CN104797559A - 卤化锌介导的环化过程得到三环吲哚 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于生产三环吲哚化合物的方法，所述方法包括环化步骤，其中该步骤相对于已知方法得以改进。
Description
技术领域
本发明涉及化学方法并特别涉及获得三环吲哚化合物的化学方法。可将本发明的方法应用于三环吲哚化合物的合成中，三环吲哚化合物可用作药物和放射性药物。
相关领域描述
三环吲哚化合物在本领域中已知并被报道为具有以下活性：作为褪黑激素拮抗剂(Davies 1998 J Med Chem;
41:451-467)、作为分泌磷脂酶A2抑制剂(Anderson等人 EP 0952149 A1)、治疗阿尔茨海默氏症(Wantanabe WO 99/25340)、治疗炎性疾病如感染性休克(Kinnick等人 WO 03/014082和WO 03/016277)和具有对转位子蛋白(TSPO，原先称作外周苯二氮杂䓬受体)的高结合亲合性(Wadsworth等人(WO 2010/109007))。
曾报道，用于合成这些三环吲哚化合物的方法宽泛地包括苯胺(analine)和溴氧环烷羧酸酯之间的缩合反应，继之以氯化锌存在下的环化。
Davies等人(J Med Chem 1998; 41:451-467)描述了从四氢环戊[b]吲哚、四氢咔唑和六氢环庚[b]吲哚衍生的褪黑激素激动剂和拮抗剂。该文章中呈现的用于合成这些化合物的总的机制包括用适当的3-溴-2-氧环烷羧酸酯处理适当的N-甲基苯胺(如下所示)，继之以与氯化锌反应并加热16个小时：
。
以上流程中，Me为甲基，且变量R、R1和n如以上Davies等人所定义。继环烷反应后，产物用盐酸和乙酸乙酯的混合物萃取三次，用水和Na2CO3洗涤，用MgSO4干燥，继之以溶剂的蒸发以获得纯度足以用于随后反应的酯。
Kinnick等人(WO2003/014082)描述了三环吲哚化合物和用于制备它们的合成方法，所述合成方法包括2-甲酯基-5-溴环戊酮和N-苯甲基-2-氯-5-甲氧基苯胺的缩合，继之以连同氯化锌在回流温度下加热经10-60小时的时期：
。
以上流程中，Me为甲基，且Bzl为苯基。继环化反应后，将反应混合物冷却、在真空中浓缩并通过层析纯化。该反应由相同的基团修改以获得庚烷衍生物，并以2-甲酯基-5-溴环庚酮取代以上流程中的2-甲酯基-5-溴环戊酮(Kinnick等人 WO 2003/016277)，继之以冷却，过滤，洗涤，干燥和真空浓缩。对该庚烷衍生物更为具体的是，Kinnick等人作出ZnCl2的两次单独的添加：将乙醚中的1M ZnCl2加入到溶解于甲苯的中间体，并接下来在一小时后连同另外的甲苯加入另一乙醚中的1M ZnCl2。
Anderson等人(EP0952149 B1)描述了取代的咔唑，其中制备这些化合物中的某些化合物包括使用苯胺缩合2-乙酯基-6-溴环己酮，继之以添加氯化锌并在苯中回流。继环化步骤后，整理残余物，然后送往随后的步骤，例如在一个实例中，在乙酸乙酯中吸收残余物，用盐酸洗涤，用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发并随后通过硅胶层析纯化。
Wadsworth等人(WO 2010/109007)描述了使用类似的方法根据以下流程合成18F-标记的三环化合物：
。
以上中，Et为乙基，且PG为保护基，其中定义了变量Y11、Y12、R11a和R12。在实验性实例中，继环化步骤后，将反应溶解于乙酸乙酯中，用盐酸和碳酸钾(在一些情况下也用水)洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，在一些情况下还通过硅胶层析纯化。
本发明人发现上述方法在环化反应期间呈现出困难和/或在任何随后进行的反应之前需要环化产物的重新加工，这可耗费时间并且劳动力密集。因此，存在对用于进行该环化反应的改进的方法的需求。
发明概述
本发明涉及生产三环吲哚化合物的方法，所述方法包括环化步骤，其中该步骤相对于已知方法得以改进。本发明人观察到，用于环化的卤化锌试剂似乎随时间自我失活。本发明的方法提出在限定的时间点使用多次加入来加入卤化锌。使用本发明的方法不需分离在环化反应期间形成的两个相和重新加工其中一个相以产生可接受的产率。观察到环化期间卤化锌的按份加入促进了更好的转化，从而改进产率并避免对环化产物的显著重新加工。
优选实施方案详述
一方面，本发明提供了用于生产式Z的化合物的方法：
其中：
Z1为选自卤代或C1-3烷基的R1基；
Z2为选自氢、羟基、卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基的R2基；
Z3为选自C1-6烷基或-O-R7的R3基，其中R7为C1-6烷基；
Z4为选自O、S、SO、SO2或CH2的R4基；
Z5为选自CH2、CH2-CH2、CH(CH3)-CH2或CH2-CH2-CH2的R5基；
Z6为选自C1-10烷基或胺保护基的R6基，或R6为-O-R8基，其中R8为C1-10烷基、C3-12芳基、C7-14芳基烷基或羟基保护基；
其中所述方法包括环化式Y的化合物：
其中每个Y1-6与每个Z1-6相同；
其中通过向所述式Ｙ的化合物的溶液中引入合适溶剂中的卤化锌进行所述环化，其中所述引入包括第一加入和在所述第一加入的至少6小时后进行的第二加入。
术语“卤代”或“卤素”用于表示氯代、氟代、溴代或碘代中的任何一个。
将单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”定义为任何直链-CnH2n+1基、支化-CnH2n+1基(其中n＞3)或环状-CnH2n-1基(其中n＞2)。烷基的非限制实例包括甲基、乙基、丙基、异丁基、环丙基和环丁基。
术语“羟基”指的是-OH基。
术语“氰基”指的是-CN基。
术语“烷氧基”指的是包括醚键的如以上所定义的烷基，和术语“醚键”指的是-C-O-C基。烷氧基的非限制实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别指其中氢替换为氟代的以上所定义的烷基和烷氧基。
术语“芳基”指的是从单环或多环芳烃或单环或多环杂芳烃衍生的分子片段或基团。
术语“芳基烷基”指的是芳基取代的亚烷基，其中芳基和亚烷基如上定义。
术语“保护基”意指抑制或阻止非期望的化学反应的基团，但其设计为具有足够的反应性使其可与所述官能团分割以在足够温和的条件下(不改变分子的其余部分)获得期望的产物。保护基在本领域公知并详细讨论于“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基)，Greene和Wuts(第四版，John Wiley & Sons, 2007)。
对于羟基合适的保护基的非限制实例包括甲基、乙基、异丙基、烯丙基、叔丁基、苯甲基(-CH2C6H5)、苯甲酰基(-COC6H5)，且对于酯基包括叔丁基、酯苯甲基酯、异丙基以及甲基和乙基酯。
术语“环化”指的是由开链化合物形成环状化合物。
“卤化锌”合适地选自氯化锌和溴化锌并且优选氯化锌。
用于所述卤化锌的“合适的溶剂”选自乙醚、丙-2-醇、甲苯、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF(MTHF)和环戊基甲基醚(CPME)。
所述R1基优选位于它所连接的芳基的底部位置(即：式Y或Z的8号位)。
所述R2基优选位于它所连接的芳基环的顶部位置(即：式Y或Z的5号位)
所述R1基优选为卤代并最优选为氯代。
所述R2基优选为C1-3烷氧基、C1-3或C1-3氟代烷氧基，最优选为C1-3烷氧基并尤其最优选为甲氧基。
所述R3基优选为-O-R7，其中R7为C1-6烷基，优选其中R7为C1-3烷基并最优选其中R7为乙基。
所述R4基优选为S、SO、SO2或CH2并最优选为CH2。
所述R5基优选为CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2并最优选为CH2-CH2。
所述R6基优选为C1-10烷基或胺保护基。可替代地，优选所述R6基为-O-R8基，其中R8为C1-10烷基、C3-12芳基、C7-14芳基烷基或羟基保护基。在该可替代的优选实施方案中，R8优选为羟基保护基并最优选为苯甲基。
对于式Y或式Z的优选化合物：
所述R1基为卤代；
所述R2基为C1-3烷氧基、C1-3或C1-3氟代烷氧基；
所述R3基为-O-R7，其中R7为C1-6烷基；
所述R4基为S、SO、SO2或CH2；
所述R5基为CH2、CH2-CH2、或CH2-CH2-CH2；和，
所述R6基为C1-10烷基或胺保护基。
对于式Y或式Z的可替代的优选化合物：
所述R1基为卤代；
所述R2基为C1-3烷氧基、C1-3或C1-3氟代烷氧基；
所述R3基为-O-R7，其中R7为C1-6烷基；
所述R4基为S、SO、SO2或CH2；
所述R5基为CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；和，
所述R6基为-O-R8基，其中R8为C1-10烷基、C3-12芳基、C7-14芳基烷基或羟基保护基。
对于式Y或式Z的最优选的化合物：
所述R1基位于它所连接的芳基环的底部位置，并且为卤代；
所述R2基位于它所连接的芳基环的顶部位置，并且为C1-3烷氧基、C1-3或C1-3氟代烷氧基；
所述R3基为-O-R7，其中R7为C1-3烷基；
所述R4基为CH2；
所述R5基为CH2-CH2；和，
所述R6基为-O-R8基，其中R8为羟基保护基。
对于式Y或式Z的尤其优选的化合物：
所述R1基位于它所连接的芳基环的底部位置，并且为氯代；
所述R2基位于它所连接的芳基环的顶部，并且为C1-3烷氧基；
所述R3基为-O-R7，其中R7为乙基；
所述R4基为CH2；
所述R5基为CH2-CH2；和，
所述R6基为-O-R8基，其中R8为苯甲基。
对于式Y或式Z的最尤其优选的化合物：
所述R1基位于它所连接的芳基环的底部位置，并且为氯代；
所述R2基位于它所连接的芳基环的顶部位置，并且为甲氧基；
所述R3基为-O-R7，其中R7为乙基；
所述R4基为CH2；
所述R5基为CH2-CH2；和，
所述R6基为-O-R8基，其中R8为苯甲基。
本发明的本质特征为：使用多于一次的加入将卤化锌引入。此外，本发明人发现，卤化锌的第二次和随后的加入适合在先前加入的至少6小时后进行。如果卤化锌随后的加入实施过早，本发明人面对干扰反应的显著问题，假定所述问题是由于卤化锌的沉淀导致。在另一个实施方案中，卤化锌的加入可进一步包括第三次加入，其中所述第三次加入在所述第二次加入的至少6小时后进行。优选地，每次加入之间的时间为6-36小时，最优选12-24小时。在每次加入时所加入的卤化锌的量也是重要的。优选地，将显著的余量用于第一次加入，并将第一次加入的量的一半用于随后每次的加入，例如，将大约1克卤化锌/克未环化中间体(即：式Y的化合物)用于第一次加入并将大约半克/克未环化中间体用于随后每次的加入。在一个实施方案中，可在第一次加入时使用＞3摩尔当量。
可使用或修改现有技术描述的方法由市售的起始材料获得式Y的化合物。就此而言参考以下教导：Julia &
Lenzi(Bulletin de la Societé de
France 1962: 2262-2263)、Davies等人(J Med Chem 1998; 41: 451-467)、Kinnick等人(WO 2003/014082和WO 2003/016277)、Anderson等人(EP0952149 B1)和Wadsworth等人(WO 2010/109007)。在每个这些出版物中，式Y的化合物通过苯胺(analine)和溴氧环烷羧酸酯之间的缩合反应而获得，如以下流程1所示：
流程1。
在以上流程中，R'为如本文所定义的R7基，R''为如本文所定义的R1和/或R2基，R'''为如本文所定义的R6基和n'为1-3的整数。
可将通过上述本发明方法获得的式Z的化合物通过本领域技术人员公知的方法进一步转化以获得另外的化合物。因此，在另一个实施方案中，本发明的方法进一步包括将式Z的-C(=O)-Z3基转化为-C(=O)-Z13基，其中Z13为羟基或NR9R10，其中R9和R10独立地为C1-3烷基、C7-10芳基烷基或R9和R10连同它们所连接的氮形成含氮的C4-6脂族环，所述含氮的C4-6脂族环任选地包括另一选自氮、氧和硫的杂原子。
“含氮的 C4-6 脂族环”为包含氮杂原子的饱和C4-6烷基环。实例包括吡咯烷基、哌啶基和玛琳基环。
使用公知的合成化学技术可容易地实现该进一步的步骤。例如，当-C(=O)-Z3基中的Z3为-O-R7时，可将它转化为-C(=O)-Z13，其中Z13为通过使用酸或碱(优选使用碱如NaOH)水解直接除去R7获得的羟基。
在另一个实施方案中，本发明的方法进一步包括将-N-Z6基转化为-N-Z16基，其中Z16为氢、C1-10亚烷基-OH或C1-10亚烷基-LG，其中LG为离去基团。
术语“亚烷基”指的是二价的线性-CnH2n-基。
术语“离去基团”指的是在键异裂中连同一对电子离开的分子片段。合适的离去基团的非限制实例包括卤代基，所述卤代基选自氯代、碘代或溴代、芳基或烷基磺酸酯如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯或甲磺酸酯。
Z16优选为C1-10亚烷基-LG，并最优选为C1-6亚烷基-LG。
LG优选为卤代，或芳基或烷基磺酸酯，并最优选芳基或烷基磺酸酯。优选的芳基或烷基磺酸酯选自甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯和甲磺酸酯。
可按直接的方式进行-N-Z6基到-N-Z16基的转化，例如通过简单地除去保护基以获得-NH2或-N-亚烷基-OH，并通过与离去基团的合适来源进一步反应以获得-N-亚烷基-LG。离去基团的合适来源市售可得并为本领域技术人员所公知，例如磺酰氯试剂，如对甲苯磺酰氯(TsCl)和甲磺酰氯(MsCl)。
在更进一步的实施方案中，本发明的方法进一步包括将-N-Z16基转化为-N-Z26基，其中Z26为C1-10亚烷基-18F。
通过与[18F]-氟离子(18F-)的合适来源反应，可在一步中通过LG的亲核取代实现用18F标记，所述[18F]-氟离子(18F-)的合适来源一般从核反应18O(p,n)18F作为水溶液获得，并通过加入阳离子反离子和随后除去水使其具有反应性。也可通过用18F(CH2)3-LG的羟基O-烷基化引入18F，其中LG如上定义。
如今常常在自动化放射合成仪器上方便地制备[18F]-放射性示踪剂。存在多个市售可得的这些仪器的实例，包括TracerlabTM和FastlabTM(GE Healthcare Ltd)。这些仪器一般包括常常为一次性的“试剂盒”，其中实施放射性化学，其适合仪器以进行放射性合成。试剂盒一般包括流体路径、反应容器和用于接受试剂小瓶的端口以及用于放射合成后清洁步骤中的任何固相提取筒。因此，在一个优选的实施方案中，将-N-Z16基转化为-N-Z26基的进一步的步骤(其中Z26为C1-10亚烷基-18F)为自动的。
以下非限制实施例用于更详细说明本发明。
实施例简述
实施例1描述如何进行本发明的方法以通过环化式Y的化合物获得式Z的化合物。
实施例中使用的缩写的列表
EtOAc：乙酸乙酯
HPLC：高效液相色谱法
TLC：薄层色谱法。
实施例
实施例
1
：
9-(2-(
苯甲基氧基
)
乙基
)-8-
氯
-5-
甲氧基
-2,3,4,9-
四氢
-1H-
咔唑
-4-
甲酸乙酯的合成
步骤
1
：
3-
溴
-2-
氧环己烷甲酸乙酯的合成
。
产率
步骤
2
：
N-(2-(
苯甲基氧基
)
乙基
)-2-
氯
-5-
甲氧基苯胺的合成
。
步骤
3
：
3-((2-(
苯甲基氧基
)
乙基
)(2-
氯
-5-
甲氧基苯基
)
氨基
)-2-
羟基环
己
-1-
烯甲酸乙酯的合成
。
步骤
4
：
9-(2-(
苯甲基氧基
)
乙基
)-8-
氯
-5-
甲氧基
-2,3,4,9-
四氢
-1H-
咔唑
-4-
甲酸乙酯的合成
。
如Wadsworth等人所述(WO2010/109007实施例1)进行步骤1-3中的每一步。
对于步骤4，所用一般工序首先是在氮气氛下装料化合物6(x g，1摩尔当量)和乙醚(20ml/g化合物6)。之后以~1g/克化合物6加入氯化锌并将反应混合物加热至良好的回流并保持回流~1天。之后以~0.5g/克化合物6加入另外的氯化锌并使其回流另外~1天。保持回流以0.4-0.6g/克化合物6进行氯化锌的第三次加入，并用TLC(洗脱液为庚烷中的25%EtOAc，UV
254nm)监测反应，正常反应时间大约为5天。整理包括在真空下蒸发反应混合物(25-40℃)以获得油性物质。将粗料称重并随后溶于乙酸乙酯中(1-10ml/g粗料)并用HCl洗涤(1份浓HCl和5份水(约2M)，2x1-10ml/g粗料)。之后于25-50℃在真空下浓缩乙酸乙酯相并取样用于TLC(洗脱液为庚烷中的25%EtOAc，UV 254nm)。储藏于室温下或低于室温。
表1：显示根据本发明的一个实施方案进行环化步骤的结果，所述环化步骤包括氯化锌的多次加入，其中每次加入之间间隔~19-25小时。
Claims (28)
1. 用于生产式Z的化合物的方法：
其中：
Z1为选自卤代或C1-3烷基的R1基；
Z2为选自氢、羟基、卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基或C1-3氟代烷氧基的R2基；
Z3为选自C1-6烷基或-O-R7的R3基，其中R7为C1-6烷基；
Z4为选自O、S、SO、SO2或CH2的R4基；
Z5为选自CH2、CH2-CH2、CH(CH3)-CH2或CH2-CH2-CH2的R5基；
Z6为选自C1-10烷基或胺保护基的R6基，或R6为-O-R8基，其中R8为C1-10烷基、C3-12芳基、C7-14芳基烷基或羟基保护基；
其中所述方法包括环化式Y的化合物：
其中每个Y1-6与每个Z1-6相同；
其中通过向所述式Ｙ的化合物的溶液中引入合适溶剂中的卤化锌进行所述环化，其中所述引入包括第一加入和在所述第一加入的至少6小时后进行的第二加入。
2. 权利要求1所限定的方法，其中所述R1基位于它所连接的芳基环的底部位置。
3. 权利要求1或权利要求2所限定的方法，其中所述R2基位于它所连接的芳基环的顶部位置。
4. 权利要求1-3中任一项所限定的方法，其中所述R1基为卤代。
5. 权利要求4所限定的方法，其中所述R1基为氯代。
6. 权利要求1-5中任一项所限定的方法，其中所述R2基为C1-3烷氧基、C1-3或C1-3氟代烷氧基。
7. 权利要求6所限定的方法，其中所述R2基为C1-3烷氧基。
8. 权利要求7所限定的方法，其中所述R2基为甲氧基。
9. 权利要求1-8中任一项所限定的方法，其中所述R3基为-O-R7，其中R7为C1-6烷基。
10. 权利要求9所限定的方法，其中R7为C1-3烷基。
11. 权利要求10所限定的方法，其中R7为乙基。
12. 权利要求1-11中任一项所限定的方法，其中所述R4基为S、SO、SO2或CH2。
13. 权利要求13所限定的方法，其中所述R4基为CH2。
14. 权利要求1-13中任一项所限定的方法，其中所述R5基为CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2。
15. 权利要求14所限定的方法，其中所述R5基为CH2-CH2。
16. 权利要求1-15中任一项所限定的方法，其中所述R6基选自C1-10烷基或胺保护基。
17. 权利要求1-15中任一项所限定的方法，其中所述R6基为-O-R8基，其中R8为C1-10烷基、C3-12芳基、C7-14芳基烷基或羟基保护基。
18. 权利要求17所限定的方法，其中R8为羟基保护基。
19. 权利要求18所限定的方法，其中R8为苯甲基。
20. 权利要求1-19中任一项所限定的方法，其中所述卤化锌为氯化锌。
21. 权利要求1-20中任一项所限定的方法，所述方法进一步包括将式Z的-C(=O)-Z3基转化为-C(=O)-Z13基，其中Z13为羟基或NR9R10，其中R9和R10独立地为C1-3烷基、Ｃ7-10芳基烷基或R9和R10连同它们所连接的氮形成含氮C4-6脂族环，所述含氮的C4-6脂族环任选地包括另一选自氮、氧和硫的杂原子。
22. 权利要求1-21中任一项所限定的方法，所述方法进一步包括将-N-Z6基转化为-N-Z16基，其中Z16为氢、C1-10亚烷基-OH或C1-10亚烷基-LG，其中LG为离去基团。
23. 权利要求22所限定的方法，其中Z16为C1-10亚烷基-LG。
24. 权利要求23所限定的方法，其中Z16为C1-6亚烷基-LG。
25. 权利要求23或权利要求24所限定的方法，其中LG为卤代或芳基或烷基磺酸酯。
26. 权利要求25所限定的方法，其中LG为芳基或烷基磺酸酯。
27. 权利要求26所限定的方法，其中所述芳基或烷基磺酸酯选自甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯和甲磺酸酯。
28. 权利要求23所限定的方法，所述方法进一步包括将-N-Z16基转化为-N-Z26基，其中Z26为C1-10亚烷基-18F。
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