WO2021167008A1 - 芳香族アスタチン化合物の製造方法 - Google Patents

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松永　茂樹
達彦 吉野
慶太郎 松岡
美香子 小川
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an aromatic astatine compound, and more particularly to a method for producing an aromatic astatine compound by a reaction between an aromatic iodonium ylide and astatine.
  • Astatine is a promising radioisotope for alpha therapy.
  • 211 At-labeled reaction to an aromatic ring have been developed and studied.
  • an aromatic electrophilic substitution reaction has been developed in which an electrophilic astatine species acts on arylstanan (aromatic tin compound).
  • electrophilic astatines have the problem that unnecessary side reactions may occur due to the existence of multiple oxidation states, and there is a risk due to the high volatility of electrophilic astatines for clinical application.
  • Non-Patent Document 1 reported a method for producing an aromatic astatine-labeled compound by reacting a diallyl iodonium salt with astatine as a labeling precursor.
  • the problem that the applicable range of the method for producing the diallyl iodonium salt as a labeling precursor is limited to a simple aromatic ring, and the chemical selection of which of the two aromatic rings of the diaryliodonium salt reacts.
  • Non-Patent Document 2 reported a method for producing an aromatic astatine-labeled compound by reacting an arylboronic acid ester with an astatine as a labeling precursor in the presence of a copper catalyst.
  • a transition metal reagent catalyst
  • Non-Patent Document 3 discloses that an aromatic compound can be fluorinated to 18 by reacting iodonium ylide with 18 F.
  • nucleophilic astatine which is a relatively safe and simple chemical species
  • the reaction is more preferably “chemically and regioselectively capable of 211 At labeling”. Such a 211 At labeling reaction has not been known in the past and is of academic and commercial interest.
  • Non-Patent Document 4 Keitaro Matsuoka, Narumi Komami, Masahiro Kojima, Tatsuhiko Yoshino, and Shigeki Matsunaga, Asian J. Org. Chem. 2019. , 8, 1107-1110
  • Non-Patent Document 5 Narumi Komami, Keitaro Matsuoka, Ayako Nakano, Masahiro Kojima, Tatsuhiko Yoshino, and Shigeki Matsunaga, Chem. Eur. J. 2019, 25, 1217-1220).
  • nucleophilic astatine can be utilized, it is excellent in safety, and the product can be simplified, which is more preferable. Is expected to obtain a clinically applicable 211 At labeling reaction having excellent chemical selectivity and regioselectivity.
  • Non-Patent Document 3 discloses the reaction between the aromatic iodonium ylide and fluorine, but does not disclose or teach the reaction between the aromatic iodonium ylide and astatine. Furthermore, Non-Patent Document 1 (particularly, see pages 21 to 25 in the right column of the Introduction on page 12332) discloses that the behavior of astatine is different from other halogens and is not well known.
  • the present inventors as a result of intensive studies, using the aromatic iodonium ylide compounds, when the 211 At-labeled reaction was found that 211 At-labeled aromatic astatine compound. Furthermore, they have found that the 211 At-labeled aromatic astatine compound is suitable for use as an ⁇ -ray-labeled therapeutic agent, and have completed the present invention.
  • Aromatic iodonium ylide is a method for producing an aromatic astatine compound according to 1 above, which is represented by the following formula (1). Equation (1): [In formula (1), Ar is an aromatic group that may have a substituent and may have a heteroatom. X 1 is selected from the group consisting of NR 1, O and S. X 2 is selected from the group consisting of NR 2, O and S.
  • R 1 and R 2 are independently H, an alkyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, a cycloalkyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, or a cycloalkyl.
  • Selected from aromatic groups that may have substituents and may have heteroatoms R 3 and R 4 are independently H, an alkyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, an alkenyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, and a substituent.
  • Alkinyl which may have a heteroatom and may have a heteroatom inserted
  • cycloalkyl which may have a substituent and may have a heteroatom inserted
  • an aromatic which may have a substituent and may have a heteroatom inserted.
  • R 3 and R 4 can be combined to form an oxo group with the carbon atom to which R 3 and R 4 are attached.
  • R 3 and R 4 may be combined and combined with the carbon atom to which R 3 and R 4 are attached, selected from cycloalkyls that may have substituents and may have heteroatoms inserted.
  • R 3 and R 4 are independently H, an alkyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, an alkenyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, and a substituent.
  • Alkinyl which may have a heteroatom and may have a heteroatom inserted cycloalkyl which may have a substituent and may have a heteroatom inserted, and an aromatic which may have a substituent and may have a heteroatom inserted.
  • the method according to 3 above which is selected from the groups. 5.
  • R 3 and R 4 are combined and selected from cycloalkyls that may have substituents and may have heteroatoms inserted, together with the carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded together. The method according to 3 above. 6.
  • Cycloalkyls in which R 3 and R 4 are combined and together with the carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded may have a substituent and may have a heteroatom inserted are monocyclic.
  • Aromatic iodonium ylide has a solid-phase carrier, and the solid-phase carrier is a substituent of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , or a combination of R 3 and R 4 in the above formula (1).
  • the method for producing an aromatic astatine compound according to any one of 2 to 6 above, which is a part thereof. 8.
  • Aromatic iodonium ilide has a linker that binds to a solid phase carrier, and the linker that binds to a solid phase carrier is R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , or R 3 and R in the above formula (1).
  • the aromatic group substituent (Ar), which may have a substituent and may have a heteroatom, is selected from an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent.
  • the heteroaryl group which may have a substituent is selected from a sulfur-containing heteroaryl group, an oxygen-containing heteroaryl group, a nitrogen-containing heteroaryl group, and a heteroaryl group containing two or more kinds of heteroatoms, as described in 12 above. the method of. 14.
  • the aromatic astatine compound is the method according to any one of 1 to 13 above, which is represented by the following formula (2). Equation (2): 211 At-Ar [In formula (2), Ar is an aromatic group that may have a substituent and may have a heteroatom. ] 15.
  • the method for producing an aromatic astatine compound according to any one of 1 to 14 above which comprises producing the astatine with a cyclotron.
  • the method for producing an aromatic astatine according to the embodiment of the present invention uses an aromatic iodonium ylide compound, a nucleophilic astatine, which is a relatively safe and simple chemical species, can be utilized. Furthermore, since it is not necessary to use a transition metal in the raw material of the reaction and it is not necessary to use a transition metal as a catalyst, the safety is excellent and the reaction product can be relatively simplified. Furthermore, more preferably, the reaction can be chemically and regioselectively labeled at 211 At. Therefore, the method for producing an aromatic astatine according to the embodiment of the present invention can be suitably used for producing a 211 At-labeled aromatic astatine compound.
  • the method for producing an aromatic astatine compound according to an embodiment of the present invention comprises reacting an aromatic iodonium ylide with astatine to produce an aromatic astatine compound.
  • the aromatic iodonium ylide and its production method are not limited, and the astatine and its production method are not limited.
  • the reaction conditions for the reaction are not particularly limited.
  • Aromatic iodonium ylide generally refers to an iodonium ylide compound in which an aromatic group and iodine are directly bonded, and a compound that can be understood by those skilled in the art can be used as an aromatic iodonium ylide.
  • aromatic iodonium ylide for example, a compound represented by the following formula (1) can be exemplified.
  • Ar is an aromatic group that may have a substituent and may have a heteroatom.
  • X 1 is selected from the group consisting of NR 1, O and S.
  • X 2 is selected from the group consisting of NR 2, O and S.
  • R 1 and R 2 are independently H, an alkyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, a cycloalkyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, or a cycloalkyl.
  • R 3 and R 4 are independently H, an alkyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, an alkenyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, and a substituent.
  • R 3 and R 4 are combined, R 3 and may oxo group which may have a substituent R 4 is formed together with the carbon atoms to which they are attached Or R 3 and R 4 are combined, R 3 and R 4 are formed together with the carbon atoms to which they are attached may have a substituent, or cycloalkyl optionally inserted heteroatom Selected from].
  • X 1 is O and X 2 is O.
  • R 1 and R 2 each have H and a substituent and are often heteroatoms inserted. It may be selected from a suitable alkyl, a cycloalkyl which may have a substituent and may have a heteroatom inserted, or an aromatic group which may have a substituent and may have a heteroatom.
  • alkyl means a monovalent chain saturated hydrocarbon group, and is not particularly limited as long as an aromatic astatine compound can be obtained.
  • Alkyl is, for example, an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, for example 1 to 18, for example 1 to 12, for example 1 to 8, for example, an alkyl group (for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, etc. Isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, octyl group, etc.) are included.
  • the alkyl may have a substituent as appropriate as long as an aromatic astatine compound can be obtained, and for example, a hetero atom such as oxygen, nitrogen or sulfur may be inserted.
  • cycloalkyl means a monovalent cyclic saturated hydrocarbon group, and is not particularly limited as long as an aromatic astatine compound can be obtained.
  • the cycloalkyl comprises, for example, a cycloalkyl group having 3 to 24 carbon atoms, for example 3 to 18, for example 3 to 12, for example 3 to 8, for example, a cycloalkyl group (for example, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclodecyl group, etc.).
  • the cycloalkyl may have a substituent as appropriate as long as an aromatic astatine compound can be obtained, and for example, a hetero atom such as oxygen, nitrogen or sulfur may be inserted.
  • the aromatic group means a hydrocarbon group having monovalent aromaticity, and is not particularly limited as long as an aromatic astatine compound can be obtained.
  • the aromatic group can generally be selected from an aryl group (or an aromatic hydrocarbon group) which may have a substituent and a heteroaryl group (or a heteroaromatic group) which may have a substituent.
  • the aryl group (or aromatic hydrocarbon group) which may have a substituent includes, for example, a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a terphenyl group and the like.
  • Heteroaryl groups (or heteroaromatic groups) that may have substituents are, for example, Sulfur-containing heteroaryl groups such as thiophenyl group (thiophene group or thienyl group), benzothienyl group; Oxygen-containing heteroaryl groups such as furanyl group (or furan group) and benzofuranyl group; It contains a nitrogen-containing heteroaryl group such as a pyridyl group (or pyridine group), a pyrimidinyl group (or a pyrimidine group), a pyrazine group (or a pyrazine group), a quinolyl group (or a quinoline group), and an isoquinolyl group.
  • R 3 and R 4 are independently H, an alkyl which may have a substituent and may have a heteroatom inserted, and a heteroatom which may have a substituent and may have a heteroatom inserted.
  • alkyl that may have a substituent and may have a heteroatom inserted
  • a cycloalkyl that may have a substituent and may have a heteroatom inserted
  • an aromatic that may have a substituent and may have a heteroatom.
  • group group the above description can be referred to.
  • alkynyl refers to a hydrocarbon group having a monovalent carbon atom triple bond, and is not particularly limited as long as an aromatic astatine compound can be obtained.
  • the alkynyl is, for example, an alkynyl group having 1 to 24 carbon atoms, for example, 1 to 18, for example, 1 to 12, for example, 1 to 8 (for example, an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group, an octynyl group, etc.).
  • the alkynyl may have a substituent as appropriate as long as an aromatic astatine compound can be obtained, and for example, a hetero atom such as oxygen, nitrogen or sulfur may be inserted.
  • the alkenyl means a hydrocarbon group having a monovalent carbon atom double bond, and is not particularly limited as long as an aromatic astatine compound can be obtained.
  • the alkenyl is, for example, an alkenyl group having 1 to 24 carbon atoms, for example, 1 to 18, for example, 1 to 12, for example, 1 to 8 (for example, an ethenyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, an octenyl group, etc.). including.
  • the alkenyl may have a substituent as appropriate as long as an aromatic astatine compound can be obtained, and for example, a hetero atom such as oxygen, nitrogen or sulfur may be inserted.
  • R 3 and R 4 may have a substituent, which is formed by combining R 3 and R 4 together with a carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded together, and the hetero atom is can be selected from the inserted may have a cycloalkyl (hereinafter referred to as "R 3 and cycloalkyl R 4 are combined (or 1,1 cycloalkylene)").
  • R 3 and cycloalkyl R 4 are combined (or 1,1 cycloalkylene)"
  • the cycloalkyl in which R 3 and R 4 are combined is not particularly limited as long as an aromatic astatine compound can be obtained.
  • R 3 and in R 4 are combined, R 3 and R 4 are formed together with the carbon atoms to which they are attached may have a substituent, or a cycloalkyl which heteroatom is inserted , Monocyclic, bicyclic or tricyclic cycloalkyls are preferred.
  • the cycloalkyl (or 1,1-cycloalkylene) formed by combining R 3 and R 4 has, for example, 3 to 24 carbon atoms, for example, 3 to 18, for example, 3 to 12, for example, 3 to 10. For example, it contains 4 to 10 1,1-cycloalkylene groups.
  • the 1,1-cycloalkylene group includes, for example, 1,1-cyclopropylene group, 1,1, -cyclobutylene group, 1,1-cyclopentylene group, 1,1-cyclohexylene group, 1,1-cyclo. It can contain a monocyclic cycloalkylene group such as a heptylene group and a 1,1-cyclodecylene group, a bicyclic cycloalkylene group such as a norbornylene group, and a tricyclic cycloalkylene group such as an adamantylene group.
  • the substituent is not particularly limited as long as an aromatic astatine compound can be obtained.
  • Substituents are, for example, Alkyl groups having 1 to 24 carbon atoms, such as 1 to 18, for example 1 to 12, for example 1 to 8, for example 1 to 8 (for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert- Butyl group, pentyl group, hexyl group, octyl group, etc.), Alkoxy groups having 1 to 24 carbon atoms, such as 1 to 18, for example 1 to 12, for example 1 to 8, for example 1 to 8 (eg, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert -Butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, octyloxy group,
  • a group substituted with an ester group or an amide group, etc. Amino groups having 1 to 24 carbon atoms, for example 1 to 18, for example 1 to 12, for example 1 to 8 amino groups (for example, diphenylamino group, dimethylamino group, etc.), Includes fluorine (including some fluorine substitutions and complete fluorine substitutions), cyano groups, and nitro groups.
  • the substituents may be crosslinked with each other, or the entire substituent may form a cyclic structure (aromatic group). Further, the above-mentioned substituent may further have the above-mentioned substituent.
  • an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aryloxy group, a heteroaryl group, and a combination thereof are preferable.
  • Aromatic iodonium ylide can have a solid phase carrier.
  • the solid-phase carrier may be part of the substituents of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , or a combination of R 3 and R 4 in the above formula (1). More specifically, for example, an oxo group formed by combining R 3 , R 4 , R 3 and R 4 together with a carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded, or R 3 And R 4 are combined to form together with the carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded. Can have.
  • the method for producing an aromatic astatine compound according to an embodiment of the present invention comprises reacting astatine with a solid-supported (or having a solid-phase carrier) aromatic iodonium ylide.
  • the solid-phase carrier refers to a solid-phase portion that can exist as a part of a substituent of an aromatic iodonium ylide and can immobilize the aromatic iodonium ylide, and is an aromatic astatine intended by the present invention.
  • the aromatic iodonium ylide has a solid phase carrier as its substituent, it can also be called a solid phase supported aromatic iodonium ylide.
  • Such a solid carrier examples include a solid organic polymer compound, a solid inorganic compound, and a solid composite of an organic polymer compound and an inorganic compound. More specifically, for example, the following compounds (basic skeletons) can be exemplified: Solid organics such as polystyrene resin (resin containing polystyrene as a basic skeleton, for example, so-called polystyrene, polystyrene / divinylbenzene resin, polyethylene glycol-polystyrene / divinylbenzene resin, etc.), polyacrylamide resin, PEGA resin, cellulose, polyester, polyamide, etc.
  • polystyrene resin resin containing polystyrene as a basic skeleton, for example, so-called polystyrene, polystyrene / divinylbenzene resin, polyethylene glycol-polystyrene / divinylbenzene resin, etc.
  • Solid inorganic compounds such as silica gel, alumina, and graphite
  • solid composites of organic and inorganic compounds A solid organic polymer compound made of an organic compound is preferable, and a polystyrene resin is preferable.
  • the solid support as described above can be synthesized by using a commercially available, known method or a similar method.
  • a synthetic intermediate having a solid phase carrier a resin in which a halogen group is introduced into a benzene ring of a polystyrene resin via an alkylene group such as a methylene group or an ethylene group can be exemplified.
  • the linkers that bind to the solid-phase carrier and that bind to the solid-phase carrier are R 1 , R 2 , R 3 , and R in the above formula (1). 4, or it can be a substituent which the combination of R 3 and R 4 have.
  • the linker can be part of a substituent that can be present between the solid phase carrier and the aromatic iodonium ylide.
  • the moiety of such a substituent (linker) is not particularly limited as long as the aromatic astatine compound of the present invention can be obtained.
  • substituent moieties include:
  • the portion of the substituent present between the aromatic iodonium ylide and the benzene ring contained in the skeleton can correspond to a linker.
  • a divalent group obtained by further removing a hydrogen atom from the above-mentioned substituent can be exemplified, for example, an alkylene group, a cycloalkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group, and an arylene.
  • Examples of structures containing oxygen atoms such as groups, heteroarylene groups, polymethylene groups, polyethylene glycol chains and other hetero atoms, and combinations thereof can be exemplified.
  • These divalent groups can further include, for example, at least one of an ether group, a thioether group, an amino group, an amide group, an imide group, an ester group and a combination thereof.
  • the above-mentioned substituent portion may further have the above-mentioned substituent portion.
  • Aromatic iodonium ilide has a linker that binds to a solid phase carrier, and the linker that binds to a solid phase carrier is R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , or R 3 and R in the above formula (1). It is a substituent which the combination of 4 has, and is selected from the group consisting of an alkylene group, a cycloalkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group, an arylene group, a heteroarylene group, a polymethylene group, a polyethylene glycol chain, and a combination thereof, and further.
  • the linker is selected from the group consisting of an alkylene group, an arylene group, a heteroarylene group and a combination thereof, and it is preferable that the linker may further have at least one ether group.
  • the following formula (3) can be more specifically exemplified as a substituent portion (linker) that binds to the solid-phase carrier.
  • R 1 ⁇ R 4 are as described in Formula (1).
  • Y 1 and Y 2 are independently selected from the group consisting of an alkylene group, a cycloalkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group, an arylene group, a heteroarylene group, a polymethylene group, and a polyethylene glycol chain, and further, an ether group, It may have one selected from a thioether group, an amino group, an amide group, an imide group, and an ester group. It is preferable that Y 1 and Y 2 are independently selected from the group consisting of an alkylene group, an arylene group, and a heteroarylene group, and may further have an ether group. ]
  • a solid-phase-supported (or solid-phase carrier-bearing) aromatic iodonium ylide can be provided, which can be represented by the following formula (1).
  • Ar is an aromatic group that may have a substituent and may have a heteroatom.
  • X 1 is selected from the group consisting of NR 1, O and S.
  • X 2 is selected from the group consisting of NR 2, O and S.
  • R 1 and R 2 are independently H, an alkyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, a cycloalkyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, or a cycloalkyl.
  • R 3 and R 4 are independently H, an alkyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, an alkenyl having a substituent and a heteroatom may be inserted, and a substituent.
  • R 3 and R 4 may be combined to form an oxo group having a substituent formed together with the carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded.
  • R 3 and R 4 are formed together with the carbon atoms to which they are attached may have a substituent, or cycloalkyl optionally inserted heteroatom Selected from Oxo which may have a substituent formed by combining R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 3 and R 4 together with the carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded.
  • a cyclo in which a heteroatom, which may have a substituent, which is formed by combining a group or R 3 and R 4 together with a carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded may be inserted.
  • Alkyl can have a solid carrier as part of its substituents. ]
  • X 1 , R 1 , X 2 , R 2 , R 3 , R 4 , substituents and the like can be referred to.
  • Ar is an aromatic group which may have a substituent and may have a hetero atom, and particularly as long as an aromatic astatine compound can be obtained.
  • the aromatic group which may have a substituent and may have a hetero atom with respect to Ar is an aryl group (or an aromatic hydrocarbon group) which may have a substituent and a substitution. It can be selected from heteroaryl groups (or heteroaromatic groups) that may have groups.
  • the aryl group (or aromatic hydrocarbon group) which may have a substituent with respect to Ar is, for example, a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group (or anthracene group), a phenanthrenyl group (or a phenanthrene group), a biphenyl group, a terphenyl group.
  • the structure of these groups is represented by the following chemical formula (one hydrogen bonded to any carbon atom in the formula has been removed).
  • Heteroaryl groups that may have substituents on Ar include, for example, sulfur-containing heteroaryl groups, oxygen-containing heteroaryl groups, nitrogen-containing heteroaryl groups, and two or more heteroatoms (eg,). It contains a heteroaryl group containing nitrogen and sulfur, etc.).
  • the sulfur-containing heteroaryl group includes, for example, a thiophenyl group (thiophene group or thienyl group), a benzothiophene group, a dibenzothiophene group, a phenylthiophene group, a diphenylthiophene group and the like.
  • the structure of these groups is represented by the following chemical formula (one hydrogen bonded to any carbon atom in the formula has been removed).
  • the oxygen-containing heteroaryl group includes, for example, a furanyl group (or furan group), a benzofuranyl group, a dibenzofuranyl group, a phenylfuran group, a diphenylfuran group, a chromen-4-one group, a chromen-2-one group and the like.
  • the structure of these groups is represented by the following chemical formula (one hydrogen bonded to any carbon atom in the formula has been removed).
  • the nitrogen-containing heteroaryl group includes, for example, pyridyl group (or pyridine group), pyrimidinyl group (or pyrimidine group), pyrazil group (or pyrazine group), quinolyl group (or quinolin group), isoquinolyl group (or isoquinolin group), carbazolyl.
  • Heteroaryl groups containing two or more heteroatoms include, for example, a quinoline-4-one group, a thiochromen-4-one group, and a quinoline-2-one.
  • Substituents are, for example, Alkyl groups having 1 to 24 carbon atoms, such as 1 to 18, for example 1 to 12, for example 1 to 8, for example 1 to 8 (for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert- Butyl group, pentyl group, hexyl group, octyl group, etc.), Alkoxy groups having 1 to 24 carbon atoms, such as 1 to 18, for example 1 to 12, for example 1 to 8, for example 1 to 8 (eg, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert -Butoxy group, pentyloxy group,
  • a group substituted with an ester group or an amide group, etc. Amino groups having 1 to 24 carbon atoms, for example 1 to 18, for example 1 to 12, for example 1 to 8 amino groups (for example, diphenylamino group, dimethylamino group, etc.), Includes fluorine (including some fluorine substitutions and complete fluorine substitutions), cyano groups, and nitro groups.
  • the substituents may be crosslinked with each other, or the entire substituents may form a cyclic structure (condensed ring structure, crosslinked structure). Further, the above-mentioned substituent may further have the above-mentioned substituent.
  • Non-Patent Document 3 Benjamin H. Rotstein, Nickeisha A. Stephenson, Neil Vasdev and Steven H. Liang, Nature Communications 2014, 4365
  • Non-Patent Document 4 Keitaro Matsuoka, Narumi Kamami, Masahiro. Tatsuhiko Yoshino, and Shigeki Matsunaga, Asian J. Org. Chem.
  • Non-Patent Document 5 Narumi Komami, Keitaro Matsuoka, Ayako Nakano, Masahiro Kojima, Tatsuhiko Yoshino . J. 2019, 25, 1217-1220) can be referred to.
  • aromatic iodonium ylides having a solid phase carrier can be produced by appropriately utilizing known methods.
  • a more specific example is shown in the following chemical formula.
  • the solid support exhibit when bound with R 4, solid support, may be bonded to R 3, may be combined with the combination of R 3 and R 4, X If 1 or X 2 is N, it may be combined with R 1 or R 2.
  • gel milling reaction Synthesis 2018, 50, 206
  • direct hypervalent iodine introduction reaction (Chem. Eur. J. 2019, 25, 1217; Asian J. Org. Chem. 2019, DOI: 10.1002 / ajoc By combining .201900200)
  • the aromatic precursor (11) can be obtained.
  • a Meldrum's acid precursor (12) having a solid-phase carrier can be obtained by binding a Meldrum's acid unit and a solid-phase carrier (for example, a solid organic polymer compound) using an appropriate substituent.
  • a solid-phase carrier for example, a solid organic polymer compound
  • an aromatic iodonium ylide (1) having a solid phase carrier can be produced.
  • astatine can be produced using known methods. As long as the aromatic astatine compound can be obtained, the production method thereof is not particularly limited.
  • Non-Patent Document 6 Kotaro Nagatsu, Katsuyuki Minegishi, Masami Fukuda, Hisashi Suzuki, Sumitaka Hasegawa, Ming-Rong Zhang, "Production of 211At by a vertical beam irradiation method", Applied Radiation and Isotopes , 94 (2014) 363-371 can be referred to.
  • 211 At is the 211 At nuclei produced in a cyclotron is separated and purified, for example, halogenated solvents such as CHCl 3, amide solvents such as DMF, a sulfoxide solvent such as DMSO, alcohol solvents MeOH etc., ketones It can be used as a 211 At solution by dissolving it in a solvent such as a system solvent or an ether solvent.
  • halogenated solvents such as CHCl 3
  • amide solvents such as DMF
  • a sulfoxide solvent such as DMSO
  • alcohol solvents MeOH etc. ketones
  • an aromatic astatine compound can be produced by reacting an aromatic iodonium ylide with astatine.
  • the aromatic astatine compound means a compound in which an astatine is directly bonded to an aromatic group such as a heteroaryl group or an aryl group.
  • X 1 , X 2 , R 3 , R 4 and Ar can refer to the description regarding the aromatic iodonium ylide described above.
  • an aromatic astatine compound can also be produced by reacting an aromatic iodonium ylide having a solid phase carrier with astatine.
  • an aromatic iodonium ylide having a solid phase carrier with astatine.
  • the following reaction formula can be exemplified.
  • the solid support exhibit when bound with R 4, solid support, may be bonded to R 3, may be combined with the combination of R 3 and R 4, X If 1 or X 2 is N, it may be combined with R 1 or R 2.
  • X 1 , X 2 , R 3 , R 4 and Ar can refer to the description regarding the aromatic iodonium ylide described above.
  • the reaction method and reaction conditions of the reaction between the aromatic iodonium ylide and astatine are not particularly limited as long as the aromatic astatine compound can be produced.
  • aromatic iodonium ylide and 211 At can be mixed and reacted (in solution), for example, in the organic solvent described above.
  • the reaction concentration, reaction temperature and reaction time can be appropriately selected.
  • Various additives can be appropriately used in the reaction.
  • a phase transfer catalyst such as an alkylammonium salt, a reducing agent such as a sulfite, a base such as a Lewis base and a Bronsted base, and the like can be appropriately present.
  • a 211 At solution is added to the reaction vial, and the solvent is dried by heating to, for example, 55 ° C. while blowing an inert gas (for example, nitrogen gas).
  • an inert gas for example, nitrogen gas.
  • a DMF solution containing, for example, aryliodonium ylide 1, Et 4 NHCO 3 and PPh 3 was added to the above 211 At at room temperature.
  • the resulting mixture can be reacted, for example, in a nitrogen atmosphere at 100 ° C. for 30 minutes.
  • a part of the reaction solution can be extracted and analyzed using analytical means such as Radio-HPLC and Radio-TLC to calculate the radiochemical yield of the desired 211 At labeled product.
  • the reaction temperature of 211 At and aryliodonium ylide may be, for example, 0 ° C. or higher, 5 ° C. or higher, 10 ° C. or higher, 15 ° C. or higher, 20 ° C. or higher. It may be 40 ° C. or higher, and may be 60 ° C. or higher.
  • the reaction temperature of 211 At and aryliodonium ylide may be, for example, 180 ° C. or lower, 170 ° C. or lower, 160 ° C. or lower, 140 ° C. or lower, 120 ° C. or lower. You can.
  • the reaction time of 211 At and aryliodonium ylide may be, for example, 1 minute or longer, 2 minutes or longer, 5 minutes or longer, 10 minutes or longer, or 20 minutes or longer. It may be 40 minutes or more, 1 hour or more, and 2 hours or more.
  • the reaction time of 211 At and aryliodonium ylide may be, for example, 15 hours or less, 10 hours or less, 7 hours or less, 5 hours or less, and 3 hours or less. You can.
  • reaction method and reaction conditions for the reaction between the aromatic iodonium ylide and astatine described above can be referred to for the reaction between the aromatic iodonium ylide and astatine when the aromatic iodonium ylide has a solid phase carrier.
  • an apparatus for producing an aromatic astatine compound which has a reaction part for reacting an aromatic iodonium ylide with astatine. Further, it is possible to provide an apparatus for producing an aromatic astatine compound, which has a reaction part for reacting an aromatic iodonium ylide having a solid phase carrier with astatine.
  • the reaction method and reaction conditions for the reaction between aromatic iodonium ylide and astatine can be referred to for the apparatus for producing an aromatic astatine compound.
  • the aromatic astatine compound can be represented by, for example, the following formula (2). Equation (2): 211 At-Ar [In formula (2), Ar is an aromatic group that may have a substituent and may have a heteroatom. ] Regarding Ar of the formula (2), the description of Ar regarding the aromatic iodonium ylide (1) described above can be referred to.
  • the method for producing an aromatic astatine according to the embodiment of the present invention uses an aromatic iodonium ylide, it is considered that a nucleophilic astatine, which is a relatively safe and simple chemical species, can be utilized. Furthermore, it is not necessary to use a transition metal in the raw material of the reaction, and it is not necessary to use a transition metal as a catalyst. Therefore, it is safe and the product can be simplified. Furthermore, more preferably, 211 At labeling can be performed chemically and regioselectively. Therefore, using the method for producing an aromatic astatine according to the embodiment of the present invention, it can be suitably used for producing various 211 At labeled aromatic astatine compounds.
  • the 211 At nucleus was manufactured by a nuclear reaction of 209 Bi (a, 2n) 211 At using a cyclotron (930 type AVF cyclotron (product name) manufactured by Sumitomo Heavy Industries, Ltd.). 211 At the the 211 At nuclei prepared isolated and purified and dissolved in CHCl 3, was used as the CHCl 3 solution.
  • a solution of 211 At / CHCl 3 was added to the reaction vial and heated to 55 ° C. while blowing nitrogen gas to dry the solvent. Subsequently, a DMF solution (500 ⁇ L) of aryliodonium ylide 1 (10 mg), Et 4 NHCO 3 (7 mg, 37 ⁇ mol) and PPh 3 (5 mg, 19 ⁇ mol) was added at room temperature. The obtained reaction solution was reacted at 100 ° C. for 30 minutes in a nitrogen atmosphere. A part of the reaction solution was withdrawn and subjected to Radio-HPLC and Radio-TLC analysis. From the results of Radio-TLC analysis, the radiochemical yield of the target 211 At labeled product 2 was calculated.
  • an InertSustainC18 silica gel particle size 5 ⁇ m 4.6 (inner diameter) ⁇ 150 (length) mm column manufactured by GL Sciences Co., Ltd. was used.
  • a TLC plate was used for Radio-TLC analysis.
  • Aryliodonium ylide 1b was produced with reference to Non-Patent Document 5.
  • Aryliodonium ylide 1c was produced with reference to Non-Patent Document 5.
  • Example 4 (8R, 9S, 13S, 14S) -3- (Astat- 211 At) -13-Methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-Decahydro-17H-Cyclopenta [a] ] Phenanthrene-17-on (2a) ((8R, 9S, 13S, 14S) -3- (astato- 211 At) -13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15 , 16-decahydro-17H-cyclopenta [a] phenanthren-17-one (2a)) production Using 211 At / CHCl 3 solution (15MBq) instead of 211 At / CHCl 3 solution (43MBq), DMF 211 At labeled product 2a was obtained in a Radio-TLC analytical radiochemical yield of 32% using a method similar to that described in Example 1, except that MeOH was used instead.
  • Example 7 (8R, 9S, 13S, 14S) -3- (Astat- 211 At) -13-Methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-Decahydro-17H-Cyclopentane [a] ] Phenanthrene-17-on (2a) ((8R, 9S, 13S, 14S) -3- (astato- 211 At) -13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15 , 16-decahydro-17H-cyclopenta [a] phenanthren-17-one (2a)) production 211 At / CHCl 3 solution (32 MBq) was used instead of 211 At / CHCl 3 solution (43 MBq), additive Radio-TLC analysis with 17% of 211 At labeled form 2a using the same method as described in Example 6, except that a new aqueous solution of sodium sulfite (40 mg / mL, 10 ⁇ L)
  • Example 9 6- (astato- 211 At) quinoline (6- (astato- 211 At) quinoline (2e)) production
  • 211 At / CHCl 3 solution 24 MBq
  • aryl iodonium ylide 1e 10 mg, 24 ⁇ mol
  • the aryliodonium ylide 1a was produced with reference to Non-Patent Document 4.
  • Radio-TLC analysis conditions Rf value 0.43 of developing solvent Hexane, 211 At labeled product 2f.
  • Example 13 Instead of 211 At production 211 At / CHCl 3 solution of labeled embodying (2a) (43MBq), 211 At - / CHCl 3 solution (39MBq) for the use of, except that instead of DMF, was used MeCN Then, the reaction was carried out using the same method as that described in Example 1, and Radio-HPLC and Radio-TLC analysis of the reaction solution were carried out. As a result, the desired 211 At labeled product 2a was obtained with a Radio-TLC analytical radiochemical yield of 82%.
  • Example 14 Instead of 211 At production 211 At / CHCl 3 solution of labeled embodying (2a) (43MBq), 211 At - / CHCl 3 solution (27MBq) for the use of, except for not using the Et 4 NHCO 3 , The reaction was carried out using the same method as described in Example 1, and Radio-HPLC and Radio-TLC analysis of the reaction solution were carried out. As a result, the desired 211 At labeled product 2a was obtained with a Radio-TLC analytical radiochemical yield of 23%.
  • Example 15 Instead of 211 At production 211 At / CHCl 3 solution of labeled embodying (2a) (43MBq), 211 At - / CHCl 3 solution (52MBq) for the use of, except for not using the PPh 3, performed
  • the reaction was carried out using the same method as described in Example 1, and Radio-HPLC and Radio-TLC analysis of the reaction solution were performed.
  • the desired 211 At labeled product 2a was obtained with a Radio-TLC analytical radiochemical yield of 53%.
  • Example 16 Instead of 211 At production 211 At / CHCl 3 solution of labeled embodying (2a) (43MBq), 211 At - / CHCl 3 solution (25 MBq) for the use of, that the reaction temperature was changed to 60 ° C. from 100 ° C. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except for Radio-HPLC and Radio-TLC analysis of the reaction solution. As a result, the desired 211 At labeled product 2a was obtained with a Radio-TLC analytical radiochemical yield of 12%.
  • Example 17 Manufacture of 211 At labeled product (2a) Instead of 211 At / CHCl 3 solution (43MBq), 211 At - / CHCl 3 solution (40 MBq) for using, in place of aryl iodonium ylide (1a), was used instead of aryl iodonium ylide (1i) Then, the reaction was carried out using the same method as that described in Example 1, and Radio-HPLC and Radio-TLC analysis of the reaction solution were carried out. As a result, the desired 211 At labeled product 2a was obtained with a Radio-TLC analytical radiochemical yield of 12%.
  • the aryliodonium ylide (1i) was produced with reference to Non-Patent Documents 4 to 5.
  • Example 18 Manufacture of 211 At labeled product (2a) Instead of 211 At / CHCl 3 solution (43MBq), 211 At - / CHCl 3 solution (32MBq) for using, in place of aryl iodonium ylide (1a), was used instead of aryl iodonium ylide (1j) Then, the reaction was carried out using the same method as that described in Example 1, and Radio-HPLC and Radio-TLC analysis of the reaction solution were carried out. As a result, the desired 211 At labeled product 2a was obtained with a Radio-TLC analytical radiochemical yield of 12%. Aryliodonium ylide (1j) was produced with reference to Non-Patent Documents 4 to 5.
  • aryliodonium ilide (1k) having a solid phase carrier produces, for example, a Meldrum's acid derivative (12-8), and the Meldrum's acid derivative (12-8)
  • the azide (12-10) having a solid phase carrier is reacted to produce a Meldrum's acid precursor (12) having a solid phase carrier, and the Meldrum's acid precursor (12) having a solid phase carrier and an aromatic precursor ( It can be produced by reacting 11).
  • the reaction solvent was evaporated under reduced pressure and diluted with ethyl acetate and 10% aqueous hydrochloric acid solution (200 mL).
  • the compound was extracted by a liquid separation operation using ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained solid was dissolved in diethyl ether (140 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Hexane (240 mL) was added thereto, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • the precipitated solid was collected by filtration under reduced pressure to give the desired (4- (benzyloxy) phenyl) boronic acid (12-2) (18.1 g, 83%).
  • cyclopent-2-en-1-one (12-3) (6.0 mL, 72.2 mmol, 1.0 eq) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours under an argon gas atmosphere. After allowing to cool, the mixture was diluted with a mixed solution of water and saturated aqueous sodium chloride solution and ethyl acetate. The compound was extracted by a liquid separation operation using ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over sodium sulfate.
  • reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over sodium sulfate.
  • the resin was washed with water (1 mL x 3), methanol (1 mL x 1), DMF (1 mL x 3), dichloromethane (1 mL x 3), diethyl ether (1 mL x 2).
  • iodonium ylide (1 k) (55.3 mg, 0.653 mmol / g) having the desired polystyrene resin was obtained.
  • Example 19 Manufacture of 211 At labeled product (2e) Instead of 211 At / CHCl 3 solution (43MBq), 211 At - / CHCl 3 solution (61MBq) for using, in place of aryl iodonium ylide (1e), supported on a polystyrene resin (or polystyrene resin )
  • the reaction was carried out using the same method as described in Example 9 except that aryliodonium ylide (1k) was used, and the reaction solution was subjected to Radio-HPLC and Radio-TLC analysis.
  • the desired 211 At labeled product 2e was obtained with a Radio-TLC analytical radiochemical yield of 10%.
  • the aromatic iodonium ylide which may contain a heteroatom , was reacted with [211 At] astatine to give the corresponding aromatic astatine compound in excellent yield.
  • the aromatic iodonium iridos of Examples 1 to 12 all have several functional groups (eg, ester group, amino group, imide group, carbonyl group or oxo group), but their substituents are substantially the same. Aromatic asstatin compounds were produced without any effect.
  • the method for producing an aromatic astatine according to the embodiment of the present invention comprises reacting an aromatic iodonium ylide with [211 At] astatine, a nucleophilic astatine, which is a relatively safe and simple chemical species, is utilized. Can be done. Furthermore, it is not necessary to use a transition metal in the raw material of the reaction, and it is not necessary to use a transition metal as a catalyst. Therefore, it is highly safe and the product is simplified so that it can be purified more easily. Furthermore, more preferably, the reaction can be chemically and regioselectively labeled at 211 At. Therefore, the method for producing an aromatic astatine according to the embodiment of the present invention can be suitably used for producing a 211 At-labeled aromatic astatine compound.

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Abstract

芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンを反応させて、芳香族アスタチン化合物を製造することを含む、芳香族アスタチン化合物の製造方法である。

Description

芳香族アスタチン化合物の製造方法
　本発明は、芳香族アスタチン化合物の製造方法に関し、さらに詳しくは、芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンの反応による、芳香族アスタチン化合物の製造方法に関する。
　［２１１Ａｔ］アスタチンはα線治療を行うための有望な放射性同位元素である。２１１Ａｔ標識α線治療薬を合成するために、芳香環に対する２１１Ａｔ標識化反応が開発及び研究されてきた。例えば、アリールスタナン（芳香族スズ化合物）に対し求電子的アスタチン種を作用させる芳香族求電子置換反応が開発されてきた。しかし、求電子的アスタチンは複数の酸化状態が存在することから不要な副反応が生じ得るという問題があること、臨床応用に向けて、求電子的アスタチン種の揮発性が高いことに由来する危険性があるという問題があった。そこで、揮発性が低く、比較的安全性が高く、単一の化学種である求核的アスタチン種を用いる標識化方法が研究された。
　非特許文献１は、ジアリールヨードニウム塩を標識前駆体として、アスタチンと反応させて、芳香族アスタチン標識化合物を製造する方法を報告した。しかし、標識前駆体となるジアリールヨードニウム塩の製造方法を適用可能な範囲が、単純な芳香環に限定されるという問題、さらにジアリールヨードニウム塩の二つの芳香環の内どちらで反応するかという化学選択性を制御することが難しいという問題があった。
　非特許文献２は、銅触媒存在下、アリールボロン酸エステルを標識前駆体として、アスタチンと反応させて、芳香族アスタチン標識化合物を製造する方法を報告した。しかし、その製造方法は、遷移金属試薬（触媒）の利用が必須であるため、安全性の観点から、臨床応用に問題があった。
　一方、非特許文献３は、ヨードニウムイリドと１８Ｆを反応させて、芳香族化合物を１８フッ素化できることを開示する。
Francois Guerard, Yong-Sok Lee, Kwamena Baidoo, Jean-Francois Gestin, and Martin W. Brechbiel, Chem, Eur, J. 2016, 22, 12332-12339 Sean W. Reilly, Mehran Makvandi, Kuiying Xu, and Robert Mach, Org. Lett. 2018, 20, 1752-1755 Benjamin H. Rotstein, Nickeisha A. Stephenson, Neil Vasdev and Steven H. Liang, Nature Communications 2014, 4365
　臨床応用を考慮すると、目的とする２１１Ａｔ標識化反応について、その反応の原料として「比較的安全かつ単純な化学種である求核的アスタチン」を利用することが有用と考えられる。更に、その反応の原料中に「遷移金属」を使用しないこと、かつ、触媒としても「遷移金属」を使用しないことが、安全性から重要と考えられる。更に、その反応は「化学選択的及び位置選択的に２１１Ａｔ標識化が可能なこと」がより好ましい。このような２１１Ａｔ標識化反応は、従来知られておらず、学術的にも商業的にも興味深い。
　本発明者らは、種々の芳香族ヨードニウムイリド化合物及びその製造方法を報告した（非特許文献４：Keitaro Matsuoka, Narumi Komami, Masahiro Kojima, Tatsuhiko Yoshino, and Shigeki Matsunaga, Asian J. Org. Chem. 2019, 8, 1107-1110, 及び非特許文献５： Narumi Komami, Keitaro Matsuoka, Ayako Nakano, Masahiro Kojima, Tatsuhiko Yoshino, and Shigeki Matsunaga, Chem. Eur. J. 2019, 25, 1217-1220）。
　これらの芳香族ヨードニウムイリド化合物を用いて、２１１Ａｔ標識化反応を行うことができれば、求核的アスタチンを利用することができ、安全性に優れ、生成物を単純化することができ、より好ましくは化学選択性及び位置選択性に優れる、臨床応用可能な２１１Ａｔ標識化反応を得られることが期待できる。
　ところで、フッ素原子は、アスタチンと同族であり、共にハロゲンに属する。
　非特許文献３は、芳香族ヨードニウムイリドとフッ素との反応を開示するが、芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンとの反応を、何ら開示も教示もしない。
　更に、非特許文献１（特に、第12332頁Introductionの右欄第21行～第25行参照）は、アスタチンの挙動は他のハロゲンと異なるうえに、よく知られていないことを開示する。
　本発明者等は、鋭意検討を重ねた結果、芳香族ヨードニウムイリド化合物を用いて、２１１Ａｔ標識化反応を行うと、２１１Ａｔ標識化芳香族アスタチン化合物が得られることを見出した。更に、２１１Ａｔ標識化芳香族アスタチン化合物は、α線標識化治療薬の用途に好適であることを見出して、本発明を完成させるに至った。
　本明細書は、下記の実施形態を含む。
　１．芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンを反応させて、芳香族アスタチン化合物を製造することを含む、芳香族アスタチン化合物の製造方法。
　２．芳香族ヨードニウムイリドは、下記式（１）で示される、上記１に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式（１）において、Ａｒは、置換基を有してよく、ヘテロ原子を有してよい芳香族基であり、
　Ｘ１は、ＮＲ１、ＯおよびＳからなる群から選択され、
　Ｘ２は、ＮＲ２、ＯおよびＳからなる群から選択され、
　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、又は置換基を有してよくヘテロ原子を有してよい芳香族基から選択され、
　Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルケニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよい芳香族基から選択され、
　またはＲ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成するか、
　またはＲ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、置換基を有してよく、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキルから選択される、請求項１に記載の方法。
　３．Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである、上記２に記載の方法。
　４．Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルケニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよい芳香族基から選択される、上記３に記載の方法。
　５．Ｒ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が共に結合している炭素原子と一緒になって、置換基を有してよく、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキルから選択される、上記３に記載の方法。
　６．Ｒ３とＲ４が組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、置換基を有してよく、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキルは、単環式、二環式又は三環式シクロアルキルから選択される、上記３に記載の方法。
　７．芳香族ヨードニウムイリドは、固相担体を有し、固相担体は、上記式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ３とＲ４の組み合わせが有する置換基の一部である、上記２～６のいずれか１つに記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
　８．固相担体は、固体の有機高分子化合物である、上記７に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
　９．固体の有機高分子化合物は、ポリスチレン樹脂である、上記８に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
　１０．芳香族ヨードニウムイリドは、固相担体と結合するリンカーを有し、固相担体と結合するリンカーは、上記式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ３とＲ４の組み合わせが有する置換基であり、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、ポリメチレン基、ポリエチレングリコール鎖、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され、更に、エーテル基、アミノ基、アミド基、イミド基、エステル基、及びそれらの組み合わせの少なくとも１種を有し得る、上記７～９のいずれか１つに記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
　１１．リンカーは、アルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基及びそれらの組み合わせから成る群から選択され、更に、エーテル基を少なくとも１つ有し得る、上記１０に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
　１２．置換基を有してよく、ヘテロ原子を有してよい芳香族基置換基（Ａｒ）は、置換基を有してよいアリール基又は置換基を有してよいヘテロアリール基から選択される、上記２～１１のいずれか１に記載の方法。
　１３．置換基を有してよいヘテロアリール基は、含硫黄ヘテロアリール基、含酸素ヘテロアリール基、含窒素ヘテロアリール基、二種以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択される、上記１２に記載の方法。
　１４．芳香族アスタチン化合物は、下記式（２）で示される、上記１～１３のいずれか１に記載の方法。
　式（２）：　２１１Ａｔ－Ａｒ
［式（２）において、Ａｒは、置換基を有してよく、ヘテロ原子を有してよい芳香族基である。］
　１５．アスタチンを、サイクロトロンで製造することを含む、上記１～１４いずれか１に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
　本発明の実施形態の芳香族アスタチン製造方法は、芳香族ヨードニウムイリド化合物を用いるので、比較的安全かつ単純な化学種である求核的アスタチンを利用することができる。更に、その反応の原料中に遷移金属を使用する必要がなく、かつ、触媒として遷移金属を使用する必要もないので、安全性に優れるとともに、反応生成物が比較的単純化され得る。更に、より好ましくは、その反応は化学選択的及び位置選択的に２１１Ａｔ標識化することができる。よって、本発明の実施形態の芳香族アスタチン製造方法は、２１１Ａｔ標識化芳香族アスタチン化合物を製造するために好適に使用することができる。
　本発明の実施形態の芳香族アスタチン化合物の製造方法は、芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンを反応させて、芳香族アスタチン化合物を製造することを含む。
　芳香族アスタチン化合物を製造することができる限り、芳香族ヨードニウムイリド及びその製造方法等は制限されることはなく、アスタチン及びその製造方法等は制限されることはなく、芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンを反応させる反応条件等も特に制限されることはない。
　芳香族ヨードニウムイリドは、一般的に芳香族基と直接ヨウ素が結合したヨードニウムイリド化合物をいい、芳香族ヨードニウムイリドとして当業者が理解できる化合物を使用することができる。芳香族ヨードニウムイリドとして、例えば、下記式（１）で示される化合物を例示することができる。
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式（１）において、Ａｒは、置換基を有してよく、ヘテロ原子を有してよい芳香族基であり、
　Ｘ１は、ＮＲ１、ＯおよびＳからなる群から選択され、
　Ｘ２は、ＮＲ２、ＯおよびＳからなる群から選択され、
　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、又は置換基を有してよくヘテロ原子を有する芳香族基から選択され、
　Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルケニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよい芳香族基から選択され、
　またはＲ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成される置換基を有してよいオキソ基、
　またはＲ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成される、置換基を有してよく、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキルから選択される］。
　本発明の実施形態において、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであることが好ましい。
　本発明の実施形態において、Ｘ１＝ＮＲ１であり、Ｘ２＝ＮＲ２であり、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、又は置換基を有してよくヘテロ原子を有してよい芳香族基から選択されてよい。
　本発明の実施形態において、アルキルとは、１価の鎖状飽和炭化水素基をいい、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り特に制限されることはない。アルキルは、例えば、炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基等）を含む。アルキルは、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り、適宜置換基を有してよく、例えば、酸素、窒素、硫黄等のヘテロ原子が挿入されていてよい。
　本発明の実施形態において、シクロアルキルとは、１価の環状飽和炭化水素基をいい、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り特に制限されることはない。シクロアルキルは、例えば、炭素数３～２４、例えば３～１８、例えば３～１２、例えば３～８のシクロアルキル基（例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロデシル基など）を含む。シクロアルキルは、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り、適宜置換基を有してよく、例えば、酸素、窒素、硫黄等のヘテロ原子が挿入されていてよい。
　本発明の実施形態において、芳香族基とは、１価の芳香族性を有する炭化水素基をいい、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り特に制限されることはない。芳香族基は、一般に、置換基を有してよいアリール基（又は芳香族炭化水素基）及び置換基を有してよいヘテロアリール基（又はヘテロ芳香族基）から選択されることができる。
　置換基を有してよいアリール基（又は芳香族炭化水素基）は、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ターフェニル基等を含む。
　置換基を有してよいヘテロアリール基（又はヘテロ芳香族基）は、例えば、
　チオフェニル基（チオフェン基又はチエニル基）、ベンゾチエニル基等の含硫黄ヘテロアリール基；
　フラニル基（又はフラン基）、ベンゾフラニル基等の含酸素ヘテロアリール基；
　ピリジル基（又はピリジン基）、ピリミジニル基（又はピリミジン基）、ピラジル基（又はピラジン基）、キノリル基（又はキノリン基）、イソキノリル基等の含窒素ヘテロアリール基を含む。
　本発明の実施形態において、Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルケニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子を有してよい芳香族基から選択されることができる。
　置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子を有してよい芳香族基は、上述の記載を参照することができる。
　本発明の実施形態において、アルキニルとは、１価の炭素原子間３重結合を有する炭化水素基をいい、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り特に制限されることはない。アルキニルは、例えば、炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアルキニル基（例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、オクチニル基等）を含む。アルキニルは、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り、適宜置換基を有してよく、例えば、酸素、窒素、硫黄等のヘテロ原子が挿入されていてよい。
　本発明の実施形態のおいて、アルケニルとは、１価の炭素原子間２重結合を有する炭化水素基をいい、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り特に制限されることはない。アルケニルは、例えば、炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアルケニル基（例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、オクテニル基等）を含む。アルケニルは、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り、適宜置換基を有してよく、例えば、酸素、窒素、硫黄等のヘテロ原子が挿入されていてよい。
　本発明の実施形態において、Ｒ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が共に結合している炭素原子と一緒になって形成される、置換基を有してよく、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル（以下「Ｒ３とＲ４が組み合わされたシクロアルキル（又は１，１－シクロアルキレン）」ともいう）から選択されることができる。Ｒ３とＲ４が組み合わされたシクロアルキルは、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り特に制限されることはない。
　Ｒ３とＲ４が組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成される、置換基を有してよく、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキルは、単環式、二環式又は三環式シクロアルキルから選択されることが好ましい。
　Ｒ３とＲ４が組み合わされて形成されるシクロアルキル（又は１，１－シクロアルキレン）は、例えば、炭素数３～２４、例えば、３～１８、例えば、３～１２、例えば、３～１０、例えば、４～１０の１，１－シクロアルキレン基を含む。１，１－シクロアルキレン基は、例えば、１，１－シクロプロピレン基、１，１、－シクロブチレン基、１，１－シクロペンチレン基、１，１－シクロヘキシレン基、１，１－シクロへプチレン基、１，１－シクロデシレン基等の単環式シクロアルキレン基、ノルボルニレン基等の二環式シクロアルキレン基、アダマンチレン基等の三環式シクロアルキレン基を含むことができる。
　本発明の実施形態において、置換基とは、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り特に制限されることはない。
　置換基は、例えば、
　炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基等）、
　炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基等）、
　炭素数３～２４、例えば３～１８、例えば３～１２、例えば３～８のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）、
　炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアルケニル基（例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、オクテニル基等）、
　炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアルキニル基（例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、オクチニル基等）、
　炭素数５～２４、例えば５～１８、例えば５～１２、例えば５～８のアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基など）、
　炭素数５～２４、例えば５～１８、例えば５～１２、例えば５～８のアリールオキシ基（例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基など）、
　炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のヘテロアリール基（例えば、チオフェニル基、フラニル基、カルバゾール基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラ二ル基、インドリル基、ピロリル基、ピリジル基、トリアゾール基等）、
　炭素数１～２４，例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘプタノイル基並びにそのアシル基に含まれるカルボニル基が、エステル基又はアミド基で置換された基等）、
　炭素数１～２４，例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ基、ジメチルアミノ基等）、
　フッ素（一部フッ素置換及び完全フッ素置換を含む）、シアノ基、ニトロ基を含む。
　置換基同士は、相互に架橋していてもよく、置換基全体で、環状構造（芳香族基）を形成してもよい。更に、上述の置換基は、更に上述の置換基を有してよい。
　そのような置換基として、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、及びそれらの組み合わせが好ましい。
　芳香族ヨードニウムイリドは、固相担体を有することができる。固相担体は、上記式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ３とＲ４の組み合わせが有する置換基の一部であり得る。
　より具体的には、例えば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３とＲ４が組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成されるオキソ基、又はＲ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成される、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキルが有し得る置換基は、固相担体を有することができる。
　また例えば、Ｘ１は、ＮＲ１から選択され、もしくは、Ｘ２は、ＮＲ２から選択される場合、Ｒ１及びＲ２（より具体的には、例えば、ヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、又はヘテロ原子を有する芳香族基）が有し得る置換基は、固相担体を有することができる。
　従って、本発明の実施形態の芳香族アスタチン化合物の製造方法は、固相担持された（又は固相担体を有する）芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンを反応させることを含む。固相担持された芳香族ヨードニウムイリドを使用すると、固相反応であるから、ろ過等で精製可能なので後処理がより容易である、閉鎖系で取り扱うことができるので、放射性化合物のアスタチンが漏れにくく、アスタチンの取り扱い時における安全性が向上するなどの有利な効果を奏し得る。
　本明細書において固相担体とは、芳香族ヨードニウムイリドの置換基の一部として存在し得、芳香族ヨードニウムイリドを固定することができる固相部分をいい、本発明が目的とする芳香族アスタチン化合物を得られる限り特に制限されることはない。芳香族ヨードニウムイリドがその置換基に固相担体を有する場合、固相担持芳香族ヨードニウムイリドとよぶこともできる。
　そのような固体担体として、例えば、固体の有機高分子化合物、固体の無機化合物、有機高分子化合物と無機化合物の固体の複合物を例示することができる。
　より具体的には、例えば、下記の化合物（基本骨格）を例示することができる：
　ポリスチレン樹脂（ポリスチレンを基本骨格として含む樹脂、例えば、いわゆるポリスチレン、ポリスチレン／ジビニルベンゼン樹脂、ポリエチレングリコール－ポリスチレン／ジビニルベンゼン樹脂等）、ポリアクリルアミド樹脂、ＰＥＧＡ樹脂、セルロース、ポリエステル、ポリアミドなどの固体の有機高分子化合物；
　シリカゲル、アルミナ、グラファイトなどの固体の無機化合物；及び
　有機化合物と無機化合物とを組み合わせた固体の複合物。
　有機化合物でできている固体の有機高分子化合物が好ましく、ポリスチレン樹脂が好ましい。
　上述のような固体担体は、市販されているか、公知の方法又は類似の方法を用いて合成することができる。例えば、固相担体を有する合成中間体として、ポリスチレン樹脂のベンゼン環にメチレン基、エチレン基などのアルキレン基を介してハロゲン基が導入された樹脂などを例示することができる。
　芳香族ヨードニウムイリドが、固相担体を有する場合、固相担体と結合するリンカーを有し、固相担体と結合するリンカーは、上記式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ３とＲ４の組み合わせが有する置換基でありえる。リンカーは、固相担体と、芳香族ヨードニウムイリドとの間に存在し得る置換基の部分でありえる。そのような置換基の部分（リンカー）は、本発明が目的とする芳香族アスタチン化合物を得られる限り特に制限されることはない。
　そのような置換基の部分（リンカー）として、例えば、下記のものを例示することができる：
　固相担体がポリスチレン樹脂の場合、その骨格に含まれるベンゼン環に結合して芳香族ヨードニウムイリドとの間に存在する置換基の部分はリンカーに相当しえる。そのような置換基の部分として、上述した置換基から更に水素原子を除去して得られる二価の基を例示することができ、例えば、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、ポリメチレン基、ポリエチレングリコール鎖等の酸素原子その他のヘテロ原子を含む構造、及びこれらの組み合わせを例示できる。それらの二価の基は、更に、例えば、エーテル基、チオエーテル基、アミノ基、アミド基、イミド基、エステル基及びそれらの組み合わせの少なくとも１種を含むことができる。上述の置換基の部分は、更に上述の置換基の部分を有してよい。
　芳香族ヨードニウムイリドは、固相担体と結合するリンカーを有し、固相担体と結合するリンカーは、上記式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ３とＲ４の組み合わせが有する置換基であり、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、ポリメチレン基、ポリエチレングリコール鎖、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され、更に、エーテル基、チオエーテル基、アミノ基、アミド基、イミド基、エステル基、及びそれらの組み合わせの少なくとも１種を有し得る。
　リンカーは、アルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基及びそれらの組み合わせから成る群から選択され、更に、エーテル基を少なくとも１つ有し得ることが好ましい。
　芳香族ヨードニウムイリドが固相担体を有する場合、固相担体と結合する置換基の部分（リンカー）として、より具体的には、例えば、下記式（３）を例示することができる。
　（３）：（固相担体）－アルキレン－Ｙ１－アルキレン－Ｙ２－（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ３とＲ４の組み合わせ）
［式（３）において、固相担体は、上述の通り。Ｒ１～Ｒ４は、式（１）で記載の通り。Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、ポリメチレン基、ポリエチレングリコール鎖から成る群から選択され、更に、エーテル基、チオエーテル基、アミノ基、アミド基、イミド基、及びエステル基から選択される１種を有し得る。Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、アルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基から成る群から選択され、更に、エーテル基を有し得ることが好ましい。］
　本発明の実施形態において、固相担持（又は固相担体を有する）芳香族ヨードニウムイリドを提供することができ、それは、下記式（１）で示すことができる。
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式（１）において、Ａｒは、置換基を有してよく、ヘテロ原子を有してよい芳香族基であり、
　Ｘ１は、ＮＲ１、ＯおよびＳからなる群から選択され、
　Ｘ２は、ＮＲ２、ＯおよびＳからなる群から選択され、
　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、又は置換基を有してよくヘテロ原子を有してよい芳香族基から選択され、
　Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルケニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよい芳香族基から選択され、
　またはＲ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成される置換基を有してよいオキソ基か、
　またはＲ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成される、置換基を有してよく、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキルから選択され、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３とＲ４が組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成される置換基を有してよいオキソ基、又はＲ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成される、置換基を有してよいヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキルは、その置換基の一部に固体担体を有することができる。］
　ここで、　Ｘ１、Ｒ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、置換基等に関する上述の記載を参照することができる。
　本発明の実施形態において、上述の式（１）において、Ａｒは、置換基を有してよく、ヘテロ原子を有してよい芳香族基であり、芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り特に制限されることはない。
　本発明の実施形態において、Ａｒに関する、置換基を有してよく、ヘテロ原子を有してよい芳香族基とは、置換基を有してよいアリール基（又は芳香族炭化水素基）及び置換基を有してよいヘテロアリール基（又はヘテロ芳香族基）から選択されることができる。
　Ａｒに関し置換基を有してよいアリール基（又は芳香族炭化水素基）は、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基（又はアントラセン基）、フェナントレニル基（又はフェナントレン基）、ビフェニル基、ターフェニル基、ピレニル基（又はピレン基）、ペリレニル基（又はペリレン基）、トリフェニレニル基（又はトリフェニレン基）等を含む。それらの基の構造は、下記化学式（式中のいずれかの炭素原子に結合した水素が１つ除去されている）によって示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　Ａｒに関し置換基を有してよいヘテロアリール基（又はヘテロ芳香族基）は、例えば、含硫黄ヘテロアリール基、含酸素ヘテロアリール基、含窒素ヘテロアリール基、二種以上のヘテロ原子（例えば、窒素と硫黄等）を含むヘテロアリール基を含む。
　含硫黄ヘテロアリール基は、例えば、チオフェニル基（チオフェン基又はチエニル基）、ベンゾチオフェン基、ジベンゾチオフェン基、フェニルチオフェン基、ジフェニルチオフェン基等を含む。それらの基の構造は、下記化学式（式中のいずれかの炭素原子に結合した水素が１つ除去されている）によって示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　含酸素ヘテロアリール基は、例えば、フラニル基（又はフラン基）、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、フェニルフラン基、ジフェニルフラン基、クロメン－４－オン基及びクロメン－２－オン基等を含む。それらの基の構造は、下記化学式（式中のいずれかの炭素原子に結合した水素が１つ除去されている）によって示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　含窒素ヘテロアリール基は、例えば、ピリジル基（又はピリジン基）、ピリミジニル基（又はピリミジン基）、ピラジル基（又はピラジン基）、キノリル基（又はキノリン基）、イソキノリル基（又はイソキノリン基）、カルバゾリル基（又はカルバゾール基）、９－フェニルカルバゾリル基、アクリジニル基（又はアクリジン基）、キナゾリル基（又はキナゾリン基）、キノキサリル基（又はキノキサリン基）、１，６－ナフチリジニル基、１，８－ナフチリジニル基及びポルフィリン基（又はポルフィリン環）、ピリダジン基、１，３，５－トリアジン基、ピラゾール基、１，２，４－トリアゾール基、１，２，３－トリアゾール基、インドール基、ベンゾイミダゾール基、インダゾール基、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール基、ピロロ[2,3-b]ピリジン基、イミダゾ[4,5-b]ピリジン基、ピロロ[3,2-c]ピリジン基、イミダゾ[4,5-c]ピリジン基、ピロロ[2,3-d]ピリミジン基、プリン基等の含窒素ヘテロアリール基を含む。それらの基の構造は、下記化学式（式中のいずれかの炭素原子又は窒素原子に結合した水素が１つ除去されている）によって示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　二種以上のヘテロ原子（例えば、窒素と酸素、窒素と硫黄、酸素と硫黄等）を含むヘテロアリール基は、例えば、キノリン-4-オン基、チオクロメン-4-オン基、キノリン-2-オン基、チオクロメン-2-オン基、フタラジン-1-オン基、イソキサゾール基、イソチアゾール基、1,2,4-オキサジアゾール基、1,2,4-チアジアゾール基、1,2,3-オキサジアゾール基、1,2,3-チアジアゾール基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾイソキサゾール基、ベンゾイソチアゾール基、ベンゾ[c]イソキサゾール基、ベンゾ[c]イソチアゾール基、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール基、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール基、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン基、チアゾロ[5,4-b]ピリジン基、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン基、チアゾロ[4,5-c]ピリジン基、オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン基及びチアゾロ[5,4-d]ピリミジン基等を含む。それらの基の構造は、下記化学式（式中のいずれかの炭素原子又は窒素原子に結合した水素が１つ除去されている）によって示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　Ａｒに関しアリール基及びヘテロアリール基が有し得る置換基は、本発明が目的とするアスタチン芳香族化合物を得られる限り特に制限されることはない。
　置換基は、例えば、
　炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基等）、
　炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基等）、
　炭素数３～２４、例えば３～１８、例えば３～１２、例えば３～８のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基など）、
　炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアルケニル基（例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、オクテニル基等）、
　炭素数１～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアルキニル基（例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、オクチニル基等）、
　炭素数５～２４、例えば５～１８、例えば５～１２、例えば５～８のアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基など）、
　炭素数５～２４、例えば５～１８、例えば５～１２、例えば５～８のアリールオキシ基（例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基など）、
　炭素数４～２４、例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のヘテロアリール基（例えば、チオフェニル基、フラニル基、カルバゾール基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラ二ル基、インドリル基、ピロリル基、ピリジル基等）、
　炭素数１～２４，例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘプタノイル基並びにそのアシル基に含まれるカルボニル基が、エステル基又はアミド基で置換された基等）、
　炭素数１～２４，例えば１～１８、例えば１～１２、例えば１～８のアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ基、ジメチルアミノ基等）、
　フッ素（一部フッ素置換及び完全フッ素置換を含む）、シアノ基、ニトロ基を含む。
　置換基同士は、相互に架橋していてもよく、置換基全体で、環状構造（縮環構造、架橋構造）を形成してもよい。更に、上述の置換基は、更に上述の置換基を有してよい。
　上述の芳香族ヨードニウムイリドは、既知の方法を用いて製造することができる。芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り、その製造方法は特に制限されることはない。その製造方法は、例えば、非特許文献３：Benjamin H. Rotstein, Nickeisha A. Stephenson, Neil Vasdev and Steven H. Liang, Nature Communications 2014, 4365、非特許文献４：Keitaro Matsuoka, Narumi Komami, Masahiro Kojima, Tatsuhiko Yoshino, and Shigeki Matsunaga, Asian J. Org. Chem. 2019, 8, 1107-1110, 及び非特許文献５： Narumi Komami, Keitaro Matsuoka, Ayako Nakano, Masahiro Kojima, Tatsuhiko Yoshino, and Shigeki Matsunaga, Chem. Eur. J. 2019, 25, 1217-1220）を参照することができる。
　更に、固相担体を有する芳香族ヨードニウムイリドは、既知の方法を、適切に利用して、製造することができる。より具体的な一例を下記化学式に示す。ただし、下記化学式では、固相担体は、Ｒ４と結合する場合を示すが、固相担体は、Ｒ３と結合してよいし、Ｒ３とＲ４の組み合わせと結合してよいし、Ｘ１又はＸ２がＮの場合、Ｒ１又はＲ２と結合してもよい。例えば、ゲルミル化反応（Synthesis 2018, 50, 206）及び直接的な超原子価ヨウ素導入反応（Chem. Eur. J. 2019, 25, 1217; Asian J. Org. Chem. 2019, DOI: 10.1002/ajoc.201900200）を組み合わせることで、芳香族前駆体（１１）を得ることができる。また、適切な置換基を利用してメルドラム酸ユニットと固相担体（例えば、固体の有機高分子化合物）を結合させて、固相担体を有するメルドラム酸前駆体（１２）を得ることができる。固相担体を有するメルドラム酸前駆体（１２）と、芳香族前駆体（１１）とを反応させることで、固相担体を有する芳香族ヨードニウムイリド（１）を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　本発明の実施形態において、アスタチンは、既知の方法を用いて製造することができる。芳香族アスタチン化合物を得ることができる限り、その製造方法は特に制限されることはない。
　アスタチンを、サイクロトロンで製造することができる。アスタチンのサイクロトロンを用いる製造方法は、非特許文献６：Kotaro Nagatsu, Katsuyuki Minegishi, Masami Fukuda, Hisashi Suzuki, Sumitaka Hasegawa, Ming-Rong Zhang, "Production of 211At by a vertical beam irradiation method", Applied Radiation and Isotopes, 94 (2014) 363-371 を参照することができる。例えば、２１１Ａｔは、サイクロトロンで製造した211Ａｔ核を分離精製し、例えば、ＣＨＣｌ３等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ等のアミド系溶媒、ＤＭＳＯ等のスルホキシド系溶媒、ＭｅＯＨ等のアルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒等の溶媒に溶かして、２１１Ａｔ溶液として使用することができる。
　本発明の実施形態において、芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンを反応させて、芳香族アスタチン化合物を製造することができる。そのような反応として、例えば、下記反応式を例示することができる。本発明の実施形態において、芳香族アスタチン化合物とは、アスタチンが、例えばヘテロアリール基又はアリール基等の芳香族基と直接結合している化合物をいう。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［上記化学式において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、上述した芳香族ヨードニウムイリドに関する記載を参照することができる。］
　本発明の実施形態において、固相担体を有する芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンを反応させて、芳香族アスタチン化合物を製造することもできる。そのような反応として、例えば、下記反応式を例示することができる。尚、下記化学式では、固相担体は、Ｒ４と結合する場合を示すが、固相担体は、Ｒ３と結合してよいし、Ｒ３とＲ４の組み合わせと結合してよいし、Ｘ１又はＸ２がＮの場合、Ｒ１又はＲ２と結合してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［上記化学式において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、上述した芳香族ヨードニウムイリドに関する記載を参照することができる。］
　本発明の実施形態において、芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンの反応は、芳香族アスタチン化合物を製造することができる限り、その反応方式及び反応条件等は、特に制限されることはない。
　例えば、芳香族ヨードニウムイリドと、２１１Ａｔを、例えば、上述の有機溶媒中で混合して（溶液状態で）反応させることができる。反応濃度、反応温度及び反応時間は、適宜選択することができる。反応には、種々の添加剤を適宜用いることができる。添加剤として、例えば、アルキルアンモニウム塩等の相間移動触媒、亜硫酸塩等の還元剤、ルイス塩基及びブレンステッド塩基等の塩基等を、適宜存在させることができる。
　より具体的には、例えば、２１１Ａｔ溶液を反応用バイアルに加え、不活性ガス（例えば、窒素ガス）を吹き込みながら、例えば、５５℃に加熱して溶媒を乾固させる。続いて、例えば、アリールヨードニウムイリド１、Ｅｔ４ＮＨＣＯ３およびＰＰｈ３を含む、例えばＤＭＦ溶液を、上述の２１１Ａｔに、室温で加えた。得られた混合物を、例えば窒素雰囲気下１００℃で３０分間反応を行うことができる。反応溶液の一部を抜き取り、例えば、Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ及びＲａｄｉｏ－ＴＬＣ等の分析手段を用いて分析して、目的の２１１Ａｔ標識化体の放射化学収率を算出することができる。
　２１１Ａｔとアリールヨードニウムイリドの反応温度は、例えば、０℃以上であってよく、５℃以上であってよく、１０℃以上であってよく、１５℃以上であってよく、２０℃以上であってよく、４０℃以上であってよく、６０℃以上であってよい。２１１Ａｔとアリールヨードニウムイリドの反応温度は、例えば、１８０℃以下であってよく、１７０℃以下であってよく、１６０℃以下であってよく、１４０℃以下であってよく、１２０℃以下であってよい。
　２１１Ａｔとアリールヨードニウムイリドの反応時間は、例えば、１分以上であってよく、２分以上であってよく、５分以上であってよく、１０分以上であってよく、２０分以上であってよく、４０分以上であってよく、１時間以上であってよく、２時間以上であってよい。２１１Ａｔとアリールヨードニウムイリドの反応時間は、例えば、１５時間以下であってよく、１０時間以下であってよく、７時間以下であってよく、５時間以下であってよく、３時間以下であってよい。
　上述の芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンの反応の反応方式及び反応条件等は、芳香族ヨードニウムイリドが固相担体を有する場合、その芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンとの反応について、参照することができる。
　本発明の実施形態において、芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンを反応させる反応部を有する、芳香族アスタチン化合物の製造装置を提供することができる。
　更に、固相担体を有する芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンを反応させる反応部を有する、芳香族アスタチン化合物の製造装置を提供することができる。
　芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンの反応の反応方式及び反応条件等は、芳香族アスタチン化合物の製造装置について、参照することができる。
　本発明の実施形態において、芳香族アスタチン化合物は、例えば、下記式（２）で示すことができる。
　式（２）：　２１１Ａｔ－Ａｒ
［式（２）において、Ａｒは、置換基を有してよく、ヘテロ原子を有してよい芳香族基である。］
　式（２）のＡｒに関して、上述の芳香族ヨードニウムイリド（１）に関するＡｒの記載を参照することができる。
　本発明の実施形態の芳香族アスタチン製造方法は、芳香族ヨードニウムイリドを用いるので、比較的安全かつ単純な化学種である求核的アスタチンを利用することができると考えられる。更に、その反応の原料中に遷移金属を使用する必要がなく、かつ、触媒として遷移金属を使用する必要もない。従って、安全性に優れ、生成物が単純化され得る。更に、より好ましくは、化学選択的及び位置選択的に２１１Ａｔ標識化することができる。よって、本発明の実施形態の芳香族アスタチン製造方法を用いると、種々の２１１Ａｔ標識化芳香族アスタチン化合物を製造するために好適に使用することができる。
　以下、本発明を実施例及び比較例により具体的かつ詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の一態様にすぎず、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。
　（一般的な製造手順）
　以下、本反応を具体化した実施例として、［２１１Ａｔ］アスタチンとアリールヨードニウムイリド１を用いた下記反応による２１１Ａｔ標識アレーン２の合成について詳細に、一般的な製造手順を述べる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　なお、２１１Ａｔ核は、サイクロトロン（住友重機械工業株式会社製の930型AVFサイクロトロン（製品名））を使用して、２０９Ｂｉ（ａ，２ｎ）２１１Ａｔの核反応により製造した。２１１Ａｔは、製造した２１１Ａｔ核を分離精製し、ＣＨＣｌ３に溶かして、ＣＨＣｌ３溶液として使用した。２１１Ａｔの製造方法について、非特許文献６：Kotaro Nagatsu, Katsuyuki Minegishi, Masami Fukuda, Hisashi Suzuki, Sumitaka Hasegawa, Ming-Rong Zhang, "Production of 211At by a vertical beam irradiation method", Applied Radiation and Isotopes, 94 (2014) 363-371 を参照することができる。
　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液を反応用バイアルに加え、窒素ガスを吹き込みながら５５℃に加熱して溶媒を乾固させた。続いてアリールヨードニウムイリド１（１０ｍｇ）、Ｅｔ４ＮＨＣＯ３（７ｍｇ、３７μｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５ｍｇ、１９μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液 (５００μＬ）を室温で加えた。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下１００℃で３０分間反応を行った。反応溶液の一部を抜き取り、Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ及びＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析を行った。Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ分析結果から目的の２１１Ａｔ標識化体２の放射化学収率を算出した。Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析には、ジーエルサイエンス株式会社製 InertSustainC18 シリカゲル粒子径５μｍ ４．６（内径）×１５０（長さ）ｍｍカラムを使用した。Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ分析には、TLCプレートを使用した。
（実施例１）
（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－（アスタト－２１１Ａｔ）－１３－メチル－６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－オン（２ａ）（(8R,9S,13S,14S)-3-(astato-211At)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one (2a)）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（４３ＭＢｑ）、アリールヨードニウムイリド１ａ（１０ｍｇ、１８μｍｏｌ）を用いて反応を行った結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ａが９２％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。尚、アリールヨードニウムイリド１ａは、非特許文献５を参照して製造した。
　Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析条件 : 溶出液 ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ ０．１％水溶液＝７０：３０、カラム温度２５℃、１ｍＬ／ｍｉｎ流量、２１１Ａｔ標識化体２ａの保持時間１１～１４分 (ピークトップ１２．５分)。
　Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ分析条件 : 展開溶媒 Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５：１、２１１Ａｔ標識化体２ａのＲｆ値０．４６。
 （実施例２）
　２－（４－（４－（アスタト－２１１Ａｔ）フェニル）４－オキソブチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２ｂ）（2-(4-(4-(astato-211At)phenyl)-4-oxobutyl)isoindoline-1,3-dione (2b) ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（１７ＭＢｑ）、アリールヨードニウムイリド１ｂ（１０ｍｇ、１７μｍｏｌ）を用いて反応を行った結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ｂが９９％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。尚、アリールヨードニウムイリド１ｂは、非特許文献５を参照して製造した。
　Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析条件 : 溶出液 ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ ０．１％水溶液＝５５：４５、カラム温度２５℃、１ｍＬ／ｍｉｎ流量、２１１Ａｔ標識化体２ｂの保持時間８～１３分 (ピークトップ１０．０分)。
　Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ分析条件 : 展開溶媒 Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３：１、２１１Ａｔ標識化体２ｂのＲｆ値０．３２。
　（実施例３）
　メチル（Ｓ）－３－（４－（アスタト－２１１Ａｔ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２ｃ）（methyl (S)-3-(4-(astato-211At)phenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate (2c) ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（１８ＭＢｑ）、アリールヨードニウムイリド１ｃ（１０ｍｇ、１７μｍｏｌ）を用いて反応を行った結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ｃが７４％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。尚、アリールヨードニウムイリド１ｃは、非特許文献５を参照して製造した。
　Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析条件 : 溶出液 ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ ０．１％水溶液＝５５：４５、カラム温度２５℃、１ｍＬ／ｍｉｎ流量、２１１Ａｔ標識化体２ｃの保持時間７～１２分 (ピークトップ９．５分)。
　Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ分析条件 : 展開溶媒 Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３：１、２１１Ａｔ標識化体２ｃのＲｆ値０．４５。
　（実施例４）
　（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－（アスタト－２１１Ａｔ）－１３－メチル－６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－オン（２ａ）（(8R,9S,13S,14S)-3-(astato-211At)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one (2a)）の製造
　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（４３ＭＢｑ）の代わりに２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（１５ＭＢｑ）を用いたこと、ＤＭＦの代わりにＭｅＯＨを用いたことを除いて、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて、２１１Ａｔ標識化体２ａが３２％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。
　（実施例５）
　（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－（アスタト－２１１Ａｔ）－１３－メチル－６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－オン（２ａ）（(8R,9S,13S,14S)-3-(astato-211At)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one (2a)）の製造
　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（４３ＭＢｑ）の代わりに２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（５３ＭＢｑ）を用いたこと、ＤＭＦの代わりにＤＭＳＯを用いたことを除いて、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて、２１１Ａｔ標識化体２ａが５０％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。
　（実施例６）
　（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－（アスタト－２１１Ａｔ）－１３－メチル－６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－オン（２ａ）（(8R,9S,13S,14S)-3-(astato-211At)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one (2a)）の製造
　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（５２ＭＢｑ）に窒素ガスを吹き込みながら５５℃に加熱して溶媒を乾固させた。これをＭｅＯＨ（３０μＬ）に溶解させ、反応用バイアルに加えた。続いてアリールヨードニウムイリド１ａ（２ｍｇ、３．６μｍｏｌ）、Ｅｔ４ＮＨＣＯ３（７ｍｇ、３７μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（７０μＬ）を室温で反応用バイアルに加えた。得られた反応溶液を、窒素雰囲気下１００℃で３０分間反応を行った。反応溶液の一部を抜き取り、Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ及びＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析を行った結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ａが２７％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。
　（実施例７）
　（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－（アスタト－２１１Ａｔ）－１３－メチル－６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－オン（２ａ）（(8R,9S,13S,14S)-3-(astato-211At)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one (2a)）の製造
　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（４３ＭＢｑ）の代わりに２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（３２ＭＢｑ）を用いたこと、添加剤として亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍｇ／ｍＬ、１０μＬ）を新たに加えたことを除いて、実施例６に記載の方法と同様の方法を用いて、２１１Ａｔ標識化体２ａが１７％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。
　（実施例８）
　エチル　２－（４－（アスタト－２１１Ａｔ）フェノキシ）－２－メチルプロパノエート（ethyl 2-(4-(astato-211At)phenoxy)-2-methylpropanoate (2d)）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（３４ＭＢｑ）、アリールヨードニウムイリド１ｄ（１０ｍｇ、２０μｍｏｌ）を用いて反応を行った結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ｄが６３％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。尚、アリールヨードニウムイリド１ａは、非特許文献５を参照して製造した。
　Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析条件 : 溶出液 ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ ０．１％水溶液＝６０：４０、カラム温度２５℃、１ｍＬ／ｍｉｎ流量、２１１Ａｔ標識化体２ｄの保持時間１２．２～１３．６分 (ピークトップ１２．８分)。
　Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ分析条件 : 展開溶媒 Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝８：１、２１１Ａｔ標識化体２ｄのＲｆ値０．５０。
　（実施例９）
　６－（アスタト－２１１Ａｔ）キノリン（6-(astato-211At)quinoline (2e)）の製造 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（２４ＭＢｑ）、アリールヨードニウムイリド１ｅ（１０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を用いて反応を行った結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ｅが９９％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。尚、アリールヨードニウムイリド１ａは、非特許文献４を参照して製造した。
　Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析条件 : 溶出液 ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ ０．１％水溶液＝３０：７０、カラム温度２５℃、１ｍＬ／ｍｉｎ流量、２１１Ａｔ標識化体２ｅの保持時間６．８～７．８分 (ピークトップ７．３分)。
　Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ分析条件 : 展開溶媒 Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１：１、２１１Ａｔ標識化体２ｅのＲｆ値０．５０。
　（実施例１０）
　５－（アスタト－２１１Ａｔ）ベンゾ［ｂ］チオフェン（5-(astato-211At)benzo[b]thiophene (2f)）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（３１ＭＢｑ）、アリールヨードニウムイリド１ｆ（１０ｍｇ、２３μｍｏｌ）を用いて反応を行った結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ｆが９５％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。尚、アリールヨードニウムイリド１ａは、非特許文献４を参照して製造した。
　Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析条件 : 溶出液 ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ ０．１％水溶液＝６０：４０、カラム温度２５℃、１ｍＬ／ｍｉｎ流量、２１１Ａｔ標識化体２ｆの保持時間１３．４～１４．６分 (ピークトップ１３．９分)。
　Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ分析条件 : 展開溶媒 Ｈｅｘａｎｅ、２１１Ａｔ標識化体２ｆのＲｆ値０．４３。
　（実施例１１）
　５－（アスタト－２１１Ａｔ）－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（5-(astato-211At)-3-methylbenzo[d]isoxazole (2g)）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（２８ＭＢｑ）、アリールヨードニウムイリド１ｇ（１０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を用いて反応を行った結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ｇが９４％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。尚、アリールヨードニウムイリド１ａは、非特許文献５を参照して製造した。
　Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析条件 : 溶出液 ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ ０．１％水溶液＝４５：５５、カラム温度２５℃、１ｍＬ／ｍｉｎ流量、２１１Ａｔ標識化体２ｇの保持時間１４．８～１６．６分 (ピークトップ１５．６分)。
　Ｒａｄｉｏ－ＴＬＣ分析条件 : 展開溶媒 Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝８：１、２１１Ａｔ標識化体２ｇのＲｆ値０．４５。
　（実施例１２）
　メチル（Ｓ）－３－（４－（アスタト－２１１Ａｔ）フェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（methyl (S)-3-(4-(astato-211At)phenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate (2c)）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（３３ＭＢｑ）、アリールヨードニウムイリド１ｈを用いて反応を行った他は、実施例３と同様に反応を行った。反応溶液のＲａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析及びＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析を行った。目的の２１１Ａｔ標識化体２ｃが５６％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得られた。尚、アリールヨードニウムイリド１ｈは、非特許文献４～５を参照して製造した。
　（実施例１３）
　２１１Ａｔ標識化体（２ａ）の製造
　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（４３ＭＢｑ）の代わりに、２１１Ａｔ－／ＣＨＣｌ３溶液（３９ＭＢｑ）を用いたこと、ＤＭＦの代わりに、ＭｅＣＮを用いたことを除いて、実施例１に記載の方法と同様に方法を用いて、反応を行い、反応溶液のＲａｄｉｏ－ＨＰＬＣ及びＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析を行った。その結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ａを８２％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得た。
　（実施例１４）
　２１１Ａｔ標識化体（２ａ）の製造
　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（４３ＭＢｑ）の代わりに、２１１Ａｔ－／ＣＨＣｌ３溶液（２７ＭＢｑ）を用いたこと、Ｅｔ４ＮＨＣＯ３を用いなかったことを除いて、実施例１に記載の方法と同様に方法を用いて、反応を行い、反応溶液のＲａｄｉｏ－ＨＰＬＣ及びＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析を行った。その結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ａを２３％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得た。
　（実施例１５）
　２１１Ａｔ標識化体（２ａ）の製造
　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（４３ＭＢｑ）の代わりに、２１１Ａｔ－／ＣＨＣｌ３溶液（５２ＭＢｑ）を用いたこと、ＰＰｈ３を用いなかったことを除いて、実施例１に記載の方法と同様に方法を用いて、反応を行い、反応溶液のＲａｄｉｏ－ＨＰＬＣ及びＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析を行った。その結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ａを５３％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得た。
　（実施例１６）
　２１１Ａｔ標識化体（２ａ）の製造
　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（４３ＭＢｑ）の代わりに、２１１Ａｔ－／ＣＨＣｌ３溶液（２５ＭＢｑ）を用いたこと、反応温度を１００℃から６０℃に変更したことを除いて、実施例１に記載の方法と同様に方法を用いて、反応を行い、反応溶液のＲａｄｉｏ－ＨＰＬＣ及びＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析を行った。その結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ａを１２％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得た。
　（実施例１７）
　２１１Ａｔ標識化体（２ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（４３ＭＢｑ）の代わりに、２１１Ａｔ－／ＣＨＣｌ３溶液（４０ＭＢｑ）を用いたこと、アリールヨードニウムイリド（１ａ）の代わりに、アリールヨードニウムイリド（１ｉ）を用いたことを除いて、実施例１に記載の方法と同様に方法を用いて、反応を行い、反応溶液のＲａｄｉｏ－ＨＰＬＣ及びＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析を行った。その結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ａを１２％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得た。尚、アリールヨードニウムイリド（１ｉ）は、非特許文献４～５を参照して製造した。
　（実施例１８）
　２１１Ａｔ標識化体（２ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（４３ＭＢｑ）の代わりに、２１１Ａｔ－／ＣＨＣｌ３溶液（３２ＭＢｑ）を用いたこと、アリールヨードニウムイリド（１ａ）の代わりに、アリールヨードニウムイリド（１ｊ）を用いたことを除いて、実施例１に記載の方法と同様に方法を用いて、反応を行い、反応溶液のＲａｄｉｏ－ＨＰＬＣ及びＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析を行った。その結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ａを１２％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得た。尚、アリールヨードニウムイリド（１ｊ）は、非特許文献４～５を参照して製造した。
　固相担体を有するアリールヨードニウムイリド（１ｋ）の製造
　固相担体を有するアリールヨードニウムイリド（１ｋ）は、例えば、メルドラム酸誘導体（12-8）を製造し、そのメルドラム酸誘導体（12-8）と固相担体を有するアジド（12-10）を反応させて、固相担体を有するメルドラム酸前駆体（１２）を製造し、固相担体を有するメルドラム酸前駆体（１２）と芳香族前駆体（１１）を反応させて、製造することができる。
　メルドラム酸誘導体（12-8）の合成スキームを次に示す(Scheme 1)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　以下に、メルドラム酸誘導体（12-8）製造の各工程を詳細に説明する。
　(4-(benzyloxy)phenyl)boronic acid （12-2）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　1-(benzyloxy)-4-bromobenzene （12-1）(25.1 g, 95.4 mmol, 1.0 当量)をTHF (191 mL)に溶解させ、-78 ℃に冷却後nBuLi (2.67 M in Hexane, 39,3 mL, 105 mmol)を滴下した。1時間撹拌したのち、B(OMe)3 (16 mL, 143 mmol)を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル及び10%塩酸水溶液(200 mL)で希釈した。酢酸エチルを用いた分液操作によって化合物を抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテル(140 mL)に溶解させ、室温で15分撹拌した。そこへヘキサン(240 mL)を加え、15分間撹拌した。沈殿した固体を減圧ろ過によってろ取することで、目的の(4-(benzyloxy)phenyl)boronic acid （12-2）を得た(18.1 g, 83%)。
　3-(4-(benzyloxy)phenyl)cyclopentan-1-one （12-4）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　(benzyloxy)phenyl)boronic acid （12-2） (18.1 g, 79.4 mmol)、NaHCO3 (303 mg, 3.6 mmol)、[Rh(cod)Cl]2 (28.1 mg, 0.057 mmol)、1,5-cyclooctadiene (797 μL, 6.5 mmol)を1,4-ジオキサン/水=6:1混合溶液 (180 mL)に加えた。室温で5分間撹拌後、cyclopent-2-en-1-one （12-3） (6.0 mL, 72.2 mmol, 1.0 当量)を加え、アルゴンガス雰囲気下、100 ℃で24時間撹拌した。放冷後、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶液と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチルを用いた分液操作によって化合物を抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を再結晶操作(熱した酢酸エチル及びヘキサン)によって精製し、目的の3-(4-(benzyloxy)phenyl)cyclopentan-1-one （12-4）を得た(16.0 g, 83%)。
　3-(4-hydroxyphenyl)cyclopentan-1-one （12-5）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　(benzyloxy)phenyl)cyclopentan-1-one （12-4） (7.0 g, 26.3 mmol, 1.0 当量)をメタノール (105 mL)に懸濁させたのちPd/C (10% Pd and 50% H2O, 1.4 g, 0.66 mmol)を加え、水素ガス雰囲気下35 ℃で24時間撹拌した。放冷後、固体をセライトろ過によって取り除き、減圧下溶媒を留去することで、目的の3-(4-hydroxyphenyl)cyclopentan-1-one （12-5）を得た(6.0 g, quant)。
　3-(4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenyl)cyclopentan-1-one （12-7）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　3-(4-hydroxyphenyl)cyclopentan-1-one （12-5） (6.0 g, 26.3 mmol, 1.0 当量)及び炭酸カリウム (5.5 g, 39.5 mmol)をDMF (26.3 mL)に懸濁させた。35℃で10分間撹拌したのち、3-bromoprop-1-yne （12-6） (2.9 mL, 39.5 mmol)を滴下した。35 ℃で18時間撹拌後、水及び酢酸エチルで希釈した。酢酸エチルを用いた分液操作によって化合物を抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製することにより、目的の3-(4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenyl)cyclopentan-1-one （12-7）を得た(5.3 g, 93%)。
　2-(4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenyl)-6,10-dioxaspiro[4.5]decane-7,9-dione （12-8）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　マロン酸 (2.1 g, 20 mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物 (2.8 mL, 20 mmol)を混合し35 ℃で10分間撹拌した。そこへ3-(4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenyl)cyclopentan-1-one （12-7） (2.1 g, 10 mmol, 1.0 当量)を加え、35 ℃で6時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製することにより、目的の2-(4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenyl)-6,10-dioxaspiro[4.5]decane-7,9-dione （12-8）を得た(1.85 g, 62%)。
　上述のメルドラム酸誘導体（12-8）から、固相担体（例えば、ポリスチレン樹脂）を有するアリールヨードニウムイリド（１ｋ）を製造する合成スキームを次に示す(Scheme 2)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　以下に各工程を詳細に説明する。
　ポリスチレン樹脂を有するアジド（12-10）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　クロロメチルポリスチレン樹脂（12-9） (TCI, 製品コードC1643, 1.5-1.8 mmol/g, 278 mg)にDMF (5 mL)を加え、室温で1時間膨潤させた。そこへアジ化ナトリウム (163 mg, 2.5 mmol)を加え、80 ℃で36時間撹拌した。放冷後、樹脂を水(2 mL×3)、DMF(2 mL×3)、メタノール(2 mL×2)、ジエチルエーテル(2 mL×2)で洗浄した。減圧下40 ℃で1時間乾燥させることで、目的のポリスチレン樹脂を有するアジド（12-10） (283 mg)を得た。
　ポリスチレン樹脂を有するメルドラム酸前駆体（１２）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　ポリスチレン樹脂を有するアジド（12-10）(283 mg)にTHF (2.5 mL)を加え、室温で1時間膨潤させた。そこへ、ヨウ化銅 (4.8 mg, 0.025 mmol)、N, N-ジイソプロピルエチルアミン (435 μL, 2.5 mmol)、2-(4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenyl)-6,10-dioxaspiro[4.5]decane-7,9-dione （12-8） (300 mg, 1.0 mmol)を加え、35 ℃で16時間撹拌した。放冷後、樹脂をDMF(2 mL×3)、ジクロロメタン(2 mL×3)、アセトニトリル(2 mL×3)、メタノール(2 mL×2)、ジエチルエーテル(2 mL×2)で洗浄した。減圧下40℃で1時間乾燥させることで、目的のポリスチレン樹脂を有するメルドラム酸前駆体（１２） (493 mg)を得た。
　ポリスチレン樹脂を有するアリールヨードニウムイリド（１ｋ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　ポリスチレン樹脂を有するメルドラム酸前駆体（１２） (49.3 mg)にDMF (0.5 mL)を加え、室温で1時間膨潤させた。そこへ、酢酸カリウム (74 mg, 0.75 mmol)、quinolin-6-yl-l3-iodanyl diacetate （芳香族前駆体）（１１） (37 mg, 0.1 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。樹脂を水(1 mL×3)、メタノール(1 mL×1)、DMF(1 mL×3)、ジクロロメタン(1 mL×3)、ジエチルエーテル(1mL×2)で洗浄した。減圧下室温で1時間乾燥させることで、目的のポリスチレン樹脂を有するヨードニウムイリド（１ｋ） (55.3 mg, 0.653 mmol/g)を得た。
　（実施例１９）
　２１１Ａｔ標識化体（２ｅ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　２１１Ａｔ／ＣＨＣｌ３溶液（４３ＭＢｑ）の代わりに、２１１Ａｔ－／ＣＨＣｌ３溶液（６１ＭＢｑ）を用いたこと、アリールヨードニウムイリド（１ｅ）の代わりに、ポリスチレン樹脂を有する（又はポリスチレン樹脂に担持された）アリールヨードニウムイリド（１ｋ）を用いたことを除いて、実施例９に記載の方法と同様に方法を用いて、反応を行い、反応溶液のＲａｄｉｏ－ＨＰＬＣ及びＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析を行った。その結果、目的の２１１Ａｔ標識化体２ｅを１０％のＲａｄｉｏ－ＴＬＣ分析放射化学収率で得た。
　実施例１～１９は、いずれも、ヘテロ原子を含んでよい芳香族ヨードニウムイリドと、［２１１Ａｔ］アスタチンとを反応させることで、優れた収率で、対応する芳香族アスタチン化合物を与えた。実施例１～１２の芳香族ヨードニウムイリドは、いずれもいくつかの官能基（例えば、エステル基、アミノ基、イミド基、カルボニル基又はオキソ基）を有するが、それらの置換基に、実質的に影響を与えることなく、芳香族アスタチン化合物を生成した。
　本発明の実施形態の芳香族アスタチン製造方法は、芳香族ヨードニウムイリドと［２１１Ａｔ］アスタチンとを反応させることを含むので、比較的安全かつ単純な化学種である求核的アスタチンを利用することができる。更に、その反応の原料中に遷移金属を使用する必要がなく、触媒として遷移金属を使用する必要もない。従って、安全性に優れ、生成物が単純化させるのでより容易に精製することができる。更に、より好ましくは、その反応では、化学選択的及び位置選択的に２１１Ａｔ標識化することができる。よって、本発明の実施形態の芳香族アスタチン製造方法は、２１１Ａｔ標識化芳香族アスタチン化合物を製造するために好適に使用することができる。
　［関連出願］
　本出願は、２０２０年２月２１日に日本国でされた特願２０２０－２８５３６を基礎出願とするパリ条約第４条又は日本国特許法第４１条に基づく優先権を主張する。この基礎出願の内容は、参照することによって、本明細書に組み込まれる。

Claims (15)

  1. 　芳香族ヨードニウムイリドとアスタチンを反応させて、芳香族アスタチン化合物を製造することを含む、芳香族アスタチン化合物の製造方法。
  2. 　芳香族ヨードニウムイリドは、下記式（１）で示される、請求項１に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
    　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１）において、Ａｒは、置換基を有してよく、ヘテロ原子を有してよい芳香族基であり、
    　Ｘ１は、ＮＲ１、ＯおよびＳからなる群から選択され、
    　Ｘ２は、ＮＲ２、ＯおよびＳからなる群から選択され、
    　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、又は置換基を有してよくヘテロ原子を有してよい芳香族基から選択され、
    　Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルケニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよい芳香族基から選択され、
    　またはＲ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成される置換基を有してよいオキソ基か、
    　またはＲ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成される、置換基を有してよく、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキルから選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 　Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである、請求項２に記載の方法。
  4. 　Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、Ｈ、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルケニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいアルキニル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキル、置換基を有してよくヘテロ原子が挿入されていてよい芳香族基から選択される、請求項２又は３に記載の方法。
  5. 　Ｒ３とＲ４は組み合わされて、Ｒ３とＲ４が共に結合している炭素原子と一緒になって、置換基を有してよく、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキルから選択される、請求項２又は３に記載の方法。
  6. 　Ｒ３とＲ４が組み合わされて、Ｒ３とＲ４が結合している炭素原子と一緒になって形成される、置換基を有してよく、ヘテロ原子が挿入されていてよいシクロアルキルは、単環式、二環式又は三環式シクロアルキルから選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 　芳香族ヨードニウムイリドは、固相担体を有し、固相担体は、上記式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ３とＲ４の組み合わせが有する置換基の一部である、請求項２～６のいずれか１項に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
  8. 　固相担体は、固体の有機高分子化合物である、請求項７に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
  9. 　固体の有機高分子化合物は、ポリスチレン樹脂である、請求項８に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
  10. 　芳香族ヨードニウムイリドは、固相担体と結合するリンカーを有し、固相担体と結合するリンカーは、上記式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ３とＲ４の組み合わせが有する置換基であり、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、ポリメチレン基、ポリエチレングリコール鎖、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され、更に、エーテル基、アミノ基、アミド基、イミド基、エステル基、及びそれらの組み合わせの少なくとも１種を有し得る、請求項７～９のいずれか１項に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
  11. 　リンカーは、アルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基及びそれらの組み合わせから成る群から選択され、更に、エーテル基を少なくとも１つ有し得る、請求項１０に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
  12. 　置換基を有してよく、ヘテロ原子を有してよい芳香族基置換基（Ａｒ）は、置換基を有してよいアリール基又は置換基を有してよいヘテロアリール基から選択される、請求項２～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 置換基を有してよいヘテロアリール基は、含硫黄ヘテロアリール基、含酸素ヘテロアリール基、含窒素ヘテロアリール基、二種以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 　芳香族アスタチン化合物は、下記式（２）で示される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
    　式（２）：　２１１Ａｔ－Ａｒ
    ［式（２）において、Ａｒは、置換基を有してよく、ヘテロ原子を有してよい芳香族基である。］
  15. 　アスタチンを、サイクロトロンで製造することを含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の芳香族アスタチン化合物の製造方法。
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