CN105452221B - 2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-4-甲酰胺衍生物的对映异构体分离和纯化 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了将环状吲哚化合物纯化的方法，所述方法提供了优于先前已知方法的优点。使用本发明的方法使得便于制备品质良好的固体形式的这些化合物。

Description

2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-4-甲酰胺衍生物的对映异构体分离 和纯化
发明技术领域
本发明涉及用于合成特定类型的化合物的新型后处理方法。所述化合物为稠环吲哚化合物，发现其在放射合成某些18F标记的正电子发射断层摄影(PET)示踪剂中特别地用作直接标记前体化合物。
相关技术说明
易位蛋白(TSPO)为18kD蛋白，已知其主要位于外周组织和神经胶质细胞中，但其生理学功能还有待明确说明。从亚细胞来看，已知TSPO位于线粒体外膜，这表明了其在线粒体功能调节和免疫系统中具有潜在作用。此外，推测TSPO涉及细胞增殖、类固醇生成、钙流动和细胞呼吸。
在检验TSPO在正常和患病组织中的表达的研究中，Cosenza-Nashat等(2009Neuropathol Appl Neurobiol；35(3):306-328)证实，在正常大脑中的TSPO表达是极小的。该同一篇论文证明了在患病状态中在实质小胶质细胞、巨噬细胞和一些肥大星形细胞中存在升高的TSPO，但TSPO的分布在变化，这取决于病症、患病阶段和与病灶的接近度或与感染的联系。小胶质细胞和巨噬细胞为在患病大脑中表达TSPO的主要细胞类型，并且人体中的星形细胞也可以表达TSPO。
对TSPO具有亲和力的配体在本领域已知。对TSPO具有亲和力的一类吲哚化合物(大多数活性化合物的IC50值为0.2nM-5.0nM)在US6451795中公开，其用于防止或治疗外周神经病且用于治疗中枢神经变性症。Okubu等(Bioorg Med Chem 2004；12:3569-80)描述了对TSPO具有亲和力的一组四环吲哚化合物(IC50值低至约0.4nM)的设计、合成和结构。
Arstad等(WO 2007/057705)报道了一类标记的四环吲哚衍生物，其对TSPO具有纳摩尔亲和力，因此适用于TSPO的体内成像，例 如，用于各种疾病例如帕金森症、阿尔茨海默氏症、多发性硬化、神经性疼痛、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化和癌症。Wadsworth等(WO2010/109007)公开了放射标记的三环吲哚衍生物，并报道了其在体外测定中具有纳摩尔亲和力和良好的新陈代谢稳定性，并且在体内大脑中足够高的特异性的吸收表明这些化合物适合用于中枢神经系统(CNS)中的TSPO表达的体内成像。Wadsworth等(Bioorg Med Chem Letts2012；22：1308-1313)和Achanath等(WO 2011/117421)继续报道，与外消旋体相比，S-对映异构体对于大脑中TSPO的体内成像这些有利性能甚至更有利。
对本发明人来说，将上述环状吲哚衍生物的分离的对映异构体纯化存在挑战性，特别是当加工以克为大小的批量时尝试可再生产地获得固体形式的纯化的对映异构体时。当使用已知的旋转蒸发方法试图获得良好品质的固体形式的分离的对映异构体时，即使当尝试不同溶剂和/或不同旋转蒸发设备和/或旋转蒸发条件时，本发明人碰到了困难。因此对将这些化合物纯化的改进方法存在需要。
发明概述
本发明提供了用于将环状吲哚化合物纯化的方法，其提供了优于当前所使用的方法的优点。使用本发明的方法使得便于制备品质良好的固体形式的这些化合物，这些化合物非常易于分配。与当前方法相比，本发明的方法更快且更具可再生产性。
优选实施方案详述
本发明的第一方面中提供了一种方法，其包括：
(i)将S-对映异构体与R-对映异构体分离，其中所述S-对映异构体和所述R-对映异构体以外消旋混合物提供且其中所述S-对映异构体和所述R-对映异构体中的每一个为式I的化合物：
其中：
R1为C1-4亚烷基-LG，其中LG为离去基团；
R2为氢、羟基、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基或C1-3氟烷氧基；
R3和R4独立地为C1-3烷基、C7-10芳烷基，或R3和R4与其所连接的氮一起形成含氮的C4-6脂族环，所述C4-6脂族环任选包含另一个选自氮、氧和硫的杂原子；
Y1为O、S、SO、SO2或CH2；
Y2为CH2、CH2-CH2、CH(CH3)-CH2、CH2-CH2-CH2或CH-(CH-CH2-CH-CH2)-CH；
对于S-对映异构体，所述可变的键在平面之上，对于R-对映异构体，所述可变的键在平面之下，分别如式I-S和I-R中所示：
(ii)将所述分离的对映异构体中的一个溶解在合适的有机溶剂 中；
(iii)将所述溶解的对映异构体从步骤(ii)中所获得的溶液沉淀出，其中所述沉淀步骤包括加入水；
(iv)将步骤(iii)中获得的沉淀物分离。
在本发明的方法的上下文中，术语“分离”是指适用于从外消旋混合物分离S-对映异构体和R-对映异构体的任何方法，也通常在本领域称为“手性拆分”、“手性分离”或“旋光 拆分”。已知各种方法用于从外消旋体分离对映异构体，例如结晶和色谱法。对于本发明的方法，优选色谱法且特别是超临界流体色谱法(SFC)。术语“超临界流体色谱”是指正相色谱法的形式，其中流动相由高压液体或超临界二氧化碳和例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或氯仿的改性剂组成。
在所述“S-对映异构体”的情况下，式I为式I-S：
其中R1-4和Y1-2中的每一个如对式I所限定。
在所述“R-对映异构体”的情况下，式I为式I-R：
其中R1-4和Y1-2中的每一个如对式I所限定且当两者存在于相同的外消旋体中时其与式I-S中定义相同。
术语“外消旋混合物”或“外消旋体”为具有等量手性分子S-和R-对映异构体的混合物。本发明的方法中的外消旋混合物包含等量的所述 S-对映异构体和所述R-对映异构体。
术语“亚烷基”是指二价基团-(CH2)n-，其中n优选为1-4的整数。
术语“离去基团”是指原子或原子团，其在取代或置换放射氟化反应期间作为稳定物类被置换。合适的离去基团的例子为卤素(氯、溴和碘)和磺酸酯(甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根和三氟甲磺酸根)。优选所述离去基团选自甲磺酸根、甲苯磺酸根和三氟甲磺酸根，且最优选甲磺酸根。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“卤素”或“卤-”表示选自氟、氯，溴或碘的取代基。
术语“氰基”是指基团-CN。
除非另有说明，否则术语“烷基”，单独或组合使用时，表示包含优选1-3个碳原子的直链或支链烷基基团。这种基团的例子包括甲基、乙基和丙基。
除非另有说明，否则术语“烷氧基”表示包含醚键的如上文所限定的烷基基团，而术语“醚键”是指基团-C-O-C-。合适的烷基醚基团的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“氟烷基”和“氟烷氧基”分别为被一个或多个氟原子取代的如上文所限定的烷基和烷氧基。适合地，氟置换基团末端的氢，即-亚烷基-氟或-亚烷氧基-氟。
术语“芳烷基”是指基团-亚烷基-苯基，其中亚烷基如上文所限定。
“含氮C4-6脂族环”为包含氮杂原子的饱和C4-6烷基环。例子包括吡咯烷基、哌啶基和吗啉基环。
术语“杂原子”是指置换分子结构的骨架中的碳的非碳原子。
下表示出了对于各个Y2的式I的结构：
术语“合适的有机溶剂”是指能够溶解式I的对映异构体的任何有机溶剂。合适的这种有机溶剂包括醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃或乙腈。术语“醇”包括公知的醇溶剂，例如乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇和丙醇。
术语“溶解”是指将物质加到液体中从而形成溶液的方法。为了本发明的方法的溶解步骤在合适的有机溶剂中形成分离的式I的对映异构体的溶液，可能需要施加热。可以适当地施加热直到约60℃，但30-40℃的范围通常足以助于溶解。
术语“沉淀”是指在溶液中形成一种或多种溶质的固体形式。所形成的固体在本领域称为“沉淀物”而用于形成固体的试剂在本领域称为“沉淀剂”。在本发明的方法中，水为沉淀剂。为了使沉淀步骤进行完全，可能还有必要搅拌溶液和/或施加热和/或施加冷却。在与溶解步骤相类似的方式中，对于加热可以施加至多约60℃的温度。当施加冷却时，0-10℃的范围通常是合适的。
术语“分离”是指将沉淀物与剩余的不合沉淀物的溶液(在本领域常常称为“上清 液”)分离的方法。这可以使用任何公知的方法来进行以将固体与液体分离但最适合通过过滤来进行。
本发明的第一方面的方法的额外益处为在步骤(iv)中将沉淀物分离之后不需要进行任何额外的纯化步骤。采用已知的旋转蒸发方法，本发明人发现在所使用的试剂中存在高浓度的任何杂质。因此需要额外的纯化步骤，以便产生具有可接受杂质分布的式I-S或I-R的前体。即使在已知的蒸发技术之后采用这种其他纯化，仍剩余残留杂质，根据ICH指南(可在 http：//www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality guidelines.html找到)使报告和限制成为必要。本发明的方法不需要报告和限制。因此，提供了获得良好品质和固体形式的具有改进杂质分布的式I-S或I-R的化合物的便捷方法。
式I的R1优选为溴、氯、碘、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，最优选溴、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，且尤其优 选甲磺酸根。
式I的R2优选为氢、卤素、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基，最优选氢、卤素或C1-3烷氧基且尤其优选氢、氟或甲氧基。在R2为取代基(即非氢)时，其优选在5-或6-位置，且最优选选自5-甲氧基、6-甲氧基、5-氟和6-氟。
式I的R3和R4优选独立地为甲基、乙基或苄基。在一个实施方案中，R3为甲基且R4为苄基。在另一个实施方案中，R3和R4均为乙基。
在一个实施方案中，式I的Y1优选为S。当Y1为S时，式I的Y2优选为-CH-(CH-CH2-CH-CH2)-CH-。
在另一个实施方案中，式I的Y1为CH2。当式I的Y1为CH2时，式I的Y2优选为-CH2-CH2-。
在式I的一个优选的实施方案中：
R1为溴、氯、碘、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，优选溴、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根且最优选甲磺酸根；
R2为氢、卤素、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基，优选氢、卤素或C1-3烷氧基且最优选氢、氟或甲氧基；
R3和R4独立地为甲基、乙基或苄基，最优选R3为甲基且R4为苄基，可替代地，最优选R3和R4为乙基；
式I的Y1为S；且，
式I的Y2为-CH-(CH-CH2-CH-CH2)-CH-。
在式I的另一个实施方案中：
R1为溴、氯、碘、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，优选溴、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根且最优选甲磺酸根；
R2为氢、卤素、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基，优选氢、卤素或C1-3烷氧基且最优选氢、氟或甲氧基；
R3和R4独立地为甲基、乙基或苄基，最优选R3为甲基且R4为苄基，可替代地，最优选R3和R4为乙基；
Y1为CH2；且，
Y2为-CH2-CH2-。
式I的以上所限定的优选实施方案中的每一个同样适用于式I-S和式I-R的化合物。
式I的优选的化合物的例子包括以下：
其中OMs表示甲磺酸根。
在各种情况下，优选S-对映异构体。下文的实验性实施例涉及式I的化合物1。
式I的化合物可以通过本领域已知的方法获得。
Arstad等(WO 2007/057705)报道了可以通过适用由Okubo等(Bioorg Med Chem2004；12：3569-80)描述的方法来获得式I的稠合四环吲哚化合物。
Wadsworth等(WO 2010/109007)报道了如何使用以下方案1或方 案2中的一个来获得式I的稠合三环吲哚化合物：
其中Et2O＝乙醚；IPA＝异丙醇；OTs＝甲苯磺酸根。
可替代地，当式I的R2在环上的顶部位置时，可以使用以下方案2中所示出的通用合成途径：
其中PG＝保护基；THF＝四氢呋喃；KHMDS＝二(三甲基甲硅烷基)氨基钾；EtAc＝乙酸乙酯；Pet＝石油醚。
在以上方案1和方案2中，R1-4、Y1和Y2中的每一个如文中对式 I所限定。在方案2中，基团“-R11a-PG”表示被保护的R1基团，其中R1如文中对式I所限定且PG为保护基。合适的保护基在本领域为公知的且由Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts在“Protective groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”(第四版，John Wiley&Sons，2007)中更详细地描述。
Achanath等(WO 2011/117421)描述了适用于进行本发明的分离步骤的方法，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)、超临界流体色谱(SFC)、模拟床色谱法(SBC)。可以用于分离对映异构体的各种技术的详细评估可以在“Chiral Separation Techniques：aPractical Approach(手性分离技术：实用方法)”(2007Wiley；Subramanian编辑)中找到。在一个优选的实施方案中，本发明的分离步骤使用SFC进行。
用于本发明的方法的所述有机溶剂优选为乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、丙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃或乙腈，优选丙醇、乙醇、甲醇或乙腈。
第二方面中，本发明提供了获得式II的18F标记的正电子发射断层摄影(PET)示踪剂的方法：
其中R11为C1-3亚烷基-18F；
且其中R12-R14和Y11-Y12中的每一个和所述可变的键如文中对式I的R2-R4和Y1-Y2所限定；
其中所述方法包括如上文所限定的方法，随后进行步骤(iv)中所获得的所述沉淀物的溶液与合适的18F-氟化物源的反应。
“PET示踪剂”为包含正电子发射同位素的化合物，其中设计化合物以在生物系统中靶向具体的生理学或病理生理学靶标。正电子发射 同位素的存在使PET示踪剂在给予生物体系之后可以被检测到，且因此利于具体生理学或病理生理学的检测。式II的PET示踪剂为S-或R-对映异构体。
术语“合适的18F-氟化物源”表示以适用于在亲核取代反应中置换式I的LG以产生式II的化合物的化学形式的18F-氟化物。18F-氟化物通常作为水溶液从核反应18O(p，n)18F获得且通过加入阳离子型反荷离子和随后除去水而使其具有反应性。合适的阳离子型反荷离子应当在无水反应溶剂内具有充分的溶解度以保持18F-的溶解度。合适的反荷离子包括大而软的金属离子例如铷或铯、与穴状配体例如KryptofixTM 222(K222)络合的钾、或四烷基铵盐。优选的反荷离子为与穴状配体例如K222络合的钾，原因是其在无水溶剂中的良好溶解度和提高的18F-反应性。
公知的18F标记技术的详细讨论可以在“Handbook of Radiopharmaceuticals(放射性药物手册)”(2003；John Wileyand Sons：M.J.Welch和C.S.Redvanly编辑)的第六章中找到。
在一个优选的实施方案中，制备式II的化合物的方法是自动化的。可以以自动化的方式通过自动化放射合成仪器来方便地制备[18F]-放射示踪剂。存在这种仪器的多个市售例子，包括TracerlabTM和FastlabTM(均得自GE Healthcare Ltd.)。这种仪器通常包含常常是一次性的“盒”，其中进行所述放射化学，将其安装到仪器以便进行放射合成。所述盒通常包含流体通道、反应容器和用于接收试剂小瓶的端口以及用于放射合成后清洁步骤的任何固相萃取柱。
优选的式II的化合物例子包括以下化合物的S-或R-对映异构体：
尤其优选以上所示化合物中的每一个的S-对映异构体。
本发明的第三方面为根据本发明的第一方面可获得的式I-S或式I-R的化合物。本发明的第一方面的方法可以简单制备很容易分配的良好品质的粉末形式的式I-S或I-R的对映异构体。
本发明的第四方面为根据本发明的第二方面获得的式II的化合物。
现在通过一系列的非限制实施例来阐述本发明。
实施例简述
实施例1描述了式I的化合物1的S-对映异构体和R-对映异构体的外消旋混合物的合成。
实施例2描述了式I的化合物1的S-对映异构体和R-对映异构体的分离。
对比实施例3描述了通过旋转蒸发将式I的化合物1的S-对映异构体纯化。即使当通过尝试不同溶剂和旋转蒸发参数来适用该方法时，仍然很难通过旋转蒸发以固体形式获得所得的纯化S-对映异构体。
实施例4描述了根据本发明的方法通过沉淀将式I的化合物1的S-对映异构体纯化。
用于实施例中的缩写列表
DMF 二甲基甲酰胺
H 小时(s)
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
NMR 核磁共振
RT 室温
SFC 超临界流体色谱
THF 四氢呋喃
实施例
实施例1：合成式I的化合物1的S-对映异构体和R-对映异构体的外消旋混合物
实施例1(a)：苄氧基乙酰氯
往在二氯甲烷(50mL)中的苄氧基乙酸(10.0g，60.0mmol，8.6mL)中加入乙二酰氯(9.1g，72.0mmol，6.0mL)和DMF(30.0mg，0.4mmol，32.0μL)并在室温下搅拌3小时。当反应进行时起初快速放出气体，但当反应结束时停止放出气体。真空浓缩二氯甲烷溶液以得到胶。用更多的乙二酰氯(4.5g，35.7mmol，3.0mL)、二氯甲烷(50mL)和一滴DMF处理该胶。气体快速放出且使反应再搅拌2小时。随后真空浓缩反应以提供11.0g(定量)胶状苄氧基乙酰氯。通过13C NMR(75MHz， CDCl3)来证实结构：δC73.6，74.8，128.1，128.4，128.6，130.0和171.9。
实施例1(b)：2-苄氧基-N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酰胺
在二氯甲烷(100mL)中在0℃下搅拌苄氧基乙酰氯(11.0g，60.0mmol)和2-氯-5-甲氧基苯胺盐酸盐(11.7g，60.2mmol)，且经15分钟缓慢加入三乙基胺(13.0g，126.0mmol，18.0mL)。经18小时让所搅拌的反应温热到室温。三乙基胺盐酸盐大量沉淀。用10％碳酸钾水溶液(50mL)洗涤二氯甲烷溶液，通过硫酸镁干燥且真空浓缩以得到18.9g(定量)胶状2-苄氧基-N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酰胺。通过13C NMR(75MHz，CDCl3)来证实结构：δC55.6，69.6，73.6，106.2，111.1，114.1，127.7，128.3，128.6，129.2，134.6，136.5，158.9和167.7。
实施例1(c)：(2-苄氧基-乙基）-(2-氯-5-甲氧基苯基)胺
在THF(100mL)中搅拌2-苄氧基-N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酰胺(18.9g，62.0mmol)且经15分钟缓慢加入氢化铝锂(4.9g，130.0mmol)。当首先加入氢化铝锂时，氢气快速放出。随后将反应加热回流4小时且让其在室温下静置整个周末。随后通过将水(50mL)逐滴加到该搅拌的溶液来使反应猝灭。氢气猛烈放出导致反应混合物回流。随后在真空中将反应浓缩成浆料。加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)并猛烈摇动混合物。反应随后通过硅藻土过滤以除去沉淀的氢氧化铝并分离乙酸乙酯溶液，通过硫酸镁干燥并真空浓缩以得到18.4g(定量)胶状(2-苄氧基-乙基)-(2-氯-5-甲氧基苯基)胺。通过13C NMR(75MHz，CDCl3)来证实结构：δC43.3，55.3，68.2，73.0，98.1，101.8，111.6，127.6，127.7，128.4，129.3，137.9，144.8和159.5。
实施例1(d)：3-溴-2-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯
将2-氧代环己烷甲酸乙酯(30g，176mmol，28mL)溶解在乙醚(30mL)中并在氮气下冷却到0℃。经15分钟逐滴加入溴(28g，176mmol，9.0mL)且经90分钟让反应混合物温热到室温。将混合物缓慢倾注到冰冷的饱和碳酸钾水溶液(250mL)中且用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。通过硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩并在真空管线上干燥18小时以提供41.4g(94％)作为黄色油的3-溴-2-羟基-1-烯甲酸乙酯。通过13C NMR(75MHz，CDCl3)来证实结构：δC14.1，17.7，21.8，32.0，60.0，60.8，99.7，166.3和172.8。
实施例1(e)：3[(2-苄氧基-乙基)-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-氨基]-2-羟基-环己- 1-烯甲酸乙酯
在-40℃、氮气下在干燥THF(100mL)中搅拌(2-苄氧基-乙基)-(2-氯-5-甲氧基苯基)胺(10.0g，34.2mmol)且经30分钟加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(143.0mL的0.5M甲苯溶液，72.0mmol)。随后加入在干燥THF(10mL)中的3-溴-2-羟基环己-1-烯甲酸乙酯(8.5g，34.2mmol)并经1.5小时让其温热到室温。加入乙酸(10.0g，166mmol，10.0mL)并真空浓缩以除去THF。加入乙酸乙酯(200mL)和10％碳酸钾水溶液(100mL)并猛烈地摇动混合物。将乙酸乙酯溶液分离，通过硫酸镁干燥并真空浓缩以提供16.5g(定量)胶状3-[(2-苄氧基-乙基)-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-氨基]-2-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯，其是粗制的且用于下一个步骤。粗制的反应混合物的HPLC(Gemini 150x 4.6mm，50-95％甲醇/水历时20分钟)，18.9分钟(38％)，19.2分钟(25％)，23.1分钟(28％)。
将反应的一个组分分离13C NMR(75MHz，CDCl3)：δC14.3，20.6，21.8，26.4，38.6，43.0，55.8，60.5，68.7，73.3，93.4，106.3，108.2，119.3，121.5，127.5，127.6，128.3，135.7，137.0，137.9，155.7和175.0。
实施例1(f)：9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲 酸乙酯
在氮气下将氯化锌(7.1g，52.0mmol)加到在干燥乙醚(150mL)中的3-[(2-苄氧基-乙基)-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-氨基]-2-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯(8.0g，17.0mmol)中且在回流下加热5.5小时。当使反应回流时，在反应中形成浓褐色的稠密油。随后将反应冷却并倾析出上清液乙醚，加入乙酸乙酯(100mL)，用2N HCl(50mL)并用10％碳酸钾水溶液(50mL)洗涤。将乙醚层分离，通过硫酸镁干燥并真空浓缩以提供油 (2.0g)。通过硅胶色谱法用石油醚(petrol)(A)：乙酸乙酯(B)(10-40％(B)，340g，22CV，150mL/min)洗脱来将粗制材料纯化以提供1.8g的9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸乙酯。用乙酸乙酯(100mL)和2N HCl(50mL)处理浓褐色的稠密层。将乙酸乙酯溶液分离，用10％碳酸钾水溶液(50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥并真空浓缩以提供油(5.2g)。加入乙醚(100mL)和无水氯化锌(7.0g)。在回流下再加热混合物5天。将醚层从深色胶倾析出，用2NHCl(50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥并真空浓缩以提供胶(2.8g)。通过硅胶色谱法用石油醚(A)：乙酸乙酯(B)(5-35％(B)，340g，150mL/min)洗脱来纯化该胶以提供2.1g的9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸乙酯。所获得的全部物质为4.1g(50％)的9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸乙酯。通过13C NMR(75MHz，CDCl3)来证实结构：δC14.4，20.5，22.3，27.5，40.2，43.9，55.0，60.2，70.7，73.3，100.2，107.5，108.4，120.1，122.8，127.4，127.5，128.2，132.0，137.4，138.1，152.6和175.8。
实施例1(g)：9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲 酸
往在乙醇(50mL)中的9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸乙酯(2.0g，4.1mmol)中加入氢氧化钠(1.1g，27.1mmol)和水(5mL)并在80℃下加热18小时。随后通过在真空中蒸发除去乙醇且使残留物在乙醚(50mL)和水(50mL)之间分配。将乙醚层分离，通过硫酸镁干燥并真空浓缩以提供胶(71.0mg)。用2N HCl(20mL)将水层酸化到pH 1并用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取。通过硫酸镁将二氯甲烷层干燥并真空浓缩以提供1.6g(87％)作为泡沫状物的9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸。通过 13C NMR(75MHz；CDCl3)来证实结构：δC20.2，22.2，27.1，39.7，44.0，55.1，70.7，73.3，100.6，106.3，108.9，123.0，127.4，127.5，128.3，132.0，138.0和152.0。
实施例1(h)：9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲 酰氯
将9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸(7)(1.5g，3.7mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中且加入乙二酰氯(700mg，5.5mmol，470μL)和DMF(1滴)并在20℃下搅拌反应2小时。当反应进行时，气体温和放出历时约30分钟。随后真空浓缩反应以提供胶状9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酰氯，其在没纯化的情况下用于下一个步骤。通过13C NMR(75MHz；CDCl3)来证实结构：δC20.8，22.1，26.4，44.2，51.8，55.1，70.7，73.3，100.7，106.0，108.6，119.5，123.4，127.3，127.7，128.3，131.9，138.0，138.2，152.0和176.3。
实施例1(i)：9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲 酸二乙基酰胺
随后将9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酰氯(1.6g，3.7mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，冷却到0℃，搅拌且逐滴加入二乙胺(810mg，11.0mmol，1.1mL)。经18小时让反应温热到室温。随后用10％碳酸钾水溶液(50mL)洗涤反应混合物，分离，通过硫酸镁干燥且真空浓缩成胶。用乙醚使粗制材料结晶以提供1.2g(71％)作为白色结晶固体的9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸二乙基酰胺。通过13C NMR(75MHz；CDCl3)来证实结构：δC13.0，14.5，19.8，22.2，27.9，36.4，40.4，41.9，43.8，55.0，70.8，73.3，100.2，108.5，108.6，119.9，122.5，127.4，127.5，128.3，131.5，137.8，138.2，152.4和174.5。
实施例1(j)：9-(2-苄氧基-乙基)-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸二乙 基酰胺
在氢气气氛下在55℃下将在甲醇(100mL)中的9-(2-苄氧基-乙基)-8-氯-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸二乙基酰胺(1.0g，2.1mmol)与10％钯炭(1.0g)、三乙基胺(2.9mg，2.9mmol，4μL)摇动18小时。反应随后通过硅藻土垫过滤并真空浓缩滤液以提供胶(908mg)。随后将胶溶解于二氯甲烷(100mL)中并用5％碳酸钾水溶液(50mL)洗涤。随后将二氯甲烷溶液分离，通过硫酸镁干燥并真空浓缩以提供胶。随后用乙醚(50ml)使胶结晶且通过过滤收集晶体以提供523mg(57％)的9-(2-苄氧基-乙基)-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸二乙基酰胺。通过 13C NMR(75MHz；CDCl3)来证实结构：δC13.1，14.6，20.1，22.0，28.1，36.4，40.5，42.0，43.0，54.7，68.8，73.3，99.4，102.4，107.8，116.4，121.2，127.6，127.6，128.3，135.6，137.8，138.0，153.6和175.0。
实施例1(k)：9-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸二乙基 酰胺
在55℃下将在甲醇(50mL)中的9-(2-苄氧基-乙基)-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸二乙基酰胺(1.0g，2.1mmol)与10％钯炭(300mg)和过量氢气摇动18小时。反应随后通过硅藻土垫过滤并真空浓缩滤液以提供578mg(100％)作为泡沫状物的9-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸二乙基酰胺。通过13C NMR(75MHz；CDCl3)来证实结构：δC13.0，14.4，20.0，22.0，28.0，36.4，40.6，42.0，54.7，60.6，99.2，102.6，107.0，116.7，121.1，136.1，137.5，138.0，153.5和175.7。
实施例1(l)：甲磺酸2-(4-二乙基氨基甲酰基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9- 基)乙酯(式I的化合物1的S-对映异构体和R-对映异构体的外消旋混合物)
将在二氯甲烷(30mL)中的9-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-甲酸二乙基酰胺(478mg，1.4mmol)冷却到0℃并加入甲磺酰氯(477mg，4.2mmol，324μL)和三乙基胺(420mg，4.2mmol，578μL)且让其温热到室温过夜。反应用5％碳酸钾水溶液洗涤。将各层分离。通过硫酸镁干燥合并的有机物并真空浓缩以提供胶(696mg)。通过硅胶色谱法用石油醚(A)：乙酸乙酯(B)(75-100％B，22CV，120g，85mL/min)洗脱将粗制材料纯化以提供胶状甲磺酸2-(4-二乙基氨基甲酰基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)乙酯，用乙醚使其结晶以提供346mg(59％)的无色固体。通过13C NMR(75MHz；CDCl3)来证实结 构：δC13.1，14.5，20.0，21.9，28.0，36.3，36.7，40.3，41.8，41.9，54.7，68.1，100.0，102.0，109.0，116.4，122.0，135.1，137.3，153.8和174.6。
实施例2：将前体化合物1与其备选对映异构体分离
使用手性超临界流体(CO2)色谱法在Kromasil Amycoat，250 x 10mm，5μm，柱上采用30％IPA在40℃下以13ml/分钟运行6分钟将前体化合物1及其备选对映异构体的外消旋混合物(如实施例1中所描述获得)分离成其对映异构体。将60mg外消旋体溶解在1，4-二氧六环(2ml)中且对于每次运行，一次注射至多200μl。两个对映异构体之间的基线得到分离。在来自Chiral Technologies的IC(250 x 4.6mm，5μm，等度运行，80：20-MeOH：IPA，0.5mL/min，室温)上两个分离的对映异构体的对映异构体纯度的分析型HPLC测定表明各个对映异构体的对映异构体纯度为99.5％。
对比实施例3：通过旋转蒸发将前体化合物1纯化
使用旋转蒸发器(Heidolph)在减压(＜10mBar)下采用39℃±1℃的水浴温度将根据实施例2中所描述的方法分离的前体化合物1和其备选对映异构体分离。使用台式旋转蒸发器和小尺寸旋转蒸发器烧瓶(1-2L)使＜5g的批量经受旋转蒸发。不形成固体，只形成油。
为了获得固体产物，在30℃下将包含油的烧瓶放在真空烘箱(Yamato)中过夜以尝试且除去可能存在的任何残留溶剂。随后从烘箱取出两个对映异构体且重新溶解在异丙醇(40ml)中并使用具有注射器 的0.2微米过滤器过滤到干净的烧瓶中。随后将烧瓶放回到旋转蒸发器上并在39℃下干燥。在干燥后，两个对映异构体再次形成油。
通过将对映异构体溶解在不同溶剂(MeCN和醇)中或在溶剂混合物中来尝试蒸发。另外，对旋转蒸发器烧瓶尺寸和旋转蒸发参数(真空、旋转速度和水浴温度)进行筛选。这些方案都不产生固体产物。
实施例4：根据本发明通过沉淀来纯化前体化合物1
在35℃下将1.6g前体化合物1(如实施例2中所描述的在SFC期间的第一洗脱对映异构体)溶解于17mL的2-丙醇中。用USP水(34mL)将所得溶液缓慢稀释以产生沉淀物。在室温下将混合物搅拌约1小时，随后在0-10℃下搅拌约30分钟。通过过滤收集沉淀的固体且让其在漏斗上抽吸干燥并在60±5℃下真空干燥以提供1.45g(91％回收率)。
用乙醇/水、甲醇/水和MeCN/水来进行相同的方法，得到类似的结果。

Claims (11)

1.一种方法，其包括：
(i) 将S-对映异构体与R-对映异构体分离，其中所述S-对映异构体和所述R-对映异构体以外消旋混合物提供且其中所述S-对映异构体和所述R-对映异构体中的每一个为式I的化合物：
(I)
其中：
R1为C1-4亚烷基-LG，其中LG为离去基团；
R2为氢、羟基、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基或C1-3氟烷氧基；
R3和R4独立地为C1-3烷基、C7-10芳烷基，或R3和R4与其所连接的氮一起形成含氮的C4-6脂族环，所述C4-6脂族环任选包含另一个选自氮、氧和硫的杂原子；
Y1为O、S、SO、SO2或CH2；
Y2为CH2、CH2-CH2、CH(CH3)-CH2、CH2-CH2-CH2或CH-(CH-CH2-CH-CH2)-CH；
对于S-对映异构体，所述可变的键在平面之上，对于R-对映异构体，所述可变的键在平面之下，分别如式I-S和I-R中所示：
I-S
I-R；
(ii) 将所述分离的对映异构体中的一个溶解在合适的有机溶剂中；
(iii) 将所述溶解的对映异构体从步骤(ii)中所获得的溶液沉淀出，其中所述沉淀步骤包括加入水；
(iv) 将步骤(iii)中所获得的沉淀物分离；
其中所述有机溶剂选自2-丙醇、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃或乙腈。
2.权利要求1所限定的方法，其中R1为溴、氯、碘、甲苯磺酸根、甲磺酸根、间硝基苯磺酸根或三氟甲磺酸根。
3.权利要求1所限定的方法，其中R2为氢、卤素、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。
4.权利要求1-3中任一项所限定的方法，其中R3和R4独立地为甲基、乙基或苄基。
5.权利要求1-3中任一项所限定的方法，其中Y1为S。
6.权利要求5所限定的方法，其中Y2为CH-(CH-CH2-CH-CH2)-CH。
7.权利要求1-3中任一项所限定的方法，其中Y1为CH2。
8.权利要求7所限定的方法，其中Y2为CH2-CH2。
9.权利要求1-3中任一项所限定的方法，其中所述分离通过超临界流体色谱(SFC)进行。
10.获得式II的18F标记的PET示踪剂的方法：
(II)
其中R11为C1-3亚烷基-18F；
且其中R12-R14和Y11-Y12中的每一个如权利要求1中对R2-R4和Y1-Y2所限定；
其中所述方法包括如权利要求1-6中任一项所限定的方法，随后将步骤(iv)中所获得的所述沉淀物的溶液与合适的18F-氟化物源反应。
11.权利要求10所限定的方法，其是自动化的。
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