JP2016525108A - ワークアップ法 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)R−エナンチオマーからS−エナンチオマーを分離する工程であって、S−エナンチオマー及びR−エナンチオマーがラセミ混合物として用意され、S−エナンチオマー及びR−エナンチオマの各々が式Iの化合物である工程と、
R1はC1-4アルキレン−LGであって、LGは脱離基であり、
R2は水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルキル又はC1-3フルオロアルコキシであり、
R3及びR4は独立にC1-3アルキル、C7-10アラルキルであるか、或いはR3及びR4は、それらが結合した窒素と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい含窒素4-6脂肪族環を形成し、
Y1はO、S、SO、SO2又はCH2であり、
Y2はCH2、CH2−CH2、CH(CH3)−CH2、CH2−CH2−CH2又はCH−(CH−CH2−CH−CH2)−CHであり、
上記の可変的な結合は、それぞれ以下の式I−S及びI−Rに示すように、S−エナンチオマーについては平面の上側にあり、R−エナンチオマーについては平面の下側にある。
(iii)溶解したエナンチオマーを、工程(ii)で得られた溶液から沈殿させる工程であって、水の添加を含む工程と、
(iv)工程(iii)で得られた沈殿物を単離する工程と
を含む方法を提供する。
R1は、ブロモ、クロロ、ヨード、トシレート、メシレート又はトリフレート、好ましくはブロモ、トシレート、メシレート又はトリフレート、最も好ましくはメシレートであり、
R2は水素、ハロ、C1-3アルコキシ又はC1-3フルオロアルコキシ、好ましくは水素、ハロ又はC1-3アルコキシ、最も好ましくは水素、フルオロ又はメトキシであり、
R3及びR4は独立にメチル、エチル又はベンジルであり、最も好ましくは、R3はメチルであり、R4はベンジルであり、或いは最も好ましくは、R3及びR4はエチルであり、
式IのY1はSであり、
式IのY2は−CH−(CH−CH2−CH−CH2)−CH−である。
R1は、ブロモ、クロロ、ヨード、トシレート、メシレート又はトリフレート、好ましくはブロモ、トシレート、メシレート又はトリフレート、最も好ましくはメシレートであり、
R2は水素、ハロ、C1-3アルコキシ又はC1-3フルオロアルコキシ、好ましくは水素、ハロ又はC1-3アルコキシ、最も好ましくは水素、フルオロ又はメトキシであり、
R3及びR4は独立にメチル、エチル又はベンジルであり、最も好ましくは、R3はメチルであり、R4はベンジルであり、或いは最も好ましくは、R3及びR4はエチルであり、
Y1はCH2であり、
Y2は、−CH2−CH2−である。
実施例1には、式Iの化合物1のS−エナンチオマー及びR−エナンチオマーのラセミ混合物の合成について記載する。
DMF ジメチルホルムアミド
H 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
NMR 核磁気共鳴
RT 室温
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
式Iの化合物1のS−エナンチオマー及びR−エナンチオマーのラセミ混合物の合成
実施例1(a):ベンジルオキシアセチルクロリド
ジクロロメタン(50mL)中のベンジルオキシ酢酸(10.0g、60.0mmol、8.6mL)に、塩化オキサリル(9.1g、72.0mmol、6.0mL)及びDMF(30.0mg、0.4mmol、32.0μL)を添加し、RTで3時間撹拌した。最初、反応の進行に伴って急速なガス発生が起こったが、反応が完了すると発生は止まった。ジクロロメタン溶液を真空中で濃縮してガム状物質を得た。ガム状物質を追加の塩化オキサリル(4.5g、35.7mmol、3.0mL)、ジクロロメタン(50mL)及び1滴のDMFで処理した。急速なガス発生が起こり、反応物をさらに2時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮して、11.0g(定量的)のベンジルオキシアセチルクロリドをガム状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC73.6,74.8,128.1,128.4,128.6,130.0,及び171.9によって確認された。
0℃のジクロロメタン(100mL)中のベンジルオキシアセチルクロリド(11.0g、60.0mmol)及び2−クロロ−5−メトキシアニリンクロリド(11.7g、60.2mmol)を撹拌し、トリエチルアミン(13.0g、126.0mmol、18.0mL)を15分かけて徐々に添加した。撹拌反応物を18時間かけてRTに加温した。トリエチルアミンクロリドの多量の沈殿が生じた。ジクロロメタン溶液を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、18.9g(定量的)の2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アセトアミドをガム状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC55.6,69.6,73.6,106.2,111.1,114.1,127.7,128.3,128.6,129.2,134.6,136.5,158.9,及び167.7によって確認された。
THF(100mL)中の2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アセトアミド(18.9g、62.0mmol)を撹拌し、水素化リチウムアルミニウム(4.9g、130.0mmol)を15分かけて徐々に添加した。最初の水素化リチウムアルミニウムを添加すると、急速な水素ガス発生が起こった。次いで、反応物を4時間加熱還流し、RTで週末中放置した。次いで、撹拌溶液に水(50mL)を滴下して反応物をクエンチした。水素発生が起こって反応混合物を還流させた。次いで、反応物を真空中で濃縮してスラリーにした。水(200mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を激しく振盪した。次いで、反応物をセライトで濾過して沈殿した水酸化アルミニウムを除去し、酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、18.4g(定量的)の(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミンをガム状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC43.3,55.3,68.2,73.0,98.1,101.8,111.6,127.6,127.7,128.4,129.3,137.9,144.8,及び159.5によって確認された。
2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(30g、176mmol、28mL)をジエチルエーテル(30mL)に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。臭素(28g、176mmol、9.0mL)を15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけてRTに加温した。混合物を氷冷飽和炭酸カリウム水溶液(250mL)中に徐々に注ぎ込み、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、真空ラインで18時間乾燥して、41.4g(94%)の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−1−エンカルボン酸エチルエステルを黄色油状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC14.1,17.7,21.8,32.0,60.0,60.8,99.7,166.3,及び172.8によって確認された。
(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミン(10.0g、34.2mmol)を無水THF(100mL)中、窒素下、−40℃で撹拌し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(143.0mLの0.5Mトルエン溶液、72.0mmol)を30分かけて添加した。次いで、無水THF(10mL)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシシクロヘキシ−1−エンカルボン酸エチルエステル(8.5g、34.2mmol)を添加し、1.5時間かけてRTに加温した。酢酸(10.0g、166mmol、10.0mL)を添加し、真空中で濃縮して、THFを除去した。酢酸エチル(200mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を激しく振盪した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、16.5g(定量的)の3−[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシ−1−エンカルボン酸エチルエステルをガム状物質として得、これを精製せずに次の工程で使用した。粗反応混合物のHPLC(Gemini 150×4.6mm,20分で50〜95%メタノール/水)、18.9分(38%)、19.2分(25%)、23.1分(28%)。
無水ジエチルエーテル(150mL)中の3−[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシ−1−エンカルボン酸エチルエステル(8.0g、17.0mmol)に、塩化亜鉛(7.1g、52.0mmol)を窒素下で添加し、5.5時間加熱還流した。反応物を還流させると、反応物中に濃密な褐色油状物質が生じた。次いで、反応物を冷却し、上澄みのジエチルエーテルをデカントで除去し、酢酸エチル(100mL)を添加し、2N HCl(50mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、油状物質(2.0g)を得た。石油(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10〜40%(B)、340g、22CV、150mL/分)によって粗物質を精製して、1.8gの9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得た。濃密な褐色層を酢酸エチル(100mL)及び2N HCl(50mL)で処理した。酢酸エチル溶液を分離し、10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、油状物質(5.2g)を得た。ジエチルエーテル(100mL)及び無水塩化亜鉛(7.0g)を添加した。混合物をさらに5日間加熱還流した。エーテル層を暗色のガム状物質からデカントで除去し、2N HCl(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、ガム状物質(2.8g)を得た。石油(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜35%(B)、340g、150mL/分)によってこのガム状物質を精製して、2.1gの9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得た。得られた全物質は、4.1g(50%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステルであった。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC14.4,20.5,22.3,27.5,40.2,43.9,55.0,60.2,70.7,73.3,100.2,107.5,108.4,120.1,122.8,127.4,127.5,128.2,132.0,137.4,138.1,152.6,及び175.8によって確認された。
エタノール(50mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.0g、4.1mmol)に、水酸化ナトリウム(1.1g、27.1mmol)及び水(5mL)を添加し、80℃で18時間加熱した。次いで、真空中での蒸発によってエタノールを除去し、残留物をジエチルエーテル(50mL)と水(50mL)との間に分割した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、ガム状物質(71.0mg)を得た。水層を2N HCl(20mL)でpH1に酸性化し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、1.6g(87%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸を泡状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC20.2,22.2,27.1,39.7,44.0,55.1,70.7,73.3,100.6,106.3,108.9,123.0,127.4,127.5,128.3,132.0,138.0,及び152.0によって確認された。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(7)(1.5g、3.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、塩化オキサリル(700mg、5.5mmol、470μL)及びDMF(1滴)を添加し、反応物を20℃で2時間撹拌した。反応の進行に伴って、約30分間にわたって穏やかなガス発生が起こった。次いで、反応物を真空中で濃縮して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリドをガム状物質として得、これを精製せずに次の工程で使用した。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC20.8,22.1,26.4,44.2,51.8,55.1,70.7,73.3,100.7,106.0,108.6,119.5,123.4,127.3,127.7,128.3,131.9,138.0,138.2,152.0.及び176.3によって確認された。
次いで、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(1.6g、3.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷却し、撹拌し、ジエチルアミン(810mg、11.0mmol、1.1mL)を滴下した。反応物を18時間かけて室温に加温した。次いで、反応混合物を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、ガム状物質を得た。粗物質をジエチルエーテルから結晶化して、1.2g(71%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドを白色結晶質固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC13.0,14.5,19.8,22.2,27.9,36.4,40.4,41.9,43.8,55.0,70.8,73.3,100.2,108.5,108.6,119.9,122.5,127.4,127.5,128.3,131.5,137.8,138.2,152.4,及び174.5によって確認された。
メタノール(100ml)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(1.0g、2.1mmol)を、水素ガス雰囲気下、10%パラジウム炭(1.0g)、トリエチルアミン(2.9mg、2.9mmol、4μL)と共に55℃で18時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、ガム状物質(908mg)を得た。次いで、ガム状物質をジクロロメタン(100ml)に溶解し、5%炭酸カリウム水溶液(50ml)で洗浄した。次いで、ジクロロメタン溶液を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、ガム状物質を得た。次いで、ガム状物質をジエチルエーテル(50ml)から結晶化し、結晶を濾過によって回収して、523mg(57%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミンを得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC13.1,14.6,20.1,22.0,28.1,36.4,40.5,42.0,43.0,54.7,68.8,73.3,99.4,102.4,107.8,116.4,121.2,127.6,127.6,128.3,135.6,137.8,138.0 153.6,及び175.0によって確認された。
メタノール(50ml)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(1.0g、2.1mmol)を、10%パラジウム炭(300mg)及び過剰の水素ガスと共に55℃で18時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、578mg(100%)の9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミンを泡状物質として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC13.0,14.4,20.0,22.0,28.0,36.4,40.6,42.0,54.7,60.6,99.2,102.6,107.0,116.7,121.1,136.1,137.5,138.0 153.5,及び175.7によって確認された。
ジクロロメタン(30ml)中の9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(478mg、1.4mmol)を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(477mg、4.2mmol、324μL)及びトリエチルアミン(420mg、4.2mmol、578μL)を添加し、一晩かけてRTに加温した。反応物を5%炭酸カリウム水溶液で洗浄した。層を分離した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、ガム状物質(696mg)を得た。石油(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(75〜100%B、22CV、120g、85mL/分)によって粗物質を精製して、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバミル−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)エチルエステルをガム状物質として得、これをジエチルエーテルから結晶化して、346mg(59%)の無色固体を得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC13.1,14.5,20.0,21.9,28.0,36.3,36.7,40.3,41.8,41.9,54.7,68.1,100.0,102.0,109.0,116.4,122.0 135.1,137.3,153.8,及び174.6によって確認された。
その別のエナンチオマーからの前駆体化合物1の分離
実施例2に記載した方法にしたがって分離した前駆体化合物1及びその別のエナンチオマーを、39℃±1℃の水浴温度の減圧(10mBar未満)下で回転蒸発器(Heidolph)を使用して単離した。
1.6gの前駆体化合物1(実施例2に記載したように、SFC中に最初に溶出するエナンチオマー)を17mlの2−プロパノールに35℃で溶解した。得られた溶液をUSP水(34ml)で徐々に希釈して、沈殿物を得た。混合物を室温で約1時間撹拌し、続いて0〜10℃で約30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、漏斗上で吸引乾燥し、60±5℃で真空乾燥して、1.45gを得た(回収率91%)。
Claims (15)
- (i)R−エナンチオマーからS−エナンチオマーを分離する工程であって、S−エナンチオマー及びR−エナンチオマーがラセミ混合物として用意され、S−エナンチオマー及びR−エナンチオマの各々が式Iの化合物である
R1はC1-4アルキレン−LGであって、LGは脱離基であり、
R2は水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルキル又はC1-3フルオロアルコキシであり、
R3及びR4は独立にC1-3アルキル、C7-10アラルキルであるか、或いはR3及びR4は、それらが結合した窒素と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい含窒素4-6脂肪族環を形成し、
Y1はO、S、SO、SO2又はCH2であり、
Y2はCH2、CH2−CH2、CH(CH3)−CH2、CH2−CH2−CH2又はCH−(CH−CH2−CH−CH2)−CHであり、
上記の可変的な結合は、それぞれ以下の式I−S及びI−Rに示すように、S−エナンチオマーについては平面の上側にあり、R−エナンチオマーについては平面の下側にある。
(iii)溶解したエナンチオマーを、工程(ii)で得られた溶液から沈殿させる工程であって、水の添加を含む工程と、
(iv)工程(iii)で得られた沈殿物を単離する工程と
を含む、方法。 - R1がブロモ、クロロ、ヨード、トシレート、メシレート、ノシレート又はトリフレートである、請求項1に記載の方法。
- R2が水素、ハロ、C1-3アルコキシ又はC1-3フルオロアルコキシである、請求項1に記載の方法。
- R3及びR4が独立にメチル、エチル又はベンジルである、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の方法。
- Y1がSである、請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- Y2がCH−(CH−CH2−CH−CH2)−CHである、請求項5に記載の方法。
- Y1がCH2である、請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- Y2がCH2−CH2である、請求項7に記載の方法。
- 超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって分離を行う、請求項1乃至請求項8のいずれか1項に記載の方法。
- 有機溶媒が、アルコール、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである、請求項1乃至請求項9のいずれか1項に記載の方法。
- 有機溶媒が、2−プロパノール、エタノール、メタノール及びアセトニトリルから選択される、請求項10に記載の方法。
- 式IIの18F標識PETトレーサーを得る方法であって、請求項1乃至請求項11のいずれか1項に記載の方法と、次いで工程(iv)で得られた沈殿物の溶液を適当な18F−フルオリド源と反応させる工程とを含む、方法。
- 自動化された請求項12に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法で得られる、請求項1で定義した式I−S又は式I−Rの化合物。
- 請求項12に記載の方法で得られる、請求項12で定義した式IIの化合物。
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