KR20170020378A - 방사성표지 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생체내 영상화를 위한 방사성제약물질(radiopharmaceutical) 분야, 특히 18F-표지된 타우 영상화 방사성트레이서(18F-labelled tau imaging radiotracer)의 자동화 제조 방법 및 정제 방법에 관한 것이다. 또한 본 방법에서 유용한 상호교환가능한 카세트(cassette), 및 본 방법에서의 자동화 합성기 및 카세트의 용도가 제공된다.

Description

방사성표지 방법 {RADIOLABELLING METHOD}
본 발명은 생체내 영상화를 위한 방사성제약물질(radiopharmaceutical) 분야, 특히 18F-표지된 타우 영상화 방사성트레이서(18F-labelled tau imaging radiotracer)의 자동화 제조 방법 및 정제 방법에 관한 것이다. 또한 본 방법에서 유용한 상호교환가능한 카세트(cassette), 및 본 방법에서의 자동화 합성기 및 카세트의 용도가 제공된다.
타우는 튜불린에 결합하여 미세소관(microtubule)을 안정화시키는 생리학적 기능을 갖는 인단백질이다. 타우 인산화도는 미세소관에 대한 결합 친화도를 결정하는데 - 타우 과인산화는 더 약한 미세소관 결합으로 이어진다. 타우 기능 장애가 신경변성 및 치매와 관련되거나, 또는 이를 촉발시킨다는 증거가 많아지고 있다. 따라서, 생체내 타우의 분자 영상화는 상당히 흥미롭다.
EP 1574500 A1 (비에프 리서치 인스티튜트 인크.(BF Research Institute Inc.))에는 타우 단백질을 위한 진단 프로브가 개시되어 있는데, 이는 하기 구조식의 임의로 방사성표지된 화합물을 포함한다.
Figure pct00001
[상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 독립적으로 H, Hal, OH, COOH, SO3H, NH2, NO2, CO-NH-NH2, C1-4 알킬 또는 O-C1-4 알킬이고, 여기서 2개의 R1 기는 함께 벤젠 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
m 및 n은 독립적으로 값 0 내지 4의 정수임]
WO 2012/067863에는 퀴놀린이 PET 또는 SPECT 영상화에 적합한 방사성동위원소로 방사성표지되어 타우 영상화제를 제공할 수 있다고 개시되어 있다. WO 2012/067863에는 카세트를 임의로 포함하는 자동화 방법이 사용될 수 있다고 언급되어 있지만, 특정 전구체, 방법 또는 카세트가 기술되어 있지 않다.
WO 2012/057312 A1에는 하기 화학식 I의 방사성표지된 화합물인 타우 영상화 방사성트레이서가 개시되어 있다.
<화학식 I>
Figure pct00002
[상기 식에서, A는
Figure pct00003
이고,
R1은 Hal, -C(=O)-저급 알킬 기 (상기 알킬 기는 각각 독립적으로 NRaRb, Hal, 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음), 저급 알킬 기 (상기 알킬 기는 각각 독립적으로 Hal 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음), -O-저급 알킬 기 (상기 알킬 기는 각각 독립적으로 Hal 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음), 또는
Figure pct00004
이고,
여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 기, 또는 시클로알킬 기이거나, 또는 R4, R5, 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자는 함께 3원 내지 8원의 질소-함유 지방족 고리 (상기 질소-함유 지방족 고리를 구성하는 하나 이상의 탄소 원자는 N, S 또는 O 원자에 의해서 대체될 수 있고, 탄소 원자가 N 원자에 의해서 대체된 경우, 상기 N 원자는 저급 알킬 기로 치환될 수 있음)를 형성하거나, 또는
R4 및 그것이 부착된 질소 원자는 고리 A와 함께 8원 내지 16원의 질소-함유 융합 비시클릭 고리 시스템 (상기 질소-함유 융합 비시클릭 고리 시스템을 구성하는 하나 이상의 탄소 원자는 N, S 또는 O 원자에 의해서 대체될 수 있고, 탄소 원자가 질소 원자에 의해서 대체된 경우, 상기 질소 원자는 저급 알킬 기로 치환될 수 있음)을 형성하고, R5는 H, 저급 알킬 기, 또는 시클로알킬 기이고,
여기서, 점선이 가로지르는 실선은 상기 일반 화학식에서 또 다른 구조 부분과의 연결을 나타내고,
R2 또는 R3은 각각 독립적으로 Hal, OH, COOH, SO3H, NO2, SH, NRaRb, 저급 알킬 기 (상기 알킬 기는 각각 독립적으로 Hal 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음), 또는 -O-저급 알킬 기 (상기 알킬 기는 각각 독립적으로 Hal 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)이고,
고리 A는 비치환되거나 또는 R6 (여기서, R6은 Hal, OH, COOH, SO3H, NO2, SH, NRaRb, 저급 알킬 기 (상기 알킬 기는 각각 독립적으로 Hal 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음), 및 -O-저급 알킬 기 (상기 알킬 기는 각각 독립적으로 Hal, OH, 및 -O-저급 알킬 기-O-저급 알킬 기 (상기 알킬 기는 각각 독립적으로 Hal로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기임)으로 치환되고,
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 저급 알킬 기 (상기 알킬 기는 각각 독립적으로 Hal 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)이고,
m은 0 내지 4의 정수이고,
n은 0 내지 4의 정수임]
WO 2012/057312 A1에는 18F-방사성트레이서를 Sep-Pak 카트리지와 그 후의 반-정제용(semi-preparative) HPLC의 조합을 사용하여 정제하는 것이 교시되어 있다.
오카무라(Okamura) 등 [J.Nucl.Med., 54(8), 1420-1427 (2013)]은 18F-아릴퀴놀린, 특히 18F-THK-5105 및 18F-THK-5117이 알츠하이머병에서 타우 병리학을 영상화하기 위한 신규 영상화제임을 개시한다. 오카무라 등은 하기 전구체 및 방사성플루오르화 방법을 사용한다:
Figure pct00005
오카무라 등은 방사성트레이서의 정제를 위해서 수동 방사성표지 반응과 반-정제용 HPLC를 사용한다.
블롬(Blom) 등 [J.Radioanal.Nucl.Chem., 299, 265-270 (2014)]은 플루오로히드록시프로필 기를 또한 도입한 방사성트레이서 [18F]-FMISO가 자동화 방사성물질합성법(radiosynthesis)을 통해서 제조될 수 있다고 교시한다.
Figure pct00006
블롬 등은 화학 불순물 및 방사성화학 불순물과 함께 다양한 고체상 추출 (SPE) 컬럼을 연구하였고, 친수성-친유성 균형 (HLB)을 이룬 중합체-기반 카트리지가 혼합 모드 (MCX) 카트리지 및 Sep-Pak C18 카트리지 둘 다보다 우수하다고 결론내었다.
따라서, WO 2012/057312 A1 및 오카무라 등의 타우 영상화제를 제조하고 정제하는 대안의 방법 및/또는 개선된 방법이 여전히 필요하다.
본 발명의 전구체 합성 방법은 퀴놀린계 [18F]-표지된 타우 방사성트레이서의 자동화 합성법을 제공한다. 자동화 방법은 자동화 정제 방법을 포함하는데, 이것은 고체상 추출 (SPE) 만을 사용하고, 선행 기술에 의해서 교시된 HPLC가 필요하지 않다. 따라서, 정제 방법은 신속하고 (방사성활성물질 붕괴(decay)로 인한 트레이서의 최소한의 손실을 보장함), 재현가능하다. 정제 방법은 또한 방사성물질합성기 장치가 위치된 핫 셀(hot cell)에서 실시될 수 있는 매우 다양한 작동 온도 (약 15 내지 37℃)에 걸쳐서 효과적으로 작동하도록 적합화되었다.
방법은 상호교환가능한 단일 사용 카세트의 사용을 포함하며, 이것은 최소한의 작동자 참여가 요구되기 때문에 방사성물질합성법을 작동자에게 훨씬 더 편리하도록 적합화한 것이다. 카세트 접근법은 또한 단순화된 설정 및 이로 인한 작동자의 실수 위험 감소; 개선된 GMP (Good Manufacturing Practice) (우수 의약품 제조 관리 기준) 준수; 멀티-트레이서 능력; 제조 실시들 간의 신속한 변화; 카세트와 시약의 작동 전 자동화 진단 체킹; 화학 시약 대 수행될 합성법의 자동화 바코드 교차 체크; 시약 추적성(traceability); 단일 사용 및 이로 인한 교차 오염 위험성의 제거, 뿐만 아니라 부정사용 및 오용의 방지라는 이점을 갖는다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 18F-표지된 방사성트레이서의 자동화 제조 방법을 제공하며, 그 방법은
(i) 마이크로프로세서와, 반응 용기, 상기 방사성트레이서의 제조 및 정제에 적합한 용매 공급부 및 하기 화학식 I의 전구체 공급부를 포함하는 상호교환가능한 일회용 카세트를 포함하는 자동화 합성기 장치를 제공하는 단계, 및
(ii) 단계 (i)로부터 화학식 I의 상기 전구체를 상기 반응 용기로 마이크로프로세서-제어 전달하고, 이어서 상기 전구체를 적합한 용매 중에서 [18F]-플루오라이드와 반응시키고, Pg1 보호 기를 제거하여 하기 화학식 II의 18F-표지된 방사성트레이서를 제공하는 단계를 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00007
<화학식 II>
Figure pct00008
[상기 식에서,
A는
Figure pct00009
로부터 선택되고,
X1 및 X2는 독립적으로 Xa 또는 Xb 기이고;
X3은 Xa 또는 Xc 기이고;
Xa는 -NR1R2이고;
Xb는
Figure pct00010
이고;
Xc는
Figure pct00011
이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 포함하거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 N 원자 및 임의로는 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께, 임의로는 -O- , -S- , =N- 및 -NRa-로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자가 도입된, 5원 또는 6원의 질소-함유 지방족 또는 헤테로방향족 고리를 구성하고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C5-8 아릴 또는 C6-12 아르알킬이고;
Pg1은 알콜 보호 기이되;
단, 화학식 I에서, 하나의 Xb 기가 존재하고, 화학식 II에서, 하나의 Xc 기가 존재함]
따라서, 제1 측면의 방법에서, 화학식 I의 전구체의 Xb 기는 반응성 자리 (술포네이트 에스테르 기)를 함유하고, 이것은 단계 (ii)에서 [18F]-플루오라이드 이온으로 친핵성 방사성플루오르화되어 화학식 II의 방사성트레이서 생성물의 상응하는 Xc 치환기를 제공한다. 단계 (ii)의 마이크로프로세서 제어는 상기 자동화 합성기 장치의 마이크로프로세서를 통해서 성취된다. 하나의 Xb 또는 Xc 기가 존재한다는 조건은,
화학식 I에서, X1과 X2 중 하나가 Xa 기이고, 나머지가 Xb 기이고;
화학식 II에서, X1과 X3 중 하나가 Xa 기이고, 나머지가 Xc 기라는 것을 나타낸다.
용어 "방사성트레이서"는 그의 통상적 의미를 가지며, 생리학적 과정 또는 생물학적 과정에 영향을 미치지 않으면서 생리학적 과정 또는 생물학적 과정을 추적하는데 사용되는 방사성제약물질을 지칭한다. 용어 "방사성제약물질"은 그의 통상적 의미를 가지며, 영상화 또는 치료의 목적을 위해서 포유류 신체에 생체내 투여되는 방사성표지된 화합물을 지칭한다.
용어 "자동화 합성기"는 사티아무티(Satyamurthy) 등 [Clin.Positr.Imag., 2(5), 233-253 (1999)]에 의해서 기술된 바와 같은 유닛 작동의 원리를 기초로 하는 자동화 모듈을 의미한다. 용어 '유닛 작동'은 복잡한 과정이 일련의 단순한 작동 또는 반응으로 감소되는 것을 의미하는데, 이것은 다양한 물질에 적용될 수 있다. 그러한 자동화 합성기는 특히 방사성제약 조성물을 원하는 경우 본 발명의 방법을 위해서 바람직하다. 이것은 지이 헬쓰케어(GE Healthcare); 씨티아이 인크(CTI Inc); 이온 빔 어플리케이션즈 에스.에이.(Ion Beam Applications S.A.) (벨기에 B-1348 루바인-라-뉴브 케민 드 시클로트론 3 소재); 레이테스트(Raytest) (독일 소재) 및 바이오스캔(Bioscan) (미국 소재)을 비롯한 다양한 공급원으로부터 상업적으로 입수가능하다 [상기 사티아무티 등의 문헌].
상업적인 자동화 합성기는 또한 방사성제약물질 제조의 결과로서 생성된 액체 방사성활성 폐기물에 적합한 용기를 제공한다. 자동화 합성기는 전형적으로 방사선 차폐기가 구비되어 있지 않은데, 그 이유는 그것이 적합하게 구성된 방사성활성물질 작업 셀 내에서 사용되도록 설계되기 때문이다. 방사성활성물질 작업 셀은 잠재적인 방사선 양으로부터 작업자를 보호하기 위해서 적합한 방사선 차폐기를 제공할 뿐만 아니라 화학 증기 및/또는 방사성활성물질 증기를 제거하기 위한 환기 장치를 제공한다. 자동화 합성기는 바람직하게는 카세트를 포함한다. 자동화 합성기는 마이크로프로세서를 포함하는데, 이것은 임의의 연관된 카세트의 작동을 비롯한, 합성기 장치의 작동을 제어한다.
용어 "카세트"는 전체 유닛이, 합성기의 이동 부품의 기계적인 이동이 카세트의 밖에서부터, 즉 외부에서 카세트의 작동을 제어하는 방식으로, (상기에 정의된 바와 같은) 자동화 합성기 장치 상에 제거가능하고, 상호교환가능하게 장착되도록 설계된 장치의 유닛 부품을 의미한다. 적합한 카세트는 밸브의 선형 어레이를 포함하고, 그것 각각은 인버티드(inverted) 셉텀-밀봉된 바이알의 바늘 뚫기에 의해서, 또는 기체-밀폐식 짝지움 조인트에 의해서 시약 또는 바이알이 부착될 수 있는 포트에 연결되어 있다. 각각의 밸브는 자동화 합성기의 상응하는 이동식 팔(arm)과 접속하는 암-수 조인트를 갖는다. 따라서 팔의 외부 회전은 카세트가 자동화 합성기에 부착된 경우 밸브의 개방 또는 폐쇄를 제어한다. 자동화 합성기의 추가적인 이동 부품은 주사기 플런저 팁 상에 클립 고정되어, 주사기 배럴을 상승시키거나 또는 하강시키도록 설계된다.
카세트는 다용도인데, 그것은 전형적으로는 시약이 부착될 수 있는 몇몇 위치를 갖고, 몇몇은 시약의 주사기 바이알 또는 크로마토그래피 카트리지 (예를 들어, 고체상 추출 또는 SPE)의 부착에 적합하다. 카세트는 항상 반응 용기를 포함한다. 그러한 반응 용기는 바람직하게는 1 내지 10 cm3, 가장 바람직하게는 2 내지 5 cm3의 체적이고, 카세트의 3개 이상의 포트가 그것에 연결되어 카세트 상의 다양한 포트로부터 시약 또는 용매가 전달되도록 구성된다. 바람직하게는, 카세트는 선형 어레이의 15개 내지 40개의 밸브를 갖고, 가장 바람직하게는 20 내지 30개의 밸브를 갖고, 25개가 특히 바람직하다. 카세트의 밸브는 바람직하게는 각각 동일하고, 가장 바람직하게는 3-웨이 밸브이다. 카세트는 방사성제약물질 제조에 적합하도록 설계되고, 따라서 제약 등급을 갖고, 또한 이상적으로는 방사성분해에 저항성인 물질로부터 제조된다.
본 발명의 바람직한 자동화 합성기는 방사성플루오르화된 방사성제약물질의 주어진 배치의 제조를 수행하는 데 필요한 시약, 반응 용기 및 장치를 모두 포함하는 일회용 또는 단일 사용 카세트를 포함한다. 카세트는 자동화 합성기가 카세트를 단순히 교환함으로써, 교차 오염의 위험을 최소화하면서 다양한 상이한 방사성제약물질을 제조할 수 있게 하는 유연성을 갖는다는 것을 의미한다. 카세트 접근법은 또한 단순화된 설정 및 이로 인한 작동자의 실수 위험 감소; 개선된 GMP (우수 의약품 제조 관리 기준) 준수; 멀티-트레이서 능력; 제조 실시들 간의 신속한 변화; 카세트와 시약의 작동 전 자동화 진단 체킹; 화학 시약 대 수행될 합성법의 자동화 바코드 교차 체크; 시약 추적성; 단일 사용 및 이로 인한 교차 오염 위험성의 제거, 뿐만 아니라 부정사용 및 오용의 방지라는 이점을 갖는다.
용어 "전구체"란 '방사성표지 전구체'를 지칭하는데, 이것은 적합한 용매 중에서 방사성동위원소 공급물과 반응시켜서 최소한의 단계로 흥미로운 방사성표지된 화합물을 제공하기에 적합한 비-방사성활성 화합물을 의미한다. 따라서, 전구체는 화학물질 수율 및 방사성활성물질 수율이 최적화되고, 방사성활성의 취급을 포함하는 단계의 수가 최소화되도록 설계된다. 전구체는 18F로의 방사성표지에 특히 적합하다.
용어 "보호 기"란 바람직하지 않은 화학 반응을 저해하거나 또는 억제하고, 분자의 나머지 부분을 개질하거나 또는 손상시키지 않기에 충분히 온화한 조건 하에서 해당 관능기에 부착되고, 해당 관능기로부터 제거될 수 있도록 설계된 제거가능한 기를 의미한다. 탈보호 후, 목적하는 생성물이 수득된다. 보호 기의 사용은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, [Wiley Blackwell, (2006)]]에 기술되어 있다. 용어 "탈보호"는 화학 및/또는 방사성화학 분야에서의 그의 종래의 의미를 갖는데, 즉 보호 기의 제거이다.
제1 측면의 알콜 보호 기 (Pg1)는 Xb 기의 2급 알콜 기를 보호한다. 적합한 Pg1 기는 에테르 (알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 실릴); 에스테르 또는 카르보네이트를 포함한다. 알콜 보호 기의 추가 상세 사항은 (상기에 언급된) 문헌 [Greene and Wuts]에 제공되어 있다.
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 N 원자 및 임의로는 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 5원 또는 6원의 질소-함유 지방족 또는 헤테로방향족 고리를 구성하는 경우, 이는 N, R1 및 R2 중 하나 이상이 도입된 5원 또는 6원의 고리가 페닐 고리 상의 치환기이거나, 또는 -NR1R2를 갖는 페닐 고리와 융합될 수 있다는 것을 의미한다. 전자의 예는 페닐 고리에 개별적으로 결합된 피페리딘 또는 모르폴린 고리일 것이다. 융합 고리의 바람직한 예는 Xa가
Figure pct00012
인 경우이다.
Xb 기는 술포네이트 에스테르 기 -OSO2R3을 도입한다. 그러한 술포네이트 에스테르는 친핵성 치환에서 중요한 이탈기이고, 친핵성 치환에 대한 술포네이트 에스테르의 반응성은 R3의 선택에 따라서 조정될 수 있다 [M.B.Smith and J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, Fifth Edition, John Wiley & Sons Inc., (2001), pages 445-449].
단계 (ii)에 "적합한 용매"는 아세토니트릴, C1-4 알킬 알콜, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 또는 디메틸술폭시드, 또는 그의 임의의 수성 혼합물을 포함한다.
바람직한 측면
제1 측면의 방법에서, 단계 (ii)는 바람직하게는
(a) 화학식 I의 전구체를 적합한 용매 중에서 [18F]-플루오라이드와 반응시켜서 하기 화학식 III의 18F-표지된 중간체를 제공하는 단계; 및
(b) 이어서, 상기 중간체로부터 Pg1 보호 기를 제거하여 화학식 II의 18F-표지된 방사성트레이서를 제공하는 단계에 의해서 수행된다.
<화학식 III>
Figure pct00013
[상기 식에서, A1은
Figure pct00014
으로부터 선택되고,
X4 및 X5는 각각 독립적으로 Xa 또는 Xd 기이고;
여기서, Xd는
Figure pct00015
이되,
단, 화학식 III에서, 하나의 Xd 기가 존재함]
제1 측면의 방법에서, X2는 바람직하게는 Xb이고, 이로써 전구체는 하기 화학식 IA의 화합물이고, 방사성트레이서 생성물은 하기 화학식 IIA의 화합물이다.
<화학식 IA>
Figure pct00016
<화학식 IIA>
Figure pct00017
[상기 식에서, A2는
Figure pct00018
으로부터 선택됨]
제1 측면의 방법에서, 전구체는 보다 바람직하게는 하기 화학식 IB의 S-에난티오머 형태(enantiomeric form)이고, 방사성트레이서 생성물은 하기 화학식 IIB의 S-에난티오머이다.
<화학식 IB>
Figure pct00019
<화학식 IIB>
Figure pct00020
전구체는 라세미체 혼합물의 50:50 함량을 초과하게 상기 S-에난티오머 형태가 풍부할 수 있고, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태이다.
제1 측면의 방법에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIA, 화학식 IIB 및 화학식 III에서 A는 바람직하게는 화학식
Figure pct00021
의 A2 기[상기 식에서, -NR1R2는 보다 바람직하게는 -NHCH3 또는 -N(CH3)2이고, 가장 바람직하게는 -NHCH3임]이다.
제1 측면의 방법에서, Pg1은 바람직하게는 Pg1a 기이고, 여기서 Pg1a는 다음을 포함한다:
(i) -Rc;
(ii) -Ar1;
(iii) -CH(Ar1)2;
(iv) -C(Ar1)3;
(v) Hal 및 OCH3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐;
(vi) -CH2ORb;
(vii) -SiRd 3;
(viii) -(C=O)Rd;
(ix) -(C=O)ORe (여기서, Re는 H, Rd, C1-4 할로알킬 또는 비닐임); 또는
(x) -(C=O)NHRd .
[상기 식에서, 각각의 Rb는 독립적으로 하나 이상의 Hal로 임의로 치환된 C2-4 알콕시알킬 또는 Rd이고;
각각의 Rc는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 Rd는 독립적으로 Rc 또는 Ar1이고;
Ar1은 독립적으로 Hal, CH3, OCH3, NO2 또는 -N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 벤질 또는 페닐이고.
Pg1은 가장 바람직하게는 테트라히드로피라닐임]
제1 측면의 방법에서, R3은 바람직하게는 -CH3, -CF3, -C4F9, -CH2CF3, -C6H4-CH3, -C6H4-NO2 또는 -C6H4-Br로부터 선택된다. R3은 가장 바람직하게는 -C6H4-CH3이다.
제1 측면의 방법에서, 카세트는 바람직하게는 1개 내지 3개의 C18-역상 고체상 추출 (SPE) 컬럼을 추가로 포함하고, 상기 방법은 단계 (iii), 즉
(iii) 상기 카세트 SPE 컬럼 및 상기 카세트의 용매(들)를 사용하여 단계 (ii)로부터의 화학식 II의 18F-표지된 방사성트레이서를 마이크로프로세서-제어 SPE 정제하는 단계를 추가로 포함한다.
SPE의 사용은 전형적으로 수동으로 수행되는 HPLC 정제 필요성을 회피하고, 따라서 이는 방사성트레이서의 방사성물질합성법 및 정제법이 적절한 카세트를 사용하여 완전히 자동화된 방식으로 수행될 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 정제 방법은 바람직하게는 HPLC를 포함하지 않는다. 제1 측면의 SPE 정제에서, C18-역상 SPE 컬럼은 바람직하게는 실리카-기반이고, 따라서 바람직하게는 C18-실리카 SPE 컬럼이고, 보다 바람직하게는 tC18+ 실리카 SPE 컬럼이다. 중합체-기반 SPE 카트리지는 덜 바람직한데, 그 이유는 HLB 유형 카트리지는 본 발명의 방사성트레이서를 너무 강하게 결합하여 용리가 어려워진다는 것을 발견하였기 때문이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 역상 SPE 카트리지는 워터스 리미티드(Waters Limited) (영국 허트포드셔 엘스트리트 센테니알 파크 730-740 센테니알 코트 소재)로부터 입수될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 SPE 컬럼의 크기는 900 mg이다.
크로마토그래피, 예컨대 SPE 정제 방법은 주변 온도에 따라서 차이가 있다고 널리 정립되어 있다. 소위 "핫 셀"이 PET 방사성트레이서의 제조를 위해서 사용된다. 이것은 방사성물질합성법을 수행하기 위해서 필요한 시설을 갖고, 또한 작업자를 보호하기 위해서 방사선-차폐기 및 적합한 배기 장치를 갖는 엔클로저(enclosure)이다. 그러한 핫 셀은 그들 내에 함유된 다량의 전기 장비에도 불구하고 실온 (18℃ 내지 22℃)을 유지할 수 있는 큰 유닛으로부터, 30℃ 내지 40℃의 작동 온도에 도달할 수 있는 매우 작은 유닛까지 다양하다. 본 발명자들은 승온이 SPE 정제에 영향을 미쳐서 방사성트레이서 생성물이 보다 신속하게 용리된다는 것을 발견하였다 (실시예 2 참고). 그 결과, 2개의 900 mg 크기의 SPE 컬럼을 사용하여 15 내지 25℃의 온도 범위에서 화학식 II의 방사성트레이서의 만족스러운 정제가 성취될 수 있다. 그러나, 15 내지 40℃의 더 높은 온도에서는, 3개의 SPE 컬럼이 필요하다. 따라서, 제1 측면의 카세트 및 SPE 방법은 바람직하게는 3개의 900 mg 크기의 SPE 컬럼을 사용하는 것을 포함하는데, 그 이유는 그것이 방사성물질합성법 핫 셀에서 자주 발견되는 작동 온도 범위 (약 15 내지 40℃)에 걸쳐서 효과적인 정제를 허용하기 때문이다. 더 적은 수의 더 큰 SPE 컬럼을 사용할 수 있는 것이 가능하긴 하지만, 그러한 더 큰 컬럼은 자동화 합성기 장치와 덜 상용성인 크기일 것이다.
제1 측면의 SPE 정제에서, C18-역상 SPE 컬럼을 9 내지 12 mL, 바람직하게는 10.5 내지 11.5 mL 범위의 용리 부피로 용리한다. 제1 측면의 SPE 정제 방법에서, SPE 컬럼을 먼저 수성 수혼화성 유기 용매로 용리하여 불순물을 제거하고, 이어서 에탄올로 용리하여 화학식 II의 방사성트레이서를 용리한다. "수성 수혼화성 유기 용매"는 물과 수혼화성 유기 용매의 혼합물을 지칭한다. 적합한 그러한 유기 용매는 아세토니트릴, 에탄올, THF, 이소프로판올 및 메탄올을 포함하고, 바람직하게는 아세토니트릴, 에탄올 및 THF, 보다 바람직하게는 아세토니트릴 및 에탄올, 가장 바람직하게는 아세토니트릴로부터 선택된다. 수성 아세토니트릴 용매, 즉 아세토니트릴/물 용매 혼합물은 적합하게는 20 내지 50% v/v 범위이고, 바람직하게는 25 내지 45% 범위이고, 가장 바람직하게는 35 내지 40% 범위이다. 40% 수성 아세토니트릴이 가장 바람직하다.
SPE 정제의 설명의 방법으로, 하기 논의는 화합물 1 및 전구체 1에 관한 것이지만 (반응식 1 참고) - 동일한 원리가 제1 측면의 범주 내의 다른 화합물에 적용된다.
<반응식 1>
Figure pct00022
반응 조건 하에서, 존재하는 [18F]-플루오라이드의 화학량보다 상당히 화학적으로 과량인 전구체 1이 존재한다. 반응 조건 하에서, 전구체 1이 또한 반응하고, 그의 적어도 일부는 먼저 디올 (불순물 A; 하기 구조식 참고) 및 가능하게는 일부의 불순물 B로 전환된다. 가장 많은 불순물은 불순물 A인데, 그것은 SPE 컬럼을 수성 아세토니트릴로 용리하는 경우 용리되어, 제거된다.
전구체 1은 화합물 1보다 상당히 더 친유성이어서, 수성 아세토니트릴 또는 에탄올로 용리하는 경우 SPE 컬럼에 결합되어 남아있다. 화합물 1은 SPE 컬럼을 10 내지 12 mL의 수성 아세토니트릴로 세척할 때는 용리되지 않지만, 그 후 순수한 에탄올을 사용하여 SPE 컬럼(들)을 용리할 때 용리된다. 이러한 방식에서, 화합물 1이 정제된다. 불순물 B는 덜 자주 관찰되지만, 존재하면, 본 발명의 조건 하에서 SPE 컬럼에 결합되어 남아있다.
제1 측면의 방법은 바람직하게는 정제 단계 (iii)에 더하여, 하기 단계, 즉
(iv) 단계 (iii)으로부터의 화학식 II의 정제된 [18F]-방사성트레이서를 생체적합성 담체로 임의로 희석하는 단계; 및
(v) 단계 (iv)로부터의 임의로 희석된 용액을 무균 여과(aseptic filtration)하여 상기 방사성트레이서를 포함하는 방사성제약 조성물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
"생체적합성 담체"는 방사성접합체가 현탁되거나 또는 바람직하게는 용해될 수 있어서, 조성물이 생리학적으로 용인될 수 있고, 즉 독성 또는 과도한 불편함 없이 포유류 신체에 투여될 수 있는 유체, 특히 액체이다. 생체적합성 담체는 적합하게는 주사가능한 담체 액체, 예컨대 주사용 멸균 발열물질 제거수(pyrogen-free water); 수용액, 예컨대 식염수 (이것은 이롭게는 주사용 최종 제품이 등장성이 되도록 균형이 맞춰지게 할 수 있음); 생체적합성 완충액 (예를 들어, 포스페이트 완충액)를 포함하는 완충 수용액; 하나 이상의 장성-조정 물질 (예를 들어 혈장 양이온과 생체적합성 반대이온의 염)의 수용액, 당 (예를 들어, 글루코오스 또는 수크로오스), 당 알콜 (예를 들어, 소르비톨 또는 만니톨), 글리콜 (예를 들어, 글리세롤), 또는 다른 비이온성 폴리올 물질 (예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 등)이다. 바람직하게는, 생체적합성 담체는 주사용 발열 물질 제거수, 등장액(isotonic saline) 또는 포스페이트 완충액이다.
"방사성제약 조성물"은 상기 방사성트레이서를 포함하는 제약 조성물이다. 그러한 조성물은 그의 종래의 의미를 가지며, 특히, 특별하게는 비경구 투여를 통해서 포유류에 투여하기에 적합한 형태이다. 구 "포유류에 투여하기에 적합한 형태"란 살균되고 발열 물질이 제거된 조성물이 독성 효과 또는 부작용을 생성하는 화합물을 갖지 않고, 생체적합성 pH (대략 pH 4.0 내지 10.5)에서 제제화된 조성물을 의미한다. 그러한 조성물은 생체내에서 색전을 유발할 위험이 있을 수 있는 미립자를 갖지 않으며, 생물 유체 (예를 들어, 혈액)와 접촉 시 침전이 발생하지 않도록 제제화된다. 그러한 조성물은 또한 생물학적으로 상용성인 부형제 만을 함유하고, 바람직하게는 등장성이다.
방사성제약 응용에 적합한 [18F]-플루오라이드의 제조는 관련 기술 분야에서 널리 공지되어 있고, 헬스투엔(Hjelstuen) 등 [Eur.J.Pharm.Biopharm., 78(3), 307-313 (2011)], 및 제이콥슨(Jacobson) [Curr.Top.Med.Chem., 10(11), 1048-1059 (2010)]에 의해서 검토되었다.
화합물 1의 자동화되지 않은 방사성물질합성법은 오카무라 등 [J.Nucl.Med., 54(8), 1420-1427 (2013)]에 의해서 보고되어 있다.
화학식 I의 치환된 퀴놀론은 종래의 퀴놀린 합성법 [Kouznetsov et al, Curr.Org.Chem., 9, 141-161 (2005)]에 의해서 합성할 수 있다. 몇몇 2-아릴퀴놀린의 합성법은 타고(Tago) 등 [J.Lab.Comp.Radiopharm., 57(1), 18-24 (2014)]에 의해서 제공되어 있다. 전구체 합성법의 추가 상세사항은 WO 2012/057312 A1에 제공되어 있다. 따라서, WO 2012/057312 A1에는 히드록시 및 18F 기로 관능화된 6-위치에 알콕시 치환기를 갖는 18F 표지 전구체의 하기 합성법이 개시되어 있다:
Figure pct00023
본 발명의 지지 실시예는 추가 실험 상세사항을 제공한다. 상응하는 에난티오머는 키랄 출발 물질을 사용하여 합성법을 적합화하거나 또는 관련 기술 분야에 공지된 바와 같이 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 또는 키랄 염의 결정화를 사용하여 라세미체 혼합물을 분할(resolution)함으로써 수득될 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 제1 측면에 정의된 바와 같은 화학식 II, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 18F-표지된 방사성트레이서의 정제 방법을 제공하는데, 이것은 제1 측면의 바람직한 실시양태에서 기술된 바와 같은 SPE 정제 방법을 포함한다.
제2 측면에서 방사성트레이서, 전구체 및 정제 방법의 바람직한 측면은 (상기) 제1 측면에 기술된 바와 같다.
제3 측면에서, 본 발명은 (상기) 제1 측면에 기술된 바와 같은 카세트를 제공한다. 제3 측면에서 카세트의 바람직한 측면은 (상기) 제1 측면에 기술된 바와 같다.
제4 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 제조 방법, 또는 제2 측면의 정제 방법을 수행하기 위한 제1 측면에 정의된 바와 같은 자동화 합성기 장치의 용도를 제공한다. 제4 측면에서 자동화 합성기 장치 및 방법의 바람직한 측면은 (상기) 제1 측면에 기술된 바와 같다.
제5 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 제조 방법 또는 제2 측면의 정제 방법을 수행하기 위한 제3 측면의 카세트의 용도를 제공한다. 제5 측면에서 카세트의 바람직한 측면은 (상기) 제3 측면에 기술된 바와 같다.
도면의 간략한 설명
도 1 및 도 2는 본 발명의 방법의 특정 실시예를 수행하기에 유용한 본 발명의 예시적인 카세트를 도시한다.
실시예의 간략한 설명
본 발명은 하기에 상술한 비제한적인 실시예에 의해서 설명된다. 실시예 1은 본 발명의 방사성표지 전구체 ("전구체 2")의 합성법을 제공한다. 실시예 2는 화합물 1의 방사성물질합성법 및 정제법에 대한 승온의 효과를 예증한다. 실시예 3은 화합물 1의 개선된 합성법 및 정제법을 제공하는데, 이것은 다양한 온도에서 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물
Figure pct00024
Figure pct00025
약어
Ac: 아세틸
Acm: 아세트아미도메틸
ACN: 아세토니트릴
AcOH: 아세트산
Boc: tert-부틸옥시카르보닐
tBu: 3급-부틸
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸 아민
DMF: 디메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
DMSO: 디메틸술폭시드
GMP: 우수 의약품 제조 관리 기준
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
MeCH: 아세토니트릴
MW: 분자량
Ms: 메실레이트, 즉 메탄술폰산의 술포네이트 에스테르
RCP: 방사성화학물질 순도
RCY: 방사성화학물질 수율
RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피
SPE: 고체상 추출
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
tBu: tert-부틸
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
THP: 테트라히드로피라닐;
TLC: 박막 크로마토그래피
Trt: 트리틸;
Tf: 트리플레이트, 즉 트리플루오로메탄술폰산의 술포네이트 에스테르
Ts: 토실레이트, 즉 파라-톨루엔술폰산의 술포네이트 에스테르
실시예 1: 전구체 2의 합성
단계 (a): 2-(5- 플루오로 -2- 니트로페닐 )-1,3- 디옥솔란
5-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 (14.4 g, 85 mmol), 에탄-1,2-디올 (14.48 mL, 260 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 일수화물 (0.826 g, 4.34 mmol)을 톨루엔 (350 mL)에 첨가하고, 혼합물을 딘 스탁 응축기(Dean & Stark condenser)를 사용하여 질소 하에서 환류 가열하였다. 반응을 4.5h 후에 냉각하였다. 30h 후, 용액을 플라스크 바닥의 어두운 점착성 잔류물로부터 따라내었다. EtOAc (275 mL)를 첨가하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (70 mL), 물 (140 mL), 염수 (70 mL)로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 이어서 증발 건조시켜서 암갈색 오일 (약 18 g)을 제공하였다. 이를 DCM:페트롤 (3:2) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (A): 페트롤레움 에테르 (B) (60% B, 340 g, 15 CV, 100 mL/min)로 용리하면서 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해서 정제하여 예견된 생성물을 황색 오일로서 제공하였다 (16.52 g, 91%).
1H NMR (400 MHz, ) δ 8.10 - 7.95 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H, Ar-H3), 7.58 - 7.44 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H, Ar-H4), 7.22 - 7.10 (ddd, J = 9.1, 7.2, 2.9 Hz, 1H, Ar-H6), 6.63 - 6.41 (s, 1H, OC(O)H) 및 4.14 - 3.96 (dddd, J = 14.1, 8.6, 6.8, 3.3 Hz, 4H, 2 x CH 2). 13C NMR (101 MHz, ) δ 164.8 (d, J = 259 Hz, C-F), 144.7 (C-NO2), 137.3 (d, J = 8 Hz, Ar-C1), 127.7 (d, J = 9 Hz, Ar-C3), 116.5 (d, J = 25 Hz, Ar-C4/6), 115.1 (d, J = 25 Hz, Ar-C4/6), 99.1 (OCHO) 및 65.5 (2 x CH2).
단계 (b): 3-(1,3- 디옥솔란 -2- 일 )-N- 메틸 -4- 니트로아닐린
2-(5-플루오로-2-니트로페닐)-1,3-디옥솔란 [단계 (a), 5.21 g, 24.44 mmol]을 에탄올 (37 ml) 중에 용해시키고, 메틸아민 (5.5 mL, 에탄올 중의 33 중량%, 46.9 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 주변 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 18h 동안 환류 가열하였고, 그 때 LCMS 및 TLC (1:1 DCM:페트롤)는 남아있는 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 용액을 냉각하고, 건조상태로 증발시키고, DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (40 mL) 및 이어서 물 (2 x 40 mL)로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 진주황색 오일로 증발시켰다 (5.45 g, 99%).
C10H12N2O4에 대한 LCMS 계산치: 224.1; 실측치 225.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-5H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H, Ar-2H), 6.62 (s, 1H, CH), 6.50 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H, Ar-6H), 4.59 (br s, 1H, NH), 4.06 (m, 4H, 2 x CH 2) 및 2.94 (d, J = 5.1 Hz, 3H, NCH 3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.4 (C-NH), 137.6 (C-NO2), 136.4 (Ar-3C), 128.7 (Ar-5C), 110.4 (Ar-6C), 109.8 (Ar-2C), 99.9 (CH), 65.3 (2 x CH2) 및 30.2 (N-CH3).
단계 (c) 5-( 메틸아미노 )-2- 니트로벤즈알데히드
3-(1,3-디옥솔란-2-일)-N-메틸-4-니트로아닐린 [단계 (b), 5.45 g, 24.31 mmol]을 아세톤 (55 mL) 중에 용해시키고, 염산 (1 N) (2.00 g, 55 mmol)을 첨가하고, 황색 용액을 60℃로 3h 동안 가열하였고, 그 때 LCMS 및 TLC는 잔류하는 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 용액을 냉각하고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리기에 통과시키고, 증발시켜서 황색 고체를 제공하였다 (4.28 g, 98%).
C8H8N2O3에 대한 LCMS 계산치: 180.1; 실측치 180.92 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H, HC=O), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H, Ar-3H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H, Ar-6H), 6.68 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H, Ar-4H), 4.83 (br s, 1H, NH) 및 2.98 (d, J = 5.1 Hz, 3H, N-CH 3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 190.2 (C=O), 153.8 (Ar-CNH), 137.9 (Ar-CNO2), 135.6 (Ar-CCHO), 128.0 (Ar-3CH), 113.6 (Ar-4CH), 110.9 (Ar-6CH) 및 30.3 (N-CH3).
단계 (d) 2-(4- 메톡시페닐 )-N- 메틸퀴놀린 -6- 아민
5-(메틸아미노)-2-니트로벤즈알데히드 [단계 (c), 1.39 g, 7.72 mmol]를 50 mL 보로실리케이트 튜브 내의 에탄올 (40 mL) 중에 용해시키고, 철 분말 (1.72 g, 30.9 mmol) 및 염산 (3.86 mL, 0.1 N, 0.386 mmol)을 첨가하고, PTFE/실리콘 스크류-캡으로 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 예열된 오일조 내에서 가열하였다. 2h 후, 튜브를 제거하고, 물 중에서 냉각하고, 압력을 주의깊게 해제하였고, 그 때 LCMS는 잔류하는 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 1-(4-메톡시페닐)에탄온 (1.16 g, 7.72 mmol) 및 분말 수산화칼륨 (0.52 g, 9.26 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 재밀봉하고, 100℃에서 22h 동안 가열하였다. 냉각하고, 물 (150 mL)로 희석하고, DCM (4 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 물 (50 mL)로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 증발시켜서 황갈색 검을 제공하였다 (1.94 g). 이것을 페트롤레움 에테르 (A): 에틸 아세테이트 (B) (10에서 100% B, 100 g, 15 CV, 85 mL/min)로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해서 정제하여 연황색 고체를 제공하였다 (530 mg, 26% 수율).
C17H16N2O에 대한 LCMS 예측치 264.1; 실측치 265.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.01 (m, 2H, Ph-H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H, Ar-H) 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.05 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.01 (m, 2H, Ph-H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H, Ar-H), 4.03 (br s, 1H, NH), 3.58 (s, 3H, OCH 3), 2.90 (s, 3H, NCH 3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.2 (C-OMe), 152.9 (Ar-C-N), 147.0 (C-NMe), 143.2 (Ar-C10), 134.6 (Ar-C-4), 132.9 (Ph-C1), 130.4 (Ar-C7), 128.8 (Ar-C9), 128.4 (Ph-C2&6), 121.4 (Ar-C8), 118.9 (Ar-C3), 114.2 (Ph-C3&5), 102.5 (Ar-C5), 55.5 (O-CH3) 및 30.8 (N-CH3).
단계 (e) 4-(6-( 메틸아미노 )퀴놀린-2-일)페놀
2-(4-메톡시페닐)-N-메틸퀴놀린-6-아민 [단계 (d), 680 mg, 2.57 mmol]을 DCM (35 mL) 중에 용해시키고, 보론 트리브로마이드 (10.3 mL, DCM 중의 1 M, 10.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18h 동안 교반하였고 - 불용성 검이 약간 형성되었음 - 그 때 LCMS는 잔류하는 출발 물질이 약간 존재하고 주로 목적하는 생성물이 존재함을 나타내었다. 메탄올 (2 내지 3 mL 적가)을 첨가하여 과량의 BBr3을 파괴하고, 황색 고체를 여과하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액과 함께 교반하고, 여과하였다. 여과지 상에서 건조하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다 (602 mg, 93 %).
C16H14N2O에 대한 LCMS 계산치 250.1; 실측치 251.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.96 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H, C8-H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H, C4-H), 7.11 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H, C3-H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H, C2'&6'-H), 6.59 (m, 1H, C5-H), 6.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H, NH) 및 2.74(d, J = 4.8 Hz, 3H, N-CH 3). 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 159.3 (C-OH), 151.6 (C6-N), 148.0 (C9), 142.4 (C4'), 134.6 (C4-H), 129.9 (C7-H), 129.0 (C10), 128.3 (C3-H'& C5'-H), 122.1 (C8-H), 118.4 (C3-H), 116.1 (C2'-H & C6'-H), 101.2 (C5-H) 및 30.3 (N-CH3).
단계 (f) 3-(4-(6-( 메틸아미노 )퀴놀린-2-일) 페녹시 )-2-(( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)옥시)프로필 4- 메틸벤젠술포네이트
4-(6-(메틸아미노)퀴놀린-2-일)페놀 [단계 (e), 300 mg, 1.2 mmol] 및 탄산칼륨 (215 mg, 1.56 mmol)을 고무 셉텁 및 질소 풍선이 장치된 25 mL rb 플라스크 내에서 혼합하였다. 무수 DMF (10 mL), 이어서 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (581 mg, 1.2 mmol) [Oh et al, Nucl.Med.Biol., 32(8), 899-905 (2005)]를 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고, 90℃의 외부 온도에서 가열하였다. 22h 후 냉각하였고, 그 때 TLC는 불완전한 반응을 나타내었다. 그럼에도 불구하고, 빙수 (30 mL)를 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 증발시켰다. TLC (EtOAc:페트롤 1:1) 및 LCMS는 출발 물질 및 생성물로서 2개의 주 피크를 나타내었다. 에틸 아세테이트와 아세토니트릴 혼합물로부터 실리카 상에 흡착시키고, 페트롤레움 에테르 (A): 에틸 아세테이트 (B) (10에서 100% B, 50 g, 20 CV, 40 mL/min)로 용리되는 실리카 겔 상 크로마트그래피에 의해서 정제하여 출발 물질에 의해서 오염되었지만 생성물인 주 피크를 제공하였다. 디클로로메탄 (A): 에틸 아세테이트 (B) (21%에서의 초기 등용매, 20에서 60% B, 25 g, 25 CV, 40 mL/min)로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해서 재정제하여 순수한 생성물을 황색 고체로서 제공하였다 (65 mg, 10%).
C31H34N2O6S에 대한 LCMS 계산치 562.2; 실측치 563.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (m, 2H, C3'-H & C5'-H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H, C7-H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.40 - 3.94 (m, 3H), 2.99 - 2.89 (s, 1H), 2.37 (s, 3H, Ar-CH 3), 1.86 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.9, 158.8, 152.6, 147.1, 145.0, 143.1, 134.6, 133.3, 132.6, 130.4, 130.0, 129.9, 128.9, 128.3, 128.1, 128.0, 121.5, 118.8, 114.8, 102.4, 99.1, 98.5, 72.7, 72.3, 69.4, 69.1, 66.9, 66.2, 62.9, 62.3, 60.5, 30.8, 30.6, 30.5, 25.4, 21.8, 21.2, 19.5, 19.1 및 14.3.
실시예 2: 화합물 1의 자동화 방사성물질합성법에 대한 온도 효과
[18O](p,n) [18F] 핵 반응을 통해서 은 타겟을 갖는 GE PET트레이스 시클로트론을 사용하여 [18F]-플루오라이드를 제조하였다. 3.2 내지 4.8 mL의 총 타겟 부피를 사용하였다. 방사성플루오라이드를 워터스(Waters) QMA 카트리지 (탄산칼륨으로 예비컨디셔닝됨) 상에 포획하고, [18F]-플루오라이드를 아세토니트릴 (640 μL) 중의 TBAF 중탄산염 (0.75 M, 160 μL)의 용액으로 용리하였다. 질소를 사용하여 용액을 QMA 카트리지로부터 반응 용기로 이동시켰다. [18F]-플루오라이드를 일정한 질소 스트림 및 진공 하에서 9분 동안 120℃에서 건조하였다.
SPE 방법의 효능에 대한 예측된 PET 셀 온도 범위의 영향을 조사하기 위해서, 단일 워터스 tC18+ SPE 카트리지를 사용하여 상한 범위 (35℃)에서 방사성물질합성법 연구를 수행하였다.
카세트를 FASTlab 합성기 장치 (지이 헬쓰케어)에 장착하였다. [18F]플루오라이드를 진공을 사용하여 FASTlab 카세트의 방사능(activity) 입구를 통해서 전달하였다. 방사능을 방사능 입구로부터 (미리 처리된) QMA 카트리지로 전달하였는데, 여기서 푸시(push) N2와 풀(pull) 진공의 조합을 사용하여, [18F]가 포획되고, 물이 18O 물 회수 바이알로 통과된다. 18F-방사능을 함유하는 용리액을 반응 용기로 전달한 후, 용매를 건조상태로 증발시켰다. 질소 유동 및 진공 하에서 가열하면서 증발을 수행하였다.
전구체 1 (DMSO 중의 1.5 mg/mL 용액 1.8 mL)을 건조된 잔류물에 첨가하였다. 130℃에서 폐쇄된 반응 용기에서 전구체의 토실레이트 기를 18F- 이온에 의해서 대체하는 친핵성 치환을 수행하였다. 표지화 후, 용액을 70℃로 냉각하였다. THP 보호 기를 제거함으로써 테트라히드로피라닐화된 중간체를 화합물 1로 전환하였다. 이러한 탈보호는 수성 HCl (물 0.82 mL로 희석된 4 M HCL 0.35 mL)을 첨가하고, 90℃에서 35초 동안 가열하고, 이어서 4% 암모니아 수용액 (1.4 mL)을 첨가하여 켄칭함으로써 반응 용기에서 수행하였다.
생성된 화합물 1을 DMSO/수성 혼합물 중에 수득하였고, 2개의 직렬 워터스 tC18+ SPE 카트리지에 로딩하기 전에 80:20 수성물질:유기물 혼합물로 조정하였다.
감소된 RCY와 조합된 FASTlabTM으로부터 수집된 40% 아세토니트릴 세척 부피의 분획의 분석은 방사성트레이서의 상당한 손실을 나타내었다. GE FASTlabTM 로그 파일을 사용하여 매우 낮은 세척 부피가 35℃에서 방사성트레이서 전부를 완전히 용리하기에 충분함을 확인하였다.
실시예 3: 화합물 1의 자동화 방사성물질합성법
실시예 2의 방사성물질합성법을 GE FASTlabTM 카세트에 부가된 제3 워터스 tC18+ 카트리지를 사용하여 적합화하였고, 이러한 레이아웃을 19.3℃ 내지 37.0℃의 온도 범위에 걸쳐서 연구하였다. 도 1은 사용된 카세트 레이아웃을 도시하고, 여기서 (1)은 방사능 입구를 나타내고, (2)는 완충액 체적을 나타내고, (3)은 N2의 공급부를 나타내고, (4a) 내지 (4j) 각각은 밸브를 나타내고, (5)는 용리액을 나타내고, (6)은 반응 용기이고, (7 내지 10)은 시약 위치이고, 여기서 (7)은 전구체이고, (8)은 4 M HCl이고, (9)는 4% 암모니아이고, (10)은 물이고, (11)은 비어있다. 참조 번호 (12)는 3개의 워터스 tC18+ 카트리지를 나타내고, (13)은 생성물 입구를 나타내고, (14)는 폐액병을 나타내고, (15)는 40% MeCN을 나타내고, (16)은 100% EtOH를 나타낸다.
생성된 화합물 1을 아세토니트릴/수성 혼합물 중에 수득하였고, 3개의 직렬 워터스 tC18+ SPE 카트리지 상에 로딩하기 전에 80:20 수성물질:유기물 혼합물로 조정하였다. 이어서, SPE 카트리지를 물로 헹구고, 40% 수성 아세토니트릴 10.6 mL로 세척하여 화합물 1을 에탄올로 용리하기 전에 불순물 A를 제거하였다.
수득된 화합물 1은 5 내지 10 μg/mL의 총 화학물질 함량을 가졌고, 방사성화학물질 순도 (RCP)는 100 내지 1000 GBq/μmol의 비방사능에서 92 내지 97% 범위였고, 출발 18F 방사능의 경우 40 내지 60 GBq 범위이다. 또한, (샘플을 수집하고, GE FASTlabTM 로그 파일에서 방사성물질 검출기에 의해서 제공된 정보를 분석함으로써) SPE 세척 분획 연구에 의해서, 생성물 손실은 무시할 만한 정도이고, 따라서 양호한 방사성화학물질 수율 (RCY)이 성취되었음이 주목되었다. 화학물질 함량, RCY 및 비방사능 측정은 제3 SPE 카트리지의 부가에 의해서 영향을 받는 것이 관찰되지 않았다.
실시예 4: 화합물 2 및 화합물 3의 자동화 방사성물질합성법
도 2의 카세트 레이아웃을 사용하여 화합물 2 및 화합물 3을 합성하였다. 도 2에서, (1)은 방사능 입구를 나타내고, (2)는 완충액 체적을 나타내고, (3)은 N2의 공급부를 나타내고, (4a) 내지 (4j) 각각은 밸브를 나타내고, (5)는 용리액을 나타내고, (6)은 반응 용기이고, (7 내지 10)은 시약 위치이고, 여기서 (7)은 전구체이고 (각각 화합물 2 및 화합물 3에 대한 전구체 3 및 전구체 4), (8)은 DMSO이고, (9)는 4 M HCl이고, (10)은 물이고, (11)은 4% 암모니아이다. 참조 번호 (12)는 3개의 워터스 tC18+ 카트리지를 나타내고, (13)은 생성물 입구를 나타내고, (14)는 폐액병을 나타내고, (15)는 MeCN (화합물 2 및 화합물 3의 경우 각각 40% 및 28.5%)을 나타내고, (16)은 100% EtOH를 나타낸다. 전구체 2 및 전구체 4는 전구체 1에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다 (즉, [Okamura et al J.Nucl.Med., 54(8), 1420-1427 (2013)]에 기술된 방법에 따름).
화합물 2의 경우, 21℃ 내지 39℃의 온도 범위에 걸쳐서 0.1 내지 1.9 μg/mL의 화학물질 함량을 제공하기 위해서 40% MeCN 11 mL가 필요하였다. 전구체 4 mg를 사용하는 경우 42 내지 57%의 붕괴 보정 수율이 수득되었다. 60 GBq 이하로 출발하는 경우 RCP는 > 90%였다.
화합물 3의 경우, 20 내지 30℃의 온도 범위에 걸쳐서 < 1.0 μg/mL의 화학물질 함량을 제공하기 위해서 약 28.5% MeCN 11.5 mL가 필요하였다. 전구체 3 mg를 사용하여 20 내지 25% 붕괴 보정 수율이 수득되었다. 이 화합물의 경우, RCP에는 영향을 미치지 않으면서, 출발 방사능은 100 GBq로 증가하였으며, RCP >98%이었다. 그러나, SPE 정제는 THK5317에 비교할 때 더 좁은 온도 범위에서 작동한다. 대략 25℃ 이하에서, 생성물은 제2 SPE 카트리지 상에 포획되고, 생성물 바이알로 용리되는 반면, 대략 26 내지 30℃에서, 생성물은 제3 SPE 카트리지 상에 포획되고, 그 후 생성물 바이알에 용리된다. 30℃ 초과에서는, 생성물 일부가 폐기물로 세척되고, 따라서 최종 수율이 감소된다. 따라서, THK5351의 경우 작동 온도는 20 내지 30℃이다.

Claims (15)

  1. (i) 마이크로프로세서와, 반응 용기, 방사성트레이서(radiotracer)의 제조 및 정제에 적합한 용매 공급부 및 하기 화학식 I의 전구체 공급부를 포함하는 상호교환가능한 일회용 카세트(cassette)를 포함하는 자동화 합성기 장치를 제공하는 단계, 및
    (ii) 단계 (i)로부터의 화학식 I의 상기 전구체를 상기 반응 용기로 마이크로프로세서-제어 전달하고, 이어서 상기 전구체를 적합한 용매 중에서 [18F]-플루오라이드와 반응시키고, Pg1 보호 기를 제거하여 하기 화학식 II의 18F-표지된 방사성트레이서를 제공하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 18F-표지된 방사성트레이서의 자동화 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00026

    <화학식 II>
    Figure pct00027

    [상기 식에서, A는
    Figure pct00028
    으로부터 선택되고,
    X1 및 X2는 독립적으로 Xa 또는 Xb 기이고;
    X3은 Xa 또는 Xc 기이고;
    Xa는 -NR1R2이고;
    Xb는
    Figure pct00029
    이고;
    Xc는
    Figure pct00030
    이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 포함하거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 N 원자 및 임의로는 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께, 임의로는 -O- , -S- , =N- 및 -NRa-로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자가 도입된, 5원 또는 6원의 질소-함유 지방족 또는 헤테로방향족 고리를 구성하고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C5-8 아릴 또는 C6-12 아르알킬이고;
    Pg1은 알콜 보호 기이되;
    단, 화학식 I에서, 하나의 Xb 기가 존재하고, 화학식 II에서, 하나의 Xc 기가 존재함]
  2. 제1항에 있어서, 단계 (ii)를
    (a) 화학식 I의 전구체를 적합한 용매 중에서 [18F]-플루오라이드와 반응시켜서 하기 화학식 III의 18F-표지된 중간체를 제공하는 단계; 및
    (b) 이어서, 상기 중간체로부터 Pg1 보호 기를 제거하여 화학식 II의 18F-표지된 방사성트레이서를 제공하는 단계에 의해서 수행하는, 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00031

    [상기 식에서, A1은
    Figure pct00032
    으로부터 선택되고;
    X4 및 X5는 각각 독립적으로 Xa 또는 Xd 기이고;
    여기서, Xd는
    Figure pct00033
    이되;
    단, 화학식 III에서, 하나의 Xd 기가 존재함]
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 Xb이고, 이로써 전구체가 하기 화학식 IA의 화합물이고, 방사성트레이서 생성물이 하기 화학식 IIA의 화합물인 방법.
    <화학식 IA>
    Figure pct00034

    <화학식 IIA>
    Figure pct00035

    [상기 식에서, A2는
    Figure pct00036
    으로부터 선택되고,
    여기서 Xa는 제1항에 정의된 바와 같음]
  4. 제3항에 있어서, 전구체가 하기 화학식 IB의 S-에난티오머(enantiomer)이고, 방사성트레이서 생성물이 하기 화학식 IIB의 S-에난티오머인 방법.
    <화학식 IB>
    Figure pct00037

    <화학식 IIB>
    Figure pct00038
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식
    Figure pct00039
    의 A2 기인 방법.
  6. 제5항에 있어서, -NR1R2가 -NHCH3 또는 -N(CH3)2인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 카세트가 1개 내지 3개의 C18-역상 고체상 추출 (SPE) 컬럼을 추가로 포함하고, 상기 방법이 단계 (iii):
    (iii) 상기 카세트 SPE 컬럼 및 상기 카세트의 용매(들)를 사용하여 단계 (ii)로부터의 화학식 II의 18F-표지된 방사성트레이서를 마이크로프로세서-제어 SPE 정제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, C18-역상 SPE 컬럼이 C18-실리카인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 3개의 SPE 컬럼을 사용하여 15 내지 40℃에서 수행하는 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, SPE 컬럼을 수성 수혼화성 유기 용매로 먼저 용리하여 불순물을 제거하고, 이어서 에탄올로 용리하여 화학식 II의 방사성트레이서를 용리하는 방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (iv) 단계 (iii)으로부터의 화학식 II의 정제된 [18F]-방사성트레이서를 생체적합성 담체로 임의로 희석하는 단계; 및
    (v) 단계 (iv)로부터의 임의로 희석된 용액을 무균 여과(aseptic filtration)하여 상기 방사성트레이서를 포함하는 방사성제약 조성물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 SPE 정제 방법을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 II, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 18F-표지된 방사성트레이서의 정제 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 카세트.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제조 방법 또는 제12항의 정제 방법을 수행하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 자동화 합성기 장치의 용도.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제조 방법 또는 제12항의 정제 방법을 수행하기 위한 제13항의 카세트의 용도.
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