DE60208065T2

DE60208065T2 - Cyclohept'b! indolderivate als spla2-inhibitoren

Info

Publication number: DE60208065T2
Application number: DE60208065T
Authority: DE
Inventors: Dean Michael KINNICK; David Edward MIHELICH; Michael John MORIN; Jon Daniel SALL; Scott Jason SAWYER
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2001-08-09
Filing date: 2002-07-29
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2022-07-30
Also published as: ES2252497T3; DE60208065D1; US7109231B2; EP1438290B1; JP2005527466A; EP1438290A1; ATE312817T1; WO2003016277A1; US20040198801A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen, die für entzündliche Erkrankungen brauchbar sind.
Hintergrund der Erfindung
Die Struktur und die physikalischen Eigenschaften der humanen nicht aus dem Pankreas stammenden sekretorischen Phospholipase A₂ (hierin "sPLA₂" genannt) wurden ausführlich in zwei Artikeln beschrieben, nämlich "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A₂ Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid", von Jeffrey J. Seilhammer, Waldemar Pruzanski, Peter Vadas, Shelley Plant, Judy A. Miller, Jean Kloss und Lorin K. Johnson, The Journal of Biological Chemistry, Band 264, Nr. 10, Ausgabe vom 5. April, Seiten 533–5338, 1989 und "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A₂" von Ruth M. Kramer, Catherine Hession, Berit Johansen, Gretchen Hayes, Paula McGray, Pingchang E. Chow, Richard Tizard und R. Blake Pepinsky, The Journal of Biological Chemistry, Band 264, Nr. 10, Ausgabe vom 5. April Seiten 5768–5775, 1989, wobei diese Beschreibungen hiermit eingeführt sind.
Man glaubt, dass die sPLA₂ ein geschwindigkeitslimitierendes Enzym in der Arachidonsäurekaskade ist, die Membranphospholipide hydrolysiert. Daher ist es wichtig, Verbindungen zu entwickeln, die die sPLA₂ vermittelte Freisetzung von Fettsäuren (beispielsweise Arachidonsäure) hemmen. Solche Verbindungen wären bei der allgemeinen Behandlung von Zuständen brauchbar, die durch die Überproduktion von sPLA₂ hervorgerufen und/oder aufrechterhalten werden, wie Sepsis und Schmerz. Die Behandlung der Sepsis stellt beispielsweise einen wichtigen ungelösten medizinischen Bedarf dar, für den die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I), wie sie später in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon, die zur Behandlung oder Prävention von entzündlichen Erkrankungen brauchbar ist.
Die vorliegende Erfindung liefert neue tricyclische Verbindungen der Formel I mit einer starken und selektiven Wirksamkeit als Inhibitoren der Säuger sPLA₂.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue tricyclische Verbindungen der Formel 1 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prävention von entzündlichen Erkrankungen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer neuen tricyclischen Verbindung der Formel 1 zur Hemmung der durch Säuger sPLA₂ vermittelten Freisetzung von Fettsäuren.
Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der tricyclischen Verbindungen der Erfindung enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Formulierung, die eine Verbindung der Formel I und einen Träger oder ein Verdünnungsmittel zur Behandlung oder Prävention von Sepsis umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von sPLA₂ Inhibitorverbindungen der Formel I und Gemischen hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von entzündlichen Erkrankungen, wobei das Arzneimittel eine therapeutisch wirksame Menge einer tricyclischen Verbindung enthält, die durch die Formeln (C1), (C2) oder (C3) dargestellt werden:
I. Definitionen
Die Ausdrücke "Säuger" und "vom Säuger stammend" umfassen den Menschen und domestizierte Vierbeiner.
Der Ausdruck "entzündliche Erkrankungen" bezieht sich auf Erkrankungen, wie entzündliche Darmerkrankung, Sepsis, septischer Schock, Atemstresssyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Trauma-induzierter Schock, Asthma, Bronchialasthma, allergische Rhinitis, rheumatoide Arthritis, cystische Fibrose, Schlaganfall, akute Bronchitis, chronische Bronchitis, akute Broncheolitis, chronische Broncheolitis, Osteoarthritis, Gicht, Spondylarthropathie, Spondylitis ankylosans, Reiter Syndrom, psoriatische Arthropathie, enterapathische Spondylitis, Prostatakrebs, juvenile Arthropathie oder juvenile Spondylitis ankylosans, reaktive Arthropathie, infektiöse oder postinfektiöse Arthritis, Gonokokkenarthritis, Tuberkulosearthritis, virale Arthritis, pilzbedingte Arthritis, Syphilis-bedingte Arthritis, Lyme-Erkrankung, Arthritis, die mit "vaskulitischen Syndromen" assoziiert ist, Polyarteriitis nodosa, hypersensitive Vaskulitis, Luegenec Granulomatose, Polymyalgia rheumatica, Gelenkszellarteriitis, Arthropathie durch Calciumkristallablagerung, Pseudogicht, nicht-artikuläres Rheuma, Bursitis, Tenosynovitis, Epicondylitis (Tennisellenbogen), Carpaltunnelsyndrom, Verletzung durch wiederkehrende Tätigkeit (Tippen), verschiedene Formen der Arthritis, neuropathische Gelenkserkrankung (Charcotgelenk und Gelenke), Hämarthrose (hämarthrotisch), Purpura Schönlein-Hennoch, hypertrophe Osteoarthropathie, multizentrische Reticulohistiocytose, Arthritis, die mit bestimmten Erkrankungen assoziiert ist, Surcoilose, Hämochromatose, Sichelzellerkrankung und andere Hämoglobinopathien, Hyperlipoproteinämie, Hypogammaglobulinämie, Hyperparathyreoidismus, Akromegalie, familiäres Mittelmeerfieber, Behat Erkrankung, systemischer Lupus erythematosis oder Polychondritisrückfall und verwandte Krankheiten, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in einer Menge an einen Säuger umfassen, der einer solchen Behandlung bedarf, welche zur Hemmung der durch die sPLA₂ vermittelten Freisetzung von Fettsäure ausreicht und hierdurch die Arachidonsäurekaskade und ihre schädlichen Produkte hemmt oder verhindert.
Der Ausdruck "tricyclisch" oder "tricyclischer Kern", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen Kern (mit nummerierten Positionen) mit der Strukturformel (X):
Die erfindungsgemäßen tricyclischen Verbindungen verwenden bestimmte definierende Ausdrücke, wie dies im folgenden aufgeführt ist:
Der Ausdruck "Alkyl" selbst oder als Teil eines anderen Substituenten steht falls nichts anderes angegeben ist, für einen gerad- oder verzweigtkettigen monovalenten Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, sek-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck "Alkenyl" alleine oder in Kombination mit anderen Ausdrücken verwendet steht für eine geradkettige oder verzweigte monovalente Kohlenwasserstoffgruppe mit dem angegebenen Bereich an Kohlenstoffatomen und wird beispielhaft dargestellt durch Gruppen, wie Vinyl, Propenyl, Crotonyl, Isopentenyl und verschiedenen Butenylisomeren.
Der Ausdruck "Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "C₁-C₅ Alkylcyclopentyl", "C₁-C₅ Alkylcyclohexyl" oder "C₁-C₅ Alkylheterocyclus" steht für eine C₁-C₅ Alkylgruppe, die jeweils an eine Cylopentyl-, Cyclohexyl- und Heterocyclusgruppe gebunden ist, worin die gesamte Gruppe an den tricyclischen Kern (X) am Alkylterminus gebunden ist. Daher ist die Masse der gesamten Gruppe die Masse der C₁-C₅ Alkylgruppe plus der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Heterocyclusgruppe, an die sie gebunden ist.
Wie hierin verwendet sind die Ausdrücke "Gruppe", "Rest" oder "Fragment" synonym und sollen funktionell Gruppen oder Molekülfragmente angeben, die an eine Bindung oder andere Molekülfragmente anfügbar sind. Beispielsweise steht die Acetamidgruppe für das Acetamidfragment oder einen Acetamidrest. Strukturen von Gruppen, Resten oder Fragmenten, die nicht an den tricyclischen Kern gebunden sind, wurden so gezeichnet, dass sie die erste Linie nur als verbindende Bindung zeigen. Daher steht die Gruppe
für den Acetamidrest oder die Acetamidgruppe und nicht für den Propanamidrest, falls nichts anderes angegeben ist.
Der Ausdruck "Alkylenkette mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen" bezieht sich auf die divalenten Reste -CH₂-CH₂- und -CH₂-.
II. Die tricyclischen Verbindungen der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Klasse an tricyclischen Verbindungen, die als sPLA₂ Inhibitoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der die entzündlichen Erkrankungen begleitenden Entzündung brauchbar sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel (I), wie sie später in Anspruch 1 definiert ist, dargestellt und umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze oder Enantiomere oder Solvate hiervon.
Bevorzugte Subgruppen der Verbindungen der Formel (I):
Bevorzugte R₇ Substituenten:
Besonders bevorzugte R₇ Gruppen werden aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlorpropyl, -F, -CF₃, -Cl, -Br oder -O-CH₃ ausgewählt.
Bevorzugtes R₁₀:
Ein bevorzugtes R₁₀ ist ausgewählt aus einer Amid- oder Thioamidgruppe, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin X für Sauerstoff steht, R_a und R_a' unabhängig aus Wasserstoff und C₁-C₈ Alkyl ausgewählt sind, R_a'' für Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Aryl und C₁-C₈ Alkylaryl steht und n für 0 oder 1 steht.
Eine bevorzugte Subklasse der Verbindungen der Formel (I) sind die, worin in R₁₀ X für Sauerstoff steht.
Noch bevorzugter ist eine Subklasse an Verbindungen der Formel I, worin R₁₀ für eine Amidgruppe steht, die dargestellt wird durch
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus:
(5-Benzyl-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Bromphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Bromphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Bromphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(Cyclopropylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(Cyclobutylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(Cyclopentylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(Cycloheptylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Furyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Furyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Thienyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Thienyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[2-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(4-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(1-Naphthyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2-Naphthyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2,3-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2,5-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2,6-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3,4-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3,5-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3,6-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2,3-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2,4-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(2,6-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3,4-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-[(3,5-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure,
(5-Benzyl-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Bromphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
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(5-[(4-Bromphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(Cyclopropylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(Cyclobutylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(Cyclopentylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(Cycloheptylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Furyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Furyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Thienyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Thienyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(4-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(1-Naphthyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2-Naphthyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2,3-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2,5-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2,6-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3,4-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3,5-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3,6-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2,3-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2,4-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(2,6-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3,4-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(3,5-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester,
(5-[(Phenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremorpholinoethylester,
(5-[(Cyclohexyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremorpholinoethylester,
(5-[(Cyclopentyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremorpholinoethylester,
(5-[(Phenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure-N,N-diethylacetamidoester,
(5-[(Cyclohexyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure-N,N-diethylacetamidoester, und
(5-[(Cyclopentyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure-N,N-diethylacetamidoester.
Bevorzugtere Verbindungen der Erfindung werden durch die Formeln (C1), (C2) und (C3) dargestellt:
Die Salze der tricyclischen Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden, sind ein zusätzlicher Aspekt der Erfindung.
In den Fällen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen funktionelle saure oder basische Gruppen besitzen, können verschiedene Salze gebildet werden, die wasserlöslicher und physiologisch geeigneter sind als die Ausgangsverbindung. Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze sind unter anderem die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen. Salze werden bequem durch die Behandlung der Säure in Lösung mit einer Base oder durch Aussetzen der Säure gegenüber einem Ionenaustauscherharz aus der freien Säure hergestellt.
In der Definition der pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten sind die relativ untoxischen, anorganischen und organischen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise Ammonium-, quarternäre Ammonium- und Aminkationen, die von stickstoffhaltigen Basen mit einer ausreichenden Basizität zur Bildung von Salzen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen stammen (siehe beispielsweise S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1–19 (1977)). Darüberhinaus können die basischen Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren unter Bildung von Salzen umgesetzt werden, wie Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Hydrobromid, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Chlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fluorid, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycolylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Hydroiodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Malseat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pantothenat, Phosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Tosylat, Trifluoracetat, Trifluormethansulfonat und Valerat.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen und daher in optisch aktiven Formen vorkommen. Ähnlich existiert die Möglichkeit für cis- und trans-Isomertormen der Verbindungen, wenn die Verbindungen eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthalten. Die R- und S-Isomere und Gemische hiervon einschließlich razemischer Gemische, wie auch Gemische aus cis- und trans-Isomeren, sind von der Erfindung abgedeckt. Zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome können in einer Substituentengruppe vorkommen, wie einer Alkylgruppe. Alle solchen Isomere wie auch die Gemische hiervon sollen in der Erfindung eingeschlossen sein. Falls ein bestimmtes Stereoisomer erwünscht ist, kann es durch in der Technik gut bekannte Verfahren durch die Verwendung von stereospezifischen Reaktionen mit Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die die asymmetrischen Zentren enthalten und bereits getrennt sind, oder alternativ dazu durch Verfahren, die zu Gemischen der Stereoisomeren führen und die anschließende Trennung durch bekannte Verfahren. Beispielsweise kann ein razemisches Gemisch mit einem einzelnen Enantiomer einer anderen Verbindung umgesetzt werden. Dies verändert die razemische Form in ein Gemisch aus Stereoisomeren und Diastereomeren und da sie unterschiedliche Schmelzpunkte, Siedepunkte und unterschiedliche Löslichkeiten aufweisen, können sie durch herkömmliche Mittel, wie Kristallisation getrennt werden.
Prodrugs sind Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die chemisch oder metabolisch spaltbare Gruppen aufweisen und durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen werden, die in vivo pharmazeutisch wirksam sind. Die Prodrugderivatform bietet oft Vorteile hinsichtlich Löslichkeit, Gewebekompatibilität oder verzögerter Freisetzung in einem Säugerorganismus (siehe N. Bundgard, Design of Prodrugs, Seiten 7–9, 21–24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prodrugs umfassen dem Fachmann gut bekannte Säurederivate, wie beispielsweise Ester, die durch die Umsetzung der sauren Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Alkohol hergestellt werden, oder Amide, die durch die Umsetzung der sauren Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Amin hergestellt werden. Einfache aliphatische oder aromatische Ester, die von sauren Gruppen stammen, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorkommen, sind bevorzugte Prodrugs. In einigen Fällen ist es erwünscht, Prodrugs vom zweifachen Estertyp herzustellen, wie (Acyloxy)alkylester oder ((Alkoxycarbonyl)oxy)alkylester. Besonders bevorzugte Ester als Prodrugs sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Morpholinoethyl und N,N-Diethylglycolamido.
N,N-Diethylglycolamidoesterprodrugs können durch die Umsetzung des Natriumsalzes einer Verbindung der Formel (I) (in einem Medium, wie Dimethylformamid) mit 2-Chlor-N,N-diethylacetamid (erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA, Artikel Nr. 25,099-6) hergestellt werden. Morpholinoethylesterprodrugs können durch Umsetzung des Natriumsalzes einer Verbindung der Formel (I) (in einem Medium, wie Dimethylformamid) mit 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA, Artikel Nr. 220-3) hergestellt werden.
III. Verfahren zur Herstellung der tricyclischen 3-Glyoxylamidverbindung:
Die tricyclischen Amidverbindungen werden durch Befolgen eines Schemas, wie das im folgenden gezeigte Schema 1, hergestellt: Schema 1
Das Schema 1 zeigt ein Protokoll zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Erfindung ausgehend von 6-Chlor-m-anisidin (1) (erhältlich von Aldrich Chemical Co. Milwaukee, USA und anderen Feinchemieherstellern) oder substituierten Analoga hiervon. Das Ausgangsmaterial (1) kann reduktiv mit Benzaldehyd mittels eines Gemisches aus Zinkchlorid und Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel unter Bildung der Verbindung (2) aminiert werden. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung (2) mit anderen Reduktionsmitteln erreicht werden kann, einschließlich unter anderem NaBH₄, HCl/Zn und NaCNBH₃. Die Wahl des Aldehyds oder Ketons, das mit der Verbindung 1 reduktiv aminiert wird, bestimmt die Struktur der Gruppe R₅ der Formel I. Beispielsweise würde die Verwendung von Formaldehyd in den reduktiven Aminierungsschritten das N-Methylanalogon der Verbindung (2) und letztlich eine Verbindung der Formel I bilden, worin R₅ für Methyl steht. Ähnlich würde die Verwendung von Cyclohexylacetaldehyd in der reduktiven Aminierung letztlich zu einer Verbindung der Formel I führen, worin R₅ für Cyclohexylmethyl steht.
Alternativ dazu kann die Verbindung 2 oder ein Analogon hiervon durch N-Alkylierung eines Salzes des Ausgangsmaterials (1), beispielsweise des Hydrochloridsalzes mittels einer elektrophilen Quelle und ausreichend Base zur Neutralisierung der Säure wie auch zur Deprotonieurng des entstehenden Amins (das heißt durch Verwendung zwischen 2 und 3 Moläquivaienten Base) hergestellt werden. Beispielsweise wird bei der Herstellung des Benzylanalogons der Verbindung 2 die Verbindung 1 mit Benzylbromid in Gegenwart von etwa 3 Moläquivalenten einer geeigneten Base, das heißt Kaliumcarbonat, umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel, vorzugsweise Dimethylformamid ausgeführt, das ausreicht, um eine zwischen etwa 0,1 bis 0,5 mol/l Lösung der Verbindung (1) zu bilden. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches bei etwa 10 bis 40°C vorzugsweise bei Umgebungstemperatur für etwa 6 bis 48 Stunden, wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird durch die Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einem organischen Lösemittel, gefolgt von einer wässrigen Extraktion aufgearbeitet. Die organische Phase wird konzentriert und der Rückstand wird chromatographiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten, wie dies im Experimentalteil beschrieben ist.
Eine Lösung der Verbindung (2) wird am Stickstoff mittels einer Base unter Bildung eines Nukleophils deprotoniert, wozu 2-Carbomethoxy-5-bromcycloheptanon zugegeben wird. Wenn die Substitution an den Positionen 1 und/oder 3 gewünscht wird, wird ein geeignet substituiertes Analogon von 2-Carbomethoxy-5-bromcycloheptanon verwendet. Die Umsetzung der Verbindung (2) mit 2-Carbomethoxy-5-bromcycloheptanon führt zu einem tertiären Aminsubstitutionsprodukt (Verbindung 3). 2-Carbomethoxy-5-bromcycloheptanon und Analoga hiervon können durch ein Verfahren hergestellt werden, das zu dem von Marx et al., J. Org. Chem. 1972, 37, 4489 beschriebenen ähnlich ist. Es werden starke Basen zur Deprotonierung der Benzylaminverbindung (2) bevorzugt. Am meisten bevorzugt ist eine Base, die aus Kalium(bistrimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid und n-Butyllithium ausgewählt ist. Nach der anfänglichen Basenzugabe zur Verbindung (2) bei etwa –60°C bis –10°C wird die Umsetzung vorzugsweise bei Umgebungstemperatur für etwa 4 bis 24 Stunden ausgeführt. Das Produkt (3) wird durch eine wässrige Aufarbeitung und eine Extraktion aus organischen Lösemitteln isoliert, wie beispielsweise Ethylacetat. Das Produkt (3) kann direkt verwendet oder weiter durch Chromatographie und/oder Kristallisation durch Verfahren gereinigt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Verbindung (3) wird in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Toluol, mit Zinkchlorid am Rückfluss über einen Zeitraum von 10 bis 60 Stunden, vorzugsweise etwa 48 Stunden erhitzt, um eine tricyclische Zwischenproduktverbindung (4) nach einer Reinigung des Reaktionsprodukts zu ergeben, beispielsweise durch Chromatographie. Eine Dehalogenierung einer Verbindung (4) wird durch Hydrierung mittels Pd/C als Katalysator bewirkt. Vorzugsweise wird die Hydrierung in einem niedrig siedenden Alkohol, nämlich Methanol ausgeführt, wobei Triethylamin als Säurefänger zugegeben wird. Während andere Reduktionskatalysatoren verwendet werden können, ist 10 % Palladium-auf-Kohle bevorzugt. Der Katalysator wird vorzugsweise auch mit einem protischen nieder siedenden Alkohol vor der Verwendung befeuchtet. Das Produkt (5) wird durch Filtration über einem Adsorptionsmittel erhalten, beispielsweise Silicagel oder Celite. Das Produkt (5) kann weiter durch wässrige und/oder chromatographische Trenntechniken gereinigt werden.
Die Verbindung (5) wird durch die Umsetzung mit Bortribromid oder Natriumthioethoxid in einem geeigneten Lösemittel wie Dichlormethan, demethyliert. Etwa 1,0 bis 12,0 Äquivalente Bortribromid sind typischerweise ausreichend, um eine vollständige Demethylierung zu bewirken. Die Demethylierungsreaktionstemperatur beträgt etwa –12°C bis etwa 10°C. Die Aufarbeitung wird durch Rühren mit Methylalkohol oder einem anderen geeigneten protischen Lösemittel begonnen. Nach dem Rühren in Methylalkohol wird das Gemisch mit einer Base neutralisiert, wie Natriumbicarbonat. Nach der Neutralisation erfolgt eine Extraktion und Reinigung der organischen Phase durch Verfahren die dem Fachmann bekannt sind.
Das Produkt (6) wird durch ein Verfahren, das die Verdrängung des Methylester umfasst, unter Verwendung von überschüssigem Ammoniak in Form von Ammoniumhydroxid unter Bildung der funktionellen Amidgruppe an der Position (10) durch nukleophile Substitution amminiert. Andere Verfahren zur Umwandlung von Estern zu Amiden sind dem Fachmann bekannt und können in allgemeinen Texten gefunden werden (siehe J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, Wiley Interscience Publishers, New York, NY, 1985). Das Produkt (7) wird dann in einem geeigneten Lösemitel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid gelöst, wonach die Zugabe eines leichten Überschusses (etwa 1,05 Moläquivalente auf der Grundlage der Verbindung (5)) an Tritob-B^® (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, USA), Cäsiumcarbonat oder einer anderen milden Base und Methylbromacetat erfolgt. Das Gemisch wird dann bei Umgebungstemperatur gerührt, um die Verbindung (8) nach einer Reaktionszeit von etwa 1 bis 6 Stunden zu erhalten. Die Verbindung (8) wird beispielsweise durch einen wässrigen Waschschritt, gefolgt von einer Chromatographie der organischen Phase isoliert. Andere 2-substituierte Halogenacetate, das heißt Benzylbromacetat, können beispielsweise zur Herstellung des Benzylanalogons der Verbindung (8) verwendet werden.
Die freie Säure (9) wird durch Ansäuern des Verseifungsprodukts der Verbindung (8) oder eines anderen basischen Reaktionsprodukts erhalten, das aus der Hydrolyse beispielsweise mit Kalium- oder Lithiumhydroxid stammt. Die meisten anorganischen Säuren sind typischerweise für die Ansäuerung geeignet, wie dies vorher beschrieben wurde. Jedoch ist die Verwendung von verdünnter HCl bevorzugt. Die freie Säure (9) kann, falls sie löslich ist, in eine organische Phase extrahiert werden und durch herkömmliche Laborverfahren oder durch Entfernung des Wassers aus der wässrigen Phase getrocknet werden. Alternativ dazu kann das Produkt (9a) aus der Verseifungsreaktion (Natriumhydroxidreaktion mit der Verbindung (8)), selbst eine Verbindung der Erfindung, isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin in R₁₀ n für 1 oder 2 steht, können gemäß einem Protokoll, wie im folgenden Schema 2, 3 oder 4, oder einer Variation hiervon hergestellt werden.
Schema 2
Für Verbindungen der Formel I, worin in R₁₀ n für 2 steht, das heißt für das Propanamid, kann die Methylesterverbindung (4) zum entsprechenden Alkohol reduziert werden. Alternativ dazu und vorzugsweise kann die Verbindung (5) aus Schema 1 direkt zur Verbindung (10) reduziert werden. Der entstehende Alkohol (10) kann in das Halogenid, vorzugsweise das Chlorid (11) oder Bromid umgewandelt werden. Die Halogenierung des Alkohols (10) kann durch die Verwendung eines Halogenierungsmittels, das heißt Thionylchlorid oder anderer dem Fachmann bekannter Verfahren erreicht werden. Das Halogenid (11) kann durch eine Halogen-Metall-Austauschreaktion beispielsweise unter Verwendung von n-Butyllithium, aktiviert werden. Das aktivierte (Organolithium) Derivat wird dann mit Ethylenoxid beispielsweise unter Bildung der schließlichen Alkoholverbindung (12) umgesetzt, wie dies in Schema 2 gezeigt ist.
Die Umwandlung des Alkohols (12) in einen Ester über eine Zwischenproduktsäure kann beispielsweise durch die Oxidation des Alkohols (12) mit Natriumhypochlorit in gepuffertem t-Butanol, gefolgt von der Veresterung der entstehenden Säure zum Ester (13) erreicht werden. Verfahren für Umwandlungen von Säuren in Ester sind dem Fachmann bekannt und können in allgemeinen Lehrbüchern gefunden werden die vorher diskutiert wurden. Der Ester (13) wird dann in das entsprechende Amid (14) durch die Verwendung von überschüssigem wässrigem Ammoniak umgewandelt. Das Esterderivat der Verbindung (13) kann auch in das entsprechende Amidderivat (14) oder eine andere substituierte Amidverbindung durch Umsetzung des Esterderivats der Verbindung (13) mit Methylchloraluminiumamid in Benzol oder einem anderen geeigneten Lösemittel oder Lösemittelgemisch umgewandelt werden. (Siehe J.I. Levin, E. Turos, S.M. Weinreb, An alternative procedure for the aluminium-mediated conversion of esters to amides, Syn. Comm., 1982, 12, 989–993). Das Amid (14) wird dann an der Position 1 durch die Verwendung von Bortribromid unter Bildung der Verbindung (15) von der Schutzgruppe befreit, wie dies vorher beschrieben wurde. Die Umwandlung der Verbindung (15) in den Oxysäureester (16), die Oxysäure (17) oder das Natriumsalz (17a) wird erreicht, wie dies vorher für Schema 1 beschrieben wurde.
Das folgende Schema 3 erläutert ein alternatives und bevorzugtes Schema zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin in R₁₀ n für 2 steht, das heißt der Propanamidverbindung: Schema 3
Gemäß Schema 3 wird der Ester (5) zum Alkohol (10) reduziert, wie dies in Schema (2) beschrieben ist. Der Alkohol (10) wird dann zum Aldehyd (11a) oxidiert. Die Oxidation des Alkohols (10) zum Aldehyd (11a) kann beispielsweise durch die Verwendung von Natriumhypochlorit in gepuffertem t-Butanol oder der Verwendung von Pyridiniumschwefeltrioxidkomplex mit Diisopropylethylamin als Base im Dimethylsulfoxidlösemittel erreicht werden (siehe Tetrahedron Letters, 28, 1603 (1987)). Der Aldeyhd (11a) wird dann einer Horner-Emmons Modifikation der Wittig-Reaktion unter Bildung des α,β-ungesättigten Esters (12a) unterzogen. Vorzugsweise wird ein Reagenz zur Bildung des α,β-ungesättigten Methylesters (das heißt Trimethylphosphonoacetat) zur Umsetzung mit dem Aldehyd (11a) in Gegenwart einer Base verwendet. Bevorzugte Basen für die Horner-Emmons Reaktionen umfassen n-Butyllithium, Natriumhydrid und Natriumethoxid. Es kann das E-Regioisomer des α,β-ungesättigten Methylesters oder ein Überschuss an E-Regioisomer erhalten werden. Eine allgemeine Zusammenfassung der Wittig und modifizierten Wittig Reaktionen wird in Chem. Rev., 89, 863 (1989) bereitgestellt. Der Ester (12a) kann dann beispielsweise mittels Hydrierungstechniken, wie der Verwendung von Wasserstoff mit Palladium-auf-Kohle Katalysatoren unter Bildung des reduzierten Esters (13) reduziert werden. Der Ester (13) wird in das gewünschte Oxyessigesterderivat (17) oder (17a) umgewandelt, wie dies vorher diskutiert wurde und in Schema 3 gezeigt ist.
Die Verbindungen der Formel I, worin in R₁₀ n für 1 steht, das heißt das Acetamidderivat, können hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema 4 gezeigt ist: Schema 4
Beispielsweise kann das gemäß dem Schema (2) hergestellte Halogenid (11) mit Natriumcyanat unter Bildung der Cyanoverbindung (12b) cyaniert werden. Die Cyanoverbindung (12b) kann unter Bildung der Amidverbindung (14) hydrolysiert werden. Ein bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung der Verbindung (12b) in die Verbindung (14) ist die Verwendung eines Wasserstoffperoxid/Kaliumcarbonatgemisches im Dimethylsulfoxidlösemittel. Die Reaktion wird typischerweise bei Umgebungstemperaturen ausgeführt und das Produkt wird durch die saure, wässrige Stopplösung aufgearbeitet, wonach eine Extraktion erfolgt. Das Amid (14) wird in die Verbindungen (17) oder (17a) umgewandelt, wie dies vorher diskutiert wurde. Andere Verfahren zur Umwandlung der Cyanogruppe zur Amidgruppe können in den vorher erwähnten allgemeinen Lehrbüchern gefunden werden. Um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin R₅ für eine halogensubstituierte Gruppe steht, das heißt R₅ für halogensubstituiertes Benzyl oder C₁-C₂₀ Halogenalkyl steht, worin die Halogengruppe für Chlor, Brom, Fluor oder Iod steht, kann das Verfahren verwendet werden, das im folgenden Schema 5 gezeigt ist.
Schema 5
Das Schema 5 liefert zusätzlich zur Brauchbarkeit bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I auch den Vorteil, dass es eine Alkylierung des tricyclischen Stickstoffs (Position 5 des tricyclischen Kerns) mit Halogenalkyl-, Halogenalkylaryl- oder Halogenarylgruppen nach der Bildung des Tricyclus erlaubt, um eine Dehalogenierung solcher Gruppen zu vermeiden, wie dies gemäß dem Verfahren von Schema 1 erhalten werden könnte. Gemäß Schema 5 wird das 6-Chlor-m-anisidin mit BOC mittels t-Butyloxycarbonylanhydrid (BOC Anhydrid) (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) oder einer anderen Schutzgruppe unter Bildung der Verbindung (19) geschützt. Die Verbindung (19) wird dann am Stickstoffatom mit 2-Carbomethoxy-5-bromcycloheptanon unter Bildung der Verbindung (20) mittels einer Base substituiert, wie dies für Schema 1 beschrieben ist. Das Produkt (20) wird mit Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösmittel unter Bildung einer Zwischenproduktverbindung von den Schutzgruppen befreit, die dann reduktiv mittels Zinkchlorid in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Toluol, am Rückfluss unter Bildung der Verbindung (21) cyclisiert wird. Die Verbindung (21) wird mittels 10 % Palladium-auf-Kohle unter Bildung der Verbindung (22) in einem Verfahren dehalogeniert, das zu dem Verfahren von Schema 1 ähnlich ist. Das dehaloginierte Produkt (22) wird dann am tricyclischen Stickstoff mittels einer geeigneten Base (in Abwesenheit oder Gegenwart eines Katalysators) und eines geeignet halogensubstitituierten Arylhalogenids oder Alkylhalogenids aryliert oder alkyliert. Eine Arylierung von Aminen kann durch eine große Vielzahl an bekannten Verfahren und Katalysatoren erreicht werden und diese sind dem Fachmann bekannt und können in allgemeinen Lehrbüchern gefunden werden (siehe March's Advanced Organic Chemistry, 5. Ausgabe, Wiley Interscience Publishers, New York, NY, 2001, Seiten 501–502), beispielsweise gemäß den allgemeinen Verfahren von M. Watanabe, M. Nishiyama, T. Yamamoto, Y. Koie, Tetrahedron Lett 2000, 41 (4), 481–483, J.P. Wolfe, S.L. Buchwald, J. Org. Chem. 1996, 61, 1133, S. Morita, K. Kitano, J. Matsubara, T. Ohtani, Y. Kawano, K. Otsubo, M. Uchida, Tetrahedron [TETRAB] 1998, 54 (19), 4811–4818, W.J. Smith, J.S. Sawyer, Tetrahedron Lett 37(3), 299–302 (1996) und verwandten Literaturstellen. Die entstehende Halogenaryl- oder Halogenalkylverbindung (23) wird Verfahren unterzogen, die zu denen ähnlich sind, die in Schema 1 gezeigt sind (das heißt Verbindung 4, Schema 1), um die halogensubstituierte Verbindung (24) zu erhalten.
IV. Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Die hierin beschriebenen tricyclischen Verbindungen dürften ihre nützliche therapeutische Wirkung prinzipiell durch die direkte Hemmung der Säuger sPLA₂ (einschließlich der humanen) und weder als Antagonisten für Arachidonsäure noch für Wirkstoffe unter der Arachidonsäure in der Arachidonsäurekaskade erreichen, wie 5-Lipoxygenasen, Cyclooxygenasen usw.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen tricyclischen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie entzündliche Darmerkrankung, septischer Schock, Atemstresssyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Trauma, Asthma, Bronchialasthma, allergische Rhinitis, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und verwandte Erkrankungen
Wie vorher erwähnt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der durch die sPLA₂ vermittelten Freisetzung von Fettsäuren brauchbar, wie Arachidonsäure. Durch den Ausdruck "hemmend" ist die Prävention oder therapeutisch signifikante Verringerung der durch die sPLA₂ hervorgerufenen Freisetzung von Fettsäuren durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gemeint. Mit "pharma zeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein darf.
Die bestimmte Dosis einer gemäß der Erfindung verabreichten Verbindung, um therapeutische oder prophylaktische Wirkungen zu erzielen, wird natürlich von den besonderen Umständen bestimmt, die den Fall umgeben, einschließlich beispielsweise der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Zustand. Typische Tagesdosen enthalten eine nicht-toxische Dosismenge von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des erfindungsgemäßen Wirkstoffs.
Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutische Formulierungen in Einheitsdosierungsform zur Verabreichung an einen Säuger vor. Die Einheitsdosierungsform kann eine Kapsel oder eine Tablette oder die geeignete Anzahl dieser sein. Die Menge an Wirkstoff in einer Einheitsdosierungszusammensetzung kann von etwa 0,1 bis etwa 1000 Milligramm oder mehr gemäß der bestimmten involvierten Behandlung variiert oder eingestellt werden. Es ist verständlich, dass Routinevariationen bezüglich der Dosis in Abhängigkeit des Alters und des Zustands des Patienten notwendig sind. Die Dosis hängt auch vom Verabreichungsweg ab.
Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, durch Aerosol, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal.
Pharmazeutische Formulierungen der Erfindung werden hergestellt durch Kombination (beispielsweise Mischen) einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen tricyclischen Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür. Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte Verfahren mittels gut bekannter und leicht verfügbarer Inhaltsstoffe hergestellt.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel dient, oder kann in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) oder Salben vorliegen, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert.
Für die pharmazeutischen Formulierungen kann jeder in der Technik bekannte Träger verwendet werden. In einer solchen Formulierung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch eines Feststoffs und einer Flüssigkeit sein. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur intravenösen Injektion in einer Konzentration von 2 mg/ml in einer wässrigen 4 % Glucose/0,5 % Na-Citrat-Lösung gelöst werden. Formulierungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen umfassen, die auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettenzerfallshilfsmittel und verkapselndes Material wirken können.
Tabletten zur oralen Verabreichung können geeignete Hilfsstoffe enthalten, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat, zusammen mit Zerfallshilfsstoffen, wie Maisstärke oder Alginsäure und/oder Bindemittel, beispielsweise Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, wie Ma gnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Eine bevorzugte Tablettenformulierung zur oralen Verabreichung ist eine, die eine schnelle Auflösung im Mund eines Patienten ergibt, der dessen bedarf.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der mit dem fein verteilten Wirkstoff gemischt ist. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger in geeigneten Anteilen gemischt, der die notwendigen Bindungseigenschaften aufweist, und in der gewünschten Form und Größe vepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, der die neue Verbindung der Erfindung ist. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzende Wachse und Kakaobutter.
Sterile Formulierungen in flüssiger Form umfassen Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere.
Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst oder suspendiert werden, wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösemittel oder einem Gemisch aus beidem. Der Wirkstoff kann oft in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst werden, beispielsweise wässrigem Propylenglycol. Andere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in wässriger Stärke- oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
Die folgenden pharmazeutischen Formulierungen 1 bis 8 sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Wirkstoff" steht für eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Razemat oder Enantiomer hiervon. Formulierung 1 Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

(mg/Kapsel)

Wirkstoff 250

Stärke, getrocknet 200

Magnesiumstearat 10

Gesamt 460 mg

Formulierung 2 Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

(mg/Tablette)

Wirkstoff 250

mikrokristalline Cellulose 400

pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10

Stearinsäure 5

Gesamt 665 mg
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt. Formulierung 3 Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:

Gewicht

Wirkstoff 0,25

Ethanol 25,75

Propellant 22 (Chlordifluormethan) 74,00

Gesamt 100,00

Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht. Formulierung 4 Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff	60 mg
Stärke	45 mg
Mikrokristalline Cellulose	35 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser)	4 mg
Natriumcarboxymethylstärke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talkum	1 mg
Gesamt	150 mg

Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen. Formulierung 5 Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 80 mg

Stärke 59 mg

Mikrokristalline Cellulose 59 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Gesamt 200 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt. Formulierung 6 Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 225 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg

Gesamt 2 225 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt. Formulierung 7 Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 50 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesäurelösung 0,10 ml

Geschmacksstoff q.v.

Farbstoff q.v.

Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein Nr.45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten. Formulierung 8 Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Wirkstoff 100 mg

Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
Test
Das folgende chromogene Testverfahren wird zur Identifizierung und Evaluierung von Inhibitoren der rekombinanten humanen sekretierten Phospholipase A₂ verwendet. Der hierin beschriebene Test wurde mittels Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen für ein Screening mit hohem Durchsatz angepasst. Eine allgemeine Beschreibung des Testverfahrens findet man in dem Artikel "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A₂ on Short Chain Phosphatidylcholin-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", von Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes und Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry, 204, Seiten 190–197, 1992 (die Beschreibung hiervon ist hiermit eingeführt).
Reagenzien:

Reaktionspuffer: CaCl₂·2 H₂O (1,47 g/l) KCl (7,455 g/l) Rinderserumalbumin (fettsäurefrei) (1 g/l) (Sigma A-7030, Produkt von Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo, USA) Tris HCl (3,94 g/l) pH 7,5 (eingestellt mit NaOH)
Enzympuffer 0,05 NaOAc·3 H₂O, pH 4,5 0,2 NaCl pH eingestellt mit Essigsäure auf 4,5
DTNB – 5,5'-Dithiobis-2-nitrobenzoesäure
Razemisches Diheptanoyl Thio-PC razemisches 1,2-Bis(heptanoylthio)-1,2-didesoxy-sn-glycero-3-phosphorylcholin Triton X-100^® angesetzt mit 6,249 mg/ml in Reaktionspuffer entspricht 10 μM
Reaktionsgemisch Ein gemessenes Volumen an razemischem Diheptanoylthio-PC in Chloroform mit einer Konzentration von 100 mg/ml wird eingedampft und in 10 mM Triton X-100^® wässriger Lösung des nichtionischen Detergenzes rückgelöst Man gibt Reaktionspuffer zur Lösung und dann DTNB, um das Reaktionsgemisch zu erhalten. Das so erhaltene Reaktionsgemisch enthält 1 mM Diheptanoylthio-PC Substrat, 0,29 mM Triton X-100^® Detergenz und 0,12 mM DTNB in einer gepufferten wässrigen Lösung bei pH 7,5
Testverfahren 1. Zugabe von 0,2 ml Reaktionsgemisch zu allen Vertiefungen. 2. Zugabe von 10 μl Testverbindung (oder Lösemittelkontrolle) zu geeigneten Vertiefungen, 20 Sekunden Mischen. 3. Zugabe von 50 Nanogramm sPLA₂ (10 μl) zu geeigneten Vertiefungen. 4. Inkubation der Platte bei 40°C für 30 Minuten. 5. Ablesen der Absorption der Vertiefungen bei 405 nm mit einem automatischen Mikrotiterphotometer.

Alle Verbindungen werden dreifach getestet. Typische Verbindungen werden in einer Endkonzentration von 5 μg/ml getestet. Verbindungen werden als wirksam betrachtet, wenn sie eine Hemmung von 40 % oder mehr verglichen zu den ungehemmten Kontrollreaktionen aufweisen, wenn sie bei 405 nm gemessen werden. Das Fehlen der Farbentwicklung bei 405 nm zeigt eine Hemmung an. Verbindungen, die anfangs als aktiv befunden werden, werden erneut getestet, um ihre Aktivität zu bestätigen, und wenn sie ausreichend aktiv sind, werden die HK₅₀ Werte bestimmt. Typischerweise werden die HK₅₀ Werte (siehe spätere Tabelle 1) durch serielle Zweifachverdünnung der Testverbindung bestimmt, so dass die Endkonzentration in der Reaktion von 45 μg/ml bis 0,35 μg/ml reicht. Stärkere Inhibitoren erfordern eine signifikant stärkere Verdünnung. In allen Fällen wird die prozentuale Hemmung bei 405 nm gemessen, die durch die Enzymreaktionen hervorgerufen wird, die Inhibitoren enthalten, relativ zu nicht-gehemmten Kontrollreaktionen. Jede Probe wird dreifach titriert und die Ergebnisse werden für die Auftragung und die Berechnung der HK₅₀ Werte gemittelt. Die HK₅₀ Werte werden durch Auftragung der logarithmischen Konzentrationen gegen die Hemmwerte im Bereich von 10–90 % Hemmung bestimmt.
Ergebnisse
Während die vorliegende Erfindung oben durch spezifische Ausführungsformen erläutert wurde, ist es nicht beabsichtigt, dass diese spezifischen Beispiele den Umfang der Erfindung beschränken sollen, wie es in den Patentansprüchen beschrieben ist.
Experimentalteil
Alle die in den folgenden Beispielen beschriebenen Produkte wie auch die Zwischenprodukte, die in den folgenden Verfahren verwendet werden, zeigen zufriedenstellende NMR und IR Spektren. Sie haben auch die korrekten Massenspektrumswerte.
Beispiel 1
Herstellung von (5-Benzyl-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohepta[b]indol-1-yloxy)essigsäure
Teil A. N-Benzyl-2-chlor-5-methoxyanilin
Verfahren A:
Eine Lösung aus 6-Chlor-m-anisidin (9,80 g, 62,2 mmol), Benzaldehyd (7,60 ml, 74,62 mmol) und ZnCl₂ (10,20 g, 74,62 mmol) in 200 ml MeOH wird mit NaCNBH₃ (4,70 g, 74,62 mmol) in 0,5 g Portionen behandelt. Die Reaktion wird am Rückfluss für 2 h erhitzt, kann abkühlen und zusätzliches NaCNBH₃ (1,95 g, 31,03 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 72 Stunden gerührt, in wässriges 1 N NaOH (400 ml) gegossen und mehrere Male mit Et₂O (1 l gesamt) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der schwarze Feststoff wird durch MPLC (1,25 % EtOAc in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als Öl (8,46 g, 32,89 mmol, 55 %) gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,44-7,27 (m, 5H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,26-6,18 (m, 2H), 4,72 (br s, 1H), 4,38 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H).
IR (CNCl₃) 1604, 1583, 1513, 1466, 1453, 1318, 1173, 1027 cm^–1.
FDMS 248 (M + 1).
Analyse berechnet für C₁₄H₁₄NOCl: C 67,88, N 5,70, N 5,65. Gefunden: C 68,05, H 5,64, N 5,72.
Verfahren B:
Eine Aufschlämmung aus 6-Chlor-m-anisidinhydrochlorid (25 g, 128,8 mmol), Benzylbromid (15 ml, 128,8 mmol) und K₂CO₃ (53,4 g, 386,4 mmol) in 500 ml DMF kann bei Umgebungstemperatur für 3 Tage rühren. Das Reaktionsgemisch wird über ein Kissen aus Celite zur Entfernung des festen K₂CO₃ filtriert. EtOAc und Wasser (500 ml jeweils) werden zu dem Filtrat gegeben. Die entstehende organische Phase wird mit Wasser (3 × 500 ml) gewaschen, wobei gerade genug Kochsalzlösung zugegeben wird, um die entstehenden Emulsionen zu brechen. Die ursprüngliche wässrige Phase wird mit EtOAc (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der schwarze ölige Rückstand wird durch Blitzchromatographie (5 % EtOAc in Hexan) gefolgt von der Behandlung mit Et₂O und Hexan unter Bildung eines weissen kristallinen Feststoffs (17,5 g, 70,6 mmol, 55 %) gereinigt.
FDMS 247 (M+).
Teil B: 2-Carbomethoxy-5-bromcycloheptanon
Gemäß einem Verfahren, das ähnlich zu dem in Marx et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 4489, beschriebenen ist, wird eine Lösung aus Methyl-2-oxo-1-cycloheptanoncarboxylat (10,9 g, 64 mmol) in CHCl₃ bei 0°C tropfenweise mit Brom (3,3 ml, 64 mmol) behandelt. Nach dem Rühren für 2 h bei 0°C und Absetzen in einem Gefrierschrank über Nacht, wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Das übrige Öl wird in 250 ml CH₂Cl₂ gelöst. Die organische Lösung wird mit H₂O (2 × 250 ml) und gesättigter NaHCO₃ Lösung (250 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das übrige Öl wird unter Vakuum (0,1 mm Hg, 150°C) unter Bildung von 14,46 g (58 mmol, 91 %) der Titelverbindung destilliert.
ES-MS: 249, 251 (M + 1)⁺.
Analyse berechnet für C₉H₁₃O₃Br: C 43,39, H 5,26. Gefunden: C 45,94, H 5,72.
Teil C: 5-Benzyl-4-chlor-1-methoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohepta[b]indol-10-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus N-Benzyl-2-chlor-5-methoxyanilin (15,9 g, 64,2 mmol) in 300 ml THF, die auf etwa 0°C gekühlt ist, wird mit Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5 M in Toluol, 270 ml, 134,8 mmol) tropfenweise behandelt. Nach dem Rühren für 30 min bei 0°C wird eine Lösung aus 2-Carbomethoxy-5-bromcycloheptanon (Teil B, 17,6 g, 70,6 mmol) in 65 ml THF tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und mit wässrigem NH₄Cl (500 ml) gestoppt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient von 0 % bis 5 % bis 10 % EtOAc in Hexan) ergibt 17,1 g (41,1 mmol, 64 %) des nicht cyclisierten Enolzwischenprodukts [ES-MS: 416 (M + 1)⁺]. Dieses Zwischenprodukt wird dann in 200 ml Toluol gelöst, mit 1 M ZnCl₂ in Et₂O (165 ml, 164 mmol) behandelt und bei 65°C (Rückflussbedingungen) erhitzt. Nach 1 h bildet sich ein weisser Niederschlag. Zusätzliche 300 ml Toluol und 165 ml 1 M ZnCl₂ in Et₂O werden zugegeben und das Reaktionsgemisch kann sich für 3 Tage weiter erhitzen. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Das organische Filtrat wird mit Wasser (250 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Chromatographie auf der Waters Prep 500 (SiO₂, Kartuschen, Gradient von 0 % bis 5 % EtOAc in Hexan) ergibt 9,37 g (23,5 mmol, 58 %) des cyclisierten Titelprodukts als gelben Schaum.
ES-MS: 398 (M + 1)⁺
Analyse berechnet für C₂₃H₂₄NO₃Cl: C 69,43, H 6,08, N 3,52. Gefunden: C 69,56, H 6,11, N 3,63.
Teil D. 5-Benzyl-1-methoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohepta[b]indol-10-carbonsäuremethylester
Eine Lösung des tricyclischen Produkts von oben (4,3 g, 10,8 mmol) in 5 ml TEA, 50 ml MeOH und 50 ml THF wird mit 10 % Pd-C (500 mg) behandelt, das vorher mit MeOH benetzt worden war. Das Gemisch wird bei atmosphärischem Druck für 16 Stunden hydriert. Der Katalysator wird filtriert und die Mutterlauge wird im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzchromatographie (5 Stufengradient von 0 % bis 15 % EtOAc in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (2,2 g, 6,05 mmol, 56 %) gereinigt. ES-MS: 364 (M + 1)⁺
Analyse berechnet für C₂₃H₂₅NO₃: C 76,01, H 6,93, N 3,85. Gefunden: C 76,01, H 7,00, N 3,81.
Teil E: 5-Benzyl-1-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohepta[b]indol-10-carbonsäuremethylester
Eine –10°C Lösung von 5-Benzyl-1-methoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohepta[b]indol-10-carbonsäuremethylester (Teil D, 2,1 g, 5,78 mmol) in 25 ml CH₂Cl₂ wird tropfenweise mit reinem BBr₃ (1,1 ml, 11,6 mmol) behandelt. Nach 2,5 h wird die Reaktion mit MeOH gestoppt, auf Umgebungstemperatur erwärmt und für weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Kochsalzlösung (50 ml) gegossen. Wasser (50 ml) wird zugegeben, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CHCl₃ (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem dunklen Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (10 % Stufengradient von 10 % bis 50 % EtOAc in Hexan) ergibt 743 mg (2,13 mmol, 37 %) der Titelhydroxyverbindung.
ES-MS: 350 (M + 1)⁺.
Analyse berechnet für C₂₂H₂₃NO₃: C 75,62, H 6,63, N 4,01. Gefunden: C 75,42, H 6,61, N 3,91.
Teil F. 5-Benzyl-1-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohepta[b]indol-10-carbonsäureamid
Ammoniakgas (ca 10 ml) wird in eine –78°C Lösung des Methylesters aus Teil E (700 mg, 2,0 mmol) in 10 ml THF in einem Druckröhrchen kondensiert. Das Röhrchen wird dann verschlossen und kann bei Umgebungstemperatur für 2 Tage stehen, gefolgt von dem Erhitzen bei 50°C für 1 Tag. Die Reaktion wird abgekühlt und konzentriert. Der rohe Rückstand wird mit CH₂Cl₂ unter Bildung von 321 mg eines hellbraunen Pulvers (0,96 mmol, 46 %) behandelt, was ohne weitere Reinigung verwendet wird.
ES-MS: 335 (M + 1)⁺.
Analyse berechnet für C₂₁H₂₂N₂O₂ × 0,1 H₂O: C 75,02, H 6,66, N 8,33. Gefunden: C 74,85, H 6,71, N 8,11.
Teil G. (5-Benzyl-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohepta[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester
Eine Aufschlämmung aus 5-Benzyl-1-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohepta[b]indol-10-carbonsäureamid (Teil F, 275 mg, 0,822 mmol) und Cs₂CO₃ (670 mg, 2,06 mmol) in 8 ml DMF wird mit Methylbromacetat (0,100 ml, 1,07 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser und EtOAc (jeweils 20 ml) gegossen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (CHCl₃) ergibt 205 mg (0,504 mmol, 61 %) des Titelesters als weissen Schaum.
ES-MS: 407 (M + 1)⁺.
Teil H. (5-Benzyl-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohepta[b]indol-1-yloxy)essigsäure
Eine Aufschlämmung aus Methylester von Teil G (60 mg, 0,148 mmol) in 0,3 ml THF und 0,9 ml MeOH wird mit 1 N wässrigem LiOH (0,3 ml) behandelt. Das Gemisch wird für 2 h gerührt und mit 0,2 N HCl angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird filtriert und im Vakuum unter Bildung von 43 mg (0,11 mmol, 74 %) der Titelsäure als weißer Feststoff getrocknet.
ES-MS: 393 (M + 1)⁺
Analyse berechnet für C₂₃H₂₄N₂O₄ × 0,7 H₂O: C 68,20, H 6,32, N 6,92. Gefunden: C 68,32, H 6,22, N 6,77.

Claims

Tricyclische Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug, das ausgewählt ist aus Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Morpholinoethyl- und N,N-Diethylglycolamidestern hiervon
worin R₁ für die Gruppe -(La)-(Säuregruppe) steht, worin -(La)- für -O-CH₂- steht und die (Säuregruppe) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -COOH, -COONa und -COOK besteht, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -OCH₃, -OCH₂CH₃, Halogen, Phenyl und Phenoxy, R₅ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Methylnaphthyl, Phenyl und Benzyl besteht, R₆, R₇, R₈ und R₉ jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, -O-(C₁-C₄ Alkyl), -S-(C₁-C₃ Alkyl), -(C₃-C₄ Cycloalkyl), -CF₃, Halogen, -NO₂, -CN und -SO₃H, R₁₀ aus einer Amid- oder Thioamidgruppe ausgewählt ist, die durch die folgende Formel dargestellt wird
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R_a und R_a' unabhängig aus Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl oder Aryl ausgewählt sind, R_a'' für Wasserstoff, NH₂, C₁-C₈ Alkyl, Aryl, C₁-C₈ Alkylaryl oder Arylalkyl steht und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₆, R₇, R₈ und R₉ unabhängig aus C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, -O-(C₁-C₃ Alkyl), -S-(C₁-C₃ Alkyl), C₃-C₄ Cycloalkyl, -CF₃ oder Halogen ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin für R₁₀ die Gruppen R_a oder R_a' für Wasserstoff stehen und n für 0 oder 1 steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁₀ für die Gruppe steht, die durch die folgende Formel dargestellt wird
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁₀ für die Gruppe steht, die durch die folgende Formel dargestellt wird
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁₀ für die Gruppe steht, die durch die folgende Formel dargestellt wird
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus (5-Benzyl-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Bromphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Bromphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Bromphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(Cyclopropylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(Cyclobutylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(Cyclopentylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(Cycloheptylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Furyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Furyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Thienyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Thienyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(4-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[2-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1yloxy)essigsäure, (5-[(4-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(1-Naphthyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2-Naphthyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2,3-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2,5-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2,6-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3,4-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3,5-Difluorphenyl)methyl)-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3,6-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2,3-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2,4-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(2,6-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3,4-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-[(3,5-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure, (5-Benzyl-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Phenoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Fluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Chlorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Bromphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Bromphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Bromphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Iodphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Acetamidophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Carbamoylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Methylsulfonylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Methylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Ethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Trifluormethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(Cyclopropylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(Cyclobutylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(Cyclopentylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(Cycloheptylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Ethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Trifluormethoxyphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Cyanophenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Pyridyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Furyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Furyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Thienyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Thienyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Benzyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(4-Phenylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(1-Naphthyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2-Naphthyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2,3-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2,5-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2,6-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3,4-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3,5-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3,6-Difluorphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2,3-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2,4-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(2,6-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3,4-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(3,5-Dimethylphenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremethylester, (5-[(Phenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremorpholinoethylester, (5-[(Cyclohexyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremorpholinoethylester, (5-[(Cyclopentyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäuremorpholinoethylester, (5-[(Phenyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure-N,N-diethylacetamidoester, (5-[(Cyclohexyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure-N,N-diethylacetamidoester, und (5-[(Cyclopentyl)methyl]-10-carbamoyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-1-yloxy)essigsäure-N,N-diethylacetamidoester.
Verbindung nach Anspruch 1, worin das Prodrug der Methyl- oder Ethyl- oder N-Methylmorpholinoester einer Verbindung der Formel (I) ist.
Tricyclische Verbindung, die durch die Formeln (C1), (C2) oder (C3) dargestellt wird
Pharmazeutische Formulierung, die eine tricyclische Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von entzündlichen Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 11, worin die Verbindung der Formel (I) eine tricyclische Verbindung ist, die durch die Formeln (C1), (C2) oder (C3) dargestellt wird