfonat und Valerat.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen und daher in optisch aktiven Formen vorkommen. Ähnlich existiert die Möglichkeit für cis- und trans-Isomerformen der Verbindungen, wenn die Verbindungen eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthalten. Die R- und S-Isomere und Gemische hiervon einschließlich razemischer Gemische, wie auch Gemische aus cis- und trans-Isomeren, sind von der Erfindung abgedeckt. Zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome können in einer Substituentengruppe vorkommen, wie einer Alkylgruppe. Alle solchen Isomere wie auch die Gemische hiervon sollen in der Erfindung eingeschlossen sein. Falls ein bestimmtes Stereoisomer erwünscht ist, kann es durch in der Technik gut bekannte Verfahren durch die Verwendung von stereospezifischen Reaktionen mit Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die die asymmetri schen Zentren enthalten und bereits getrennt sind, oder alternativ dazu durch Verfahren, die zu Gemischen der Stereoisomeren führen und die anschließende Trennung durch bekannte Verfahren. Beispielsweise kann ein razemisches Gemisch mit einem einzelnen Enantiomer einer anderen Verbindung umgesetzt werden. Dies verändert die razemische Form in ein Gemisch aus Stereoisomeren und Diastereomeren und da sie unterschiedliche Schmelzpunkte, Siedepunkte und unterschiedliche Löslichkeiten aufweisen, können sie durch herkömmliche Mittel, wie Kristallisation getrennt werden.
Prodrugs sind Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die chemisch oder metabolisch spaltbare Gruppen aufweisen und durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen werden, die in vivo pharmazeutisch wirksam sind. Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Aktivität sowohl in den Säuren- als auch Basenderivatformen auf, aber die Säurederivatform bietet oft Vorteile hinsichtlich Löslichkeit, Gewebekompatibilität oder verzögerter Freisetzung in einem Säugerorganismus (siehe H. Bundgard, Design of Prodrugs, Seiten 7–9, 21–24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prodrugs umfassen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Morpholinoethyl- und N,N-Diethylglycolamidoester.
N,N-Diethylglycolamidoesterprodrugs können durch die Umsetzung des Natriumsalzes einer Verbindung der Formel (I) (in einem Medium, wie Dimethylformamid) mit 2-Chlor-N,N-diethylacetamid (erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA, Artikel Nr. 25,099-6) hergestellt werden. Morpholinylethylesterprodrugs können durch Umsetzung des Natriumsalzes einer Verbindung der Formel (I) (in einem Medium, wie Dimethylformamid) mit 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA, Artikel Nr. C4 220-3) hergestellt werden.
(III) Verfahren zur Herstellung der tetracyclischen 5-Amidverbindung:
Die tetracyclischen 5-Amidverbindungen sind erfindungsgemäße Verbindungen und sind auch als Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien zur Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar. Die tetracyclischen 5-Amidverbindungen werden gemäß einem Schema hergestellt, wie dem Schema 1, das im folgenden gezeigt ist:
Schema 1
Das Schema 1 zeigt ein Protokoll zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin der D Ring ein Benzolringsystem ist. Unter Verwendung von 1-Methoxynaphthalin (erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, USA), das an den Positionen 3 bis 8 substituiert oder unsubstituiert ist, können beschriebene substituierte Analoga der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden. Wie dies gezeigt ist, ergibt die Umsetzung von 1-Methoxynaphthalin mit n-Butyllithium oder einem ähnlichen Organolithiumreagenz das 2-Lithio-1-methoxynaphthalinzwischenprodukt. Die Zugabe eines Boratesters, beispielsweise Triisopropylborat zum 2-Lithio-1-methoxynaphthalinzwischenprodukt, erzeugt die entsprechende Borsäureverbindung (2) nach einer sauren Aufarbeitung mit beispielsweise wässriger HCl. Die Borsäureverbindung (2) wird dann mit Methyl-2-halogen-3-nitrobenzoat (vorzugsweise Chloranalogon, das heißt Methyl-2-chlor-3-nitrobenzoat) in einer Kupplungsreaktion vom Suzukityp (synth. Commun. 11, 513 (1981)) gekuppelt. Die Umsetzung umfasst die Verwendung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) oder eines anderen geeigneten Palladiumkatalysators und einer Base, wie Natriumcarbonat. Nach der Aufarbeitung und Isolierung, das heißt durch Chromatographie, erhält man das Kupplungsprodukt (3). Dem Fachmann ist bewusst, dass substituierte Analoga der Verbindung (3) unter Verwendung von Methyl-3-halogen-3-nitrobenzoatreagenzien mit nicht störenden Substituenten an den Positionen 4, 5 und/oder 6 des Benzolrings hergestellt werden können. Die Verbindung (3) wird reduktiv zur tetracyclischen Verbindung vom Carbazoltyp (4) mittels eines etwa molaren Äquivalents an Triphenylphosphit unter den Bedingungen eines geschlossenen Gefäßes cyclisiert (siehe „The Reactivity of Organophosphorous Compounds. Part XIX. Reduction of Nitro-compounds by Triethyl Phosphit: A Convenient New Route to Carbazoles, Indoles, Indazoles, Triazoles and Related Compounds", J. I. G. Cadogan, M. Cameron-Wood, R. K. Mackie und R. J. G. Searle, J. Chem. Soc., 1965, 4831). Die reduktive Cy clisierungsreaktion zur Umwandlung der Verbindung (3) zur Verbindung (4) wird bei Temperaturen von etwa 100°C bis 180°C, vorzugsweise etwa 160°C ausgeführt. Die Verbindung (4) wird am Carbazolstickstoff alkyliert oder aryliert, um die R₁ Gruppe durch eine Basen-katalysierte Deprotonierung, gefolgt von einem nukleophilen Angriff auf das Elektrophil einzuführen. Elektrophile, die für diese Umsetzung geeignet sind, sind jene, die zur Einführung der vorher beschriebenen R₁ Gruppe erforderlich sind und umfassen beispielsweise Alkyl-, Aryl- und Arylalkylgruppen, wie auch die Halogenide, Sulfonate oder andere Abgangsgruppen. Beispielsweise ergibt die Umsetzung einer Verbindung (4) mit Natriumhydrid oder einer geeigneten Base (das heißt n-BuLi, Lithiumtriisopropylamid etc.) in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Dimethylformamid, gefolgt von der Zugabe von Benzylbromid beispielsweise nach einer Aufarbeitung die Verbindung der Formel (5). Die Verbindung (5) wird durch die Umsetzung mit Bortribromid oder Natriumthioethoxid in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan demethyliert. Etwa 1,0 bis 2,0 Äquivalente an Bortribromid sind typischerweise ausreichend, um eine vollständige Demethylierung zu erreichen. Die Demethylierungsreaktionstemperatur beträgt etwa –12°C bis etwa 10°C. Die Aufarbeitung wird durch Rühren mit Methylalkohol oder einem anderen geeigneten protischen Lösemittel bewirkt. Nach dem Rühren in Methylalkohol erfolgt eine Neutralisierung mit einer Base, beispielsweise Natriumbicarbonat. Danach erfolgt eine Extraktion und Reinigung der organischen Phase durch dem Fachmann bekannte Verfahren unter Bildung der Verbindung (6).
Eine Lösung der Verbindung (6) oder eines Analogons hiervon in THF wird mit kondensiertem Ammoniak in einem verschlossenen Röhrchen bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 70°C, vorzugsweise etwa 50°C über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen, vorzugsweise 4 Tagen umgesetzt. Man erhält einen kondensierten Ammoniak, indem man einen Ammoniakgasstrom über die Lösung bei etwa –78°C laufen lässt, wie dies gewünscht wird. Alternativ dazu kann die Umsetzung durch direktes Erhitzen eines Gemisches aus überschüssigem Ammoniakgas und der Verbindung (6) in einem verschlossenen Röhrchen unter Temperatur- und Zeitbedingungen ausgeführt werden, wie dies oben beschrieben ist, um die Verbindung (7) zu erhalten.
Die Verbindung (7) wird dann einer Phasentransferkupplungsreaktion mit 2-Brommethylacetat unter Verwendung von 2 nicht störenden basischen Katalysatoren unterzogen, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton-B, Rohm und Haas Corporation Handelname), Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, um die Verbindung (8) oder ein Analogon hiervon basierend auf dem Ausgangsmaterial zu erhalten.
Die Verbindung der Formel (8) selbst, eine erfindungsgemäße Verbindung, kann in die freie Säure oder das Säuresalz umgewandelt werden. Die Salzverbindung (9) oder ein Analogon hiervon, wird durch die Umsetzung mit Natriumhydroxid (Verseifung) oder Lithiumhydroxid in einem geeigneten Lösemittel erhalten, beispielsweise THF. Das Produkt wird durch Trocknung oder Extraktion in die wässrige Phase, gefolgt von einer Trocknung unter Bildung der Verbindung (9) oder eines Analogons hiervon isoliert.
Die freie Säure (10) wird optional durch die Ansäuerung des Verseifungsprodukts (9) oder einer anderen Basifizierungsreaktion, beispielsweise mit Lithiumhydroxid erhalten. Die meisten starken anorganischen Säuren sind zur Ansäuerung geeignet, wie dies vorher beschrieben wurde. Jedoch ist die Verwendung von verdünnter HCl bevorzugt. Die freie Säure (10) kann, falls sie löslich ist, in die organi sche Phase extrahiert werden und durch herkömmliche Laborverfahren getrocknet oder durch Entfernung von Wasser aus der wässrigen Phase getrocknet werden.
Die Verbindungen der Formel I oder Zwischenprodukte hiervon, worin der D Ring für einen Cyclohexyl- oder einen substituierten Cyclohexanring steht, werden ausgehend von 6-Methoxy-5-halogen-1,2,3,8-tetrahydronaphthalin oder einem Analogon hergestellt, das mit nicht störenden Gruppen substituiert ist. Das Protokoll gemäß dem folgenden Schema 2 Schema 2
ist für diese Verbindungsklasse beispielsgemäß. Das Ausgangsmaterial 6-Methoxy-5-halogen-1,2,3,8-tetrahydronaphthalin (11) oder ein Analogon hiervon wird selbst aus 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin (10a) durch eine Halogenierungsreaktion mittels beispielsweise n-Bromsuccinimid unter Bildung der 6-Halogenverbindung der Formel (10b) oder einem Analogon hiervon hergestellt. Die Verbindung (10b) wird dann an der Hydroxygruppe unter Bildung der Methoxyverbindung (11) methyliert. Das Protokoll von Schema (2) ist ähnlich zu dem von Schema (1) mit Ausnahme des Ausgangsmaterials. Die Verbindung (18) wird zum Natriumsalz (19) verseift oder in andere Salze umgewandelt und/oder zur freien Säure (20) hydrolysiert.
Ähnlich erhält man Verbindungen der Formel I, worin die C und D Ringe zusammen eine Naphthylgruppe bilden, aus der Verbindung (18), die wie in Schema 2 gezeigt hergestellt wird, durch Aromatisierung des D Rings mit beispielsweise DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon – Lancaster Synthese, Aldrich Chemical, Co.). Beispielsweise ergibt die Aromatisierung der Verbindung (18) die Verbindung (8) von Schema 1. Die Verbindung (8) von Schema 1 kann als Natriumsalz und/oder Säure dargestellt werden, wie dies in Schema 1 gezeigt ist. Die Aromatisierungsreaktion, um die Verbindung (18) in die Verbindung (8) umzuwandeln, wird in einem geeigneten Lösemittel, wie 1,4-Dioxan etwa bei Rück flusstemperatur (etwa beim Siedepunkt von 1,4-Dioxan) für etwa 1 bis 3 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde ausgeführt. Ein Protokoll gemäß Schema (3) Schema 3
zeigt die Schritte zu den oben diskutierten Naphthylverbindungen (C + D Ring = Naphthyl). Die Aromatisierungsreaktion führt zu einer isolierbaren Methylesterzwischenproduktverbindung (einer erfindungsgemäßen Verbindung), die optional zum Zwischenproduktnatriumsalz verseift und/oder zur freien Säureverbindung (20) hydrolysiert wird.
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Hydrazidverbindungen (Hydrazonverbindungen) umfassen das im folgenden in Schema 4 gezeigte Verfahren:
Schema 4
Gemäß Schema 4 kann die wie oben beschrieben (Schema 3) erhaltene Verbindung (16) in eine Hydrazidverbindung (Hydrazonverbindung) der Erfindung, beispielsweise in die Verbindung (21) durch Umsetzung mit Hydrazin umgewandelt werden. Alternativ dazu kann die Verbindung (15) mit Hydrazin unter Bildung einer Zwischenprodukthydrazonverbindung umgesetzt werden, die ferner an der Position (6) mittels Bortribromid oder Natriumthioethoxid, wie vorher beschrieben, unter Bildung der Hydroxyverbindung (21) dealkyliert werden kann. Die dealkylierte Verbindung (21) wird mit Brommethylacetat unter basischen Katalysebedingungen unter Verwendung von beispielsweise Triton-B^®, wie dies oben beschrieben ist, unter Bildung des Esters (22) umgesetzt. Der Ester (22) kann unter Bildung der entsprechenden Säureverbindung hydrolysiert werden, zum Natriumsalz verseift oder zur Verbindung der Formel (24) aromatisiert werden. Wahlweise kann die aromatisierte Verbindung (24) in die Säure (25) durch die Verwendung einer Base, wie Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem geeigneten Lösemittel oder Lösemittelgemisch, gefolgt von einer Ansäuerung (das heißt einem Säurewaschschritt) umgewandelt werden.
Die tetracyclischen 6-Glyoxylamidverbindungen oder Zwischenprodukte
Die tetracyclischen Glyoxylamidzwischenprodukte und die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung von 1,2-Dichlor-3-nitrobenzol mit der Verbindung (12) anstelle von 1-Chlor-2-methoxy-3-nitrobenzol hergestellt werden, wie dies im folgenden in Schema 5 gezeigt ist:
Schema 5
Alternativ dazu kann 1-Chlor-2-brom-3-nitrobenzol mit der Verbindung (12) umgesetzt werden. Die Verbindung (12) wird wie vorher in Schema (2) beschrieben hergestellt. In jedem Fall ist ein Produktgemisch möglich und das gewünschte Produkt (26) wird durch Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder einer Kombination dieser Verfahren isoliert und gereinigt. Erneut wird die Suzukikupplung verwendet, um die Verbindung (26) zu erhalten. Die Verbindung (26) wird mit Triphenylphosphit wie in Schema (1) oder (2) umgesetzt, um das reduktive Cyclisierungsprodukt (27) zu erhalten. Die Verbindung (27) wird am Carbazolstickstoffatom durch Umsetzung mit einer molaren Menge oder einem leichten Überschuss an NaH in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, gefolgt von der Zugabe eines Elektrophils, wie beispielsweise Benzylbromid, unter Bildung der Verbindung (28) alkyliert. Die Verbindung (28) wird mit n-Butyllithium oder einer anderen geeigneten Base unter Ausführung einer Metall-Halogenaustauschreaktion, beispielsweise einem nicht isolierten Lithiozwischenprodukt, umgesetzt. Danach erfolgt die Zugabe von Dimethyloxalat zum Lithiozwischenprodukt, um die Methyloxalatverbindung (29) zu erhalten. Die Umsetzung einer Verbindung (29) mit einem Halogenierungsmittel, das heißt wasserfreiem HCl oder Thionylchlorid ergibt die Halogenverbindung (beispielsweise das Chlorid (30)). Die Verbindung (30) oder das Analogon hiervon wird mit dem Ammoniakkondensat (Kondensation von Ammoniakgas durch Kühlen unter Bildung von flüssigem Ammoniak, wie dies vorher diskutiert wurde) unter Bildung der Glyoxylamidverbindung (31) umgesetzt. Die Ammonierung kann durch die Umsetzung der Verbindung (30) und Ammoniak in einem Druckgefäß bei etwa 30 bis 80°C für etwa 10 Minuten bis 4 Stunden, gefolgt von der geeigneten Kühlung (das heißt etwa –78°C) und der Isolierung des Produkts erreicht werden. Die Verbindung (31) wird dann an der Position 6 (oder an der Position 7 falls mit einer Verbindung begonnen wird, die die Methoxygruppe an der Position 7 aufweist) demethyliert. Die Demethylierung wird durch Umsetzung mit Bortribromid, gefolgt von einem in den Beispielen beschriebenen Verfahren unter Bildung der Verbindung (32) mit der Hydroxylgruppe an der Position 6 (oder 7 wie dies der Fall sein kann) erreicht. Die Verbindung (32) kann zum Oxyessigsäuremethylesterderivat (33) durch die Umsetzung mit Bromessigsäuremethylester (Methylbromacetat) unter Bildung des Methylesters (33) ausgeführt werden. Die Bildung der Verbindung (33) wird in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie Tetra-n-butylammoniumbromid oder Triton-B^® erreicht. Der Methylester (33) kann in das Salz, das heißt Natriumsalz (34) unter Verwendung von Natriumhydroxid oder zum Kaliumsalz mittels Kaliumhydroxid verseift werden. Optional kann das Salz, das heißt Natriumsalz (34) in die Säure (35) unter Verwendung von verdünnter HCl oder anderen geeigneten Säuren hydrolysiert werden. Die Säure (35) kann zur Naphthylverbindung (36) aromatisch gemacht werden. Alternativ dazu kann der Methylester (33) zu einer Naphthylzwischenproduktverbindung, gefolgt von einer Verseifung und Ansäuerung (das heißt Natriumhydroxidbehandlung nach einem Säurewaschschritt) zur Säure (36) aromatisch gemacht werden.
Die tetracyclischen 5-Acetamidverbindungen
Die tetracyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Acetamidgruppe an der Position (5) können hergestellt werden, wie dies im folgenden in Schema 6 gezeigt ist.
Schema 6
Ausgehend von Verbindung 11 werden die Verbindungen 26, 27 und 28 wie oben beschrieben gemäß Schema 5 hergestellt. Die Verbindung (28) wird einer Metall-Halogenaustauschreaktion durch die Verwendung von n-Butyllithium, t-Butyllithium oder einer anderen geeigneten organischen Base unter Bildung eines Lithiozwischenprodukts (beispielsweise) unter inerten Bedingungen und polaren aprotischen Lösemitteln unterzogen. Zur obigen Lithiozwischenproduktverbindung wird ein terminales Epoxid (das heißt Ethylenoxid) unter Bildung des terminalen Alkohols (37) durch eine nukleophile Ringöffnungsreaktion nach einer wässrigen, sauren Aufarbeitung gegeben. Das terminate Alkoholprodukt (37) wird vorzugsweise durch eine wässrige Aufarbeitung oder durch andere dem Fachmann bekannte Verfahren isoliert. Der terminale Alkohol (37) wird zur Säure (38) beispielsweise durch die Verwendung von Natriumhypochlorit oder anderen terminalen Alkoholoxidationsmitteln oxidiert. Andere Oxidationsmittel zur Umwandlung des terminalen primären Alkohols zur Säure sind dem Fachmann bekannt. Die Säure (38) wird in ein Säurechlorid (39) durch Umsetzung mit beispielsweise Thionylchlorid umgewandelt, das dann unter Bildung des Acetamids (40) ammonisiert wird. Alternativ dazu wird die Säure (38) in das Amid, das heißt Acetamid (40) durch Umsetzung mit Ammoniak, wie dies oben beschrieben ist, oder durch die Verwendung von Amid-bildenden Reagenzien und Zuständen umgewandelt, die dem Fachmann bekannt sind oder in der Referenzliteratur beschrieben sind, wie beispielsweise J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, John Wiley Publishing NY, NY.
Andere Verfahren können die Verwendung von Reagenzien zur Umwandlung von Säuren zu Amiden umfassen, wie die Verwendung von aktivierten Esterzwischenprodukten, wie jene, die durch die Verwendung von DCC, DCU oder Benzotriazolreagenzien erhalten werden (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Wiley-VCH, NY, NY, 1941, (1999)). Das Acetamid (40) wird dann mit Bortribromid, wie dies oben beschrieben ist, unter Bildung der Hydroxyverbindung (41) demethyliert. Danach erfolgt die Umwandlung der Hydroxyverbindung (41) zum Oxymethylacetatderivat (42). Dies wird beispielsweise durch eine basische Katalysereaktion mit Methylbromacetat und Cäsiumcarbonat oder Triton-B^® in Methylenchlorid erreicht. Die Methylesterverbindung (42) kann zum Natriumsalz (43) verseift werden, wonach eine Hydrolyse zur Säure (44) gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erfolgt. Die Säure (44) kann dann zur Naphthylverbindung (45) aromatisch gemacht werden.
Alternativ dazu kann der Methylester (42) durch das vorher in Schema 5 beschriebene Verfahren aromatisch gemacht werden und zur Säure (45) hydrolysiert werden.
Herstellung der tetracyclischen 5-Oximverbindungen:
Die tetracyclischen 5-Oximverbindungen der Erfindung können gemäß dem Protokoll des folgenden Schemas 7 hergestellt werden
Schema 7
Um die Oximfunktionalität einzuführen, wird der Methylester des tetracyclischen Glyoxylamids (Verbindung 33 in Schema 5) mit Hydroxylaminhydrochlorid (wenn R für H steht) in einem THF/Methanolgemisch für etwa 1 bis 8 Stunden erhitzt oder bis die Reaktion vollständig sein sollte. Das Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie oder ein anderes bekanntes Laborverfahren isoliert. Substituierte Oxime, wie wenn R für Methyl, Ethyl, Phenyl oder einen anderen Substituenten steht, können durch Umsetzung des entsprechend substituierten Hydroxylaminhydrochlorids oder der freien Base mit dem Glyoxylamid (33) wie oben beschrieben hergestellt werden. Die Esterfunktionalität an der Position 6 oder 7 am entstehenden tetracyclischen Kern wie beispielsweise in Verbindung (46) kann: (a) In die Säure durch Hydrolyse mittels Lithiumhydroxid oder einer anderen bekannten Esterhydrolysemethode unter Bildung der Verbindung (50), über das Natriumsalz oder Kaliumsalz oder eines anderen Metallsalzes (nicht gezeigt) in Abhängigkeit der verwendeten Base umgewandelt werden oder (b) zur Naphthylverbindung (47) mittels DDQ unter Verwendung der zu den in den Beispielen beschriebenen ähnlichen Reaktionsbedingungen aromatisch gemacht werden. Die Verbindung der Formel (47) kann dann zur Verbindung als freie Säure (49) über das Natriumsalz (48) hydrolysiert werden. Die Verbindung (46) kann aromatisch gemacht werden und dann unter Bildung der Verbindung (49) direkt hydrolysiert werden.
Die Acylaminosäureverbindungen
Die Acylaminoderivate der Verbindungen 9, 19, 20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48 oder 49 stellen Verbindungen dar, die oben in den Schemata 1 bis 7 beschrieben wurden. Jede der Verbindungen 9, 19, 20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48 oder 49, die jeweils eine Oxyessigsäuregruppe an der Position 6 aufweisen, können in die entsprechende Acylaminosäureverbindung durch Umsetzung mit einer C-terminal geschützten Aminosäure umgewandelt werden. Wenn eine C-terminal geschützte Aminosäure verwendet wird, dann ist die geschützte Amidverbindung oder die entstehende Oxoaminosäureverbindung (beispielsweise die spätere Verbindung 51) ebenfalls eine Verbindung der vorliegenden Erfindung. Beispielsweise werden die tetracyclischen 5-Glyoxylamid-6-acylaminosäurederivatverbindungen der Erfindung durch eine basenkatalysierte Kondensation der am C-Terminus durch eine in der Literatur bekannte Schutzgruppe (vorzugsweise als Methylester) geschützte Aminosäure bei Raumtemperatur mit der tetra cyclischen 5-Glyoxylamidsäurederivatverbindung der Formel (35) hergestellt, wie dies beispielsweise unten im Schema 8 gezeigt ist:
Schema 8
Das Produkt der Kondensationsreaktion (51), das selbst eine erfindungsgemäße Verbindung ist, wird zur freien Säure hydrolysiert, das heißt um die Aminoschutzgruppe zu entfernen. Typischerweise wird die Kondensation oder Kupplung in einem Lösemittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder wässrigen Gemischen dergleichen ausgeführt. Im allgemeinen sind protische Lösemittel für den Zweck der Erfindung bevorzugt. Die Umsetzung ist basenkatalysiert einschließlich der Verwendung von schwachen organischen oder anorganischen Basen. Organische Basen, wie Collidin sind bevorzugt. Die Umsetzung wird auch in Gegenwart von Mitteln gefahren, die die Razemisierung der Aminosäure oder deren Derivat verzögert oder verringert, wie beispielsweise Benzotriazolyl-N-oxytris(dimethylaminophosphoniumhexafluorphosphat. Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum konzentriert. Das entstehende Produktgemisch wird chromatographiert oder Kristallisationsbedingungen unterzogen, um die Zielverbindung zu erhalten (das heißt die Verbindung (52)).
Die Verbindung (35) könnte alternativ dazu mittels DDQ wie vorher beschrieben unter Bildung der Verbindung (53) aromatisch gemacht werden. Die Verbindung (53) wird dann mit einer geschützten Acylaminosäuregruppe gekuppelt, wie dies gezeigt ist, um das entsprechende Acylaminosäurederivat (54) zu erhalten, worin die C und D Ringe unter Bildung eines Naphthalenylringsystems fusioniert sind.
Es sind andere geeignete Aminosäure-bildende Reaktionen und Verfahren anwendbar, um die Acylaminosäurefunktionalität einzuführen, und in der Technik gut bekannt. Die Referenztexte umfassen beispielsweise J. March Advanced Organic Chemistry, Wiley Intescience Publishers, New York, NY, 1985 und R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, NY, 1989.
Die Acylaminosäurederivate der tetracyclischen Oxime, Oximamide, Thioacetamide und Acetamide können aus der entsprechenden Säure, wie der Verbindung (49) (Schema 7) durch Verfahren hergestellt werden, die oben zur Herstellung der Acylaminosäurederivate der Glyoxylamidverbindungen beschrieben sind. Beispielsweise kann die obige Oximamidverbindung (49) (Schema 7) in das entsprechende Acylaminosäurederivat durch eine Amidkupplung umgewandelt werden. Ähnlich kann die tetracyclische 5-Acetamidoxysäureverbindung (das heißt die Verbindung (44)) in das entsprechende Acylaminosäurederivat an der Position 6 oder 7 umgewandelt werden, wie dies vorher beschrieben ist.
Herstellung der tetracyclischen 6-N-hydroxyfunktionalen Amidverbindungen
Die tetracyclischen 5-Glyoxylamid-6-N-hydroxyfunktionalen Amidverbindungen der Erfindung können aus den Verbindungen 10, 20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48 oder 49 hergestellt werden, die die tetracyclischen 5-Amid-, die tetracyclischen 5-Hydrazid-, die tetracyclischen 5-Glyoxylamid-, die tetracyclischen 5-Acetamid- und die tetracyclischen 5-Oximverbindungen darstellen, die wie vorher beschrieben hergestellt werden. Jede der Verbindungen 10, 20, 25, 31, 38 oder 40, die jeweils eine Oxysäuregruppe an der Position 6 aufweisen, können in die entsprechenden N-hydroxyfunktionalen Amidverbindungen der vorliegenden Erfindung durch Verfahren umgewandelt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Im Protokoll, das mit der Säureverbindung (10) beginnt, wird die Säure (10) in die N-hydroxyfunktionale Amidverbindung (55) umgewandelt, wie dies im folgenden in Schema 9 gezeigt ist:
Schema 9
Die obige Transformation kann durch Kuppeln der Verbindung der Formel (20), die aus der Verbindung (18) hergestellt wird, wie dies in Schema 2 gezeigt ist, mit einer geschützten und/oder substituierten oder unsubstituierten Hydroxylamingruppe oder einem Derivat in Gegenwart eines Kupplungsmittels erreicht werden. Dies führt zu einer geschützten N-hydroxyfunktionalen Amidderivatverbindung (55). Beispielsweise wird die Säureverbindung (20) mit o-(tert-Butyldimethylsilyl)hydroxylamin bei Umgebungstemperatur in Gegenwart eines Überschusses an 2,4,6-Collidin (Collidin) und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphonat (Kupplungskatalysator, siehe Tetrahedron Lett., 1219 (1975)) unter Bildung des o-(tert-Butyldimethylsilyl)-substituierten N-hydroxyfunktionalen Amidderivats (55) für 1–10 Stunden umgesetzt. Die Silylgruppe oder eine andere Schutzgruppe wird durch gut bekannte Verfahren entfernt, wie beispielsweise die Verwendung von Trifluoressigsäure zur Entfernung der Silylschutzgruppen) unter Bildung von beispielsweise der N-hydroxyfunktionalen Amidverbindung (56), worin R^6a für Hydroxy steht und R^6b für Wasserstoff steht.
Typischerweise wird die Kondensation oder Kupplung in einem Lösemittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem wässrigen Gemisch dergleichen ausgeführt. Im allgemeinen werden protische Lösemittel für den Zweck der Erfindung bevorzugt. Eine Base, die beispielsweise schwache organische oder anorganische Basen umfasst, katalysiert die Umsetzung. Organische Basen, wie Collidin, sind bevorzugt. Die Umsetzung wird auch in Gegenwart von Mitteln ausgeführt, die die Razemisierung des hydroxyfunktionalen Amids, des substituierten Hydroxylamins oder dessen Derivats verzögern oder verringern. Ein besonders bevorzugtes Mittel ist Benzotriazolyl-N-oxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat. Nach einer Vervollständigung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum konzentriert. Das entstehende Produktgemisch wird chromatographiert oder kristallisiert, beispielsweise durch Ultrabeschallung, um die Zielverbindung zu erhalten.
Ein alternatives Herstellverfahren ist die Interkonversion der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies beispielsweise in Schema (10) gezeigt ist:
Schema 10
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (57) in eine Verbindung der Formel (58) kann beispielsweise durch basenkatalysierte Alkylierung mit n-BuLi und Methyliodid erreicht werden. Diese und andere Verfahren von Interkonversionen funktioneller Gruppen sind in der Technik gut bekannt und können in Referenztexten gefunden werden, wie beispielsweise J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience Publishers, New York, NY, 1985 und R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, NY, 1999.
Andere tetracyclische 6-hydroxyfunktionale sPLA₂ Derivatverbindungen, die hierin beschrieben sind, umfassen beispielsweise die tetracyclischen 5-Acetamid-6-hydroxyfunktionalen Amidderivat sPLA₂ Inhibitoren. Diese werden ähnlich durch Kondensation eines geschützten oder ungeschützten, substituierten oder unsubstituierten Hydroxylamins oder eines Derivats hiervon, wie dies oben diskutiert ist, hergestellt.
IV. Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Die hierin beschriebenen tetracyclischen Verbindungen dürften ihre nützliche therapeutische Wirkung prinzipiell durch die direkte Hemmung der Säuger sPLA₂ (einschließlich der humanen) und weder als Antagonisten für Arachidonsäure noch für Wirkstoffe unter der Arachidonsäure in der Arachidonsäurekaskade erreichen, wie 5-Lipoxygenasen, Cyclooxygenasen usw.
Die erfindungsgemäße Verwendung zur Hemmung der durch sPLA₂ vermittelten Freisetzung von Fettsäuren umfasst das Zusammenbringen der Säuger sPLA₂ mit einer therapeutisch wirksamen Menge an tetracyclischen Verbindungen, die den Formeln (I) oder (II) oder (III) oder (IV) oder (V) oder (VI) oder (VII) oder (VIII) entsprechen, wie dies hierin beschrieben ist, einschließlich einer Kombination hiervon oder einem Salz oder einem Prodrugderivat hiervon.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen tetracyclischen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie entzündliche Darmerkrankung, septischer Schock, Atemstresssyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Trauma, Asthma, Bronchialasthma, allergische Rhinitis, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und verwandte Erkrankungen.
Wie vorher erwähnt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der durch die sPLA₂ vermittelten Freisetzung von Fettsäuren brauchbar, wie Arachidonsäure. Durch den Ausdruck "hemmend" ist die Prävention oder therapeutisch signifikante Verringerung der durch die sPLA₂ hervorgerufenen Freisetzung von Fettsäuren durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gemeint. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein darf.
Die bestimmte Dosis einer gemäß der Erfindung verabreichten Verbindung, um therapeutische oder prophylaktische Wirkungen zu erzielen, wird natürlich von den besonderen Umständen bestimmt, die den Fall umgeben, einschließlich beispielsweise der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Zustand. Typische Tagesdosen enthalten eine nicht-toxische Dosismenge von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des erfindungsgemäßen Wirkstoffs.
Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder (II) oder (III) oder (IV) oder (V) oder (VI) oder (VII) oder (VIII) oder pharmazeutische Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, in Einheitsdosierungsform zur Verabreichung an einen Säuger vor. Die Einheitsdosierungsform kann eine Kapsel oder eine Tablette oder die geeignete Anzahl dieser sein. Die Menge an Wirkstoff in einer Einheitsdosierungszusammensetzung kann von etwa 0,1 bis etwa 1000 Milligramm oder mehr gemäß der bestimmten involvierten Behandlung variiert oder eingestellt werden. Es ist verständlich, dass Routinevariationen bezüglich der Dosis in Abhängigkeit des Alters und des Zustands des Patienten notwendig sind. Die Dosis hängt auch vom Verabreichungsweg ab.
Die Verbindung kann auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, durch Aerosol, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal.
Pharmazeutische Formulierungen der Erfindung werden hergestellt durch Kombination (beispielsweise Mischen) einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen tetracyclischen Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür. Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte Verfahren mittels gut bekannter und leicht verfügbarer Inhaltsstoffe hergestellt.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel dient, oder kann in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) oder Salben vorliegen, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert.
Für die pharmazeutischen Formulierungen kann jeder in der Technik bekannte Träger verwendet werden. In einer solchen Formulierung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch eines Feststoffs und einer Flüssigkeit sein. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur intravenösen Injektion in einer Konzentration von 2 mg/ml in einer wässrigen 4% Glucose/0,5% Na-Citrat-Lösung gelöst werden. Formulierungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln.
Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen umfassen, die auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettenzerfallshilfsmittel und verkapselndes Material wirken können.
Tabletten zur oralen Verabreichung können geeignete Hilfsstoffe enthalten, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat, zusammen mit Zerfallshilfsstoffen, wie Maisstärke oder Alginsäure und/oder Bindemittel, beispielsweise Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Eine bevorzugte Tablettenformulierung zur oralen Verabreichung ist eine, die eine schnelle Auflösung im Mund eines Patienten ergibt, der dessen bedarf.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der mit dem fein verteilten Wirkstoff gemischt ist. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger in geeigneten Anteilen gemischt, der die notwendigen Bindungseigenschaften aufweist, und in der gewünschten Form und Größe verpresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, der die neue Verbindung der Erfindung ist. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzende Wachse und Kakaobutter.
Sterile Formulierungen in flüssiger Form umfassen Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere.
Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst oder suspendiert werden, wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösemittel oder einem Gemisch aus beidem. Der Wirkstoff kann oft in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst werden, beispielsweise wässrigem Propylenglycol. Andere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in wässriger Stärke- oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
Die folgenden pharmazeutischen Formulierungen 1 bis 8 sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Wirkstoff" steht für eine Verbindung der Formel (I) oder (II) oder (III) oder (IV) oder (V) oder (VI) oder (VII) oder (VIII) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon.
Formulierung 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 250

Stärke, getrocknet 200

Magnesiumstearat 10

Gesamt 460 mg
Formulierung 2
Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge (mg/Tablette)

Wirkstoff 250

mikrokristalline Cellulose 400

pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10

Stearinsäure 5

Gesamt 665 mg
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
Formulierung 3
Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:

Gewicht

Wirkstoff 0,25

Ethanol 25,75

Propellant 22 (Chlordifluormethan) 74,00

Gesamt 100,00
Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
Formulierung 4

Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff	60 mg
Stärke	45 mg
Mikrokristalline Cellulose	35 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser)	4 mg
Natriumcarboxymethylstärke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talkum	1 mg
Gesamt	150 mg

Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
Formulierung 5
Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 80 mg

Stärke 59 mg

Mikrokristalline Cellulose 59 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Gesamt 200 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
Formulierung 6
Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 225 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg

Gesamt 2 225 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
Formulierung 7
Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 50 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesäurelösung 0,10 ml

Geschmacksstoff q.v.

Farbstoff q.v.

Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
Formulierung 8
Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Wirkstoff 100 mg

Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
Test
Das folgende chromogene Testverfahren wird zur Identifizierung und Evaluierung von Inhibitoren der rekombinanten humanen sekretierten Phospholipase A₂ verwendet. Der hierin beschriebene Test wurde mittels Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen für ein Screening mit hohem Durchsatz angepasst. Eine allgemeine Beschreibung des Testverfahrens findet man in dem Artikel "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A₂ on Short Chain Phosphatidylcholin-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", von Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes und Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry, 204, Seiten 190–197, 1992 (die Beschreibung hiervon ist hiermit eingeführt).
Reagenzien:
Reaktionspuffer:

CaCl₂·2H₂O (1,47 g/l)
KCl (7,455 g/l)
Rinderserumalbumin (fettsäurefrei) (1 g/l) (Sigma A-7030, Produkt von Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo, USA)
Tris HCl (3,94 g/l)
pH 7,5 (eingestellt mit NaOH)

Enzympuffer

0,05NaOAc·3H₂O, pH 4,5
0,2NaCl
pH eingestellt mit Essigsäure auf 4,5

DTNB – 5,5'-Dithiobis-2-nitrobenzoesäure
Razemisches Diheptanoyl Thio-PC

razemisches 1,2-Bis(heptanoylthio)-1,2-didesoxyglycero-3-phosphorylcholin
Triton X-100^® angesetzt mit 6,249 mg/ml in Reaktionspuffer entspricht 10 μM

Reaktionsgemisch
Ein gemessenes Volumen an razemischem Diheptanoylthio-PC in Chloroform mit einer Konzentration von 100 mg/ml wird eingedampft und in 10 mM Triton X-100^® wässriger Lösung des nichtionischen Detergenzes rückgelöst
Man gibt Reaktionspuffer zur Lösung und dann DTNB, um das Reaktionsgemisch zu erhalten.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch enthält 1 mM Diheptanoylthio-PC Substrat, 0,29 mM Triton X-100^® Detergenz und 0,12 mM DTNB in einer gepufferten wässrigen Lösung bei pH 7,5
Testverfahren

1. Zugabe von 0,2 ml Reaktionsgemisch zu allen Vertiefungen.
2. Zugabe von 10 μl Testverbindung (oder Lösemittelkontrolle) zu geeigneten Vertiefungen, 20 Sekunden Mischen.
3. Zugabe von 50 Nanogramm sPLA₂ (10 μl) zu geeigneten Vertiefungen.
4. Inkubation der Platte bei 40°C für 30 Minuten.
5. Ablesen der Absorption der Vertiefungen bei 405 nm mit einem automatischen Mikrotiterphotometer.

Alle Tests werden dreifach ausgeführt. Typische Verbindungen werden in einer Endkonzentration von 5 μg/ml getestet. Verbindungen werden als wirksam betrachtet, wenn sie eine Hemmung von 40% oder mehr verglichen zu den ungehemmten Kontrollreaktionen aufweisen, wenn sie bei 405 nm gemessen werden. Das Fehlen der Farbentwicklung bei 405 nm zeigt eine Hemmung an. Verbindungen, die anfangs als aktiv befunden werden, werden erneut getestet, um ihre Aktivität zu bestätigen, und wenn sie ausreichend aktiv sind, werden die HK₅₀ Werte bestimmt. Typischerweise werden die HK₅₀ Werte (siehe spätere Tabelle I) durch serielle Zweifachverdünnung der Testverbindung bestimmt, so dass die Endkonzentration in der Reaktion von 45 μg/ml bis 0,35 μg/ml reicht. Stärkere Inhibitoren erfordern eine signifikant stärkere Verdünnung. In allen Fällen wird die prozentuale Hemmung bei 405 nm gemessen, die durch die Enzymreaktionen hervorgerufen wird, die Inhibitoren enthalten, relativ zu nicht-gehemmten Kontrollreaktionen. Jede Probe wird dreifach titriert und die Ergebnisse werden für die Auftragung und die Berechnung der HK₅₀ Werte gemittelt. Die HK₅₀ Werte werden durch Auftragung der logarithmischen Konzentrationen gegen die Hemmwerte im Bereich von 10–90% Hemmung bestimmt.
Ergebnisse
Während die vorliegende Erfindung oben durch spezifische Ausführungsformen erläutert wurde, ist es nicht beabsichtigt, dass diese spezifischen Beispiele den Umfang der Erfindung beschränken sollen, wie er in den Patentansprüchen beschrieben ist.
Experimentalteil
Alle die in den folgenden Beispielen beschriebenen Produkte wie auch die Zwischenprodukte, die in den folgenden Verfahren verwendet werden, zeigen zufriedenstellende NMR und IR Spektren. Sie haben auch die korrekten Massenspektrumswerte.
Beispiel 1 (5-Benzyl-1-carbamoyl-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäure, Natriumsalz
1. Herstellung von 1-Methoxynaphthalin-2-borsäure
Zu einem gerührten Gemisch aus 1-Methoxynaphthalin (20,0 g, 126,6 mmol) in THF (100 ml) wird n-Butyllithium (53,16 ml, 132,9 mmol, 2,5 M Lösung in Hexan) bei Raumtemperatur über 5 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf –50°C gekühlt und Triisopropylborat (43,8 ml, 35,7 g, 190 mmol) wird tropfenweise über 0,25 h zugegeben. Der entstehende Niederschlag wird durch die Zugabe von THF (100 ml) aufgelöst und das Gemisch kann sich unter Rühren auf 0°C erwärmen. Zu diesem Zeitpunkt wird das Gemisch in 1 N HCl (100 ml) gegossen, das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach der Konzentration des Filtrats im Vakuum bei Umgebungstemperatur wird der Rückstand teilweise in Diethylether gelöst, mit Hexan behandelt und der entstehende Niederschlag wird filtriert und mit Hexan unter Bildung von 10,64 g (41%) der Titelverbindung 1-Methoxynaphthalin-2-borsäure als nicht ganz weißer kristalliner Feststoff gewaschen (MG 202,02, C₁₁H₁₁BO₃).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,08–8,06 (m, 1H), 7,87–7,84 (m, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,50–7,46 (m, 3H), 6,51 (br s, 2H), und 3,91 (s, 3H).
1a) Herstellung von 2-Chlor-3-nitrobenzoesäuremethylester
Eine Lösung aus 2-Chlor-3-nitrobenzoesäure (20,16 g, 100 mmol), Iodmethan (15,6 g, 110 mmol) und Kaliumcarbonat (15,0 g, 108,5 mmol) in DMF (100 ml) wird bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Das Gemisch wird in 1,5 Liter H₂O gegossen. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit H₂O gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 20,0 g (93%) der Titelverbindung 2-Chlor-3-nitrobenzoesäuremethylester als weißer Feststoff getrocknet (MG 215,59).
¹H NMR (CDCl₃) 8,42 (dd, 1H, J = 1 und 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 1 und 8 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8 Hz) und 3,9 (s, 3H).
IR (KBr, cm^–1) 1743, 1719, 1595, 1540, 1532, 1433, 1357, 1300 und 730. MS (FD) m/e 215, 216. Analyse berechnet für C₈H₆NClO₄: C 44,57, H 3,81, N 6,50. Gefunden: C 44,19, H 3,45, N 6,19.
2. Herstellung von 2-(1-Methoxynaphthalin-2-yl)-3-nitrobenzoesäuremethylester
Eine Lösung aus 2-Chlor-3-nitrobenzoesäuremethylester (2,16 g, 10,0 mM), 1-Methoxynaphthalin-2-borsäure (2,22 g, 11,0 mM), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,584 g, 0,5 mM) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (10,5 ml, 21,0 mM) in THF (50 ml) wird am Rückfluss für 31 h in Abwesenheit von Licht gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, THF wird im Vakuum entfernt und der entstehende wässrige Rückstand wird in Ethylacetat und Kochsalzlösung gelöst. Die Lösemittelphasen werden abgetrennt, die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert, die vereinigten Ethylacetatextrakte werden nacheinander mit H₂O, 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elution mit 1:1 Chloroform/Toluol) unter Bildung von 2,54 g (75%) der Titelverbindung 2-(1-Methoxynaphthalin-2-yl)-3-nitrobenzoesäuremethylester als gelber Feststoff gereinigt (Smp 139–141°C, MG 337,34).
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,13–8,11 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,86–7,84 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52–7,49 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,61 (s, 3H) und 3,53 (s, 3H).
IR (KBr, cm^–1) 3020–2830 (multiple Peakgruppierung), 1737, 1531, 1369, 1277, 1109 und 757. MS (ESI) m/e 306, 338, 360. Analyse berechnet für C₁₉H₁₅NO₅: C 67,65, H 4,48, N 4,15. Gefunden: C 65,77, H 4,31, N 4,00.
3. Herstellung von 11-Methoxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus 2-(1-Methoxynaphthalin-2-yl)-3-nitrobenzoesäuremethylester (1,52 g, 4,5 mM) in Triphenylphosphit (7,19 g, 6,1 ml, 22,5 mM) wird bei 160°C für 19 h unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und azeotrop im Vakuum mit Toluol getrocknet, dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elution mit Gradient Hexan/Ethylacetat) unter Bildung von 0,37 g (27%) der Titelverbindung 11-Methoxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester als gelber Feststoff gereinigt. (Smp 190–196°C, MG 305,34).
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,27 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,08 (br s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,50–7,45 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,03 (s, 3H) und 3,91 (s, 3H).
IR (CHCl₃, cm^–1) 3469, 3030–2850 (multiple Peakgruppierung) 1725, 1641, 1606, 1433, 1400, 1343, 1303, 1288, 1170, 1141 und 1090. MS (ESI) m/e 274, 304 und 306.
Analyse berechnet für C₁₉H₁₅NO₃: C 74,74, H 4,95, N 4,59. Gefunden: C 74,02, H 5,02, N 4,17.
4. Herstellung von 5-Benzyl-11-methoxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus 11-Methoxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester (0,458 g, 1,5 mM) in 5 ml DMF wird zu einer 60% NaH Mineralöldispersion (0,12 g, 3,0 mM, zweimal mit Hexan gewaschen) bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Einstellen der Gasentwicklung wird Benzylbromid (0,20 ml, 0,288 g, 1,65 mM) zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat und H₂O verdünnt und die Lösemittelphasen werden abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden mit H₂O, 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und mit Hexan behandelt. Der entstehende gelb-orange Gummi wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elution mit 9:1 Toluol/Ethylacetat) unter Bildung von 0,51 g (86%) der Titelverbindung 5-Benzyl-11-methoxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester als gelb-oranger Schaum (MG 395,46) gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,28 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,51–7,17 (m, 11H), 5,55 (s, 2H), 4,04 (s, 3H) und 3,94 (s, 3H).
IR (CHCl₃, cm^–1) 3100–2850 (multiple Peakgruppierung) 1725, 1634, 1596, 1453, 1346, 1310, 1287, 1171 und 1114. MS (ESI) m/e 364, 396. MS (FD) m/e 395.
Analyse berechnet für C₂₆H₂₁NO₃: C 78,97, H 5,35, N 3,54. Gefunden: C 78,38, H 5,27, N 3,53.
5. Herstellung von 5-Benzyl-11-hydroxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester
Bortribromid (0,148 ml, 1,56 mM) wird langsam zu einer gerührten Lösung aus 5-Benzyl-11-methoxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester (0,474 g, 1,2 mM) in 8 ml Methylenchlorid bei –10°C gegeben. Nach 1,5 h wird das Gemisch mit Methanol (1,22 ml, 30,0 mM) gestoppt und kann sich unter Rühren über 2 h auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit H₂O, 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der entstehende orange-braune Feststoff wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elution mit einem Gradienten von Hexan/Ethylacetat) unter Bildung von 0,245 g (47%) der Titelverbindung 5-Benzyl-11-hydroxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester als oranger Schaum (MG 381,44) gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃) δ 11,14 (br s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,94 (br s, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,51–7,41 (m, 2H), 7,37–7,33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,26–7,21 (m, 5H), 7,12 (d, 2H, J = 6 Hz), 5,55 (s, 2H) und 4,15 (s, 3H).
IR (KBr, cm^–1) 3420 (br), 3050–2940 (multiple Peakgruppierung), 1727, 1652, 1628, 1452, 1438, 1279, 1197, 1179 und 747. MS (ESI) m/e 350,364, 380 und 382.
Analyse berechnet für C₂₅H₁₉NO₃: C 78,72, H 5,02, N 3,67. Gefunden: C 77,43, H 4,78, N 3,55.
6. Herstellung von 5-Benzyl-11-hydroxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäureamid
Eine Lösung aus 5-Benzyl-11-hydroxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester (0,229 g, 0,60 mM) in 8 ml THF wird in Ace Glasdruckröhrchen (203 mm × 38 mm) mit einem kleinen Rührstab gegeben. Ein N₂ (g) Strom wird über der Lösungsoberfläche installiert. Das Druckröhrchen und die Reaktionslösung werden auf –78°C gekühlt und ~8 ml NH₃ (l) werden in das Reaktionsgefäß durch Einführen eines NH₃ (g) Stroms kondensiert. Das Druckröhrchen wird mit einem Teflon O-Ringschraubverschluss verschlossen, die entstehende orange Lösung wird bei –78°C für 10 Minuten gerührt, dann wird das Kühlbad entfernt und die Reaktionslösung kann sich hinter einem Schutzschild auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 48 h wird das Druckröhrchen erneut auf –78°C gekühlt und der innere NH₃ (g) Druck wird durch vorsichtige Entfernung der Teflon^® Kappe abgelassen. Die Reaktionslösung kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen, während NH₃ (g) ausgast und dann wird die Lösung im Vakuum unter Bildung von 0,22 g (99%) der Titelverbindung 5-Benzyl-11-hydroxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäureamid als gelblich-grüner Feststoff konzentriert. (MG 366,42).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11,52 (s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,53–7,52 (m, 5H), 7,29–7,11 (m, 4H) und 5,69 (s, 2H).
IR (KBr, cm^–1) 3480–2920 (multiple Peakgruppierung) 1725, 1658, 1645, 1631, 1594, 1578, 1440, 1295 und 749. MS (ESI) m/e 350, 365 und 367.
Analyse berechnet für C₂₄H₁₈N₂O₂: C 78,67, H 4,95, N 7,65. Gefunden: C 76,10, H 5,17, N 6,20.
7. Herstellung von (5-Benzyl-1-carbamoyl-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäuremethylester
Es wird 40% methanolisches Triton B (0,378 ml, 0,832 mM) zu einer Lösung aus 5-Benzyl-11-hydroxy-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäureamid (0,235 g, 0,64 mM) in 5 ml DMF bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Minuten wird Methylbromacetat (0,125 ml, 0,202 g, 1,28 mM) zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Cäsiumcarbonat (0,105 g, 0,32 mM) wird dann als Feststoff zugegeben und das Gemisch kann bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde stehen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit H₂O, 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der entstehende braune Feststoff wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elution mit Ethylacetat) unter Bildung von 0,151 g (53%) der Titelverbindung (5-Benzyl-1-carbamoyl-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäuremethylester als brauner Schaum (Smp. 120–125°C, MG 438,49) gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,51–7,46 (m, 3H), 7,36–7,26 (m, 7H), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,91 (br s, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), und 3,72 (s, 3H). IR (KBr, cm^–1) 3430, 3330, 3150–2830 (multiple Peakgruppierung), 1735, 1659, 1595, 1436, 1393, 1213, 1158 und 750.
MS (ESI) m/z 422, 439. MS (FD) m/e 438. Analyse berechnet für C₂₇H₂₂N₂O₄: C 73,96, H 5,06, N 6,39. Gefunden: C 70,52, H 5,39, N 5,42.
Herstellung von (5-Benzyl-1-carbamoyl-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäurenatriumsalz
Eine Lösung aus (5-Benzyl-1-carbamoyl-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäuremethylester (0,088 g, 0,2 mM) in 1 N NaOH (0,22 ml, 0,22 mM) in 5 ml Ethanol wird für 3,5 h bei 25°C gerührt. Ein kleines Volumen Diethylether/Hexan wird zugegeben und dann wird das Gemisch in einem Kühlschrank gekühlt. Der entstehende gelblich-braune Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, mit einer kleinen Menge an EtOH/Diethylether/Hexan gewaschen und dann im Vakuum unter Bildung von 0,065 g (73%) der Titelverbindung (5-Benzyl-1-carbamoyl-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäurenatriumsalz als brauner Feststoff getrocknet (MG 446,44, exakte Masse minus Natrium 423,13).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,23 (br s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51–7,38 (m, 4H), 7,36–7,06 (m, 8H), 5,78 (s, 2H) und 4,18 (s, 2H). IR (KBr, cm^–1) 3426, 3061, 1728, 1664, 1594, 1495, 1419, 1380, 1347, 1321, 1305, 1264, 1216, 1157, 1013, 750 und 696. MS (ESI) m/e 425. MS (FAB) m/e 447. Analyse berechnet für C₂₆H₁₉N₂NaO₄: C 69,95, H 4,29, N 6,27. Gefunden: C 65,21, H 4,42, N 5,06.
Beispiel 2 (5-Benzyl-1-carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäurenatriumsalz
1. Herstellung von 2-Brom-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-ol
Zu einem gerührten Gemisch aus 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-ol (29,2 g, 195 mmol) in Dichlormethan (300 ml) wird Diisopropylamin (2,75 ml, 19,5 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt und N-Bromsuccinimid (36,62 g, 205 mmol), das in Dichlormethan (1,0 l) gelöst ist, wird tropfenweise über 6,5 h zugegeben. Das Gemisch kann dann bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde rühren. Zu diesem Zeitpunkt wird 1 N HCl langsam zugegeben, bis das Gemisch pH 1 erreicht, H₂O (100 ml) wird zugegeben, die Dichlormethanlösemittelphase wird abgetrennt und die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei Umgebungstemperatur unter Bildung eines klaren Öls konzentriert, Hexan (1,0 l) wird zum Ausfallen des nicht umgesetzten N-Bromsuccinimids zugegeben und der entstehende Niederschlag wird gesammelt und mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und das entstehende Öl wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elution mit 2,5% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 32,3 g (73%) der Titelverbindung aus 2-Brom-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-ol als nicht ganz weißer Feststoff (MG 227,10, C₁₀H₁₁BrO) gereinigt.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,73 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 2,56–2,55 (m, 4H) und 1,69–1,58 (m, 4H). MS (ESI) m/e 225, 227 (negative Ionen)
2. Herstellung von 6-Brom-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Eine Lösung aus 2-Brom-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-ol (28 g, 123,3 mmol), Iodmethan (23,09 ml, 52,66 g, 371 mmol) und Kaliumcarbonat (51,52 g, 373,3 mmol) in DMF (450 ml) wird bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Das Gemisch wird auf H₂O (500 ml) gegossen und mit Ethylacetat (4 × 250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit H₂O (4 × 250 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 29,6 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung 6-Brom-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als blaßgelbes Öl konzentriert (MG 241,13, C₁₁H₁₃BrO).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,65 (s, 3H), 2,67–2,59 (m, 4H) und 1,66–1,63 (m, 4H).
3. Herstellung von 1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-borsäure
Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Brom-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (15 g, 62,21 mmol) in THF (150 ml) das auf 0°C gekühlt ist, wird n-Butyllithium (43,14 ml, 69,03 mmol, 1,6 M Lösung in Hexan) über 5 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1 h gerührt und dann auf –78°C gekühlt und Triisopropylborat (21,72 ml, 17,7 g, 94,14 mmol) wird tropfenweise über 0,25 h zugegeben. Das Gemisch kann sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann in 1 N HCl (100 ml) gegossen. Das Produkt wird mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach der Konzentration des Filtrats im Vakuum bei Umgebungstemperatur wird der ölige Rückstand teilweise in Diethlether gelöst, mit Hexan behandelt und der entstehende Niederschlag wird filtriert und mit Hexan unter Bildung von 1,64 g (13%) der Titelverbindung 1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-borsäure als nicht ganz weißer Feststoff (MG 206,05, C₁₁H₁₅BO₃) gewaschen.
¹H NMR (DMSO-d₆) 7,79 (s, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,64 (s, 3H), 2,67–2,64 (m, 2H), 2,61–2,59 (m, 2H) und 1,67–1,65 (m, 4H).
4. Herstellung von 2-Chlor-3-nitrobenzoesäuremethylester
Eine Lösung aus 2-Chlor-3-nitrobenzoesäure (20,16 g, 100 mmol), Iodmethan (15,6 g, 110 mmol) und Kaliumcarbonat (15,0 g, 108,5 mmol) in DMF (100 ml) wird bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in 1,5 Liter H₂O gegossen. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit H₂O gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 20,0 g (93%) der Titelverbindung 2-Chlor-3-nitrobenzoesäuremethylester als weißer Feststoff (MG 215,59) getrocknet.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,42 (dd, 1H, J = 1 und 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 1 und 8 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8 Hz) und 3,9 (s, 3H). IR (KBr, cm^–1) 1743, 1719, 1595, 1540, 1532, 1433, 1357, 1300 und 730. MS (FD) m/e 215, 216.
Analyse berechnet für C₈H₆NClO₄: C 44,57, H 3,81, N 6,50. Gefunden: C 44,19, H 3,45, N 6,19.
5. Herstellung von 2-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-nitrobenzoesäuremethylester
Eine Lösung aus 2-Chlor-3-nitrobenzoesäuremethylester (2,06 g, 9,61 mM), 1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-borsäure (2,08 g, 10,09 mM), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,583 g, 0,5 mM) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (10,5 ml, 21,0 mM) in THF (50 ml) wird am Rückfluss für 48 Stunden in Abwesenheit von Licht gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, THF wird im Vakuum entfernt und der entstehende wässrige Rückstand wird in Ethylacetat und Kochsalzlösung gelöst. Die Lösemittelphasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert, die vereinigten Ethylacetatextrakte werden nacheinander mit H₂O, 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende schwarze Öl wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elution mit 5–15% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 0,656 g (20%) der Titelverbindung 2-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-nitrobenzoesäuremethylester als gelber Feststoff gereinigt (MG 341,37, C₁₉H₁₉NO₅). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,10 (dd, 1H, J = 1 und 8 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 1 und 8 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,54 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,71 (br s, 2H), 2,62–2,61 (m, 2H) und 1,70 (br s, 4H).
IR (CHCl₃, cm^–1) 2936, 1733, 1601, 1535, 1489, 1363, 1297, 1188 und 967.
MS (ESI) m/e 342. MS (FD) m/e 341.
Analyse berechnet für C₁₉H₁₉NO₅: C 66,85, H 5,61, N 4,10. Gefunden: C 66,00, H 5,07, N 3,37.
6. Herstellung von 11-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus 2-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-nitrobenzosäuremethylester (0,5 g, 1,46 mM) in Triphenylphosphit (2,26 g, 1,91 ml, 7,29 mM) wird bei 160°C für 48 h unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum azeotrop mit Toluol getrocknet, dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elution mit 10% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 0,2 g (44%) der Titelverbindung 11-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester als hellbrauner Feststoff gereinigt. (Smp. 194–196°C, MG 309,37).
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,00 (br s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,93 (br s, 2H), 2,89 (br s, 2H) und 1,84–1,81 (m, 4H).
IR (KBr, cm^–1) 3263, 2932, 2831, 1701, 1631, 1436, 1306, 1294, 1142, 983, 761 und 740. MS (ESI) m/e 278, 308 und 310.
Analyse berechnet für C₁₉H₁₉NO₃: C 73,77, H 6,19, N 4,53. Gefunden: C 73,87, H 6,15, N 4,45.
7. Herstellung von 5-Benzyl-11-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus 11-Methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester (0,155 g, 0,15 mM) in 5 ml DMF wird zu einer 60% NaH Mineralöldispersion (0,04 g, 1,0 mM, zweimal mit Hexan gewaschen) bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird Benzylbromid (0,067 ml, 0,094 g, 0,55 mM) zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat und H₂O verdünnt, die Lösemittelphasen werden abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden nacheinander mit H₂O, 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und mit Hexan behandelt. Der entstehende hellbraune Feststoff wird im Vakuum getrocknet und durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elution mit 9:1 Toluol/Ethylacetat) unter Bildung von 0,133 g (66%) der Titelverbindung 5-Benzyl-11-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester als nicht ganz weißer Schaum gereinigt (Smp. 144–146°C, MG 399,49).
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,37–7,32 (m, 3H), 7,28–7,23 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,89 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,91–2,89 (m, 4H) und 1,83–1,81 (m, 4H).
IR (KBr, cm^–1) 2934, 1734, 1453, 1427, 1304, 1277, 1169, 1135, 1109, 754 und 713. MS (ESI) m/e 368, 400.
Analyse berechnet für C₂₆H₂₅NO₃: C 78,17, H 6,31, N 3,51. Gefunden: C 77,68, H 6,31, N 3,79.
8. Herstellung von 5-Benzyl-11-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester
Bortribromid (0,3 ml, 3,0 mM) wird langsam zu einer gerührten Lösung aus 5-Benzyl-11-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester (0,12 g, 0,3 mM) in 5 ml Methylenchlorid bei –10°C gegeben. Nach 5,5 h wird das Gemisch mit Methanol (3,0 ml, 75,0 mM) gestoppt und kann sich unter Rühren für 2 h auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit H₂O, 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 0,108 g (93%) der Titelverbindung 5-Benzyl-11-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester als gelber Feststoff gereinigt (Smp 174–176°C, MG 385,47).
¹H NMR (CDCl₃) δ 10,41 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27–7,21 (m, 3H), 7,07–7,05 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 2,90–2,87 (m, 4H), 1,87–1,80 (m, 2H) und 1,79–1,77 (m, 2H).
IR (KBr cm^–1) 3460 (br), 3130–2830 (multiple Peakgruppierung), 1671, 1437, 1294, 1270 und 751. MS (ESI) m/e 354,384 und 386.
Analyse berechnet für C₂₅H₂₃NO₃: C 77,90, H 6,01, N 3,63. Gefunden: C 77,71, H 6,10, N 3,53.
9. Herstellung von 5-Benzyl-11-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäureamid
Eine Lösung aus 5-Benzyl-11-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäuremethylester (0,097 g, 0,25 mM) in 8 ml THF wird in ein Ace Glasdruckröhrchen (203 mm, 38 mm) mit einem kleinen Rührstab gegeben. Ein N₂ (g) Strom wird über der Lösungsoberfläche installiert. Das Druckröhrchen und die Reaktionslösung werden auf –78°C gekühlt und ~8 ml NH₃ (l) werden in das Reaktionsgefäß durch Einführen eines NH₃ (g) Stroms kondensiert. Das Druckröhrchen wird mit einem Teflon O-Ringschraubverschluss verschlossen, die entstehende braune Lösung wird bei –78°C für 10 Minuten gerührt, dann wird das Kühlbad entfernt und die Reaktionslösung kann sich hinter einem Schutzschild auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 24 h wird das Druckröhrchen auf –78°C erneut rückgekühlt und der innere NH₃ (g) Druck wird durch vorsichtige Entfernung der Teflon^® Kappe abgelassen. Die Reaktionslösung kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen, während NH₃ (g) ausgast und dann wird die Lösung im Vakuum unter Bildung von 0,92 g (quantitativ) der Titelverbindung 5-Benzyl-11-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäureamid als hellbrauner Feststoff konzentriert. (Smp. 225°C Zers., MG 370,46).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10,56 (s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 2 und 7 Hz), 7,40–7,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,79 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 2,81–2,78 (m, 2H), 2,69–2,66 (m, 2H) und 1,74–1,69 (m, 4H). IR (KBr, cm^–1) 3408, 3255, 2918, 2866, 2837, 1626, 1599, 1576, 1551, 1452, 1435, 1332, 1292, 1271 und 696. MS (ESI) m/e 354, 369 und 371.
Analyse berechnet für C₂₄H₂₂N₂O₂: C 77,81, H 5,99, N 7,56. Gefunden: C 74,69, H 6,08, N 6,74.
10. Herstellung von (5-Benzyl-1-carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäuremethylester
Es wird 40% methanolisches Triton B (0,148 ml, 0,325 mM) zu einer Lösung aus 5-Benzyl-11-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-1-carbonsäureamid (0,094 g, 0,25 mM) in 5 ml DMF bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Minuten wird Methylbromacetat (0,049 ml, 0,076 g, 0,5 mM) zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Cäsiumcarbonat (0,041 g, 0,125 mM) wird dann als Feststoff zugegeben und das Gemisch kann bei Raumtemperatur für weitere 2 h rühren. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit H₂O, 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der entstehende hellbraune Schaum wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elution mit Ethylacetat) unter Bildung von 0,035 g (31%) der Titelverbindung (5-Benzyl-1-carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäuremethylester als weißer Feststoff gereinigt. (Smp. 174–177°C, MG 442,52).
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,40–7,31 (m, 3H), 7,28–7,22 (m, 3H), 7,09 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,93 (s, 1H), 5,92 (br s, 1H), 5,76 (br s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,92–2,88 (m, 4H) und 1,82–1,80 (m, 4H). IR (KBr, cm^–1) 3457, 3110, 2929, 2854, 1767, 1677, 1592, 1440, 1205, 1183, 1175 und 699. MS (ESI) m/e 426, 443 und 465.
Analyse berechnet für C₂₇H₂₆N₂O₄: C 73,29, H 5,92, N 6,33. Gefunden: C 71,27, H 5,70, N 5,73.
11. Herstellung von (5-Benzyl-1-carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäurenatriumsalz
Eine Lösung aus (5-Benzyl-1-carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäuremethylester (0,027 g, 0,06 mM) und 1 N NaOH (0,066 ml, 0,066 mM) in 5 ml Ethanol wird für 3 h bei 25°C gerührt. Ein kleines Volumen Diethylether/Hexan wird zugegeben und dann wird das Gemisch in einem Kühlschrank gekühlt. Der entstehende weiße Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge an EtOH/Diethylether/Hexan gewaschen, dann im Vakuum unter Bildung von 0,019 g (70%) der Titelverbindung (5-Benzyl-1-carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-5H-benzo[b]carbazol-11-yloxy)essigsäurenatriumsalz als weißer Feststoff (MG 450,47, exakte Masse minus Natrium 427,17) getrocknet.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,13 (br s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25–7,17 (m, 4H), 7,07–7,02 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,89–2,82 (m, 2H), 2,80–2,77 (m, 2H) und 1,77–1,66 (m, 4H).
IR (KBr, cm^–1) 3380, 3170, 2935, 1702, 1675, 1622, 1596, 1448, 1455, 1437, 1420, 1302 und 1252. MS (ESI) m/e 412, 427 und 429.
Analyse berechnet für C₂₆H₂₃N₂O₄: C 69,32, H 5,15, N 6,22. Gefunden: C 66,76, H 4,95, N 5,97.
Beispiel 3 1. 9-Benzyl-9H-1-thia-9,10-diaza-cyclopenta[b]fluoren-4-carbonsäureamid
2. Herstellung von 9-Benzyl-9H-1-thia-9,10-diaza-cyclopenta[b]fluoren-4-carbonsäure
Eine Lösung aus 9H-1-Thia-9,10-diazacyclopenta[b]fluoren-4-carbonsäuremethylester (0,025 g, 0,089 mM) in 3 ml DMF wird zu einer 60% NaH Mineralöldispersion (0,007 g, 0,178 mM) bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird Benzylbromid (0,012 ml, 0,017 g, 0,098 mM) zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3,5 h gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, die Lösemittelphasen werden abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden mit H₂O, 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 0,013 g eines öligen Feststoffs konzentriert, der als nicht umgesetzter 9H-1-Thia-9,10-diazacyclopenta[b]fluoren-4-carbonsäuremethylester identifiziert wird. Die obige wässrige Phase wird aus der anfänglichen Aufarbeitung auf pH 1 mit 1 N HCl eingestellt und mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden mit H₂O, 1 N HCl und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 0,023 g (74%) der Titelverbindung 9-Benzyl-9H-1-thia-9,10-diaza-cyclopenta[b]fluoren-4-carbonsäure als gelber Feststoff (MG 358,42, C₂₁H₁₄N₂O₂S) konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,50–7,47 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,26–7,23 (m, 5H) und 5,80 (s, 2H). MS (ESI) m/e 357, 359.
1. Herstellung von 9-Benzyl-9H-1-thia-9,10-diazacyclopenta[b]fluoren-4-carbonsäureamid
Zu einer Lösung aus 9-Benzyl-9H-1-thia-9,10-diaza-cyclopenta[b]fluoren-4-carbonsäure (0,021 g, 0,06 mM) in 5 ml 1,2-Dichlorethan wird Oxalylchlorid (/0,021 ml, 0,24 mM) und ein Tropfen DMF gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann konzentriert und azeotrop im Vakuum mit Toluol getrocknet. Der entstehende gelbe Feststoff wird in 5 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und in eine Ace Glasdruckröhrchen (203 mm × 38 mm) mit einem kleinen Rührstab gegeben. Ein N₂ (g) Strom wird über der Lösungsoberfläche installiert. Das Druckröhrchen und die Reaktionslösung werden auf –78°C gekühlt und ~5 ml NH₃ (l) wird in das Reaktionsgefäß durch Einführen eines NH₃ (g) Stroms kondensiert. Das Druckröhrchen wird mit einem Teflon O-Ringschraubverschluss verschlossen, die entstehende gelbe Lösung wird bei –78°C für 10 Minuten gerührt, dann wird das Kühlbad entfernt und die Reaktionslösung kann sich hinter einem Schutzschild auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 72 h wird das Druckröhrchen erneut auf –78°C gekühlt und der innere NH₃ (g) Druck wird durch vorsichtige Entfernung der Teflon^® Kappe entlastet. Die Reaktionslösung kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen, während NH₃ (g) abgelassen wird und dann wird die Lösung im Vakuum unter Bildung von 0,015 g (71%) der Titelverbindung 9-Benzyl-9H-1-thia-9,10-diazacyclopenta[b]fluoren-4-carbonsäureamid als gelber Feststoff konzentriert. (Smp. 242–245°C, MG 357,44).
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,27–7,20 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 6,22 (br s, 1H), 6,19 (br s, 1H) und 5,74 (s, 2H). IR (KBr, cm^–1) 3365, 3181, 3090, 2953, 2923, 2852, 1645, 1575, 1470, 1419, 1295, 1128 und 743. MS (ESI) m/e 356, 358.
Analyse berechnet für C₂₁H₁₅N₃OS: C 70,57, H 4,23, N 11,76. Gefunden: C 69,75, H 5,72, N 8,56.

Claims

Tetracyclische Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Morpholinoethyl- oder N,N-Diethylglycolamidoester hiervon
worin E₁ für C oder N steht und E₂ für C, CH, N, O oder S steht, n für 1, 2 oder 3 steht und y für eine geeignete Anzahl an Wasserstoffatomen basierend auf dem Wert von (n) und auch basierend auf der Ungesättigtheit des Rings steht, der D Ring null, eine oder mehrere ungesättigte Bindungen aufweist, wie dies chemisch basierend auf der Ringgröße und die Konjugationseffekte oder elektronischen Effekte möglich ist, R₁ für die Gruppe -(L)-R₈₀ steht, worin -(L)- für eine Gruppe steht, die durch eine der folgenden Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) dargestellt wird:

worin Q₁ für eine Bindung oder eine der divalenten Gruppen (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) steht und R₁₀ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Halogenalkyl oder C₁-C₈ Alkoxy steht und worin R₈₀ für eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus C₅-C₁₄ Cycloalkyl, C₅-C₁₄ Cycloalkenyl, Phenyl, Naphthyl, Norbornanyl, Bicycloheptadienyl, Toluyl, Xylenyl, Indenyl, Stilbenyl, Terphenylyl, Diphenylethylenyl, Phenylcyclohexenyl, Acenaphthylenyl, Anthracenyl, Biphenyl, Bibenzylyl und verwandte Bibenzylylhomloge, die durch die Formel (a) dargestellt werden
worin m für eine Zahl von 1 bis 8 steht, R₂ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, -F, -CF₃, -Cl, -Br oder -O-CH₃ steht R₃ und R₄ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, -O-(C₁-C₄ Alkyl), -S-(C₁-C₃ Alkyl), -C₃-C₄ Cycloalkyl, -CF₃, Halogen, -NO₂, -CN und -SO₃, R₅ für -(L₅)-Z steht, worin -(L₅)- für eine divalente Linkergruppe steht, die ausgewählt ist aus einer Bindung oder einer divalenten Gruppe, die ausgewählt ist aus:
und Z ausgewählt ist aus einer Amid-, Thioamid-, Oximamid-, Oximthioamid-, Glyoxylamid-, Hydrazid-, Ureido- oder Acetamidgruppe, die durch die folgenden Formeln dargestellt ist
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R_a und R_a' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl, C₁-C₈ Alkoxy, Aralkyl und -CN und R^5a für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R₆ steht für die Gruppe Wasserstoff, CONH₂, CONHR^6b, -(L_a)-(Säuregruppe), -(L_h)-(N-hydroxyfunktionelle Amidgruppe) oder -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe)-, worin -(L_a)-, -(L_h)- oder -(L_c)- aus einer Gruppe ausgewählt ist, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin Q₂ aus der Gruppe -(CH₂)-, -O-, -NR₆₀-, -C(O)- und -S- ausgewählt ist und R₆₀ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkaryl, C₁-C₈ Alkoxy, Aralkyl und Halogen, die (Säuregruppe) ausgewählt ist aus CO₂H, CO₂Na, CO₂K, COR_6a, SO₃H oder P(O)(OH)₂, eine (N-hydroxyfunktionelle Amidgruppe) durch die folgende Formel dargestellt wird
worin R^6a aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus OH, C₁-C₆ Alkoxy und Aryloxy besteht und worin R^6b für Wasserstoff oder einen organischen Substituenten steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₇-C₁₄ Aralkyl, C₇-C₁₄ Alkaryl, C₃-C₈ Cycloalkyl, C₁-C₈ Alkoxyalkyl, und diese Gruppen mit Halogen, -CF₃, -OH, C₁-C₈ Alkyl, Amino, Carbonyl und -CN substituiert sind, und die (Acylaminosäuregruppe) durch die folgende Formel dargestellt wird
worin R^6c aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Heteroaryl, Aryl und -CF₃ und worin NR^6d für einen Aminosäurerest einer Aminosäure steht, wobei das Stickstoffatom Teil der Aminogruppe der Aminosäure ist und worin der Aminosäurerest von einer Aminosäure abgeleitet ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die umfasst Isoleucin, Valin, Phenylalanin, Asparaginsäure, Leucin, Glycin, Asparagin, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Histidin, Lysin, Methionin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin und Derivate hiervon, R₇ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, C₂-C₈ Alkenyl, C₂-C₈ Alkinyl, C₇-C₁₂ Aralkyl, C₇-C₁₂ Alkaryl, C₃-C₈ Cycloalkyl, C₃-C₈ Cycloalkenyl, Phenyl, Toluyl, Xylenyl, Biphenyl, C₁-C₈ Alkoxy, C₂-C₈ Alkenyloxy, C₂-C₈ Alkinyloxy, C₂-C₁₂ Alkoxyalkyl, C₂-C₁₂ Alkoxyalkyloxy, C₂-C₁₂ Alkylcarbonyl, C₂-C₁₂ Alkylcarbonylamino, der Gruppe -(L_h)-(N-hydroxyfunktionelle Amidgruppe), wie sie vorher definiert wurde, oder der Gruppe -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe), wie sie vorher definiert wurde oder der Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe), wie sie vorher definiert wurde, und mit der Maßgabe, dass zumindest eines von R₆ oder R₇ für die Gruppe -(L_h)-(N-hydroxyfunktionelle Amidgruppe) oder die Gruppe -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe) oder die Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe) steht, R₁₁ und R₁₂, wo dies möglich ist, basierend auf der Identität von E₁ und E₂ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, C₂-C₈ Alkenyl, C₂-C₈ Alkinyl, C₇-C₁₂ Aralkyl, C₇-C₁₂ Alkaryl, C₃-C₈ Cycloalkyl, C₃-C₈ Cycloalkenyl, Phenyl, Toluyl, Xylenyl, Biphenyl, C₁-C₈ Alkoxy, C₂-C₈ Alkenyloxy, C₂-C₈ Alkinyloxy, C₂-C₁₂ Alkoxyalkyl, C₂-C₁₂ Alkoxyalkyloxy, C₂-C₁₂ Alkylcarbonyl und C₂-C₁₂ Alkylcarbonylamino.
Verbindung nach Anspruch 1, worin E₁ und E₂ für Kohlenstoff stehen und R₃ und R₄ unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, -O-(C₁-C₃ Alkyl), -S-(C₁-C₃ Alkyl), C₃-C₄ Cycloalkyl, -CF₃, Halogen, -NO₂, -CN oder -SO₃ stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin der D Ring 1, 2 oder 3 Doppelbindungen in Abhängigkeit der Ringgröße aufweist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin E₁ und E₂ beide für Kohlenstoff stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin -(L_h)-, -(L_a)- oder -(L_c)- für R₆ eine divalente Gruppe ist, die unabhängig ausgewählt ist aus

worin R₆₀, R₆₁, R₆₂ und R₆₃ unabhängig aus Wasserstoff und C₁-C₈ Alkyl ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin für R₅ Z für die durch die folgende Formel dargestellte Gruppe steht
und die Bindungsgruppe -(L₅)- für eine Bindung steht und R_a für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin für R₅ Z für die durch die folgende Formel dargestellte Gruppe steht
und die Bindungsgruppe -(L₅)- für eine Bindung steht und R_a für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin für R₅ Z für die durch die folgende Formel dargestellte Gruppe steht
und die Bindungsgruppe -(L₅)- für eine Bindung steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin für R₅ Z für die durch die folgende Formel dargestellte Gruppe steht
und die Bindungsgruppe -(L₅)- für eine Bindung steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin für R₅ die divalente Bindungsgruppe -(L₅)- für eine Bindung steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₆ für die Gruppe -(L_c)-(Acylaminosäuregruppe) steht und worin die (Acylaminosäuregruppe) steht für
und R^6c aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Heteroaryl, Aryl und -CF₃ und worin NR^6d für einen Aminosäurerest einer Aminosäure steht, wobei das Stickstoffatom Teil der Aminogruppe der Aminosäure ist und worin der Aminosäurerest von einer Aminosäure abgeleitet ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die umfasst Isoleucin, Valin, Phenylalanin, Asparaginsäure, Leucin, Glycin, Asparagin, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Histidin, Lysin, Methionin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin und Derivate hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₆ für die Gruppe -(L_a)-(Säuregruppe) steht und worin die (Säuregruppe) aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -COOH, -COONa und -COOK.
Tetracyclische Verbindung, die durch die Formel (II') dargestellt wird oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Morpholinoethyl- oder N,N-Diethylglycolamidoester hiervon
worin n für 1 oder 2 steht.
Tetracyclische Verbindung, die durch die Formel (III') dargestellt wird oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Morpholinoethyl- oder N,N-Diethylglycolamidoester hiervon
Verbindung der Formel I, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus (10-Benzyl-6-carbamoyl-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta[a]carbazol-5-yloxy)essigsäuremethylester, (10-Benzyl-6-carbamoyl-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta[a]carbazol-5-yloxy)essigsäure, (11-Benzyl-7-carbamoyl-2,3,4,11-tetrahydro-1H-benzo[a]carbazol-6-yloxy)essigsäuremethylester, und (11-Benzyl-7-carbamoyl-2,3,4,11-tetrahydro-1H-benzo[a]carbazol-6-yloxy)essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Morpholinoethyl- oder N,N-Diethylglycolamidoester hiervon.
Tetracyclische Verbindung, die durch die Formeln (C1), (C2), (C3), (C4) oder (C5) dargestellt wird
9-Benzyl-9H-1-thia-9,10-diazacyclopenta[b]fluoren-4-carbonsäureamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Pharmazeutische Formulierung, die eine tetracyclische Verbindung nach Anspruch 1 bis 17 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Tetracyclische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in der Therapie.
Pharmazeutische Formulierung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 enthält, die zur Hemmung der durch sPLA₂ vermittelten Freisetzung von Fettsäure brauchbar ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und Gemischen hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.