CN115850276A

CN115850276A - 苯并咪唑类苦参碱衍生物、制备方法及其应用

Info

Publication number: CN115850276A
Application number: CN202211596363.7A
Authority: CN
Inventors: 王立升; 仇干; 韩科研; 李繁; 刘旭; 江俊; 吴黎川
Original assignee: Guangxi University
Current assignee: Guangxi University
Priority date: 2022-12-12
Filing date: 2022-12-12
Publication date: 2023-03-28
Anticipated expiration: 2042-12-12
Also published as: CN115850276B

Abstract

本发明公开了一种苯并咪唑类苦参碱衍生物、制备方法及其应用，属于制药技术领域，所述苯并咪唑类苦参碱衍生物可以制备抗肿瘤药物，原料易得、操作简单、精简了合成步骤、反应条件温和、产物收率高，通过体外抗肿瘤活性研究，表明该类化合物是具有发展前景的抗肿瘤药物，该类化合物可使用于临床上肿瘤的治疗。

Description

苯并咪唑类苦参碱衍生物、制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种苯并咪唑类苦参碱衍生物、制备方法及其应用。

背景技术

苦参碱(matrine)是一种具有四环骨架的天然生物碱，化学分子式为C₁₅H₂₄N_2O，相对分子质量为248.58。苦参碱的分子具有2个手性氮原子和4个手性碳原子，具有6个手性中心，手性碳的绝对构型已经确定为5S、6S、11R。苦参碱分子由四个六元环组成，由两个双稠环哌啶骈合而成，属于内酰胺结构，内酰胺结构在强碱性条件下可以水解开环生成苦参酸或羧酸的衍生物。其有如下结构式：

苦参碱具有广泛的药理作用，已有研究证实，苦参碱可在消化系统、心脑血管等患病部位发病时发挥作用，并且在抗癌、抗炎、抗病毒中发挥效能。它可以用来治疗脂多糖引起的肝损伤，还能调节免疫力，对于心脑血管，可以使血压降低；此外，还有镇静、肌力、解热、抗乙肝病毒、抗纤维化、抗过敏、止泻和止痛。对于肿瘤细胞，可抑制肿瘤细胞增殖与转移，有抗癌作用，但可能由于其广泛的结合点与低特异性使本身抗癌作用不够强。

苯并咪唑从结构来看，是一种双环化合物，由苯和咪唑并合形成具有杂环和芳香的性质，是最早一批被发现的含氮化合物。其有如下结构式：

研究还表明，含有苯并咪唑这种骨架结构的化合物具有广谱活性，如抗炎、抗凝血、抗肿瘤等。但是并非所有含有苯并咪唑结构的化合物均具有抗炎、抗凝血、抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种苯并咪唑类苦参碱衍生物、制备方法及其应用，所述苯并咪唑类苦参碱衍生物具备较强抗肿瘤活性。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

一种苯并咪唑类苦参碱衍生物，具有如通式Ⅰ、通式Ⅱ或通式Ⅲ所示的结构：

通式Ⅰ中，R₁＝9-芴甲氧羰基(Fmoc)、1-萘磺酰基(1-Naphthalenesulfonyl)或萘酰(Naphthoyl)，R₂＝H、9-芴甲氧羰基或甲基(Me)，R₃＝H、卤素(F、Cl或Br)、硝基(NO₂)或三氟甲基(CF₃)，R₄＝H或卤素；

通式Ⅱ中，R₁＝t-Bu、卤素、三氟甲基或甲基，R₂＝t-Bu、卤素、三氟甲基或甲基，R₃＝H、硝基或卤素，R₄＝H、硝基或卤素；

通式Ⅲ中，R₁＝9-芴甲氧羰基，R₂＝H或甲基，R₃＝H、卤素或硝基，R₄＝H、三氟甲基或卤素，n＝0-3。

优选的，所述苯并咪唑类苦参碱衍生物具有如下结构：

通式Ⅰ

通式Ⅱ

通式Ⅲ

一种所述苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法，当制备具有通式Ⅰ和通式Ⅱ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物时，以苦参碱为起始原料，经过苦参碱D环酰胺键水解得到苦参酸钠盐，再与邻苯二胺衍生物脱水得到第一中间体，再脱去氯化氢得到第二中间体，再与酰氯类衍生物脱氯化氢反应，得到具备较强的抗肿瘤活性的具有通式Ⅰ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物，其化学反应式为：

包括以下步骤：

(1)将苦参碱与氢氧化钠和水混合，搅拌回流，反应结束后冷却至室温，抽滤，干燥得到白色固体，即为苦参酸钠盐，无须纯化直接用于下一步反应，所述苦参酸钠盐的结构式如下：

(2)取1.2～1.5g的苦参酸钠盐，用1N(1N＝1mol/L)盐酸调节pH至6～7，得到苦参酸钠盐溶液，在4～5eq的邻苯二胺衍生物中加入20～25mL 6N的盐酸，加入所述苦参酸钠盐溶液，搅拌回流，反应结束后冷却至室温，浓缩得第一中间体，无需纯化直接用于下一步反应；所述第一中间体的结构式如下：

R₃＝H、卤素、硝基或三氟甲基，R₄＝H或卤素；

(3)取1～1.2eq所述第一中间体加水溶解，用10wt％～15wt％的NaOH溶液调节pH至6～7，析出固体，抽滤，干燥，用MeOH(甲醇):DCM(二氯甲烷)＝1:20(v:v)洗脱剂过柱得第二中间体，所述第二中间体的结构式如下：

R₃＝H、卤素、硝基或三氟甲基，R₄＝H或卤素；

(4)在1～1.2eq的所述第二中间体中加入2～3g碳酸钾和20～25mL乙腈，再加入2.4～4.8eq的酰氯衍生物，过夜搅拌，TLC监测反应完全后，二氯甲烷萃取，浓缩，用EA(乙酸乙酯):PE(石油醚)＝2:1(v:v)洗脱剂过柱，得具有通式Ⅰ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物，当制备QG-B1～QG-B7和QG-C23、QG-C24时，步骤(4)中碳酸钾的用量为1～1.5g，酰氯衍生物的用量为1.2～1.4eq；

当制备具有通式Ⅲ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物时，以苦参碱为起始原料，经过苦参碱D环酰胺键水解得到苦参碱钠盐，再与酰氯衍生物脱氯化氢得第三中间体12N取代的苦参酸，再与氨基苯并咪唑类衍生物缩合得具有通式Ⅲ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物，其化学反应式为：

包括以下步骤：

(2)将1～1.2eq苦参酸钠盐用水溶解，用1N HCl溶液调节pH至7～8，加入10mL10wt％Na₂CO₃溶液搅拌溶解，得到混合液，接着称取1.2eq酰氯，用等体积的1,4-二氧六环溶解，在冰浴条件下，滴加到上述的混合液中，保温继续搅拌4h，然后转移至室温搅拌8～10h，TLC监测反应，反应结束后加水(H₂O)，用1N HCl溶液调节pH至6～7，用DCM萃取三次，减压蒸馏，浓缩，用MeOH:DCM＝1:40的洗脱剂过柱得第三中间体12N取代的苦参酸，所述第三中间体的结构式如下：

R₁＝9-芴甲氧羰基。

(3)氮气保护下，在1～1.2eq所述第三中间体中加入1.2～1.5eq的二氯亚砜，于55～60℃下回流1h，然后减压浓缩，用无水二氯甲烷溶解、浓缩，重复三到四次，除去残留的二氯亚砜，然后加入1.2～1.5eq的氨基苯并咪唑衍生物，加入20mL的乙腈溶解，滴加1.2mL的三乙胺，室温过夜搅拌，TLC监测反应，反应完成后，加水，用二氯甲烷萃取三到四次，减压浓缩，用DCM:MeOH比例为30:1～40:1(体积比)的洗脱剂过硅胶柱纯化，得具有通式Ⅲ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物。

优选的，在具有通式Ⅰ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤(1)中苦参碱与氢氧化钠和水的料液比为10～15g:25～30g:100～120mL；搅拌回流温度为110℃～130℃，时间为10～12h。

优选的，在具有通式Ⅰ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤(2)中搅拌回流温度为100℃～120℃，时间为10～12h。

优选的，在具有通式Ⅰ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤

(4)中洗脱时用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，体积比为2:1。

优选的，在具有通式Ⅲ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤(1)中苦参碱与氢氧化钠和水的料液比为10～15g:25～30g:100～120mL；搅拌回流温度为110℃～130℃，时间为10～12h。

优选的，在具有通式Ⅲ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤(2)中洗脱时用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，体积比为1:40。

优选的，在具有通式Ⅲ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤(3)中洗脱时用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，体积比为30:1～40:1。

所述苯并咪唑类苦参碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述苯并咪唑类苦参碱衍生物在制备治疗宫颈癌或肺癌药物中的应用。

本发明公开了以下技术效果：

本发明苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法，原料易得、操作简单、精简了合成步骤、反应条件温和、产物收率高。通过实验表明本发明的苯并咪唑类苦参碱衍生物对多种癌细胞增殖具有较强的抑制作用，该类化合物可使用于临床上肿瘤的治疗。

具体实施方式

现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。

在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。

关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。

本发明的室温指的是25±2℃。

实施例1

一、QG-B1的制备：

(1)取10g(10mmol)苦参碱置于250mL烧瓶中，加入25g氢氧化钠和100mL水，于110℃下搅拌回流12h，反应结束后冷却至室温，抽滤，干燥得到白色固体，即为苦参酸钠盐，无须纯化直接用于下一步反应。

(2)取1.4g(5mmol)的苦参酸钠盐，用1N盐酸调节pH至6～7待用。取2.2g的邻苯二胺置于与100mL三口瓶中，加入20mL 6N的盐酸,将制备好的苦参酸钠盐溶液注射进入三口瓶中，于120℃下搅拌回流12h，反应结束后冷却至室温，浓缩得第一间体，无需纯化直接用于下一步反应。

(3)取1.9g(5mmol)Ⅲ加水溶解，用10wt％的NaOH溶液调节pH6～7，析出大量固体，抽滤，干燥。用MeOH:DCM＝1:20(v:v)洗脱剂过柱得第二中间体。

(4)取1.7g(5mmol)第二中间体置于100mL烧瓶中，加入1g碳酸钾和20mL乙腈，取1.9g(7.5mmol)的芴甲氧羰酰氯加入烧瓶中，过夜搅拌。TLC监测反应完全后，用DCM萃取三次，浓缩。用EA:PE＝2:1(v:v)洗脱剂过柱得1.87g黄色油状物12N-9芴甲氧羰基-15-苯并咪唑苦参丙烷(QG-B1)，收率77％。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.81(s,1H),7.76(dd,J＝7.5,5.0Hz,2H),7.58(dt,J＝17.8,7.4Hz,4H),7.39(q,J＝7.2Hz,2H),7.33–7.26(m,2H),7.21(dd,J＝6.0,3.1Hz,2H),4.69(dt,J＝16.2,8.1Hz,2H),4.24(t,J＝5.4Hz,1H),3.75(s,1H),3.45–3.21(m,2H),3.12–2.72(m,4H),2.01–1.94(m,1H),1.88(t,J＝11.0Hz,3H),1.73–1.58(m,3H),1.46–1.27(m,9H),0.87(s,1H).；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ156.35,155.12,144.13,143.91,141.52,141.45,127.65,127.07,127.04,124.66,121.72,119.96,65.97,63.82,56.92,56.86,55.78,47.64,46.81,40.15,35.55,30.13,29.71,28.19,27.37,23.67,21.09,20.81.m/z：561.74(M+1)

参考化合物QG-B1的实验方法制备化合物QG-B2～QG-B7,QG-C23～QG-C24,化合物QG-B2～QG-B7,QG-C23～QG-C24的结构鉴定数据如下：

化合物QG-B2:12N-9芴甲氧羰基-15-[(6-溴)苯并咪唑]苦参丙烷，淡黄色粉末，收率：78％，熔点107.2℃～108.4℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.98(s,1H),7.77(t,J＝6.8Hz,2H),7.60(dd,J＝7.9,3.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(q,J＝7.1Hz,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,4H),4.69(d,J＝38.2Hz,2H),4.26(s,1H),3.75(s,1H),3.32(s,2H),3.07(s,1H),2.91(s,1H),2.75(s,2H),1.88(s,6H),1.39(dd,J＝9.4,4.3Hz,6H),1.28(s,1H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ156.40,156.30,144.05,143.82,141.50,141.43,127.67,127.08,127.05,124.79,124.60,119.98,66.03,63.78,56.90,56.84,55.81,47.60,46.95,40.14,35.60,29.97,29.71,28.10,27.33,23.53,21.11,20.80.m/z：640.62(M+1)。

化合物QG-B3:12N-9芴甲氧羰基-15-[(6-氯)苯并咪唑]苦参丙烷，淡黄色粉末，收率75％，熔点96.5℃～97℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.04(s,1H),7.79–7.74(m,2H),7.60(dd,J＝7.5,4.0Hz,3H),7.42–7.36(m,2H),7.30(td,J＝7.3,1.1Hz,3H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),4.68(d,J＝33.9Hz,2H),4.25(t,J＝5.5Hz,1H),3.40–3.25(m,2H),2.98(d,J＝76.1Hz,2H),2.74(s,2H),2.11(s,2H),1.42–1.37(m,4H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ156.45,156.38,144.06,143.81,141.51,141.42,128.74,127.67,127.07,127.05,124.60,122.16,121.00,120.01,119.99,119.74,107.78,66.09,63.71,56.94,56.86,56.00,47.60,46.94,40.28,35.66,30.20,28.22,27.45,23.45,21.19,20.92.m/z:596.28(M+1)。

化合物QG-B4:12N-9芴甲氧羰基-15-[(5，6-二氯)苯并咪唑]苦参丙烷,棕红色粉末,收率65％，熔点124.5℃～125.7℃；¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.16(s,1H),7.79–7.70(m,3H),7.60(d,J＝7.4Hz,2H),7.42–7.36(m,3H),7.31(tdd,J＝7.4,3.4,1.0Hz,2H),4.74(dd,J＝10.7,5.8Hz,1H),4.65(s,1H),4.26(t,J＝5.5Hz,1H),3.37–3.26(m,2H),2.90(s,1H),2.78–2.69(m,2H),2.02–1.87(m,5H),1.44–1.32(m,8H),0.87(s,1H).；¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ169.72,162.56,144.44,140.14,138.02,134.71,129.09,128.74,127.05,125.38,124.33,121.00,120.32,119.74,107.78,77.29,66.17,63.21,57.13,57.04,54.82,50.89,44.59,36.50,29.71,28.46,27.51,26.52,22.27,20.92,20.59..m/z:629.24(M+1)。

化合物QG-B5:12N-9芴甲氧羰基-15-[(6-三氟甲基)苯并咪唑]苦参丙烷，棕黄色油状物，收率75％；¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.43(s,1H),8.05–7.69(m,4H),7.59(dd,J＝7.6,3.9Hz,2H),7.49–7.29(m,5H),4.74(t,J＝7.8Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),4.25(t,J＝5.4Hz,1H),3.77(s,1H),3.34(s,2H),3.11(s,1H),2.95(s,1H),2.76(s,2H),2.41(s,1H),1.95(d,J＝38.2Hz,3H),1.39(q,J＝15.2,12.3Hz,7H),1.26(d,J＝17.3Hz,2H).；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ171.73,156.44,144.04,144.01,143.79,141.50,141.43,141.33,127.69,127.17,127.09,127.07,125.20,124.58,123.98,120.04,119.98,118.69,66.03,63.97,56.86,56.83,55.87,47.62,40.10,35.65,29.71,28.05,27.90,27.13,23.36,20.98,20.64..m/z:629.31(M+1)。

化合物QG-B6:12N-9芴甲氧羰基-15-[(4，5-二溴)苯并咪唑]苦参丙烷，黄淡色粉末，收率62％，熔点115.4℃～116.6℃；¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.74(s,0H),7.73(q,J＝10.4,7.1Hz,3H),7.63–7.51(m,3H),7.35(q,J＝7.0Hz,2H),7.26(dt,J＝7.6,4.0Hz,2H),4.70–4.51(m,2H),4.20(t,J＝5.5Hz,1H),3.70(s,1H),3.46–3.16(m,2H),2.92(d,J＝66.3Hz,2H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H),1.96–1.78(m,4H),1.59(s,3H),1.50–1.10(m,10H).；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ157.48,156.42,144.01,143.36,141.51,141.40,140.15,138.03,128.75,127.71,127.09,127.06,124.60,124.57,121.02,120.07,119.75,116.65,107.79,66.21,63.68,56.94,56.86,56.15,47.59,47.02,40.38,35.73,30.23,28.23,27.43,26.87,23.20,21.21,20.96.m/z:719.14(M+1)。

化合物QG-B7:12N-(9芴甲氧羰基)-15-[(1-甲基-4-硝基)苯并咪唑]苦参丙烷，黑褐色粉末，收率65％，熔点78℃～78.9℃；¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.58(ddd,J＝7.5,4.6,1.0Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.34–7.25(m,3H),4.58(dd,J＝10.2,5.5Hz,2H),4.19(t,J＝5.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.34(qd,J＝13.5,8.0Hz,2H),2.95–2.52(m,4H),1.94–1.89(m,1H),1.84(d,J＝8.8Hz,7H),1.77–1.06(m,6H),0.87(s,1H).；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ170.10,159.25,144.16,143.42,141.78,141.50,139.96,127.57,127.55,126.99,124.67,124.61,119.92,119.89,118.01,115.70,108.67,77.29,65.79,63.71,56.89,56.82,55.40,47.62,39.94,35.42,30.20,29.71,28.32,27.57,24.01,21.13,21.01,20.96..m/z：620.33(M+1)。

化合物QG-C23:12N-(2-萘甲酰基)-15-[(6-氟)苯并咪唑]苦参丙烷，淡黄色粉末，收率67％，熔点126.6℃～127.4℃；¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ12.07(s,1H),7.92(s,2H),7.84(q,J＝11.4,9.1Hz,3H),7.53(dt,J＝14.8,7.4Hz,3H),6.89–6.75(m,1H),4.41(s,1H),3.43(d,J＝103.4Hz,2H),2.95(d,J＝35.4Hz,2H),2.80(dd,J＝32.5,11.1Hz,2H),2.08–1.93(m,3H),1.90–1.70(m,6H),1.40(ddd,J＝25.3,11.9,6.2Hz,4H),1.34–1.28(m,4H),0.89(dt,J＝9.1,5.4Hz,1H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ172.73,159.99,158.11,156.47,134.63,133.63,132.69,128.42,128.34,127.85,127.06,126.76,126.30,124.16,109.73,109.53,105.91,62.75,56.65,56.54,48.10,39.95,35.46,28.54,26.98,24.67,23.57,21.85,21.08,20.83.m/z:511.28(M+1)。

化合物QG-C24:12N-(2-萘甲酰基)-15-[(6-溴)苯并咪唑]苦参丙烷，淡黄色油状物，收率67％；¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.75(s,1H),7.93(s,1H),7.91–7.80(m,3H),7.76–7.38(m,4H),7.23(t,J＝30.3Hz,3H),4.42(s,1H),3.59(s,1H),3.38(s,1H),3.00(d,J＝57.0Hz,2H),2.84(dd,J＝32.8,10.9Hz,2H),2.51(s,1H),2.28–1.96(m,3H),1.85(d,J＝53.3Hz,4H),1.51–1.40(m,3H),1.39–1.25(m,4H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ172.81,156.29,134.53,133.68,132.70,128.50,128.38,127.89,127.13,126.83,126.35,124.66,124.12,122.05,114.57,62.87,56.66,56.57,53.72,39.96,35.59,31.68,29.71,29.67,28.42,24.40,21.07,20.80.m/z:573.20(M+1)。

二、化合物QG-B8的制备：

化合物QG-B8的制备方法如上，步骤(4)中碳酸钾的量为2eq，酰氯的量为2.4eq，得到化合物QG-B8:12N-9芴甲氧羰基-15-[[1-(9芴甲氧羰基)]苯并咪唑]苦参丙烷。淡黄色固体，收率87％，熔点：99.7℃-99.9℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.65–7.55(m,5H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.37–7.32(m,4H),7.28–7.19(m,4H),7.10–7.05(m,1H),5.01(d,J＝4.9Hz,2H),4.53(m,2H),4.43(t,J＝4.8Hz,1H),4.21(t,1H),3.66(s,1H),3.43–3.26(m,2H),3.01–2.88(m,2H),2.74–2.64(m,2H),1.95(s,2H),1.88(s,1H),1.85–1.78(m,2H),1.67–1.59(m,3H),1.45(m,3H),1.37(m,3H),1.30(m,3H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ156.65,150.40,144.33,144.31,143.01,142.99,142.06,141.58,141.43,132.58,128.14,127.46,127.43,126.98,126.93,124.86,124.76,124.53,124.23,124.14,120.29,119.82,119.79,119.33,114.79,68.62,65.77,63.72,56.96,56.87,56.83,47.67,46.80,39.92,39.89,35.24,30.73,29.71,28.45,27.84,23.89,21.17.m/z:783.39(M+1)。

参考化合物QG-B8的实验方法制备化合物QG-B9、QG-C1～QG-C22,化合物QG-B9、QG-C1～QG-C22的结构鉴定数据如下：

化合物QG-B9:12N-9芴甲氧羰基-15-[[1-(9芴甲氧羰基)-6-(三氟甲基)]苯并咪唑]苦参丙烷。黄色固体，收率71％，熔点：91.5℃-92.6℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H),7.85–7.72(m,4H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.64–7.52(m,5H),7.42(q,J＝6.2,4.9Hz,2H),7.35(m,4H),7.30–7.24(m,3H),5.02(d,J＝5.2Hz,2H),4.55(m,2H),4.40(t,J＝5.0Hz,1H),4.21(t,J＝5.4Hz,1H),3.69–3.58(m,1H),3.34(m,2H),2.89(s,2H),2.68(t,J＝9.0Hz,2H),1.87–1.75(m,5H),1.59(m,4H),1.47–1.26(m,9H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ159.20,158.47,156.07,150.02,141.59,141.44,141.40,132.42,128.27,128.19,127.55,127.48,127.42,124.81,124.72,124.36,121.44,121.00,120.47,120.36,119.86,119.70,115.06,69.10,68.75,65.83,56.97,56.85,55.75,47.65,46.78,39.95,35.36,30.88,30.71,28.42,27.79,23.67,21.19,21.05.m/z:851.38(M+1)。

化合物QG-C1:12N-[(4-叔丁基苯磺酰基)-15-[[1-(4-叔丁基苯磺酰基)-5-氯]苯并咪唑]苦参丙烷。白色固体，收率63％，熔点：83.0℃-84.0℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.80–7.75(m,2H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),3.67–3.59(m,1H),3.57(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),3.28(dd,J＝12.4,11.1Hz,1H),3.20–3.00(m,2H),2.71–2.55(m,2H),2.11–1.91(m,7H),1.87(dt,J＝6.8,3.0Hz,5H),1.72(s,1H),1.63–1.23(m,27H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ159.03,156.38,155.78,142.96,137.43,135.08,131.77,130.07,127.37,126.84,126.74,125.64,124.87,119.66,114.41,63.27,57.57,56.85,56.80,47.84,39.40,35.40,35.01,34.85,31.04,30.90,30.56,29.76,27.97,23.04,20.87.m/z:765.32(M+1)。

化合物QG-C2:12N-[(4-叔丁基苯磺酰基)-15-[[1-(4-叔丁基苯磺酰基)-6-氯]苯并咪唑]苦参丙烷。黄色固体，收率77％，熔点：93.5℃-94.9℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.10(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,3H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),3.63(ddd,J＝10.0,6.2,4.2Hz,1H),3.57(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),3.28(dd,J＝12.4,11.1Hz,1H),3.20–2.97(m,2H),2.71–2.56(m,2H),2.18–1.81(m,10H),1.68(s,1H),1.61–1.33(m,8H),1.31(s,9H),1.28(s,9H),0.97–0.80(m,1H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ159.03,156.38,155.78,142.96,137.43,135.08,131.77,130.07,127.37,126.84,126.74,125.64,124.87,119.66,114.41,63.27,57.57,56.85,56.80,47.84,39.40,35.40,35.01,34.85,31.04,30.90,30.56,29.76,27.97,23.04,20.87.m/z:765.32(M+1)。

化合物QG-C3:12N-[(4-氯苯磺酰基)-15-[[1-(4-氯苯磺酰基)-5-氯]苯并咪唑]苦参丙烷。浅红色固体，收率78％,熔点：78.9℃-79.2℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.92–7.84(m,2H),7.83–7.77(m,2H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.61–7.48(m,2H),7.43(dq,J＝9.2,2.5Hz,2H),7.34(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),3.65–3.56(m,1H),3.52(dd,J＝12.4,5.7Hz,1H),3.24(dd,J＝12.4,11.0Hz,1H),3.21–3.00(m,2H),2.71–2.52(m,2H),2.08–1.79(m,11H),1.70–1.60(m,2H),1.51–1.35(m,4H).¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ141.75,140.60,138.61,136.45,133.51,130.76,130.24,129.00,128.93,128.32,125.47,120.66,113.74,62.90,57.39,56.66,47.42,39.36,34.49,30.95,29.70,29.64,27.91,23.04,20.83,20.76.m/z:723.12(M+1)。

化合物QG-C4:12N-[(4-氯苯磺酰基)-15-[[1-(4-氯苯磺酰基)-6-氯]苯并咪唑]苦参丙烷。黄褐色固体，收率69％,熔点：92.2℃-92.3℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.90–7.85(m,2H),7.83–7.77(m,2H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.46–7.41(m,2H),7.34(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),3.61(dt,J＝8.8,5.4Hz,1H),3.52(dd,J＝12.3,5.8Hz,1H),3.24(dd,J＝12.4,10.9Hz,1H),3.20–3.02(m,2H),2.71–2.50(m,2H),2.03–1.79(m,9H),1.51–1.35(m,6H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ156.05,142.97,141.71,138.61,136.48,130.49,130.19,129.00,128.94,128.26,125.20,119.91,114.26,62.92,57.42,56.66,56.63,47.44,39.37,34.49,30.94,29.71,28.07,27.90,23.09,20.85,20.75.m/z:723.12(M+1)。

化合物QG-C5:12N-[(4-溴苯磺酰基)-15-[[1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯]苯并咪唑]苦参丙烷。黄色固体，收率66％。熔点：78.9℃-79.9℃。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.85–7.79(m,2H),7.75–7.67(m,4H),7.61–7.56(m,3H),7.34(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),3.60(ddd,J＝9.0,6.3,4.6Hz,1H),3.52(dd,J＝12.4,5.7Hz,1H),3.28–3.19(m,1H),3.19–2.98(m,2H),2.69–2.57(m,2H),2.02–1.97(m,2H),1.94–1.79(m,6H),1.59–1.34(m,8H),0.93–0.87(m,1H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ155.31,140.60,139.17,137.01,133.52,133.23,131.92,130.79,130.38,129.10,128.30,127.05,125.50,120.68,113.76,62.93,57.45,56.68,47.49,34.55,30.89,29.71,29.64,28.07,27.91,23.04,20.83,20.77.m/z:811.02(M+1)。

化合物QG-C6:12N-[(4-溴苯磺酰基)-15-[[1-(4-溴苯磺酰基)-6-氯]苯并咪唑]苦参丙烷。白色固体，收率75％。熔点：93.4℃-94.8℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.81–7.77(m,2H),7.75–7.70(m,2H),7.70–7.64(m,3H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.34(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),3.60(ddd,J＝8.9,6.1,4.5Hz,1H),3.52(dd,J＝12.4,5.7Hz,1H),3.24(dd,J＝12.4,11.0Hz,1H),3.19–3.01(m,2H),2.69–2.56(m,2H),2.03–1.79(m,9H),1.70(s,2H),1.59–1.33(m,6H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ156.04,142.97,139.19,139.17,137.02,133.18,131.93,131.55,130.50,130.33,129.09,128.25,127.06,125.21,119.93,114.26,62.92,57.46,56.67,56.62,47.48,39.38,34.53,30.90,29.68,28.07,27.90,23.08,20.82,20.77.m/z:811.02(M+1)。

化合物QG-C7:12N-[(4-三氟甲基)苯磺酰基]-15-[[1-(4-三氟甲基)苯磺酰基-5-氯]苯并咪唑]苦参丙烷。白色固体，收率60％，熔点：67.2℃-68.2℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.09(d,J＝8.3Hz,2H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),3.71–3.59(m,1H),3.53(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H),3.30–3.21(m,1H),3.21–3.00(m,2H),2.56(dd,J＝33.4,11.3Hz,2H),2.02–1.75(m,8H),1.58–1.33(m,7H).¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ155.20,143.62,141.45,140.59,136.51,136.24,136.12,135.97,133.47,131.00,128.06,127.46,127.20,127.14,127.11,127.08,127.05,125.79,125.75,125.72,123.81,122.22,120.78,113.72,62.68,57.35,56.57,56.55,47.00,39.52,34.33,31.54,29.67,28.22,27.87,23.18,20.80,20.64.m/z:789.17(M+1)。

化合物QG-C8:12N-[(4-三氟甲基)苯磺酰基]-15-[[1-(4-三氟甲基)苯磺酰基-6-氯]苯并咪唑]苦参丙烷。淡黄色固体，收率76％，熔点：131.6℃～132.5℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J＝8.3Hz,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.66(dt,J＝8.6,5.5Hz,1H),3.57–3.50(m,1H),3.26(dd,J＝12.5,10.7Hz,1H),3.22–3.03(m,2H),2.75–2.42(m,2H),2.02–1.89(m,5H),1.86–1.77(m,4H),1.64(s,2H),1.57–1.37(m,6H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ155.95,142.97,131.50,131.48,130.76,130.75,128.06,127.42,127.09,127.06,127.05,127.03,127.00,125.80,125.76,125.73,125.41,120.03,114.21,62.68,57.37,56.56,56.53,47.00,39.51,34.33,29.71,28.21,28.20,27.86,23.22,20.79,20.63.789.17(M+1)。

化合物QG-C9:12N-[(4-甲基苯磺酰基)-15-[[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-硝基]苯并咪唑]苦参丙烷。黄色固体，收率63％。熔点：165.8℃-166.6℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.27(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.94–7.88(m,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,3H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),3.57(ddd,J＝14.8,8.3,4.6Hz,2H),3.28–3.19(m,2H),3.13(ddd,J＝16.5,8.8,5.7Hz,1H),2.72–2.60(m,2H),2.42(s,3H),2.36(s,3H),2.04–1.81(m,7H),1.60–1.26(m,10H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ159.95,146.81,146.37,144.84,137.12,134.64,132.62,129.37,127.55,127.22,120.30,119.77,110.23,63.29,57.53,56.88,56.81,48.21,39.21,34.84,30.05,29.91,27.94,27.80,22.68,21.75,21.45,20.93,20.86.m/z:692.25(M+1)。

化合物QG-C10:12N-[(4-甲基苯磺酰基)-15-[[1-(4-甲基苯磺酰基)-6-硝基]苯并咪唑]苦参丙烷。白色固体，收率67％，熔点：87.5℃～88.8℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),3.57(ddd,J＝12.1,8.9,5.6Hz,2H),3.28–3.06(m,3H),2.72–2.59(m,2H),2.42(s,3H),2.36(s,3H),2.06–1.98(m,2H),1.95–1.84(m,5H),1.69(s,2H),1.59–1.34(m,8H),0.91–0.87(m,1H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ158.37,146.80,145.09,142.90,141.88,137.26,137.13,134.73,130.60,129.37,127.54,127.08,120.01,115.86,113.67,63.28,57.55,56.88,56.81,48.19,39.22,34.83,30.03,29.79,27.94,27.81,22.54,21.75,21.45,20.94,20.88.m/z:692.25(M+1)。

化合物QG-C11:12N-(4-叔丁基苯磺酰基)-15-[[1-(4-叔丁基苯磺酰基)-5-硝基]苯并咪唑]苦参丙烷。白色固体，收率79％，熔点：168.7℃-169.4℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.99(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.99–7.91(m,2H),7.81–7.76(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.49–7.43(m,2H),3.62(m,1H),3.57(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),3.31–3.11(m,3H),2.59(m,2H),2.07–1.84(m,9H),1.59–1.33(m,8H),1.30(d,J＝7.1Hz,17H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ159.94,159.65,155.85,146.36,144.84,137.12,134.50,132.66,127.43,127.06,125.66,120.27,119.78,110.25,63.20,57.40,56.83,56.77,47.83,39.34,35.48,35.02,34.78,31.05,30.87,30.51,29.96,27.94,27.93,22.74,20.87,20.86.m/z:776.35(M+1)。

化合物QG-C12:12N-(4-叔丁基苯磺酰基)-15-[[1-(4-叔丁基苯磺酰基)-6-硝基]苯并咪唑]苦参丙烷。白色固体，收率74％，熔点：110.3℃-111.6℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.91(m,2H),7.77(m,2H),7.60–7.55(m,2H),7.50–7.45(m,2H),3.63(m,1H),3.57(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),3.50(q,J＝7.0Hz,1H),3.30–3.10(m,3H),2.64(m,2H),2.09–2.07(m,1H),2.06–2.00(m,2H),2.00–1.84(m,5H),1.67(s,2H),1.60–1.44(m,4H),1.37(mz,3H),1.30(d,J＝3.5Hz,17H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ159.64,158.38,155.87,145.07,141.87,137.30,137.12,134.59,127.43,127.07,126.94,125.67,115.86,113.70,63.21,57.43,56.84,56.78,47.83,39.35,35.49,35.03,34.78,31.06,30.98,30.87,30.48,29.86,27.94,27.92,22.63,20.88,20.86.m/z:776.35(M+1)。

化合物QG-C13:12N-[(4-三氟甲基)苯磺酰基]-15-[[1-(4-三氟甲基)苯磺酰基-5-溴]苯并咪唑]苦参丙烷。黑色固体，收率71％，熔点：85.4℃-86.7℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.23–8.04(m,3H),8.00(m,2H),7.85–7.77(m,2H),7.73(m,2H),7.62–7.52(m,1H),7.51–7.32(m,1H),3.74–3.60(m,1H),3.53(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H),3.29–3.21(m,1H),3.21–3.01(m,2H),2.52(m,2H),2.05–1.77(m,10H),1.66(s,1H),1.58–1.35(m,7H).¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ155.10,140.98,140.59,128.47,128.05,127.47,127.12,127.09,125.73,125.71,121.18,120.77,116.54,113.71,62.68,57.36,56.56,56.53,39.50,34.33,31.51,29.64,28.21,27.85,23.15,20.79,20.62.m/z:835.12(M+1)。

化合物QG-C14:12N-[(4-三氟甲基)苯磺酰基]-15-[[1-(4-三氟甲基)苯磺酰基-6-溴]苯并咪唑]苦参丙烷。白色固体，收率80％，熔点：79.8℃-80.8℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.07(t,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.93(m,1H),7.87–7.64(m,5H),7.43(m,1H),3.66(m,1H),3.53(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H),3.30–3.22(m,1H),3.22–3.03(m,2H),2.61(m,2H),2.05–1.91(m,6H),1.82(m,4H),1.66(s,1H),1.58–1.30(m,9H),0.94–0.81(m,1H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ155.95,155.80,143.63,143.33,142.96,141.45,128.10,128.06,127.41,127.06,127.03,125.75,125.42,123.07,120.03,118.15,114.62,114.22,62.67,57.35,56.56,56.54,46.98,39.51,34.31,31.55,29.70,28.22,27.86,23.22,20.79,20.63.m/z:835.12(M+1)。

化合物QG-C15:12N-(4-甲基苯磺酰基)-15-[[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-溴]苯并咪唑]苦参丙烷，白色粉末，收率86％，熔点86.5℃～87.6℃；¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.93(dd,J＝28.1,8.7Hz,1H),7.83–7.78(m,2H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),3.56(ddd,J＝21.2,11.2,4.7Hz,2H),3.26(t,J＝11.8Hz,1H),3.13(ddd,J＝14.4,9.0,5.6Hz,1H),3.07–2.97(m,1H),2.63(dd,J＝22.1,7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),2.06–1.96(m,4H),1.91(dtd,J＝9.4,6.4,3.0Hz,2H),1.88–1.80(m,4H),1.58–1.38(m,5H),1.38–1.30(m,3H),1.30–1.23(m,1H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ156.21,146.21,143.34,142.79,137.46,135.15,132.14,130.38,129.31,127.54,127.46,126.87,122.67,117.51,114.79,63.30,57.65,56.88,56.82,48.12,39.27,34.88,30.12,29.67,27.96,27.88,22.96,21.68,21.41,20.93,20.86.m/z:725.18(M+1)。

化合物QG-C16:12N-(4-甲基苯磺酰基)-15-[[1-(4-甲基苯磺酰基)-6-溴]苯并咪唑]苦参丙烷。淡黄色色粉末，收率78％，熔点78.5℃～79.6℃；¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),3.57(ddd,J＝17.9,11.4,5.5Hz,2H),3.27(t,J＝11.9Hz,1H),3.11(ddd,J＝14.9,9.2,5.5Hz,1H),3.01(ddt,J＝15.5,8.9,5.4Hz,1H),2.66(dd,J＝25.5,11.5Hz,2H),2.42(s,3H),2.33(s,3H),2.07(s,1H),2.04–1.99(m,2H),1.96–1.83(m,6H),1.74(s,3H),1.50(dddd,J＝53.7,30.0,15.1,11.6Hz,5H),1.39–1.27(m,4H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ155.57,146.26,142.80,140.99,137.45,135.15,134.07,129.31,127.85,127.46,126.92,120.85,116.66,113.59,63.32,57.65,56.88,56.82,48.14,39.26,34.90,30.11,29.63,27.96,27.88,22.90,21.71,21.41,20.94,20.85.m/z:725.18(M+1)。

化合物QG-C17:12N-[(4-甲基)苯磺酰基)-15-[[1-(4-甲基苯磺酰基)]苯并咪唑]苦参丙烷。白色固体，收率80％熔点：79.7℃～80.9℃。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.08–8.01(m,1H),7.86–7.80(m,2H),7.77–7.70(m,2H),7.68–7.63(m,1H),7.38–7.29(m,4H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),3.65–3.58(m,1H),3.56(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),3.29(t,J＝11.9Hz,1H),3.22–2.93(m,2H),2.78–2.54(m,2H),2.39(s,3H),2.31(s,3H),2.09–1.82(m,10H),1.61–1.30(m,8H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ154.94,145.85,142.76,142.01,137.65,135.53,133.11,130.25,129.30,127.44,126.86,124.61,124.48,119.73,113.60,63.38,57.77,56.91,56.85,48.15,39.32,34.96,30.20,29.73,27.98,27.93,23.20,21.66,21.37,20.95,20.86.m/z:647.27(M+1)。

化合物QG-C18:12N-[(4-三氟甲基)苯磺酰基]-15-[[1-(4-三氟甲基)苯磺酰基-5-氟]苯并咪唑]苦参丙烷。白色固体，收率73％，熔点：65.1℃～66.0℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.08(d,J＝8.3Hz,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.85–7.68(m,5H),7.59(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),7.10(td,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.65(s,1H),3.51(s,1H),3.28(s,1H),3.15(s,1H),3.05(s,1H).¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ154.90,128.03,127.47,127.03,125.74,113.18,57.37,56.53,56.51,46.97,39.51,34.35,31.56,29.68,28.21,23.26,20.75,20.61.m/z：773.20(M+1)。

化合物QG-C19:12N-[(4-三氟甲基)苯磺酰基]-15-[[1-(4-三氟甲基)苯磺酰基-6-氟]苯并咪唑]苦参丙烷。白色固体，收率67％，熔点：128.3℃～129.4℃。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.06(d,J＝8.3Hz,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.96(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.11(td,J＝9.0,2.3Hz,1H),3.66(s,1H),3.53(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),3.26(t,J＝11.6Hz,1H),3.18(ddd,J＝14.1,8.3,5.5Hz,1H),3.09(dt,J＝15.8,6.9Hz,1H),2.54(dd,J＝33.3,11.2Hz,2H),2.04–1.87(m,6H),1.86–1.76(m,4H),1.41(dt,J＝36.3,14.7Hz,6H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ161.45,159.53,156.26,142.92,142.82,141.47,136.09,133.70,128.02,127.41,126.98,125.76,123.81,121.64,114.11,114.04,113.05,112.85,106.49,106.30,62.66,57.38,56.53,56.51,46.96,39.51,34.35,31.62,29.76,28.19,27.83,23.30,20.74,20.58.m/z：773.20(M+1)。

化合物QG-C20:12N-[1-萘磺酰基]-15-[[1-(1-萘磺酰基)-5-氟]苯并咪唑]苦参丙烷。黄色固体，收率70％，熔点：145.3℃～146.4℃。¹¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.07–7.98(m,2H),7.94–7.47(m,11H),7.26(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.11(td,J＝9.1,2.6Hz,1H),3.68(dt,J＝9.4,5.4Hz,1H),3.62(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),3.36(dd,J＝12.5,10.8Hz,1H),3.10(dddd,J＝57.4,16.5,8.6,5.5Hz,2H),2.64–2.49(m,2H),2.07–1.90(m,6H),1.88–1.76(m,4H),1.71(s,2H),1.61–1.25(m,9H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ161.20,159.28,156.39,142.76,142.67,135.53,134.94,134.55,132.03,131.84,130.30,129.92,129.73,129.16,128.86,128.35,128.15,127.98,127.64,127.22,121.01,114.15,114.08,112.55,112.36,106.16,105.97,77.29,63.21,57.85,56.70,47.91,39.44,34.92,30.56,29.71,27.99,27.90,23.19,20.80,20.69.m/z:737.26(M+1)。

化合物QG-C21:12N-[1-萘磺酰基]-15-[[1-(1-萘磺酰基)-6-氟]苯并咪唑]苦参丙烷。淡黄色粉末，收率67％，熔点：70.6℃～71.8℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.94–7.49(m,13H),7.06(td,J＝9.0,2.5Hz,1H),3.68(dt,J＝10.2,5.4Hz,1H),3.62(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),3.35(dd,J＝12.5,10.8Hz,1H),3.09(dddd,J＝56.9,16.5,8.7,5.5Hz,2H),2.64–2.52(m,2H),2.06–1.90(m,6H),1.81(ddd,J＝11.5,7.5,3.5Hz,4H),1.72(s,2H),1.61–1.30(m,7H).¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ171.17,161.36,159.44,155.16,155.13,138.20,137.60,135.55,134.92,134.52,132.04,131.84,130.34,129.96,129.76,129.13,128.92,128.83,128.31,128.18,127.98,127.63,127.19,123.10,121.01,120.42,120.34,112.61,112.41,101.28,101.05,57.78,56.76,56.72,47.87,39.47,34.89,30.62,29.67,28.08,27.95,23.09,20.82,20.78.m/z:737.26(M+1)。

化合物QG-22：12N-(4-叔丁基苯磺酰基)-15-[[1-(4-叔丁基苯磺酰基)]苯并咪唑]苦参丙烷。淡黄色固体，收率81％，熔点：162℃～163℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11–8.04(m,1H),7.91–7.84(m,2H),7.81–7.75(m,2H),7.68–7.63(m,1H),7.54–7.49(m,2H),7.47–7.42(m,2H),7.38–7.30(m,2H),3.69–3.61(m,1H),3.57(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),3.38–3.26(m,1H),3.22–3.00(m,2H),2.71–2.54(m,2H),2.07–1.93(m,6H),1.91–1.81(m,4H),1.76(s,1H),1.60–1.31(m,8H),1.30(s,9H),1.27(s,9H).¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ158.71,155.72,154.95,141.99,137.57,135.42,133.16,126.72,125.61,124.61,124.45,119.73,113.63,63.30,57.63,56.86,56.82,47.81,39.43,35.35,34.99,34.87,31.04,30.91,30.66,29.79,28.03,27.98,23.24,20.89,20.86.m/z:731.37(M+1)。

三、化合物QG-A1的制备：

具体包括以下步骤：

(1)取10g(0.1mol)苦参碱置于250mL烧瓶中，加入25g氢氧化钠和100mL水，于110℃下搅拌回流12h，反应结束后冷却至室温，抽滤，干燥得到白色固体，即为苦参酸钠盐，无须纯化直接用于下一步反应。

(2)称取1.4g(5mmol)苦参酸钠盐于250mL烧瓶中，加入少量水溶解，用1N HCl溶液调节pH至7～8，加入10mL 10wt％Na₂CO₃溶液搅拌溶解，接着称取1.5g芴甲氧羰酰氯，用等体积的1,4-二氧六环溶解，在冰浴条件下，滴加到上述的混合液中，保温继续搅拌4h，然后转移至室温搅拌10h，TLC监测反应，反应结束后加H₂O，用1NHCl溶液调节pH至6～7，用DCM萃取三次，减压蒸馏，浓缩，用MeOH：DCM＝1：40(v:v)的洗脱剂过柱得12N-Fmoc苦参酸。

(3)取2.4g(5mmol)12N-Fmoc苦参酸于100mL的三口圆底烧瓶中，氮气保护，用注射器加入1.3eq的二氯亚砜，于58℃下回流1h，后减压旋蒸,用无水二氯甲烷溶解、浓缩，重复三到四次，除去残留的二氯亚砜。后加入1g(7mmol)的2-氨基苯并咪唑置于100mL的圆底烧瓶中，加入20mL的乙腈溶解，滴加1.2mL的三乙胺。将新制备的12N-Fmoc苦参酰氯用适量的无水的乙腈溶解，的滴加到氨基苯并咪唑衍生物中，室温过夜搅拌。TLC监测反应，反应完成后，加水，用二氯甲烷萃取三到四次，减压浓缩，用DCM:MeOH比例为30:1～40:1(v:v)的洗脱剂过硅胶柱纯化，得化合物QG-A1，即12N-9芴甲氧羧基-15-苯并咪唑苦参丙酰胺，油状物，收率70％。¹H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.84(s,1H),11.17(s,1H),7.80–7.70(m,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(s,1H),7.37(td,J＝7.6,2.7Hz,2H),7.34–7.26(m,3H),7.22(m,1H),4.76–4.54(m,2H),4.42(dd,J＝11.9,4.4Hz,1H),4.23(t,J＝5.3Hz,1H),3.84(td,J＝9.3,5.7Hz,1H),3.68(s,1H),3.47–3.23(m,2H),3.07(t,J＝12.7Hz,1H),2.91–2.78(m,2H),2.76–2.40(m,4H),2.27(ddd,J＝17.1,10.9,5.5Hz,1H),2.10(tdt,J＝8.9,6.0,3.0Hz,2H),2.03–1.95(m,3H),1.78–1.75(m,1H),1.70–1.63(m,3H),1.55(dt,J＝13.6,5.0Hz,2H),1.45–1.41(m,4H),0.88–0.82(m,1H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ174.07,169.47,147.82,144.29,144.28,141.48,141.45,127.52,127.49,126.99,126.96,124.77,124.72,119.86,119.84,65.94,63.80,57.30,57.22,53.20,47.62,43.22,41.46,35.33,32.85,27.16,26.45,21.17,20.76,18.98.m/z:604.32(M+1)。

参考化合物QG-A1的实验方法制备化合物QG-A2～QG-A5,化合物QG-A2～QG-A5的结构鉴定数据如下：

化合物A2:12N-9芴甲氧羧基-15-(2-丙基-3-三氟甲基)苯并咪唑苦参丙酰胺，白色固体，收率50％熔点：104.3℃-105.9℃。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ12.38(s,1H),7.89(d,J＝15.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.45(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.40(td,J＝7.3,3.4Hz,2H),7.32(td,J＝8.0,4.5Hz,2H),4.65(s,2H),4.21(t,J＝5.1Hz,1H),3.80–3.63(m,1H),3.43–3.31(m,3H),3.27(m,1H),2.91(q,J＝5.4Hz,2H),2.84(s,1H),2.39–2.17(m,2H),1.92(h,J＝5.3Hz,4H),1.68(s,3H),1.58–1.31(m,8H),1.32–1.21(m,3H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ174.97,157.15,144.01,143.90,141.50,141.45,128.28,127.66,127.63,127.12,127.09,126.12,124.11,123.96,123.85,121.80,119.88,119.86,118.76,65.49,64.64,56.55,47.65,47.24,39.20,37.75,35.30,35.02,29.69,28.53,27.15,25.55,21.58,19.89.m/z:714.36(M+1)。

化合物A3:12N-9芴甲氧羧基-15-(1甲基-2-丙基-5-硝基)苯并咪唑苦参丙酰胺。熔点：61.5℃-62.6℃。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.57(dd,J＝7.5,3.8Hz,2H),7.40–7.36(m,2H),7.33–7.29(m,2H),7.27(d,J＝3.4Hz,1H),6.75(s,1H),4.55(s,2H),4.19(t,J＝5.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.65(s,1H),3.45–3.26(m,5H),2.92(t,J＝7.1Hz,2H),2.71(d,J＝9.9Hz,2H),2.15–2.11(m,6H),1.94–1.82(m,4H),1.63(d,3H),1.45–1.38(m,5H),1.30–1.24(m,2H),1.18–1.06(m,1H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ173.38,158.54,144.19,143.50,141.62,141.44,139.87,127.56,127.55,126.99,124.69,124.66,119.88,118.16,115.64,108.80,65.97,63.65,56.92,56.85,47.55,40.05,38.66,36.18,35.40,30.55,30.20,28.38,27.69,26.64,25.03,22.34,21.17,21.01.m/z:705.37(M+1)。

化合物A4:12N-9芴甲氧羧基-15-(2-丙基)苯并咪唑苦参丙酰胺，黄色固体，收率60％。熔点：61.5℃-62.6℃。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(dd,J＝7.7,5.2Hz,4H),7.40(td,J＝7.5,2.8Hz,2H),7.32(tdd,J＝7.4,3.6,1.2Hz,2H),7.23–7.16(m,2H),4.68–4.62(m,1H),4.21(t,J＝5.1Hz,1H),3.70(s,1H),3.37(qd,J＝12.8,11.6,7.6Hz,3H),3.27(dd,J＝13.2,7.1Hz,1H),2.96–2.80(m,4H),2.18–1.87(m,6H),1.72(s,3H),1.55–1.23(m,13H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ174.76,154.65,144.08,141.51,141.46,127.65,127.63,127.11,127.07,124.64,124.60,121.80,119.92,119.91,65.69,64.29,56.78,56.74,47.63,47.07,46.03,39.57,37.75,35.42,29.67,28.81,27.67,26.90,25.47,21.88,20.67,20.38.m/z:646.29(M+1)。

化合物A5:12N-9芴甲氧羧基-15-(2-丙基-6-氟)苯并咪唑苦参丙酰胺，黄色油状物，收率55％。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(t,J＝6.6Hz,2H),7.47(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),7.40(ddd,J＝8.0,5.3,1.8Hz,2H),7.33(t,J＝7.7Hz,2H),7.25(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),6.94(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.75(s,1H),4.19(s,1H),3.80(s,1H),3.48(t,J＝12.5Hz,1H),3.37(ddd,J＝13.7,9.3,5.5Hz,1H),3.26–3.12(m,2H),2.87(t,J＝6.4Hz,2H),2.31(s,4H),1.93(tdd,J＝14.6,9.7,2.8Hz,3H),1.58(d,J＝14.4Hz,4H),1.53–1.38(m,5H),1.37–1.20(m,7H),0.97(t,J＝7.5Hz,1H).¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ174.90,165.97,160.06,158.18,155.96,143.98,141.51,129.48,127.70,127.62,127.24,127.13,127.06,124.63,124.54,121.00,119.83,119.78,109.88,109.69,67.78,65.14,56.66,56.39,47.77,38.90,37.55,35.20,30.57,29.70,28.98,28.76,25.47,23.98,22.97,22.69.m/z:664.29(M+1)。

表1给出了苯并咪唑类苦参碱衍生物的结构式。

表1

实施例2

研究制备的苯并咪唑类苦参碱衍生物的体外抗肿瘤活性，肿瘤细胞为宫颈癌细胞Hela，肺癌细胞A549，均通过购买得到。

实验方法：所有细胞养在含10％FBS和1％青霉素-链霉素的McCoy5A培养基中，并置于37℃，5％CO₂的细胞培养箱中。用MTT法进行测试，将苯并咪唑类苦参碱衍生物用二甲基亚砜(DMSO)溶解稀释成所需溶液浓度。取生长状态良好的细胞一皿，加入胰蛋白酶消化制成每毫升含2×10⁴～4×10⁴个细胞悬液。取细胞悬液接种于96孔板中设空白组、对照组以及给药组(150μL)，每组设3个平行孔。置于37℃，5％CO₂的细胞培养箱中，24h后加入不同浓度的药物，继续培养48h后，每个孔加入15μL，5mg/mL MTT，培养箱孵育4h,弃上清液，加入150μL DMSO，振荡混匀，用酶标仪在490nm处测试每孔的吸收度，计算细胞抑制率。

上述实验重复3次，并且Blies法计算出IC₅₀值。

实验结果：

表2目标化合物对Hela细胞和A549细胞增殖的抑制

实验数据表明，合成的系列苦参碱衍生物大部分具有良好的抗肿瘤活性，在以苦参碱为对照药，与合成的目标化合物给药的情况下，对比它们的抑制率发现，化合物中的QG-15、QG-C16、QG-C17对Hela细胞和A549细胞有较强的抑制作用，具有高效的抗肿瘤抑制活性。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims

1.一种苯并咪唑类苦参碱衍生物，其特征在于，具有如通式Ⅰ、通式Ⅱ或通式Ⅲ所示的结构：

通式Ⅰ中，R₁＝9-芴甲氧羰基、1-萘磺酰基或萘酰，R₂＝H、9-芴甲氧羰基或甲基，R₃＝H、卤素、硝基或三氟甲基，R₄＝H或卤素；

2.一种权利要求1所述苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于，

具有通式Ⅰ和通式Ⅱ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(2)取1.2～1.5g的苦参酸钠盐，用盐酸调节pH至6～7，得到苦参酸钠盐溶液，在4～5eq的邻苯二胺衍生物中加入20～25mL的盐酸，加入所述苦参酸钠盐溶液，搅拌回流，反应结束后冷却至室温，浓缩得第一中间体，无需纯化直接用于下一步反应；所述第一中间体的结构式如下：

R₃＝H、卤素、硝基或三氟甲基，R₄＝H或卤素；

(3)取1～1.2eq所述第一中间体加水溶解，用NaOH溶液调节pH至6～7，析出固体，抽滤，干燥，洗脱过柱得第二中间体，所述第二中间体的结构式如下：

R₃＝H、卤素、硝基或三氟甲基，R₄＝H或卤素；

(4)在1～1.2eq的所述第二中间体中加入2～3g碳酸钾和20～25mL乙腈，再加入2.4～4.8eq的酰氯衍生物，过夜搅拌，反应完全后，二氯甲烷萃取，浓缩，洗脱过柱，得具有通式Ⅰ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物；

具有通式Ⅲ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(2)将1～1.2eq苦参酸钠盐用水溶解，用盐酸调节pH至7～8，加入10mL Na₂CO₃溶液搅拌溶解，得到混合液，接着称取1.2eq酰氯，用等体积的1,4-二氧六环溶解，在冰浴条件下，滴加到上述的混合液中，保温继续搅拌4h，然后转移至室温搅拌8～10h，反应结束后加水，用盐酸调节pH至6～7，用二氯甲烷萃取，减压蒸馏，浓缩，洗脱过柱，得第三中间体12N取代的苦参酸，所述第三中间体的结构式如下：

R₁＝9-芴甲氧羰基；

(3)氮气保护下，在1～1.2eq所述第三中间体中加入1.2～1.5eq的二氯亚砜，于55～60℃下回流1h，然后减压浓缩，用无水二氯甲烷溶解、浓缩，然后加入1.2～1.5eq的氨基苯并咪唑衍生物，加入20mL的乙腈溶解，滴加1.2mL的三乙胺，室温过夜搅拌，TLC监测反应，反应完成后，加水，用二氯甲烷萃取三到四次，减压浓缩，洗脱过柱，得具有通式Ⅲ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物。

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在具有通式Ⅰ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤(1)中苦参碱与氢氧化钠和水的料液比为10～15g：25～30g：100～120mL；搅拌回流温度为110℃～130℃，时间为10～12h。

4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在具有通式Ⅰ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤(2)中搅拌回流温度为100℃～120℃，时间为10～12h。

5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在具有通式Ⅰ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤(4)中洗脱时用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，体积比为2:1。

6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在具有通式Ⅲ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤(1)中苦参碱与氢氧化钠和水的料液比为10～15g：25～30g：100～120mL；搅拌回流温度为110℃～130℃，时间为10～12h。

7.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在具有通式Ⅲ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤(2)中洗脱时用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，体积比为1:40。

8.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在具有通式Ⅲ结构的苯并咪唑类苦参碱衍生物的制备方法中，步骤(3)中洗脱时用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，体积比为30:1～40:1。

9.权利要求1所述苯并咪唑类苦参碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.权利要求1所述苯并咪唑类苦参碱衍生物在制备治疗宫颈癌或肺癌药物中的应用。