JP2016501211A - 三環性インドールを得るためのハロゲン化亜鉛による環化プロセス - Google Patents

Abstract

本発明は、公知の方法よりも改善された環化ステップを含む、三環性インドール化合物の製造方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、化学的方法、特に三環性インドール化合物を得る化学的方法に関する。本発明の方法は、医薬品及び放射性医薬品として用いられる三環性インドール化合物の合成において適用することができる。

三環性インドール化合物は、当技術分野において周知であり、メラトニン拮抗薬（Ｄａｖｉｅｓ １９９８ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ；４１：４５１−４６７）、分泌型ホスホリパーゼＡ₂阻害薬（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、欧州特許出願公開第０９５２１４９号）、アルツハイマー病の治療薬（Ｗａｎｔａｎａｂｅ、国際公開第９９／２５３４０号）、敗血症性ショックなどの炎症性疾患の治療薬（Ｋｉｎｎｉｃｋら、国際公開第０３／０１４０８２号及び国際公開第０３／０１６２７７号）として活性があり、輸送体タンパク質（ＴＳＰＯ、以前は末梢性ベンゾジアゼピン受容体として知られた。Ｗａｄｓｗｏｒｔｈら（国際公開第２０１０／１０９００７号））に対する高い結合親和性があることが報告されている。

これらの三環性インドール化合物に関する、ある既報の合成方法は、広義には、アナリン（ａｎａｌｉｎｅ）とブロモオキソシクロアルカンカルボキシレートとの縮合反応と、その後の塩化亜鉛存在下での環化を含む。

Ｄａｖｉｅｓら（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９９８；４１：４５１−４６７）には、テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール類、テトラヒドロカルバゾール類及びヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール類から誘導されるメラトニンアゴニスト及びアンタゴニストについて記載されている。この論文で提示されているこれらの化合物の合成に関する一般的な機構には、下に示す通り、適切なＮ−メチルアニリンを適切な３−ブロモ−２−オキソシクロアルカンカルボキシレートを用いて処理し、続いて、塩化亜鉛と反応させて１６時間加熱することが含まれる。

上記スキームにおいて、Ｍｅはメチルであり、可変基Ｒ、Ｒ１及びｎは、Ｄａｖｉｅｓらにより定義されている上述の通りである。環化反応後、生成物は、塩酸と酢酸エチルの混合物で３回抽出し、水とＮａ₂ＣＯ₃で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥し、続いて、溶媒を蒸発させて、その後の反応での使用に十分な純度のエステルが得られている。

Ｋｉｎｎｉｃｋら（国際公開第２００３／０１４０８２号）には、三環性インドール化合物について記載されており、また、２−カルボメトキシ−５−ブロモシクロペンタノンとＮ−ベンジル−２−クロロ−５−メトキシアニリンの縮合と、その後の１０〜６０時間にわたる還流温度での塩化亜鉛との加熱を含む、それらの三環性インドール化合物を調製するための合成方法について記載されている。

上記スキームにおいて、Ｍｅはメチルであり、Ｂｚｌはベンジルである。環化の後、反応混合物は冷却して真空中で濃縮し、クロマトグラフィーで精製している。この反応は、同じグループによって、ヘプタン誘導体を得るように変えられており、上記スキームの２−カルボメトキシ−５−ブロモシクロペンタノンを２−カルボメトキシ−５−ブロモシクロヘプタノンに置き換え（Ｋｉｎｎｉｃｋら、国際公開第２００３／０１６２７７号）、続いて、冷却、濾過、洗浄、乾燥及び真空中で濃縮している。このヘプタン誘導体についてさらに具体的には、Ｋｉｎｎｉｃｋらは、ＺｎＣｌ₂を２回に分けて添加している。ジエチルエーテル中の１ＭのＺｎＣｌ₂をトルエンに溶解させた中間体に加え、次いで、別のジエチルエーテル中の１ＭのＺｎＣｌ₂を、別のトルエンと共に１時間後に加えている。

Ａｎｄｅｒｓｏｎら（欧州特許出願公開第０９５２１４９号）には、ある特定の置換カルバゾール類の調製が、２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノンとアニリンとの縮合と、その後の塩化亜鉛の添加及びベンゼン中での還流を含むこれらの置換カルバゾール類について記載されている。環化ステップ後、その後のステップに進む前に、残留物のワークアップを行っており、例えば、一例では、残留物を酢酸エチルに取り、塩酸で洗浄して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで精製している。

Ｗａｄｓｗｏｒｔｈら（国際公開第２０１０／１０９００７号）には、同様の方法を用いた以下のスキームにしたがう、¹⁸Ｆで標識した三環性化合物の合成について記載されている。

上記において、Ｅｔはエチルであり、ＰＧは保護基であり、可変基Ｙ¹¹、Ｙ¹²Ｒ^11a及びＲ¹²は、その明細書中で定義されている。実験例において、環化ステップ後、反応物は酢酸エチルに溶解し、塩酸と炭酸カリウムで（場合によっては、さらに水で）洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空中で濃縮し、場合によっては、シリカゲルクロマトグラフィーで精製も行われている。

本発明者らは、上記の方法では、環化反応中に問題が起こり、且つ／又は、その後に実施する何らかの反応の前に、時間がかかり、労働集約的になる可能性のある環化生成物の再処理が必要になることを見出した。したがって、この環化反応を実施するための改善された方法が必要とされている。

国際公開第２０１０／１０９００７号パンフレット

本発明は、公知の方法よりも改善された環化ステップを含む、三環性インドール化合物の製造方法に関する。本発明者らは、環化に用いられるハロゲン化亜鉛試薬が経時的にそれ自体を不活性化するように見受けられるのを観察している。本発明の方法では、定められた時点での複数回の添加を利用してハロゲン化亜鉛を加えることを提案している。本発明の方法では、環化反応中に生成される２つの相を分離したり、許容される収率にするために相の１つを再処理したりする必要はない。環化中にロット単位でハロゲン化亜鉛を添加すると、より良い転化が容易になり、それによって収率が向上し、環化生成物の再処理を大幅に回避できることが観察された。
好ましい実施形態の詳細な説明
１つの態様では、本発明は、式Ｚの化合物の製造方法であって、下記の式Ｙの化合物の環化を含んでいて、環化が、式Ｙの化合物の溶液に、適当な溶媒中のハロゲン化亜鉛を導入することによって実施され、導入が、第１の添加と、その少なくとも６時間後に実施される第２の添加とを含んでいる、方法を提供する。

式中、
Ｚ¹は、ハロ又はＣ_1-3アルキルから選択されるＲ¹基であり、
Ｚ²は、水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3フルオロアルキル又はＣ_1-3フルオロアルコキシから選択されるＲ²基であり、
Ｚ³は、Ｃ_1-6アルキル又は−Ｏ−Ｒ⁷（式中、Ｒ⁷はＣ_1-6アルキルである。）から選択されるＲ³基であり、
Ｚ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂又はＣＨ₂から選択されるＲ⁴基であり、
Ｚ⁵は、ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂又はＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂から選択されるＲ⁵基であり、
Ｚ⁶は、Ｃ_1-10アルキル又はアミン保護基から選択されるＲ⁶基であるか、或いは−Ｏ−Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-12アリール、Ｃ_7-14アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）であるＲ⁶である。

式中、各Ｙ^1-6は、各Ｚ^1-6と同一である。

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードのいずれかを意味する。

単独で又は別の基の一部としてのいずれかで使用される「アルキル」という用語は、直鎖−Ｃ_nＨ_2n+1基、枝分れ−Ｃ_nＨ_2n+1基（ここで、ｎは３より大きい）又は環式−Ｃ_nＨ_2n-1基（ここで、ｎは２より大きい）として定義される。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、シクロプロピル及びシクロブチルが挙げられる。

「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基をいう。

「シアノ」という用語は、−ＣＮ基をいう。

「アルコキシ」という用語は、上記で定義したアルキル基であってエーテル結合を含むものをいい、「エーテル結合」という用語は、−Ｃ−Ｏ−Ｃ−基をいう。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。

「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ上記で定義したアルキル基及びアルコキシ基であって、水素がフルオロで置換されたものをいう。

「アリール」という用語は、単環式又は多環式芳香族炭化水素或いは単環式又は多環式ヘテロ芳香族炭化水素から誘導された分子断片又は基をいう。

「アリールアルキル」という用語は、アリール置換アルキレン基であって、アリール及びアルキレンが上記で定義した通りであるものをいう。

「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻害又は抑制するが、十分に反応性であるように設計されているため、問題の官能基から開裂されて、分子の残りを修飾しない十分に穏やかな条件下で、所望生成物を得ることができる基を意味する。保護基は当技術分野で周知であり、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，ｂｙ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７）に詳しく記載されている。

ヒドロキシルに対する好適な保護基の非限定的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、ｔ−ブタニル、ベンジル（−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、ベンゾイル（−ＣＯＣ₆Ｈ₅）が挙げられ、エステル基に対する好適な保護基の非限定的な例としては、ｔ−ブチル、エステルベンジルエステル、イソプロピル、並びにメチルエステル及びエチルエステルが挙げられる。

「環化」という用語は、開鎖化合物からの環式化合物の生成をいう。

「ハロゲン化亜鉛」は、塩化亜鉛及び臭化亜鉛から好適に選択され、好ましくは塩化亜鉛である。

ハロゲン化亜鉛に対する「適当な溶媒」は、ジエチルエーテル、プロパン−２−オール、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ（ＭＴＨＦ）及びシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）から選択される。

Ｒ¹基は、好ましくは、それが結合したアリール環の底部（すなわち、式Ｙ又は式Ｚの８位）にある。

Ｒ²基は、好ましくは、それが結合したアリール環の頂部（すなわち、式Ｙ又は式Ｚの５位）にある。

Ｒ¹基は、好ましくはハロであり、最も好ましくはクロロである。

Ｒ²基は、好ましくはＣ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3又はＣ_1-3フルオロアルコキシであり、最も好ましくはＣ_1-3アルコキシ、特に最も好ましくはメトキシである。

Ｒ³基は、好ましくは−Ｏ−Ｒ⁷（式中、Ｒ⁷はＣ_1-6アルキルであり、最も好ましくはＲ⁷はエチルである。）である。

Ｒ⁴基は、好ましくは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂又はＣＨ₂であり、最も好ましくはＣＨ₂である。

Ｒ⁵基は、好ましくはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂であり、最も好ましくはＣＨ₂−ＣＨ₂である。

Ｒ⁶基は、好ましくはＣ_1-10アルキル又はアミン保護基である。或いは好ましくは、Ｒ⁶基は−Ｏ−Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-12アリール、Ｃ_7-14アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）である。この代替の好ましい実施形態では、Ｒ⁸は好ましくはヒドロキシル保護基であり、最も好ましくはベンジルである。

式Ｙ又は式Ｚの好ましい化合物において、
Ｒ¹基はハロであり、
Ｒ²基はＣ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3又はＣ_1-3フルオロアルコキシであり、
Ｒ³基は−Ｏ−Ｒ⁷（式中、Ｒ⁷はＣ_1-6アルキルである。）であり、
Ｒ⁴基はＳ、ＳＯ、ＳＯ₂又はＣＨ₂であり、
Ｒ⁵基はＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂であり、
Ｒ⁶基はＣ_1-10アルキル又はアミン保護基である。

式Ｙ又は式Ｚの代替の好ましい化合物において、
Ｒ¹基はハロであり、
Ｒ²基はＣ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3又はＣ_1-3フルオロアルコキシであり、
Ｒ³基は−Ｏ−Ｒ⁷（式中、Ｒ⁷はＣ_1-6アルキルである。）であり、
Ｒ⁴基はＳ、ＳＯ、ＳＯ₂又はＣＨ₂であり、
Ｒ⁵基はＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂であり、
Ｒ⁶基は−Ｏ−Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-12アリール、Ｃ_7-14アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）である。

式Ｙ又は式Ｚの最も好ましい化合物において、
Ｒ¹基は、それが結合したアリール環の底部にあって、ハロであり、
Ｒ²基は、それが結合したアリール環の頂部にあって、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3又はＣ_1-3フルオロアルコキシであり、
Ｒ³基は−Ｏ−Ｒ⁷（式中、Ｒ⁷はＣ_1-3アルキルである。）であり、
Ｒ⁴基はＣＨ₂であり、
Ｒ⁵基はＣＨ₂−ＣＨ₂であり、
Ｒ⁶基は−Ｏ−Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸はヒドロキシル保護基である。）である。

式Ｙ又は式Ｚの特に好ましい化合物において、
Ｒ¹基はそれが結合したアリール環の底部にあって、クロロであり、
Ｒ²基はそれが結合したアリール環の頂部にあって、Ｃ_1-3アルコキシであり、
Ｒ³基は−Ｏ−Ｒ⁷（式中、Ｒ⁷はエチルである。）であり、
Ｒ⁴基はＣＨ₂であり、
Ｒ⁵基はＣＨ₂−ＣＨ₂であり、
Ｒ⁶基は−Ｏ−Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸はベンジルである。）である。

式Ｙ又は式Ｚの特に最も好ましい化合物において、
Ｒ¹基はそれが結合したアリール環の底部にあって、クロロであり、
Ｒ²基はそれが結合したアリール環の頂部にあって、メトキシであり、
Ｒ³基は−Ｏ−Ｒ⁷（式中、Ｒ⁷はエチルである。）であり、
Ｒ⁴基はＣＨ₂であり、
Ｒ⁵基はＣＨ₂−ＣＨ₂であり、
Ｒ⁶基は−Ｏ−Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸はベンジルである。）である。

ハロゲン化亜鉛を、２回以上の添加を利用して導入すれることが本発明の極めて重要な特徴である。加えて、本発明者らは、ハロゲン化亜鉛の第２の添加及びその後の添加が、前回の添加の少なくとも６時間後に好適に実施されることを見出した。その後のハロゲン化亜鉛の添加が早すぎる場合、本発明者らは、反応物の撹拌において、ハロゲン化亜鉛の沈殿によると考えられる重大な問題に直面した。別の実施形態では、ハロゲン化亜鉛の添加は、第２の添加の少なくとも６時間後に実施される第３の添加をさらに含むことができる。好ましくは、各添加の間の間隔は６〜３６時間、最も好ましくは１２〜２４時間である。また、各添加におけるハロゲン化亜鉛の添加量も重要である。好ましくは、大過剰量を第１の添加で使用し、その後の各添加では第１の添加の半分の量を使用する。例えば、第１の添加では、環化されていない中間体（すなわち、式Ｙの化合物）１ｇ当たり約１ｇのハロゲン化亜鉛、その後の各添加では、環化されていない中間体１ｇ当たり０．５ｇ使用する。１つの実施形態では、第１の添加に３モル当量を超えて使用することができる。

式Ｙの化合物は、先行技術に記載の方法を利用して、又は適応させて、市販の出発原料から得ることができる。この点に関して、Ｊｕｌｉａ＆Ｌｅｎｚｉ（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ １９６２：２２６２−２２６３）、Ｄａｖｉｅｓら（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９９８；４１：４５１−４６７）、Ｋｉｎｎｉｃｋら（国際公開第２００３／０１４０８２号及び国際公開第２００３／０１６２７７号）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら（欧州特許第０９５２１４９号）及びＷａｄｓｗｏｒｔｈら（国際公開第２０１０／１０９００７号）の教示を参照することができる。これらの各刊行物において、式Ｙの化合物は、下記スキーム１に示すアナリンとブロモオキソシクロアルカンカルボキシレートとの間の縮合反応により得られている。

上記スキームにおいて、Ｒ’は、本明細書において定義されたＲ⁷基であり、Ｒ’’は、本明細書において定義されたＲ¹基及び／又はＲ²基であり、Ｒ’’’は、本明細書において定義されたＲ⁶基であり、ｎ’は、１〜３の整数である。

本発明の上記の方法により得られる式Ｚの化合物は、当業者に周知の手段によりさらに転化して、別の化合物を得てもよい。したがって、別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｚの−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ³基を−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ¹³基（式中、Ｚ¹³は、ヒドロキシル又はＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり、ここで、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立にＣ_1-3アルキル、Ｃ_7-10アリールアルキルであるか、或いはＲ⁹及びＲ¹⁰はそれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の別のヘテロ原子を任意選択で含む含窒素Ｃ_4-6脂肪族環を形成する。）に転化させることをさらに含む。

「含窒素Ｃ_4-6脂肪族環」は、窒素ヘテロ原子を含む飽和Ｃ_4-6アルキル環である。具体例としては、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニル環が挙げられる。

この別のステップは、周知の合成化学の技術を用いて容易に実現することができる。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ³基のＺ³が−Ｏ−Ｒ⁷の場合、これは、酸又は塩基を用いる加水分解によって、好ましくは、ＮａＯＨなどの塩基を用いることによって、Ｒ⁷基を直接除去することにより、Ｚ¹³がヒドロキシルである−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ¹³に転化することができる。

別の実施形態では、本発明の方法は、−Ｎ−Ｚ⁶基を−Ｎ−Ｚ¹⁶基（式中、Ｚ¹⁶は、水素、Ｃ_1-10アルキレン−ＯＨ、又はＬＧが脱離基であるＣ_1-10アルキレン−ＬＧである。）に転化させることをさらに含む。

「アルキレン」という用語は、二価線状−Ｃ_nＨ_2n−基をいう。

「脱離基」という用語は、ヘテロリティック結合開裂において１対の電子と共に脱離する分子断片をいう。好適な脱離基の非限定的な例としては、クロロ、ヨード又はブロモから選択されるハロ基、トシレート、トリフレート、ノシレート又はメシレートのようなアリール又はアルキルスルホン酸が挙げられる。

Ｚ¹⁶は、好ましくはＣ_1-10アルキレン−ＬＧ、最も好ましくはＣ_1-6アルキレン−ＬＧである。

ＬＧは、好ましくは、ハロ、或いはアリール又はアルキルスルホン酸であり、最も好ましくは、アリール又はアルキルスルホン酸である。好ましいアリール又はアルキルスルホン酸は、トシレート、トリフレート、ノシレート及びメシレートから選択される。

−Ｎ−Ｚ⁶基の−Ｎ−Ｚ¹⁶基への転化は、例えば、−ＮＨ₂又は−Ｎ−アルキレン−ＯＨを得るために保護基を単に除去することにより、また、脱離基の適した源とさらに反応させて−Ｎ−アルキレン−ＬＧを得ることにより、直接的に実施することができる。脱離基の適した源は市販されており、また、当業者に周知であり、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）及びメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）などのスルホニルクロリド試薬がある。

他の実施形態では、本発明の方法は、−Ｎ−Ｚ¹⁶基を−Ｎ−Ｚ²⁶基（式中、Ｚ²⁶はＣ_1-10アルキレン−¹⁸Ｆである。）に転化させることをさらに含む。

¹⁸Ｆを用いる標識は、核反応¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆから水溶液として通常得られ、カチオンの対イオンの添加及びその後の水の除去により反応性を持たせることができる［¹⁸Ｆ］フッ化物イオン（¹⁸Ｆ^-）の適した源を用いる反応により、１段階でＬＧの求核置換によって実現することができる。また、¹⁸Ｆは、ＬＧが上記で定義した通りである¹⁸Ｆ（ＣＨ₂）₃−ＬＧを用いて、ヒドロキシル基のＯ−アルキル化によって導入することもできる。

現在、［¹⁸Ｆ］放射性トレーサーは、好都合には、しばしば自動放射合成装置（ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｐｐａｒａｔｕｓ）で調製される。このような装置として市販されているものの例として、Ｔｒａｃｅｒｌａｂ（商標）及びＦａｓｔｌａｂ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｔｄ）を始めとするいくつかある。このような設備は、一般に、しばしば使い捨てで、内部で放射化学反応が行われ、放射合成を実施するために設備に取り付けられる「カセット」を含む。カセットには、通常、流路、反応容器、及び試薬バイアルを収容するポート、並びに放射合成後の精製段階で用いられる任意の固相抽出カートリッジが含まれる。したがって、好ましい実施形態では、−Ｎ−Ｚ¹⁶基の−Ｎ−Ｚ²⁶基（式中、Ｚ²⁶は、Ｃ_1-10アルキレン−¹⁸Ｆである。）への転化の別のステップは自動化されている。

以下の非限定的な例により、本発明をさらに詳細に説明する。

実施例の簡単な説明
実施例１では、本発明の方法をどのように実施して、式Ｙの化合物を環化することにより式Ｚの化合物を得ることができるのか説明している。

実施例に用いられる略記のリスト
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
実施例１：エチル９−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシレートの合成
ステップ１：エチル３−ブロモ−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの合成

ステップ２：Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロ−５−メトキシアニリンの合成

ステップ３：エチル３−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートの合成

ステップ４：エチル９−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシレートの合成

ステップ１〜３はそれぞれ、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈら（ＷＯ２０１０／１０９００７、実施例１）に記載の通り実施した。

ステップ４で用いた一般的な手順では、まず、化合物６（ｘｇ、１モル当量）とジエチルエーテル（化合物６は２０ｍｌ／ｇ）を窒素雰囲気下で投入した。次いで、１ｇの化合物６当たり、塩化亜鉛を約１ｇ加え、反応混合物を十分に還流するまで加熱し、還流下で約１日間維持した。次いで、１ｇの化合物６当たり、塩化亜鉛をさらに約０．５ｇ加え、さらに約１日間還流させた。ＴＬＣ（溶出液：ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて反応を監視しながら還流を維持して、１ｇの化合物６当たり、塩化亜鉛の第３の添加を０．４〜０．６ｇで実施したが、通常の反応時間は、約５日であった。ワークアップには、真空下での反応混合物の蒸発（２５〜４０℃）が含まれ、油性の物質を得た。未精製物の重量を測定し、次いで、酢酸エチルに溶解（１〜１０ｍｌ／ｇ未精製物）し、ＨＣｌ（１部の濃ＨＣｌと５部の水（約２Ｍ）、２×１〜１０ｍｌ／ｇ未精製物）で洗浄した。次いで、酢酸エチルの相を真空下、２５〜５０℃で濃縮し、サンプルをＴＬＣ（溶出液：ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ：２５４ｎｍ）用に採取した。室温以下で保管した。

表１：各添加の間に約１９〜２５時間経過した、塩化亜鉛の複数回の添加を含む本発明の実施形態による環化ステップの実施結果を示す。

Claims (28)

1. 下記の式Ｚの化合物の製造方法であって、下記の式Ｙの化合物の環化を含んでいて、環化が、式Ｙの化合物の溶液に、適当な溶媒中のハロゲン化亜鉛を導入することによって実施され、導入が、第１の添加と、その少なくとも６時間後に実施される第２の添加とを含んでいる、方法。
   式中、
   Ｚ¹は、ハロ又はＣ_1-3アルキルから選択されるＲ¹基であり、
   Ｚ²は、水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3フルオロアルキル又はＣ_1-3フルオロアルコキシから選択されるＲ²基であり、
   Ｚ³は、Ｃ_1-6アルキル又は−Ｏ−Ｒ⁷（式中、Ｒ⁷はＣ_1-6アルキルである。）から選択されるＲ³基であり、
   Ｚ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂又はＣＨ₂から選択されるＲ⁴基であり、
   Ｚ⁵は、ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂又はＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂から選択されるＲ⁵基であり、
   Ｚ⁶は、Ｃ_1-10アルキル又はアミン保護基から選択されるＲ⁶基であるか、或いは−Ｏ−Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-12アリール、Ｃ_7-14アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）であるＲ⁶である。
   式中、各Ｙ^1-6は、各Ｚ^1-6と同一である。
2. Ｒ¹基が、それが結合したアリール環の底部にある、請求項１記載の方法。
3. Ｒ²基が、それが結合したアリール環の頂部にある、請求項１又は請求項２記載の方法。
4. Ｒ¹基がハロである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
5. Ｒ¹がクロロ基である、請求項４記載の方法。
6. Ｒ²基が、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3又はＣ_1-3フルオロアルコキシである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
7. Ｒ²基がＣ_1-3アルコキシである、請求項６記載の方法。
8. Ｒ²基がメトキシである、請求項７記載の方法。
9. Ｒ³基が−Ｏ−Ｒ⁷（式中、Ｒ⁷はＣ_1-6アルキルである。）である、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
10. Ｒ⁷がＣ_1-3アルキルである、請求項９記載の方法。
11. Ｒ⁷がエチルである、請求項１０記載の方法。
12. Ｒ⁴基がＳ、ＳＯ、ＳＯ₂又はＣＨ₂である、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
13. Ｒ⁴基がＣＨ₂である、請求項１３記載の方法。
14. Ｒ⁵基がＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂である、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の方法。
15. Ｒ⁵基がＣＨ₂−ＣＨ₂である、請求項１４記載の方法。
16. Ｒ⁶基がＣ_1-10アルキル又はアミン保護基から選択される、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
17. Ｒ⁶基が−Ｏ−Ｒ⁸基（式中、Ｒ⁸はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-12アリール、Ｃ_7-14アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）である、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
18. Ｒ⁸がヒドロキシル保護基である、請求項１７記載の方法。
19. Ｒ⁸がベンジルである、請求項１８記載の方法。
20. ハロゲン化亜鉛が塩化亜鉛である、請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の方法。
21. 式Ｚの−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ³基を−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ¹³基（式中、Ｚ¹³は、ヒドロキシル又はＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり、ここで、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立にＣ_1-3アルキル、Ｃ^7-10アリールアルキルであるか、或いはＲ⁹及びＲ¹⁰はそれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の別のヘテロ原子を任意選択で含む含窒素Ｃ_4-6脂肪族環を形成する。）に転化させることをさらに含む、請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の方法。
22. −Ｎ−Ｚ⁶基を−Ｎ−Ｚ¹⁶基（式中、Ｚ¹⁶は、水素、Ｃ_1-10アルキレン−ＯＨ、又はＬＧが脱離基であるＣ_1-10アルキレン−ＬＧである。）に転化させることをさらに含む、請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載の方法。
23. Ｚ¹⁶がＣ_1-10アルキレン−ＬＧである、請求項２２記載の方法。
24. Ｚ¹⁶がＣ_1-6アルキレン−ＬＧである、請求項２３記載の方法。
25. ＬＧが、ハロ或いはアリール又はアルキルスルホン酸である、請求項２３又は請求項２４記載の方法。
26. ＬＧが、アリール又はアルキルスルホン酸である、請求項２５記載の方法。
27. アリール又はアルキルスルホン酸が、トシレート、トリフレート、ノシレート及びメシレートから選択される、請求項２６記載の方法。
28. −Ｎ−Ｚ¹⁶基を−Ｎ−Ｚ²⁶基（式中、Ｚ²⁶はＣ_1-10アルキレン−¹⁸Ｆである。）に転化させることをさらに含む、請求項２３記載の方法。