JP2013538818A - 気分障害のインビボイメージング方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、PBRの異常発現がある気分障害の診断及び/又はモニタリングにおいて有用な方法を提供する。本発明の方法は、前記気分障害と、PBRの異常発現はないが症状は前記気分障害の場合に類似し得る他の状態との区別診断において有用である。
【選択図】 図13
【選択図】 図13
Description
本発明は、インビボイメージング、特に末梢ベンゾジアゼピンレセプター(PBR)のインビボイメージングに関する。インドール系インビボイメージング剤の使用を含む、被験体におけるある種の気分障害の診断のために有用な方法が提供される。
末梢ベンゾジアゼピンレセプター(PBR、トランスロケータータンパク質(TSPO)としても知られる)は、細胞増殖に関係するミトコンドリアタンパク質である。PBRは主として末梢組織及びグリア細胞に局在することが知られているが、その生理学的機能はまだ明確には解明されていない。細胞レベル以下では、PBRはミトコンドリア外膜上に局在することが知られていて、これはミトコンドリア機能の調節及び免疫系において役割を果たす可能性を表している。さらに、PBRが細胞増殖、ステロイド生成、カルシウム流れ及び細胞呼吸に関係することも想定されてきた。以下に論議されるように、PBR発現の変動は多数の気分障害とも関連づけられてきた。
公知のPBRイメージング剤[11C]PK11195を用いて7名の統合失調症患者及び8名の年齢マッチングされた健常志願者をイメージングすることで、Doorduin et al(J Nuc lMed 2009;50:1801−7)は、健常志願者よりも統合失調症患者の海馬においてPBRリガンドの有意に高い結合ポテンシャルを示した。これらのデータは、van Berkel et al(Biol Psychiatry 2008;64:820−2)によって確認されかつ拡張された。彼らは、[11C]PK11195イメージングにより、統合失調症発症時の患者ではミクログリア活性化が存在することを示した。さらに、Ritsner et al(J Psychiatric Res 2003;37(6):549−556)は、血小板膜に対する3H−PK11195結合を用いて、持続的に暴力的な統合失調症患者における血小板PBRの減少を証明した。Nakamura et al(Am J Med Genetics 2006;141B(3):222−226)は、PBR遺伝子の変化がパニック障害に対する感受性に影響を及ぼすことを証明した。さらに、Chelli et al(Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:249−254)によって実施された研究では、パニック障害を有する患者でPBRの低下が見出された。Johnson et al(Biol Psychiatry 1998 Feb 15;43(4):306−9)は、全般性社会恐怖症の患者が正常な対照被験体に比べて有意に低いPBR密度を有することを認めた。PBR発現の減少は不安症及び外傷後ストレス障害の患者において認められている(Gavish et al,Pharm Rev 1999;51:629−650;Dell’Osso et al,Psychiatry Res 2010;177(1−2):139−143)。抑うつ性障害におけるPBR発現像はやや混乱している。Weizman et al(J Affective Dis 1995;33(4):257−261)は、ストレス障害及びある種の不安障害と対照的に、大うつ病がPBRの変化と関連していないことを証明した。しかし、うつ病患者が自殺性でもある場合には、PBR発現の減少がSoreni et al(Biol Psychiatry 1999;46(4):484−488)によって報告されている。また、Giubertoni et al(Biol Psychiatry 1997;42(1):252S)は、未治療の気分変調性障害の患者が正常対照に比べて有意に増加したPBR密度を有することを証明した。双極性障害の患者ではPBRの増加が示された(Marazziti et al,Life Sci 2005;77:3268−3275)。加えて、Abelli et al(Neuropsychobiol 2010;62(2):98−103)による研究では、うつ病患者における分離不安障害がPBR発現の低下と関連づけられた。Rocca et al,Eur Neuropsychopharm 2000;10(5):337−340で論じられているように、強迫性障害もPBRと関係づけることができる。
重篤な疾病状態の診断は、上記に論議した気分障害の1以上と混同されることがある。甲状腺機能低下のよくある誤診例には、うつ病、痴呆症、統合失調症又は双極性障害がある。副腎の疾患であるアディソン病は種々の症状を引き起こし、初期にはしばしばうつ病又は統合失調症と誤診される。多発性硬化症はしばしば精神障害と誤診される。即ち、初期の多発性硬化症は、一部の患者では様々な全身的健康感、幸福感、多幸症又は躁病型症状を引き起こすことがある。これらの症状は、双極性障害(躁うつ障害)、軽躁病、循環気質、演技性人格障害又は類似の障害の誤診をもたらすことがある。しばしば簡単に「狼瘡」と呼ばれる全身性エリテマトーデス(SLE)は、診断の難しい疾患であり、多数の症状を伴って現れることがある。若干の起こり得る誤診例には、うつ病、双極性障害、神経性食欲不振、慢性疲労症候群、線維筋痛、統合失調症(幻覚及び/又は妄想を伴う狼瘡が稀に存在する)、転換障害、身体化障害、ヒステリー及び他の診断例がある。ウィルソン病(銅過多の一形態)は、しばしば診断し損なうことがある緩徐な潜行性の発症を示す稀な障害である。通常は幼年後期、10代又は20代において、肝臓及び脳中に銅が蓄積する。脳の変化は、種々の神経学的及び心理学的タイプの症状(例えば、言語症状、言語困難、行動症状及び様々な他の症状)をもたらすことがある。可能な誤診例には、うつ病、行動障害、統合失調症、知恵遅れ、学習困難、不安障害、ヒステリー及び他の心理学的障害がある。肝臓損傷に関係する身体症状(例えば、黄疸)は、しばしば遅れて現れ、診断の遅延をもたらす。うつ病患者は、診断されない不安障害を有することもある。これらの不安障害を診断し損なうと、うつ病を悪化させることがある。気分障害を他の状態と誤診したり、或いは他の状態を気分障害と誤診したりすると、不適切な治療が適用されることがある。これの結果は重大であり、場合によっては命にかかわることもある。したがって、適切な治療の即時適用を容易にするため、正確な診断を達成するための手段に対するニーズが存在している。
本発明は、PBRの異常発現がある気分障害の診断及び/又はモニタリングにおいて有用な方法を提供する。本発明の方法は、前記気分障害と、PBRの異常発現はないが症状は前記気分障害の場合に類似し得る他の状態との区別診断において有用である。
一態様では、本発明は、被験体における気分障害の診断及び/又はモニタリングを行うための方法であって、前記気分障害は末梢ベンゾジアゼピンレセプター(PBR)の異常発現によって特徴づけられ、当該方法は
(a)次の式Iのインビボイメージング剤を前記被験体に投与する段階、
(a)次の式Iのインビボイメージング剤を前記被験体に投与する段階、
R1はC1-3アルキル又はC1-3フルオロアルキルであり、
R2は水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルキル又はC1-3フルオロアルコキシであり、
R3及びR4は独立にC1-3アルキル又はC7-10アラルキルであるか、或いはR3及びR4はこれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個の追加ヘテロ原子を任意に含む含窒素C4-6脂肪族環を形成し、
Y1はO、S、SO、SO2又はCH2であり、
Y2はCH2、CH2−CH2、CH(CH3)−CH2又はCH2−CH2−CH2であり、
上記の式Iはインビボイメージングのために適した放射性同位体である原子を含む。)
(b)段階(a)で投与した前記インビボイメージング剤を前記被験体で発現されたPBRに結合させる段階、
(c)段階(b)で結合させた前記インビボイメージング剤の放射性同位体から放出される信号を、適当なインビボイメージング技法を用いて検出する段階、
(d)段階(c)で検出された前記信号の分布及び/又は程度を表す画像を生成する段階、
(e)前記被験体におけるPBR発現の分布及び/又は程度を決定する段階であって、前
記発現は段階(d)で生成された前記画像中に表される前記信号の分布及び/又は程度と直接に相関している段階、並びに
(f)段階(e)で決定されたPBR発現の分布及び程度を前記気分障害の診断及び/又はモニタリングにおいて使用する段階
を含んでなる方法を提供する。
「において有用な」という用語は、本発明の方法が疾患を診断するための手段として使用できるか、或いは診断を達成するために他の方法と共に使用されることを意味すると解すべきである。好ましくは、本発明の方法は、診断を達成するために臨床検査から得られる情報と共に使用される情報を提供するインビボイメージング方法と見なすべきである。
「診断」という用語は、本明細書中では医学診断、即ち選択された試験において収集された情報に基づいて被験体が特定の疾患又は状態に罹患しているか否か、及びその疾患又は状態の性質を決定することを意味すると解される。
「モニタリング」という用語は、本明細書中では、特に治療計画の効果の評価に関連して、被験体における疾患又は状態の経過の経時的評価を意味すると解される。
本発明の「被験体」は、任意のヒト又は動物被験体であり得る。好ましくは、本発明の被験体は哺乳動物である。最も好ましくは、前記被験体はインタクトな哺乳動物生体である。特に好ましい実施形態では、本発明の被験体はヒトである。本発明の被験体はまた、後記に定義されるように、気分障害に罹患していることが知られ又は疑われている。
「気分障害」という用語は、ヒトの気分の乱れが主な基本的特徴であると仮定された、精神疾患の診断・統計マニュアル(the Diagunostic and Statisical Manual of Mental Disorders)(DSM IV TR)分類システムにおける1群の診断に関する。本発明の文脈中では、気分障害はPBRの異常発現があるものに限定される。PBRの異常発現がある気分障害の好ましい例には、統合失調症、パニック障害、全般性社会恐怖症、不安症、外傷後ストレス障害、自殺性うつ病、気分変調性障害、双極性障害、分離不安障害を伴ううつ病、及び強迫性障害がある。これらの状態とPBR発現との関連は、上記の関連技術セクションの記載中に一層詳しく論議されている。「PBRの異常発現」とは、正常被験体に比べて高いPB発現又は低いPBR発現と考えるべきである。
本明細書中で使用される「統合失調症」という用語は、思考、知覚、感情及び運動行動における重度の障害の存在を含む気分障害をいい、かかる障害は妄想又は幻覚の形態を取ることがある。
「不安症」とは、大抵は同定可能なトリガリング刺激なしに起こり得る全般性気分状態である。したがって、それは観察された脅威の存在下で起こる恐怖と区別される。
「パニック障害」とは、繰り返し起こるひどいパニック発作によって特徴づけられる不安障害である。それはまた、少なくとも1ヶ月続く顕著な行動変化及び発作の意味についての持続的な心配又は他の発作が起こることに関する懸念も含むことがある。
「全般性社会恐怖症」とは、社会的状況における強い恐怖が少なくとも日常生活の一部において大きな苦痛及び機能力の阻害を引き起こすことによって特徴づけられる不安障害である。この障害は、通例、他人によって判断されること、及び自分自身の行為によって当惑し又は恥をかくことに対する持続的で強い慢性の恐怖を含んでいる。
「外傷後ストレス障害」(PTSD)とは、心理学的外傷をもたらす何らかのイベントにさらされた後に発症し得る重篤な不安障害である。
「うつ病」という用語は、低い自己評価及び普通ならば楽しめる活動に対する関心又は喜びの喪失を伴う全包括的な低い気分によって特徴づけられる精神障害をいう。被験体が「自殺性」である場合、これは彼又は彼女が自殺を試みているか、或いはそうすることを本気で意図又は計画していることを意味する。
「気分変調性障害」又は気分変調とは、抑うつ性スペクトルの範囲内に含まれる慢性の気分障害である。それは慢性うつ病と考えられるが、大うつ障害より重篤度は低い。
「双極性障害」(双極性情動障害又は躁うつ病ともいわれる)とは、異常に高揚したエネルギーレベル、感覚又は気分からなる1以上のエピソードが1以上のうつ病エピソードを伴い又は伴わずに存在することで定義される精神医学的障害である。高揚した気分は、臨床的には躁病又は(軽度ならば)軽躁病といわれる。
「分離不安障害」とは、個人が家庭からの分離又は強い愛着をもった人々からの分離に関して過度の不安を感じる心理学的状態である。分離反応が日々の生活及び関係を実行する人間の能力を損なうほどに強くなった場合、それは障害となる。
「強迫性障害」(OCD)とは、不安、懸念、恐怖又は心配を生み出す侵入的思考、不安を低減させることを目的とする反復的行動、或いはかかる思考(強迫)と行動(強制)との組合せによって特徴づけられる不安障害である。
本発明の方法は、最も好ましくは統合失調症に罹患していることが知られ又は疑われる被験体に適用される。
インビボイメージング剤を「投与する」段階は、好ましくは非経口的に実施され、最も好ましくは静脈内に実施される。静脈内経路は、インビボイメージング剤を被験体の身体全域に送達し、前記被験体で発現されたPBRに接触させるための最も効率的な方法である。このように、静脈内投与は比較的非侵襲性であり、したがって実質的な物理的介入や健康リスクをもたらさない。
本発明のインビボイメージング剤は、好ましくは前記インビボイメージング剤を薬学的に許容されるキャリヤーと共に含んでなる「放射性医薬組成物」として投与される。
「薬学的に許容されるキャリヤー」とは、組成物が生理学的に認容され得るようにして(即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして)インビボイメージング剤を懸濁又は溶解するための流体(特に液体)である。薬学的な許容されるキャリヤーは、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、(有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る)食塩水のような水溶液、或いは1種以上の張度調整物質(例えば、血漿陽イオンと薬学的に許容される対イオンとの塩)、糖(例えば、グルコース又はスクロース)、糖アルコール(例えば、ソルビトール又はマンニトール)、グリコール(例えば、グリセロール)又は他の非イオン性ポリオール物質(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど)の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。薬学的な許容されるキャリヤーはまた、エタノールのような薬学的な許容される有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、薬学的な許容されるキャリヤーはパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静脈内注射用の薬学的な許容されるキャリヤーのpHは、好適には4.0〜10.5の範囲内にある。
放射性医薬組成物は非経口的に(即ち、注射によって)投与でき、最も好ましくは水溶液である。かかる組成物は、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤(例えば、シクロデキストリン或いはPluronic、Tween又はリン脂質のような界面活性剤)、薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はp−アミノ安息香酸)のような追加成分を任意に含み得る。
本発明の文脈中における「インビボイメージング剤」とは、インビボイメージングのために適した放射性標識化合物を表す。本明細書中で使用する「インビボイメージング」という用語は、被験体の内部構造の全部又は一部の画像を非侵襲的に生成する技法をいう。本発明に関連して好適なインビボイメージング技法の例は、単光子放出断層撮影法(SPECT)及び陽電子放出断層撮影法(PET)であり、いずれもインビボイメージングの分野で公知の技法である(例えば、“Emission Tomography:the Fundamentals of PET and SPECT”;2004 Academic Press:Wernick and Aarsvold,Eds.を参照されたい)。
特記しない限り、単独で又は組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、好ましくは1〜3の炭素原子を含む直鎖又は枝分れアルキル基を意味する。かかる基の例には、メチル、エチル及びプロピルがある。
「フルオロアルキル」という用語は、下記に定義されるハロアルキル基において、ハロゲンがフッ素であるものを表す。
「ヒドロキシル」という用語は−OH基をいう。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される置換基を意味する。「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」とは、それぞれ上記に定義したアルキル及びアルコキシ基が1以上のハロゲンで置換されたものである。ハロアルキル及びハロアルコキシ置換基の場合に好適には、ハロゲンは基の末端にある水素と置き換わる(即ち、−アルキレン−ハロゲン又は−アルコキシレン−ハロゲン)。「アルキレン」という用語は二価の基−(CH2)n−(式中、nは1〜3である。)をいい、「アルコキシレン」という用語は上記に定義したエーテル結合を含むアルキレン基をいう。
「シアノ」という用語は−CN基をいう。
特記しない限り、「アルコキシ」という用語は、エーテル結合を含む上記に定義したアルキル基を意味し、「エーテル結合」という用語は−C−O−C−基をいう。好適なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシがある。
「フルオロアルコキシ」という用語は、上記に定義したハロアルコキシ基において、ハロゲンがフッ素であるものを表す。
「アラルキル」という用語は−アルキレン−フェニル基をいい、アルキレンは上記に定義した通りである。
「含窒素C 4-6 脂肪族環」とは、窒素ヘテロ原子を含む飽和C4-6アルキル環である。その例には、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニル環がある。
「インビボイメージングのために適した放射性同位体である原子を含む」という用語は、上記に定義した式Iにおいて、1つの原子の同位体形態がインビボイメージングのために適した放射性同位体であることを意味する。インビボイメージングのために適するには、放射性同位体は、前記被験体に投与した後、例えばSPECT又はPETのようなインビボイメージング技法を用いて検出可能である。
段階(a)で投与した前記インビボイメージング剤を前記被験体で発現されたPBRに「結合させる」段階は、投与段階後かつ検出段階前に実施される。例えば、被験体がインタクトな哺乳動物である場合、インビボイメージング剤は哺乳動物の身体を通って動的に移動し、体内の様々な組織に接触する。ひとたびインビボイメージング剤がPBRに接触すれば、特異的な相互作用が起こる結果、PBRをもった組織からのインビボイメージング剤のクリアランスは、PBRをもたない組織又はPBRの少ない組織よりも長い時間がかかる。一定の時点に達すれば、PBRをもった組織に結合したインビボイメージング剤とPBRをもたない組織又はPBRの少ない組織に結合したインビボイメージング剤との比の結果として、PBRに特異的に結合したインビボイメージング剤の検出が可能となる。
本発明の方法の「検出」段階は、放射性同位体から放出される信号を、前記信号に対して感受性を有する検出器によって検出することを含んでいる。この検出段階はまた、信号データの取得として理解することもできる。単光子放出断層撮影法(SPECT)及び陽電子放出断層撮影法(PET)が、本発明の方法で使用するために最も適したインビボイメージング技法である。
本発明の方法の「生成」段階は、取得された信号データに再構築アルゴリズムを適用してデータセットを得るコンピューターによって実施される。次いで、このデータセットを操作することで、前記放射性同位体から放出される信号の位置及び/又は量を示す画像が生成される。放出される信号はPBRの発現と直接に相関している結果、次いで生成された画像を評価することで「決定」段階を行うことができる。
本方法の「使用」段階は、資格のある臨床医が段階(e)で決定された情報を適用することで、本明細書中に記載したような気分障害の診断を行うか、或いは前記気分障害の進行をモニターすることとして理解できる。
本発明の方法で使用するための好ましいインビボイメージング剤は、単光子放出コンピューター断層撮影法(SPECT)又は陽電子放出断層撮影法(PET)を使用するイメージングに適している。SPECTのためには、好適な放射性同位体はγ放出型放射性ハロゲンである。本発明で使用するのに適したγ放出型放射性ハロゲンの例は、123I、131I及び77Brである。好ましいγ放出型放射性ハロゲンは123Iである。インビボイメージング剤の放射性同位体が123Iである場合、R2が123Iであることが好ましい。PETのためには、好適な放射性同位体は陽電子放出型放射性非金属である。本発明で使用するのに適した陽電子放出型放射性非金属の例は、11C、18F及び124Iである。好ましい陽電子放出型放射性非金属は、11C及び18Fである。11Cの場合、R1が11Cメチルであることが好ましい。放射性同位体が18Fである場合、R1がC2-3[18F]フルオロアルキルであることが好ましく、最も好ましくは−エチレン−18Fである。
本発明の方法にとって好ましいインビボイメージング方法はPETである。本発明の方法においてPETが好ましいのは、それが優れた感度及び分解能を有する結果、病変部における比較的小さい変化でも経時的に観察できるからである。PETスキャナーは、日常的にピコモル範囲内の放射能濃度を測定している。現在、マイクロPETスキャナーは約1mmの空間分解能に接近しているが、臨床スキャナーは約4〜5mmである。
キラル中心又は別の形態の異性体中心が本発明に係るインビボイメージング剤中に存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオマーを含むすべての形態のかかる異性体が本発明に包含される。キラル中心を含む本発明のインビボイメージング剤は、ラセミ混合物又は鏡像異性的に富化された混合物として使用してもよいし、或いは公知の技法を用いてラセミ混合物を分離し、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。
本発明の方法では、
式IのR1は好ましくはメチル又はC2-3フルオロアルキルであり、
式IのR2は好ましくは水素、ハロ、C1-3アルコキシ又はC1-3フルオロアルコキシであり、
式IのR3及びR4は好ましくは独立にメチル、エチル又はベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共に含窒素C5-6脂肪族環を形成し、
式IのY1は好ましくはCH2であり、
式IのY2は好ましくはCH2−CH2である。
式IのR1は好ましくはメチル又はC2-3フルオロアルキルであり、
式IのR2は好ましくは水素、ハロ、C1-3アルコキシ又はC1-3フルオロアルコキシであり、
式IのR3及びR4は好ましくは独立にメチル、エチル又はベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共に含窒素C5-6脂肪族環を形成し、
式IのY1は好ましくはCH2であり、
式IのY2は好ましくはCH2−CH2である。
好ましい実施形態では、本発明の方法で使用される前記式Iのインビボイメージング剤は次の式Iaを有する。
R2aは水素、ハロ又はC1-3アルコキシであり、
R3a及びR4aは独立にメチル、エチル又はベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル又はモルホリニル環を形成し、
Y2aは式IのY2に関して上記に定義した通りであり、
nは1、2又は3である。
式Iaに関して好ましくは、
R3a及びR4aは共にエチルであるか、或いはR3aがメチルでありかつR4aがベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にアゼパニル環を形成し、
R2aは水素、メトキシ又はフルオロであり、
Y2aはCH2−CH2又はCH(CH3)−CH2であり、
nは2である。
R3a及びR4aは共にエチルであるか、或いはR3aがメチルでありかつR4aがベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にアゼパニル環を形成し、
R2aは水素、メトキシ又はフルオロであり、
Y2aはCH2−CH2又はCH(CH3)−CH2であり、
nは2である。
本発明の方法で使用するのに適した式Iaのインビボイメージング剤の若干の非限定的な例は、以下の通りである。
R13〜R14及びY11〜Y12は、それぞれR3〜R4及びY1〜Y2に関して本明細書中に定義した通りであり、任意には各々がさらに保護基を含んでいる。
「前駆体化合物」は、好都合な化学形態の検出可能な標識との化学反応が部位特異的に起こり、最小数の段階(理想的にはただ1つの段階)で反応を実施でき、かつ格別の精製の必要なしに(理想的にはいかなる追加の精製も必要なしに)所望のインビボ造影剤が得られるように設計された、放射性標識化合物の非放射性誘導体からなっている。かかる前駆体化合物は合成され、好都合には良好な化学純度で得ることができる。
「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない十分に温和な条件下で問題の官能基から脱離させて所望の生成物を得るのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。保護基は当業者にとって公知であり、‘Protective Groups in Organic Synthesis’,Theorodora W.Greene and Peter G.M.Wuts(Third Edition,John Wiley & Sons,1999)に記載されている。
「放射性同位体の適当な供給源」という用語は、放射性同位体が前駆体化合物と共有結合するようにして前駆体化合物の置換基と反応し得る化学形態の放射性同位体を意味する。以下のセクションに提示されるそれぞれ特定の放射性同位体に関しては、放射性同位体の1以上の適当な供給源が論議される。インビボイメージング剤の技術分野の当業者は、本発明における適用に適した放射性同位体のこれら及び他の供給源に精通しているであろう。
下記のスキーム1は、好適な前駆体化合物としてそれ自体使用できるか、或いは少数のさらなる段階を用いて前駆体化合物に転化できる化合物を得るための方法を示す一般的な反応スキームである。スキーム1のR11〜R14及びY11〜Y12は、式IIに関して上記に定義した通りである。
インビボイメージング剤の放射性同位体が18Fである場合、18Fによる標識は、前駆体化合物からの脱離基の求核置換によって達成し得る。好適な脱離基には、Cl、Br、I、トシレート(OTs)、メシレート(OMs)及びトリフレート(OTf)がある。もう1つの方策は、前駆体化合物に存在するアルキルアミド基上の所定位置に適当な脱離基を有することである。いずれの場合にも、前駆体化合物は、通常は核反応18O(p,n)18Fから水溶液として得られ、カチオン性対イオンの添加及びそれに続く水の除去によって反応性にされる[18F]フッ化物イオン(18F-)の適当な供給源との反応によって一段階で標識することができる。18Fはまた、前駆体化合物中のヒドロキシル基を18F(CH2)3−LG(式中、LGは上記に定義した脱離基を表す。)でO−アルキル化することによっても導入できる。別法として、放射性フッ素原子は、ベンゼン環のような芳香族環への直接共有結合によって結合することもできる。アリール系に関しては、アリールジアゾニウム塩、アリールニトロ化合物又はアリール第四級アンモニウム塩からの18F−フッ化物求核置換が、アリール−18F誘導体への好適な経路である。
例えば下記のスキーム2に示す通り、上記のスキーム1又はスキーム1aのいずれかを継続することで、本発明の方法で使用するための18Fインビボイメージング剤を得るのに適した前駆体化合物に到達することができる。
11Cで標識されたPETトレーサー化合物は、前駆体化合物を11Cヨウ化メチルと反応させることで合成できる。11Cの半減期はわずか20.4分なので、中間体の11Cヨウ化メチルは高い比放射能を有すること、したがって可能な限り迅速な反応プロセスを用いてそれを生成することが重要である。かかる11C標識技法の完全な総説は、Antoni et al,“Aspects on the Synthesis of 11C−Labelled Compounds” in Handbook of Radiopharmaceuticals,Ed.M.J. Welch and C.S.Redvanly(2003,John Wiley and Sons)に見出すことができる。
本発明の方法で使用するための11C標識インビボイメージング剤は、下記のスキーム3に示されるように上記のスキーム1を継続することで得ることができる。
求電子性の放射性ヨウ素化のためには、前駆体化合物は、活性化有機金属前駆体化合物(例えば、トリアルキルスズ、トリアルキルシリル又は有機ホウ素化合物)からなる。前駆体化合物及び有機分子中に放射性ヨウ素を導入する方法は、Bolton(J.Lab.Comp.Radiopharm.2002;45:485−528)によって記載されている。好適なボロン酸エステル有機ホウ素化合物及びその製法は、Kabalaka et al(Nucl.Med.Biol.,2002;29:841−843及び2003;30:369−373)によって記載されている。好適な有機トリフルオロボレート及びその製法は、Kabalaka et al(Nucl.Med.Biol.,2004;31:935−938)によって記載されている。
本発明の方法で使用するための放射性ヨウ素標識インビボイメージング剤は、下記のスキーム4に示されるように上記のスキーム1を継続することで得ることができる。
インビボイメージング剤を製造するための前駆体化合物は、理想的には、インビボ造影剤を哺乳動物への投与に適した薬学的に許容されるキャリヤーと一緒に含んでなる放射性医薬組成物の製造のために使用できるように無菌で非発熱性の形態で提供される。前駆体化合物はまた、かかる放射性医薬組成物の製造のためのキット又はカセット中に一成分として含めるためにも適している。
前駆体化合物は、固相に結合することもでき、また固体担体マトリックスに共有結合した状態で供給することもできる。このようにすれば、所望の生成物は溶液状態で生成される一方、出発原料及び不純物は固相に結合したままに保たれる。かかる系の例としては、18F−フッ化物イオンによる固相求電子フッ素化用の前駆体化合物が国際公開第03/002489号に記載されており、18F−フッ化物イオンによる固相求核フッ素化用の前駆体化合物が国際公開第03/002157号に記載されている。別法として、前駆体化合物は、キット又は自動化合成装置と共に使用するのに適したカセット中に溶液状態で提供することもできる。
キットにおいては、前駆体化合物は、注射器による溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌保全性及び/又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス(例えば、窒素又はアルゴン)の維持を可能にする密封容器に入れて提供できる。密封容器の例は、気密クロージャーを(通例はアルミニウムからなる)オーバーシールと共にクリンプ加工した隔壁密封バイアルである。かかる密封容器は、例えばヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために所望される場合、クロージャーが真空に耐え得るという利点を有している。キット中で使用するための前駆体化合物を無菌製造条件下で使用すれば、所望の無菌で非発熱性の材料を得ることができる。別法として、前駆体化合物を非無菌条件下で使用し、続いて例えばγ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は(例えば、エチレンオキシドによる)化学処理を用いる終末滅菌を施すこともできる。通例、操作間での汚染の可能性を最小限に抑えると共に無菌性及び品質保証を確実にするため、キットのすべての構成要素が使い捨てである。
現在、特に[18F]−ラジオトレーサーはしばしば自動化放射合成装置で簡便に製造されている。かかる装置には、Tracerlab(商標)及びFastlab(商標)(GE Healthcare Ltd製)をはじめとするいくつかの市販例が存在している。かかる装置は通常、放射化学を実施するための(しばしば使い捨ての)「カセット」を含んでいて、これは放射合成を実施するため装置に取り付けられる。カセットは、普通、流体通路、反応器、及び試薬バイアルを受け入れるためのポート並びに放射合成後の清掃段階で使用される任意の固相抽出カートリッジを含んでいる。典型的なかかるカセットは、
(i)本明細書中に記載したような前駆体化合物を含む容器、及び
(ii)本明細書中に記載したようなインビボイメージングに適した前記放射性同位体の適当な供給源を用いて容器を溶出するための手段
を含んでいる。
(i)本明細書中に記載したような前駆体化合物を含む容器、及び
(ii)本明細書中に記載したようなインビボイメージングに適した前記放射性同位体の適当な供給源を用いて容器を溶出するための手段
を含んでいる。
かかるカセットはさらに、
(iii)過剰の放射性同位体を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び任意には
(iv)前駆体化合物が1以上の保護基を含む場合、得られた放射性標識生成物を脱保護して所望のインビボイメージング剤を生成するためのカートリッジ
を含むことができる。
(iii)過剰の放射性同位体を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び任意には
(iv)前駆体化合物が1以上の保護基を含む場合、得られた放射性標識生成物を脱保護して所望のインビボイメージング剤を生成するためのカートリッジ
を含むことができる。
インビボイメージング剤が上記に記載したような放射性医薬組成物として投与される場合、前記インビボイメージング剤の製造方法はさらに、放射性医薬組成物を得るために必要な段階(例えば、有機溶媒の除去、生体適合性緩衝剤及び任意の追加成分の添加)を含むことができる。非経口投与のためには、放射性医薬組成物が無菌性かつ無発熱原性であることを保証するための段階を採用することも必要である。
別の態様では、本発明のインビボイメージング方法は前記被験体に関する治療計画の進行中に繰り返して実施することができ、前記計画は本明細書中に記載した気分障害と戦うための薬物の投与を含んでいる。例えば、本発明のインビボイメージング方法は、前記治療の有効性を経時的にモニターするため、治療前、治療中及び治療後に実施できる。本明細書中に記載した本発明の方法の好適な実施形態及び好ましい実施形態は、本発明のこの態様にも適用される。
別の態様では、本発明は、前記方法で使用するための本発明の方法に関して本明細書中に好適なもの及び好ましいものとして記載したインビボイメージング剤を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、本発明の方法で使用するための本明細書中に記載した放射性医薬組成物の製造における、本発明の方法に関して好適なもの及び好ましいものとして記載したインビボイメージング剤の使用を提供する。
以下、一連の非限定的な実施例によって本発明を例示する。
実施例の簡単な説明
実施例1は、イメージング剤5の合成を記載している。
実施例1は、イメージング剤5の合成を記載している。
実施例2は、イメージング剤5の非放射性類似体の合成を記載している。
実施例3は、イメージング剤6の合成を記載している。
実施例4は、イメージング剤6の非放射性類似体の合成を記載している。
実施例5は、イメージング剤7の合成を記載している。
実施例6は、イメージング剤7の非放射性類似体の合成を記載している。
実施例7は、イメージング剤9の合成を記載している。
実施例8は、イメージング剤9の非放射性類似体の合成を記載している。
実施例9は、イメージング剤10の合成を記載している。
実施例10は、イメージング剤10の非放射性類似体の合成を記載している。
実施例11は、イメージング剤11の合成を記載している。
実施例12は、イメージング剤11の非放射性類似体の合成を記載している。
実施例13は、前駆体化合物5の鏡像異性体分離を記載している。
実施例14は、非放射性イメージング剤5の鏡像異性体分離を記載している。
実施例15は、PBRに対する親和性を試験するために使用したインビトロ効力アッセイを記載している。
実施例16は、本発明のイメージング剤の性能をインビボで検査するために使用した体内分布方法を記載している。
実施例中で使用される略語のリスト
aq 水性
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
EDC 1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩
EOS 合成終了時
EtOAc 酢酸エチル
IPA イソプロピルアルコール
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析法
NMR 核磁気共鳴
OBn ベンジルオキシ
OMs メシレート
OTc トシレート
RT 室温
TLC 薄層クロマトグラフィー
Tol トルエン
実施例1:9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(イメージング剤5)の合成
実施例1(a):ベンジルオキシアセチルクロリド(1)
ジクロロメタン(50mL)中のベンジルオキシ酢酸(10.0g、60.0mmol、8.6mL)に、塩化オキサリル(9.1g、72.0mmol、6.0mL)及びDMF(30.0mg、0.4mmol、32.0μL)を添加し、RTで3時間撹拌した。最初、反応の進行に伴って急速なガス発生が起こったが、反応が完了すると発生は止まった。ジクロロメタン溶液を真空中で濃縮してガム状物を得た。このガム状物を追加の塩化オキサリル(4.5g、35.7mmol、3.0mL)、ジクロロメタン(50mL)及び1滴のDMFで処理した。急速なガス発生が起こり、反応物をさらに2時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮することで、11.0g(定量的)のベンジルオキシアセチルクロリド(1)をガム状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 73.6,74.8,128.1,128.4,128.6,130.0及び171.9によって確認された。
aq 水性
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
EDC 1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩
EOS 合成終了時
EtOAc 酢酸エチル
IPA イソプロピルアルコール
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析法
NMR 核磁気共鳴
OBn ベンジルオキシ
OMs メシレート
OTc トシレート
RT 室温
TLC 薄層クロマトグラフィー
Tol トルエン
実施例1:9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(イメージング剤5)の合成
実施例1(a):ベンジルオキシアセチルクロリド(1)
ジクロロメタン(50mL)中のベンジルオキシ酢酸(10.0g、60.0mmol、8.6mL)に、塩化オキサリル(9.1g、72.0mmol、6.0mL)及びDMF(30.0mg、0.4mmol、32.0μL)を添加し、RTで3時間撹拌した。最初、反応の進行に伴って急速なガス発生が起こったが、反応が完了すると発生は止まった。ジクロロメタン溶液を真空中で濃縮してガム状物を得た。このガム状物を追加の塩化オキサリル(4.5g、35.7mmol、3.0mL)、ジクロロメタン(50mL)及び1滴のDMFで処理した。急速なガス発生が起こり、反応物をさらに2時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮することで、11.0g(定量的)のベンジルオキシアセチルクロリド(1)をガム状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 73.6,74.8,128.1,128.4,128.6,130.0及び171.9によって確認された。
実施例1(b):2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アセトアミド(2)
0℃のジクロロメタン(100mL)中のベンジルオキシアセチルクロリド(1)(11.0g、60.0mmol)及び2−クロロ−5−メトキシアニリン塩酸塩(11.7g、60.2mmol)を撹拌し、トリエチルアミン(13.0g、126.0mmol、18.0mL)を15分かけてゆっくりと添加した。撹拌した反応物を18時間かけてRTまで放温した。トリエチルアミン塩酸塩の大量沈殿が生じた。ジクロロメタン溶液を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、18.9g(定量的)の2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アセトアミド(2)をガム状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 55.6,69.6,73.6,106.2,111.1,114.1,127.7,128.3,128.6,129.2,134.6,136.5,158.9及び167.7によって確認された。
0℃のジクロロメタン(100mL)中のベンジルオキシアセチルクロリド(1)(11.0g、60.0mmol)及び2−クロロ−5−メトキシアニリン塩酸塩(11.7g、60.2mmol)を撹拌し、トリエチルアミン(13.0g、126.0mmol、18.0mL)を15分かけてゆっくりと添加した。撹拌した反応物を18時間かけてRTまで放温した。トリエチルアミン塩酸塩の大量沈殿が生じた。ジクロロメタン溶液を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、18.9g(定量的)の2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アセトアミド(2)をガム状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 55.6,69.6,73.6,106.2,111.1,114.1,127.7,128.3,128.6,129.2,134.6,136.5,158.9及び167.7によって確認された。
実施例1(c):(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミン(3)
THF(100mL)中の2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アセトアミド(2)(18.9g、62.0mmol)を撹拌し、水素化リチウムアルミニウム(4.9g、130.0mmol)を15分かけてゆっくりと添加した。最初の水素化リチウムアルミニウムを添加すると共に急速なガス発生が起こった。次いで、反応物を4時間加熱還流し、週末にわたってRTに放置した。次いで、撹拌溶液に水(50mL)を滴下することで反応物を脱活した。激しい水素発生が起こり、反応混合物を還流させた。次いで、反応物を真空中で濃縮してスラリーとした。水(200mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を激しく振盪した。次いで、反応物をセライトで濾過して沈殿した水酸化アルミニウムを除去し、酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、18.4g(定量的)の(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミン(3)をガム状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 43.3,55.3,68.2,73.0,98.1,101.8,111.6,127.6,127.7,128.4,129.3,137.9,144.8及び159.5によって確認された。
THF(100mL)中の2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アセトアミド(2)(18.9g、62.0mmol)を撹拌し、水素化リチウムアルミニウム(4.9g、130.0mmol)を15分かけてゆっくりと添加した。最初の水素化リチウムアルミニウムを添加すると共に急速なガス発生が起こった。次いで、反応物を4時間加熱還流し、週末にわたってRTに放置した。次いで、撹拌溶液に水(50mL)を滴下することで反応物を脱活した。激しい水素発生が起こり、反応混合物を還流させた。次いで、反応物を真空中で濃縮してスラリーとした。水(200mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を激しく振盪した。次いで、反応物をセライトで濾過して沈殿した水酸化アルミニウムを除去し、酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、18.4g(定量的)の(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミン(3)をガム状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 43.3,55.3,68.2,73.0,98.1,101.8,111.6,127.6,127.7,128.4,129.3,137.9,144.8及び159.5によって確認された。
実施例1(d):3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4)
2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(30g、176mmol、28mL)をジエチルエーテル(30mL)に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。臭素(28g、176mmol、9.0mL)を15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけてRTまで放温した。混合物を氷冷飽和炭酸カリウム水溶液(250mL)中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、真空ライン上で18時間乾燥することで、41.4g(94%)の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4)を黄色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 14.1,17.7,21.8,32.0,60.0,60.8,99.7,166.3及び172.8によって確認された。
2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(30g、176mmol、28mL)をジエチルエーテル(30mL)に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。臭素(28g、176mmol、9.0mL)を15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけてRTまで放温した。混合物を氷冷飽和炭酸カリウム水溶液(250mL)中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、真空ライン上で18時間乾燥することで、41.4g(94%)の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4)を黄色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 14.1,17.7,21.8,32.0,60.0,60.8,99.7,166.3及び172.8によって確認された。
実施例1(e):3[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(5)
(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミン(3)(10.0g、34.2mmol)を窒素下において40℃の乾燥THF(100mL)中で撹拌し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液143.0mL、72.0mmol)を30分かけて添加した。次いで、乾燥THF(10mL)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシシクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4)(8.5g、34.2mmol)を添加し、1.5時間かけてRTまで放温した。酢酸(10.0g、166mmol、10.0mL)を添加し、真空中で濃縮してTHFを除去した。酢酸エチル(200mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を激しく振盪した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、16.5g(定量的)の3[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(5)をガム状物として得、これを次の段階で粗のまま使用した。粗反応混合物のHPLC(Gemini 150x4.6mm、20分で50〜95%メタノール/水)、18.9分(38%),19.2分(25%)、23.1分(28%)。
(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミン(3)(10.0g、34.2mmol)を窒素下において40℃の乾燥THF(100mL)中で撹拌し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液143.0mL、72.0mmol)を30分かけて添加した。次いで、乾燥THF(10mL)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシシクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4)(8.5g、34.2mmol)を添加し、1.5時間かけてRTまで放温した。酢酸(10.0g、166mmol、10.0mL)を添加し、真空中で濃縮してTHFを除去した。酢酸エチル(200mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を激しく振盪した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、16.5g(定量的)の3[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(5)をガム状物として得、これを次の段階で粗のまま使用した。粗反応混合物のHPLC(Gemini 150x4.6mm、20分で50〜95%メタノール/水)、18.9分(38%),19.2分(25%)、23.1分(28%)。
反応物の一成分を単離した。13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 14.3,20.6,21.8,26.4,38.6,43.0,55.8,60.5,68.7,73.3,93,4,106.3,108.2,119.3,121.5,127.5,127.6,128.3,135.7,137.0,137.9,155.7及び175.0。
実施例1(f):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)
乾燥ジエチルエーテル(150mL)中の3[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(5)(8.0g、17.0mmol)に塩化亜鉛(7.1g、52.0mmol)を窒素下で添加し、5.5時間加熱還流した。反応物の還流に伴い、反応物中に濃厚な褐色の濃密油状物が生じた。次いで、反応物を冷却し、上澄みのジエチルエーテルをデカントして除去し、酢酸エチル(100mL)を添加し、2N HCl(50mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物(2.0g)を得た。粗物質を、ペトロール(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10〜40%(B)、340g、22CV、150mL/分)によって精製することで、1.8gの9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)を得た。濃厚で濃密な褐色の層を酢酸エチル(100mL)及び2N HCl(50mL)で処理した。酢酸エチル溶液を分離し、10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物(5.2g)を得た。ジエチルエーテル(100mL)及び無水塩化亜鉛(70g)を添加した。混合物をさらに5日間加熱還流した。エーテル層を暗色の油状物からデカントして除去し、2N HCl(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物(2.8g)を得た。このガム状物を、ペトロール(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜35%(B)、340g、150mL/分)によって精製することで、2.1gの9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)を得た。得られた全物質は、4.1g(50%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)であった。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 14.4,20.5,22.3,27.5,40.2,43.9,55.0,60.2,70.7,73.3,100.2,107.5,108.4,120.1,122.8,127.4,127.5,128.2,132.0,137.4,138.1,152.6及び175.8によって確認された。
乾燥ジエチルエーテル(150mL)中の3[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(5)(8.0g、17.0mmol)に塩化亜鉛(7.1g、52.0mmol)を窒素下で添加し、5.5時間加熱還流した。反応物の還流に伴い、反応物中に濃厚な褐色の濃密油状物が生じた。次いで、反応物を冷却し、上澄みのジエチルエーテルをデカントして除去し、酢酸エチル(100mL)を添加し、2N HCl(50mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物(2.0g)を得た。粗物質を、ペトロール(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10〜40%(B)、340g、22CV、150mL/分)によって精製することで、1.8gの9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)を得た。濃厚で濃密な褐色の層を酢酸エチル(100mL)及び2N HCl(50mL)で処理した。酢酸エチル溶液を分離し、10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物(5.2g)を得た。ジエチルエーテル(100mL)及び無水塩化亜鉛(70g)を添加した。混合物をさらに5日間加熱還流した。エーテル層を暗色の油状物からデカントして除去し、2N HCl(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物(2.8g)を得た。このガム状物を、ペトロール(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜35%(B)、340g、150mL/分)によって精製することで、2.1gの9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)を得た。得られた全物質は、4.1g(50%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)であった。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 14.4,20.5,22.3,27.5,40.2,43.9,55.0,60.2,70.7,73.3,100.2,107.5,108.4,120.1,122.8,127.4,127.5,128.2,132.0,137.4,138.1,152.6及び175.8によって確認された。
実施例1(g):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(7)
エタノール(50mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)(2.0g、4.1mmol)に、水酸化ナトリウム(1.1g、27.1mmol)及び水(5mL)を添加し、80℃で18時間加熱した。次いで、エタノールを真空中での蒸発によって除去し、残留物をジエチルエーテル(50mL)と水(50mL)との間に分配した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物(71.0mg)を得た。水性層を2N HCl(20mL)でpH1に酸性化し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、1.6g(87%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(7)を泡状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 20.2,22.2,27.1,39.7,44.0,55.1,70.7,73.3,100.6,106.3,108.9,123.0,127.4,127.5,128.3,132.0,138.0及び152.0によって確認された。
エタノール(50mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)(2.0g、4.1mmol)に、水酸化ナトリウム(1.1g、27.1mmol)及び水(5mL)を添加し、80℃で18時間加熱した。次いで、エタノールを真空中での蒸発によって除去し、残留物をジエチルエーテル(50mL)と水(50mL)との間に分配した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物(71.0mg)を得た。水性層を2N HCl(20mL)でpH1に酸性化し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、1.6g(87%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(7)を泡状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 20.2,22.2,27.1,39.7,44.0,55.1,70.7,73.3,100.6,106.3,108.9,123.0,127.4,127.5,128.3,132.0,138.0及び152.0によって確認された。
実施例1(h):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(8)
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(7)(1.5g、3.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、塩化オキサリル(700mg、5.5mmol、470μL)及びDMF(1滴)を添加し、反応物を20℃で2時間撹拌した。反応の進行に伴って穏やかなガス発生が約30分間起こった。次いで、反応物を真空中で濃縮することで、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(8)をガム状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 20.8,22.1,26.4,44.2,51.8,55.1,70.7,73.3,100.7,106.0,108.6,119.5,123.4,127.3,127.7,128.3,131.9,138.0,138.2,152.0.及び176.3によって確認された。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(7)(1.5g、3.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、塩化オキサリル(700mg、5.5mmol、470μL)及びDMF(1滴)を添加し、反応物を20℃で2時間撹拌した。反応の進行に伴って穏やかなガス発生が約30分間起こった。次いで、反応物を真空中で濃縮することで、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(8)をガム状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 20.8,22.1,26.4,44.2,51.8,55.1,70.7,73.3,100.7,106.0,108.6,119.5,123.4,127.3,127.7,128.3,131.9,138.0,138.2,152.0.及び176.3によって確認された。
実施例1(i):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(9)
次いで、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(8)(1.6g、3.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷却し、撹拌し、ジエチルアミン(810mg、11.0mmol、1.1mL)を滴下した。反応物を18時間かけて室温まで放温した。次いで、反応混合物を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物を得た。粗物質をジエチルエーテルから結晶化することで、1.2g(71%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(9)を白色の結晶質固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 13.0,14.5,19.8,22.2,27.9,36.4,40.4,41.9,43.8,55.0,70.8,73.3,100.2,108.5,108.6,119.9,122.5,127.4,127.5,128.3,131.5,137.8,138.2,152.4及び174.5によって確認された。
次いで、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(8)(1.6g、3.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷却し、撹拌し、ジエチルアミン(810mg、11.0mmol、1.1mL)を滴下した。反応物を18時間かけて室温まで放温した。次いで、反応混合物を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物を得た。粗物質をジエチルエーテルから結晶化することで、1.2g(71%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(9)を白色の結晶質固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 13.0,14.5,19.8,22.2,27.9,36.4,40.4,41.9,43.8,55.0,70.8,73.3,100.2,108.5,108.6,119.9,122.5,127.4,127.5,128.3,131.5,137.8,138.2,152.4及び174.5によって確認された。
実施例1(j):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(10)
メタノール(100mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(9)(1.0g、2.1mmol)を、木炭上10%パラジウム(1.0g)及びトリエチルアミン(2.9mg、2.9mmol、4μL)と共に、水素ガス雰囲気下55℃で18時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮してガム状物(908mg)を得た。次いで、ガム状物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、5%炭酸カリウム水溶液(50ml)で洗浄した。次いで、ジクロロメタン溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物を得た。次いで、ガム状物をジエチルエーテル(50ml)から結晶化し、結晶を濾過によって集めることで、523mg(57%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(10)を得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 13.1,14.6,20.1,22.0,28.1,36.4,40.5,42.0,43.0,54.7,68.8,73.3,99.4,102.4,107.8,116.4,121.2,127.6,127.6,128.3,135.6,137.8,138.0153.6及び175.0によって確認された。
メタノール(100mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(9)(1.0g、2.1mmol)を、木炭上10%パラジウム(1.0g)及びトリエチルアミン(2.9mg、2.9mmol、4μL)と共に、水素ガス雰囲気下55℃で18時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮してガム状物(908mg)を得た。次いで、ガム状物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、5%炭酸カリウム水溶液(50ml)で洗浄した。次いで、ジクロロメタン溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物を得た。次いで、ガム状物をジエチルエーテル(50ml)から結晶化し、結晶を濾過によって集めることで、523mg(57%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(10)を得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 13.1,14.6,20.1,22.0,28.1,36.4,40.5,42.0,43.0,54.7,68.8,73.3,99.4,102.4,107.8,116.4,121.2,127.6,127.6,128.3,135.6,137.8,138.0153.6及び175.0によって確認された。
実施例1(k):9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(11)
メタノール(50ml)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(10)(1.0g、2.1mmol)を、木炭上10%パラジウム(300mg)及び過剰の水素ガスと共に55℃で18時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、578mg(100%)の9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(11)を泡状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 13.0,14.4,20.0,22.0,28.0,36.4,40.6,42.0,54.7,60.6,99.2,102.6,107.0,116.7,121.1,136.1,137.5,138.0153.5及び175.7によって確認された。
メタノール(50ml)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(10)(1.0g、2.1mmol)を、木炭上10%パラジウム(300mg)及び過剰の水素ガスと共に55℃で18時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、578mg(100%)の9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(11)を泡状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 13.0,14.4,20.0,22.0,28.0,36.4,40.6,42.0,54.7,60.6,99.2,102.6,107.0,116.7,121.1,136.1,137.5,138.0153.5及び175.7によって確認された。
実施例1(l):メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバミル−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9イル)エチルエステル
ジクロロメタン(30ml)中の9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(11)(478mg、1.4mmol)を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(477mg、4.2mmol、324μL)及びトリエチルアミン(420mg、4.2mmol、578μL)を添加し、一晩かけてRTまで放温した。反応物を5%炭酸カリウム水溶液で洗浄した。層を分離した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物(696mg)を得た。粗物質を、ペトロール(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(75〜100%(B)、22CV、120g、85mL/分)によって精製することで、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバミル−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9イル)エチルエステルをガム状物として得、これをジエチルエーテルから結晶化して346mg(59%)の無色固体を得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 13.1,14.5,20.0,21.9,28.0,36.3,36.7,40.3,41.8,41.9,54.7,68.1,100.0,102.0,109.0,116.4,122.0135.1,137.3,153.8及び174.6によって確認された。
ジクロロメタン(30ml)中の9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(11)(478mg、1.4mmol)を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(477mg、4.2mmol、324μL)及びトリエチルアミン(420mg、4.2mmol、578μL)を添加し、一晩かけてRTまで放温した。反応物を5%炭酸カリウム水溶液で洗浄した。層を分離した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物(696mg)を得た。粗物質を、ペトロール(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(75〜100%(B)、22CV、120g、85mL/分)によって精製することで、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバミル−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9イル)エチルエステルをガム状物として得、これをジエチルエーテルから結晶化して346mg(59%)の無色固体を得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 13.1,14.5,20.0,21.9,28.0,36.3,36.7,40.3,41.8,41.9,54.7,68.1,100.0,102.0,109.0,116.4,122.0135.1,137.3,153.8及び174.6によって確認された。
実施例1(m):9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(イメージング剤5)
[18F]フッ化物イオンは、GE PETraceサイクロトロン上においてGE Healthcare社から供給された。COC反応器内の[18F]F-/H2O(約400MBq、0.1〜0.3ml)に、クリプトフィックス2.2.2(2mg、5μmol)、炭酸カリウム(0.1mol/dm3、0.1ml、5mg、5μmol)及びアセトニトリル(0.5ml)を添加した。混合物を、窒素流下100℃で20〜25分間加熱することで乾燥した。乾燥後に冷却することなく、アセトニトリル(1ml)中のメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバミル−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9イル)エチルエステル(0.5〜1mg、1.2〜2.4μmol)をCOC反応器に添加し、100℃で10分間加熱した。冷却後、反応混合物を取り出し、COC反応器を水(1.5ml)ですすぎ、主粗反応物に添加した。
[18F]フッ化物イオンは、GE PETraceサイクロトロン上においてGE Healthcare社から供給された。COC反応器内の[18F]F-/H2O(約400MBq、0.1〜0.3ml)に、クリプトフィックス2.2.2(2mg、5μmol)、炭酸カリウム(0.1mol/dm3、0.1ml、5mg、5μmol)及びアセトニトリル(0.5ml)を添加した。混合物を、窒素流下100℃で20〜25分間加熱することで乾燥した。乾燥後に冷却することなく、アセトニトリル(1ml)中のメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバミル−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9イル)エチルエステル(0.5〜1mg、1.2〜2.4μmol)をCOC反応器に添加し、100℃で10分間加熱した。冷却後、反応混合物を取り出し、COC反応器を水(1.5ml)ですすぎ、主粗反応物に添加した。
その後、粗生成物を半分取HPLCに適用した。半分取HPLC:HICHROM ACE 5 C18カラム(100×10mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分、0〜1分40%B、1〜20分40〜95%B、波長254nm、イメージング剤5のtR 16分。イメージング剤5のHPLC精製ピークを水で10mlの体積に希釈し、tC18 Sep−Pak(lite)カートリッジ上に吸着させた。カートリッジを水(2ml)で洗浄し、無水エタノール(0.5ml)、続いてダルベッコのリン酸緩衝食塩水(4.5ml)で溶出した。放射化学収率(非崩壊補正)30±7%(n=4)、時間90〜120分、放射化学純度≧99%。
分析HPLC:Phenomenex Luna C18カラム(150×4.6mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0〜1分40%B、1〜20分40〜95%B、波長230nm、イメージング剤5のtR 16分。図1は、イメージング剤5及び非放射性イメージング剤5(合成法は実施例2に記載)の共溶出を示す。
実施例2:9−(2−フルオロ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤5)の合成
実施例2(a):フルオロエチルトシレート(12)
2−フルオロエタノール(640mg、10mmol、0.6mL)を窒素下でピリジン(10mL)に溶解した。溶液を0℃で撹拌し、温度を5℃未満に保ちながら、塩化トシル(4.2g、21.8mmol)を30分かけて少しずつ溶液に添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷をゆっくりと添加し、続いて水(20mL)を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。水性層が酸性になるまで1N HCl溶液で洗浄することで、過剰のピリジンを除去した。1M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することで、過剰の塩化とシルを除去した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、2.1g(98%)のフルオロエチルトシレート(12)を無色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 21.6(CCH3),68.5(d,JCF=173Hz,OCH2CH2F),80.6(d,JCF=173Hz,OCH2 CH2F),128.0,129.9,132.6及び145.1によって確認された。
実施例2(a):フルオロエチルトシレート(12)
2−フルオロエタノール(640mg、10mmol、0.6mL)を窒素下でピリジン(10mL)に溶解した。溶液を0℃で撹拌し、温度を5℃未満に保ちながら、塩化トシル(4.2g、21.8mmol)を30分かけて少しずつ溶液に添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷をゆっくりと添加し、続いて水(20mL)を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。水性層が酸性になるまで1N HCl溶液で洗浄することで、過剰のピリジンを除去した。1M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することで、過剰の塩化とシルを除去した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、2.1g(98%)のフルオロエチルトシレート(12)を無色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 21.6(CCH3),68.5(d,JCF=173Hz,OCH2CH2F),80.6(d,JCF=173Hz,OCH2 CH2F),128.0,129.9,132.6及び145.1によって確認された。
実施例2(b):2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)(2−フルオロエチル)アミン(13)
2−クロロ−5−メトキシアニリン塩酸塩(5.0g、26.0mmol)をDMF(50mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(2.3g、油中60%、57.0mmol)を添加した。反応物を窒素下RTで30分間撹拌した。DMF(5mL)中のフルオロエチルトシレート(12)(6.7g、31.0mmol)を滴下し、反応物をRTで2時間撹拌した。次いで、反応物を100℃で18時間加熱した。反応物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(2×100mL)で洗浄した。有機物を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得、これをペトロール(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜30%(B)、330g、18.1CV、120mL/分)によって精製することで、1.3g(25%)の2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)(2−フルオロエチル)アミン(13)を黄色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 43.8(d,JCF=23Hz),55.3,82.0(d,JCF=165Hz),98.1,102.2,111.6,129.5,144.1及び159.5によって確認された。
2−クロロ−5−メトキシアニリン塩酸塩(5.0g、26.0mmol)をDMF(50mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(2.3g、油中60%、57.0mmol)を添加した。反応物を窒素下RTで30分間撹拌した。DMF(5mL)中のフルオロエチルトシレート(12)(6.7g、31.0mmol)を滴下し、反応物をRTで2時間撹拌した。次いで、反応物を100℃で18時間加熱した。反応物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(2×100mL)で洗浄した。有機物を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得、これをペトロール(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜30%(B)、330g、18.1CV、120mL/分)によって精製することで、1.3g(25%)の2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)(2−フルオロエチル)アミン(13)を黄色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 43.8(d,JCF=23Hz),55.3,82.0(d,JCF=165Hz),98.1,102.2,111.6,129.5,144.1及び159.5によって確認された。
実施例2(c):3−[(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−(2−フルオロエチル)アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル−1−エンカルボン酸エチルエステル(14)
(14)
THF(170mL)中の2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)(2−フルオロエチル)アミン(13)(6.1g、30.0mmol)の溶液を−40℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液126.0mL、63.0mmol)を滴下し、反応物を−40℃で30分間撹拌した。THF(30mL)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4、実施例1(d)に従って製造)(7.4g、30.0mmol)を−40℃で滴下した。冷却浴を取り除き、反応物をRTで4時間撹拌した。反応物をブライン(300mL)で脱活し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、12.0g(定量的)の3−[(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−(2−フルオロエチル)アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル−1−エンカルボン酸エチルエステル(14)を褐色の油状物として得、これを次の段階で粗のまま使用した。異性体の混合物としての構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3):δH 1.08(0.8H,t,J=9Hz,CO2CH2CH 3),1.22−1.33(2.2H,m,CO2CH2CH 3),1.40−2.60(7H,m,4−,5−及び6−CH2,CHN),3.20−4.50(10H,m,NCH 2CH2F,NCH2CH 2F,OCH 3,CHCO2CH 2CH3),6.50−6.70(1H,m,CHC(OCH3)CHCH),6.95(0.5H,dd,J=3及び6Hz,CHC(OCH3)CHCH),7.08(0.5H,d,J=3Hz,CHC(OCH3)CHCH)及び7.20−7.30(1H,m,CHC(OCH3)CHCH)によって確認された。
(14)
THF(170mL)中の2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)(2−フルオロエチル)アミン(13)(6.1g、30.0mmol)の溶液を−40℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液126.0mL、63.0mmol)を滴下し、反応物を−40℃で30分間撹拌した。THF(30mL)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4、実施例1(d)に従って製造)(7.4g、30.0mmol)を−40℃で滴下した。冷却浴を取り除き、反応物をRTで4時間撹拌した。反応物をブライン(300mL)で脱活し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、12.0g(定量的)の3−[(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−(2−フルオロエチル)アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル−1−エンカルボン酸エチルエステル(14)を褐色の油状物として得、これを次の段階で粗のまま使用した。異性体の混合物としての構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3):δH 1.08(0.8H,t,J=9Hz,CO2CH2CH 3),1.22−1.33(2.2H,m,CO2CH2CH 3),1.40−2.60(7H,m,4−,5−及び6−CH2,CHN),3.20−4.50(10H,m,NCH 2CH2F,NCH2CH 2F,OCH 3,CHCO2CH 2CH3),6.50−6.70(1H,m,CHC(OCH3)CHCH),6.95(0.5H,dd,J=3及び6Hz,CHC(OCH3)CHCH),7.08(0.5H,d,J=3Hz,CHC(OCH3)CHCH)及び7.20−7.30(1H,m,CHC(OCH3)CHCH)によって確認された。
実施例2(d):8−クロロ−9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15)
8−クロロ−9−(2−フルオロ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15)の合成は、最初は国際公開第2003/014082号に記載された条件を用いて試みた。乾燥THF(20mL)中の2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)(2−フルオロエチル)アミン(13、実施例2(b)に従って製造)(600mg、3.8mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液16mL、8.0mmol)で処理した。30分後、THF(4mL)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4、実施例1(d)に従って製造)(1.04g、4.2mmol)を添加し、反応物を2時間かけてRTまで放温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で脱活し、エーテルで2回抽出した。抽出液を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(2.5〜50%B、50g、25CV、40mL/分)によって精製した。主スポットは3種の化合物の混合物であった。この混合物を乾燥塩化亜鉛(1.7g、12.6mmol)と共にトルエン(20mL)中で一晩還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を1N HCl(25mL)と酢酸エチル(25mL)との間に分配し、次いで酢酸エチルでもう1回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。1H NMRは、それが数種の化合物の混合物であることを示した。一連の溶媒中におけるシリカ上でのTLCでは、この混合物を別々のスポットに分離することができなかった。混合物の1H NMRを基準試料と比較したところ、混合物は推定25%の8−クロロ−9−(2−フルオロ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15)を含むことがわかった。
8−クロロ−9−(2−フルオロ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15)の合成は、最初は国際公開第2003/014082号に記載された条件を用いて試みた。乾燥THF(20mL)中の2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)(2−フルオロエチル)アミン(13、実施例2(b)に従って製造)(600mg、3.8mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液16mL、8.0mmol)で処理した。30分後、THF(4mL)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4、実施例1(d)に従って製造)(1.04g、4.2mmol)を添加し、反応物を2時間かけてRTまで放温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で脱活し、エーテルで2回抽出した。抽出液を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(2.5〜50%B、50g、25CV、40mL/分)によって精製した。主スポットは3種の化合物の混合物であった。この混合物を乾燥塩化亜鉛(1.7g、12.6mmol)と共にトルエン(20mL)中で一晩還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を1N HCl(25mL)と酢酸エチル(25mL)との間に分配し、次いで酢酸エチルでもう1回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。1H NMRは、それが数種の化合物の混合物であることを示した。一連の溶媒中におけるシリカ上でのTLCでは、この混合物を別々のスポットに分離することができなかった。混合物の1H NMRを基準試料と比較したところ、混合物は推定25%の8−クロロ−9−(2−フルオロ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15)を含むことがわかった。
次いで、変法を実施した。3−[(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−(2−フルオロエチル)アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル−1−エンカルボン酸エチルエステル(14)(12.2g、30.0mmol)をジエチルエーテル(250mL)に溶解し、塩化亜鉛(16.4g、120.0mmol)を添加した。反応物を16時間加熱還流した。酢酸エチル(500mL)を添加してすべてを溶解し、2N HCl(200mL)、水(200mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜20%B、12CV、10g、100mL/分)によって精製することで、5.3g(2段階にわたって50%)の8−クロロ−9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15)を黄色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 14.4,20.4,22.2,27.4,40.1,44.2(d,JCF=23Hz),55.1,60.2,83.9(d,JCF=173Hz),100.6,107.9,108.2,119.8,123.1,131.9,137.2,152.7及び175.7によって確認された。
実施例2(e):9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(16)
8−クロロ−9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15)(5.3g、15.0mmol)をメタノール(180mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.8g、18.0mmol、2.5mL)及び10%Pd/C(メタノール(20mL)中2g)を添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で18時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、10%炭酸カリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、4.2g(88%)の9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(16)を淡褐色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 14.3,20.6,21.8,27.6,40.3,43.3(d,JCF=23Hz),54.9,60.1,82.0(d,JCF=165Hz),99.8,102.1,107.3,117.2,121.8,134.9,137.6,153.8及び176.0によって確認された。
8−クロロ−9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15)(5.3g、15.0mmol)をメタノール(180mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.8g、18.0mmol、2.5mL)及び10%Pd/C(メタノール(20mL)中2g)を添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で18時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、10%炭酸カリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、4.2g(88%)の9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(16)を淡褐色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 14.3,20.6,21.8,27.6,40.3,43.3(d,JCF=23Hz),54.9,60.1,82.0(d,JCF=165Hz),99.8,102.1,107.3,117.2,121.8,134.9,137.6,153.8及び176.0によって確認された。
HPLC(Gemini 150×4.6mm、20分で50〜95%メタノール/水)、13.6分(94%)。
実施例2(f):9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(17)
8−クロロ−9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(16)(380mg、1.2mmol)をエタノール(4mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(580mg、14.5mmol)を6mLの水に溶解した溶液を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、粗混合物を水で希釈し、酸性になるまで2N HClで酸性化し、ジクロロメタンで洗浄した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、347mg(定量的)の9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(17)をオフホワイトの固体として得、これを次の段階で粗のまま使用した。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 20.4,21.9,27.2,39.9,43.3(d,JCF=23Hz),55.1,81.9(d,JCF=173Hz),100.3,102.8,106.2,117.1,122.2,135.6,137.8,153.3及び180.8によって確認された。
8−クロロ−9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(16)(380mg、1.2mmol)をエタノール(4mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(580mg、14.5mmol)を6mLの水に溶解した溶液を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、粗混合物を水で希釈し、酸性になるまで2N HClで酸性化し、ジクロロメタンで洗浄した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、347mg(定量的)の9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(17)をオフホワイトの固体として得、これを次の段階で粗のまま使用した。構造は、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 20.4,21.9,27.2,39.9,43.3(d,JCF=23Hz),55.1,81.9(d,JCF=173Hz),100.3,102.8,106.2,117.1,122.2,135.6,137.8,153.3及び180.8によって確認された。
実施例2(g):9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(18)
乾燥ジクロロメタン(2mL)中の9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(17)(347mg、1.2mmol)の溶液を窒素下で撹拌した。塩化オキサリル(453mg、3.6mmol、300μL)を添加し、続いて1滴のDMFを添加した。反応混合物を窒素下RTで2時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させることで、371mg(定量的)の9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリドをガム状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 20.2,21.7,26.4,43.3(d,JCF=23Hz),54.9,80.5,83.1,100.2,102.2,105.8,116.7,122.4,135.5,137.4,153.5及び176.6によって確認された。
乾燥ジクロロメタン(2mL)中の9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(17)(347mg、1.2mmol)の溶液を窒素下で撹拌した。塩化オキサリル(453mg、3.6mmol、300μL)を添加し、続いて1滴のDMFを添加した。反応混合物を窒素下RTで2時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させることで、371mg(定量的)の9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリドをガム状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 20.2,21.7,26.4,43.3(d,JCF=23Hz),54.9,80.5,83.1,100.2,102.2,105.8,116.7,122.4,135.5,137.4,153.5及び176.6によって確認された。
実施例2(h):9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤5)
9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(18)(371mg、1.2mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、ジエチルアミン(177mg、2.4mmol、250μL)を添加し、反応物をRTで一晩撹拌した。反応物を10%炭酸カリウム水溶液(2mL)で脱活した。ジクロロメタン層を相分離によって回収し、次いで真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(50〜100%(B)、50g、35.2CV、40mL/分)によって精製することで、淡黄色の固体を得た。次に、この固体を最小量のジエチルエーテルでトリチュレートすることで、240mg(58%)の9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤5)を得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 13.0,14.6,19.9,21.9,28.0,36.3,40.5,41.9,43.1(d,JCF=23Hz),54.7,82.0(d,JCF=173Hz),99.7,102.1,108.3,117.0,121.5,135.3,137.4,153.3及び174.8によって確認された。
9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(18)(371mg、1.2mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、ジエチルアミン(177mg、2.4mmol、250μL)を添加し、反応物をRTで一晩撹拌した。反応物を10%炭酸カリウム水溶液(2mL)で脱活した。ジクロロメタン層を相分離によって回収し、次いで真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A):酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(50〜100%(B)、50g、35.2CV、40mL/分)によって精製することで、淡黄色の固体を得た。次に、この固体を最小量のジエチルエーテルでトリチュレートすることで、240mg(58%)の9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤5)を得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 13.0,14.6,19.9,21.9,28.0,36.3,40.5,41.9,43.1(d,JCF=23Hz),54.7,82.0(d,JCF=173Hz),99.7,102.1,108.3,117.0,121.5,135.3,137.4,153.3及び174.8によって確認された。
実施例3:[9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(イメージング剤6)の合成
実施例3(a):2−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(19)
トルエン(100mL)中の2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(5.3g、31mmol、5.0mL)、DMAP(1.05g、9.4mmol)及びピペリジン(5.3g、63mmol、6.2mL)を4日間加熱還流した。反応物を放冷し、反応物を真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(20〜80%(B)、100g、8CV、85mL/分)によって精製することで、6.26g(96%)の
2−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(19)を白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 23.5,24.5,25.5,26.2,27.1,30.4,41.9,42.9,46.8,54.2,167.6,207.6によって確認された。
実施例3(a):2−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(19)
トルエン(100mL)中の2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(5.3g、31mmol、5.0mL)、DMAP(1.05g、9.4mmol)及びピペリジン(5.3g、63mmol、6.2mL)を4日間加熱還流した。反応物を放冷し、反応物を真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(20〜80%(B)、100g、8CV、85mL/分)によって精製することで、6.26g(96%)の
2−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(19)を白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 23.5,24.5,25.5,26.2,27.1,30.4,41.9,42.9,46.8,54.2,167.6,207.6によって確認された。
実施例3(b):2−ブロモ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(20)
2−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(19)(4.0g、19mmol)をジエチルエーテル(5mL)に溶解し、N2下で0℃に冷却した。臭素(5.9g、19mmol、1.0mL)を15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけて室温まで放温した。固体を濾過によって回収することで、5.86g(定量的)の2−ブロモ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(20)を白色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δC 17.3,24.2,25.3,25.8,32.5,44.0,51.6,108.3,145.5,167.8によって確認された。
2−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(19)(4.0g、19mmol)をジエチルエーテル(5mL)に溶解し、N2下で0℃に冷却した。臭素(5.9g、19mmol、1.0mL)を15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけて室温まで放温した。固体を濾過によって回収することで、5.86g(定量的)の2−ブロモ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(20)を白色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δC 17.3,24.2,25.3,25.8,32.5,44.0,51.6,108.3,145.5,167.8によって確認された。
実施例3(c):(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21)
丸底フラスコ内において、アニリン(2.0g、21.5mmol、2.0mL)、2,6−ルチジン(2.30g、21.5mmol)及びベンジル2−ブロモエチルエーテル(4.6g、21.5mmol、3.4mL)をDMF(10mL)中で合わせ、100℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。これを水(3×20mL)で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%B、100g、19.5CV、85mL/分)によって精製することで、2.22g(37%)の(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21)を黄色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 43.6,68.6,73.2,113.1,117.5,127.5,127.7,128.4,129.1,138.2,148.1によって確認された。
丸底フラスコ内において、アニリン(2.0g、21.5mmol、2.0mL)、2,6−ルチジン(2.30g、21.5mmol)及びベンジル2−ブロモエチルエーテル(4.6g、21.5mmol、3.4mL)をDMF(10mL)中で合わせ、100℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。これを水(3×20mL)で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%B、100g、19.5CV、85mL/分)によって精製することで、2.22g(37%)の(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21)を黄色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 43.6,68.6,73.2,113.1,117.5,127.5,127.7,128.4,129.1,138.2,148.1によって確認された。
実施例3(d):[9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(22)
2−ブロモ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(20)(1.5g、5.2mmol)と(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21)(3.2g、10.4mmol)との混合物を、N2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(5mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(2.13g、15.6mmol)を添加した。混合物をN2下テ゛16時間加熱還流シ、次イテ゛真空中テ゛濃縮シタ。残留物ヲ酢酸エチル(100mL)ニ溶解シ、2N HCl(30mL)、水(2×30mL)及ヒ゛炭酸カリウム水溶液(2×30mL)テ゛洗浄シ、次イテ゛乾燥シ、真空中テ゛濃縮シタ。粗物質ヲSCXカートリッシ゛ニヨッテ精製シ、次イテ゛ヘ゜トロール(A)及ヒ゛酢酸エチル(B)テ゛溶出スルシリカケ゛ルクロマトク゛ラフィー(30〜100%B、12g、41CV、30mL/分)ニヨッテ精製スルコトテ゛、600mg(27%)ノ[9-(2-ヘ゛ンシ゛ルオキシ-エチル)-2,3,4,9-テトラヒト゛ロ-1H-カルハ゛ソ゛ール-4-イル]-ヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-イル-メタノン( 22 )を油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 21.5,21.7,24.5,25..7,26.3,273,37.7,42.8,43.1,46.7,60.2,68.7,73.1,108.2,108.7,117.8,118.9,120.5,126.4,127.3,127.4,128.1,136.2,137.8,172.9によって確認された。
2−ブロモ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(20)(1.5g、5.2mmol)と(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21)(3.2g、10.4mmol)との混合物を、N2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(5mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(2.13g、15.6mmol)を添加した。混合物をN2下テ゛16時間加熱還流シ、次イテ゛真空中テ゛濃縮シタ。残留物ヲ酢酸エチル(100mL)ニ溶解シ、2N HCl(30mL)、水(2×30mL)及ヒ゛炭酸カリウム水溶液(2×30mL)テ゛洗浄シ、次イテ゛乾燥シ、真空中テ゛濃縮シタ。粗物質ヲSCXカートリッシ゛ニヨッテ精製シ、次イテ゛ヘ゜トロール(A)及ヒ゛酢酸エチル(B)テ゛溶出スルシリカケ゛ルクロマトク゛ラフィー(30〜100%B、12g、41CV、30mL/分)ニヨッテ精製スルコトテ゛、600mg(27%)ノ[9-(2-ヘ゛ンシ゛ルオキシ-エチル)-2,3,4,9-テトラヒト゛ロ-1H-カルハ゛ソ゛ール-4-イル]-ヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-イル-メタノン( 22 )を油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 21.5,21.7,24.5,25..7,26.3,273,37.7,42.8,43.1,46.7,60.2,68.7,73.1,108.2,108.7,117.8,118.9,120.5,126.4,127.3,127.4,128.1,136.2,137.8,172.9によって確認された。
実施例3(e):[9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(23)
メタノール(15mL)の[9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(22)(600mg、1.4mmol)の溶液に、メタノール(10mL)中のPd/C(200mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をトリチュレートすることで、332mg(71%)の[9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(23)を白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 21.2,21.9,24.7,27.4,36.4,43.4,45.0,47.0,60.9,107.8,109.0,117.7,119.0,120.7,126.6,136.2,137.2,173.5によって確認された。
メタノール(15mL)の[9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(22)(600mg、1.4mmol)の溶液に、メタノール(10mL)中のPd/C(200mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をトリチュレートすることで、332mg(71%)の[9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(23)を白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 21.2,21.9,24.7,27.4,36.4,43.4,45.0,47.0,60.9,107.8,109.0,117.7,119.0,120.7,126.6,136.2,137.2,173.5によって確認された。
実施例3(f):メタンスルホン酸2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステル(前駆体化合物6)
ジクロロメタン(15mL)の[9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(23)(260mg、0.8mmol)の溶液に、ピリジン(633mg、8.0mmol、0.65mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(458mg、4.0mmol、0.31mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2N HCl(2×50mL)及び水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、263mg(82%)のメタンスルホン酸2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 21.4,21.8,24.7,25.9,26.9,27.4,36.6,36.8,41.7,43.3,47.0,67.9,108.5,109.5,118.4,119.7,121.3,126.9,136.2,172.7によって確認された。
ジクロロメタン(15mL)の[9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(23)(260mg、0.8mmol)の溶液に、ピリジン(633mg、8.0mmol、0.65mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(458mg、4.0mmol、0.31mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2N HCl(2×50mL)及び水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、263mg(82%)のメタンスルホン酸2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 21.4,21.8,24.7,25.9,26.9,27.4,36.6,36.8,41.7,43.3,47.0,67.9,108.5,109.5,118.4,119.7,121.3,126.9,136.2,172.7によって確認された。
実施例3(g):[9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(イメージング剤6)
18Fによるメタンスルホン酸2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステルの標識を、実施例1(f)に記載したようにして実施した。
18Fによるメタンスルホン酸2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステルの標識を、実施例1(f)に記載したようにして実施した。
半分取HPLC:HICHROM ACE 5 C18カラム(100×10mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分、0〜1分50%B、1〜20分50〜95%B、波長254nm、イメージング剤6のtR 17分。
分析HPLC:Phenomenex Luna C18カラム(150×4.6mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0〜1分50%B、1〜20分50〜95%B、波長230nm、イメージング剤6のtR 16分。放射化学収率(非崩壊補正)23±2%(n=3)、時間90〜120分、放射化学純度≧99%。図2は、イメージング剤6及び非放射性イメージング剤6(実施例4に従って製造)の共溶出を示す。
実施例4:[9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(イメージング剤6の非放射性類似体)の合成
実施例4(a):(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24)
丸底フラスコ内において、アニリン(0.5g、5.4mmol)、2,6−ルチジン(0.58g、5.4mmol)及び2−フルオロエチルトシレート(12;実施例2(a)に従って製造)(1.17g、5.4mmol)をDMF(2.5mL)中で合わせ、100℃で一晩撹拌した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。これを水(3×20mL)で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(100g、0〜100%B、18CV、85mL/分)によって精製することで、435mg(60%)の(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24)を黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δC 3.41(1H,t,J=3Hz,NCH 2CH2F),3.50(1H,t,J=3Hz,NCH 2CH2F),3.93(1H,s,br),4.54(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),4.71(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),6.65−6.82(3H,m,2xNCCH,NCCHCHCH),7.14−7.28(2H,m,2xNCCHCHCH)によって確認された。
実施例4(a):(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24)
丸底フラスコ内において、アニリン(0.5g、5.4mmol)、2,6−ルチジン(0.58g、5.4mmol)及び2−フルオロエチルトシレート(12;実施例2(a)に従って製造)(1.17g、5.4mmol)をDMF(2.5mL)中で合わせ、100℃で一晩撹拌した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。これを水(3×20mL)で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(100g、0〜100%B、18CV、85mL/分)によって精製することで、435mg(60%)の(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24)を黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δC 3.41(1H,t,J=3Hz,NCH 2CH2F),3.50(1H,t,J=3Hz,NCH 2CH2F),3.93(1H,s,br),4.54(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),4.71(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),6.65−6.82(3H,m,2xNCCH,NCCHCHCH),7.14−7.28(2H,m,2xNCCHCHCH)によって確認された。
実施例4(b):[9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(非放射性イメージング剤6)
2−ブロモ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(20、実施例3(b)に従って製造)(500mg、1.7mmol)と(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24)(890mg、3.5mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(2mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(682mg、5mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、2N HCl(20mL)、水(2×20mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×20mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、151mg(27%)の[9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(非放射性イメージング剤6)を白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 21.6,21.8,24.7,26.5,26.9,27.4,37.3,43.1(d,JCF=45Hz),47.0,82.1(d,JCF=173Hz),108.5,108.9,118.6,119.4,121.0,126.8,136.2,172.7によって確認された。
2−ブロモ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(20、実施例3(b)に従って製造)(500mg、1.7mmol)と(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24)(890mg、3.5mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(2mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(682mg、5mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、2N HCl(20mL)、水(2×20mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×20mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、151mg(27%)の[9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(非放射性イメージング剤6)を白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 21.6,21.8,24.7,26.5,26.9,27.4,37.3,43.1(d,JCF=45Hz),47.0,82.1(d,JCF=173Hz),108.5,108.9,118.6,119.4,121.0,126.8,136.2,172.7によって確認された。
実施例5:9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(イメージング剤7)の合成
実施例5(a):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(25)
(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21、実施例3(c)に従って製造)(8.0g、26mmol)と3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4、実施例1(d)に従って製造)(3.2g、13mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(30mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(10.6g、78mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、2N HCl(100mL)、水(2×100mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(2.5〜40%B、17CV、330g、100mL/分)によって精製することで、3.49g(72%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(25)を油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 14.2,20.5,21.8,26.5,38.6,42.9,60.4,68.7,73.2,106.4,108.8,118.7,120.7,127.4,127.5,128.3,136.2,136.9,137.8,175.0によって確認された。
実施例5(a):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(25)
(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21、実施例3(c)に従って製造)(8.0g、26mmol)と3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4、実施例1(d)に従って製造)(3.2g、13mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(30mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(10.6g、78mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、2N HCl(100mL)、水(2×100mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(2.5〜40%B、17CV、330g、100mL/分)によって精製することで、3.49g(72%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(25)を油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 14.2,20.5,21.8,26.5,38.6,42.9,60.4,68.7,73.2,106.4,108.8,118.7,120.7,127.4,127.5,128.3,136.2,136.9,137.8,175.0によって確認された。
実施例5(b):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(26)
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(25)(35g、9.3mmol)をエタノール(9mL)に溶解し、次いで水(15mL)中のNaOH(1.56g)を添加した。反応物を2時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。水性層を2N HCl(150mL)に滴下し、次いでジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮することで、2.48g(92%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(26)を黄色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 20.4,21.8,26.4,38.3,42.9,68.7,73.3,105.7,108.8,118.7,119.3,102.9,127.4,127.6,128.3,136.2,137.1,137.8,108.9によって確認された。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(25)(35g、9.3mmol)をエタノール(9mL)に溶解し、次いで水(15mL)中のNaOH(1.56g)を添加した。反応物を2時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。水性層を2N HCl(150mL)に滴下し、次いでジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮することで、2.48g(92%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(26)を黄色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 20.4,21.8,26.4,38.3,42.9,68.7,73.3,105.7,108.8,118.7,119.3,102.9,127.4,127.6,128.3,136.2,137.1,137.8,108.9によって確認された。
実施例5(c):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(27)
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(26)(600mg、1.7mmol)を窒素下で乾燥DCM(8mL)に溶解し、塩化オキサリル(393mg、3.1mmol、0.26mL)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌すると、激しいガス発生が起こった。反応物を真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン(8mL)に再溶解し、0℃に冷却し、N−ベンジルメチルアミン(412mg、3.4mmol、0.44mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応物を5%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(30%B、10g)によって精製することで、246mg(64%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(27)を黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(CDCl3)δH 1.60−2.30(4H,m,CHCH 2CH 2CH2),2.70−2.90(2H,m,CHCH2CH2CH 2),3.10(1.5H,s,N(CH 3)CH2Ph),3.13(1.5H,s,N(CH 3)CH2Ph),3.73(2H,t,J=6Hz,NCH 2CH2O),4.10−4.30(3H,m,NCH2CH 2O,CHCH2CH2CH2),4.42(1H,s,OCH 2Ph),4.44(1H,s,OCH 2Ph),4.80(1H,s,N(CH3)CH 2Ph),4.81(1H,s,N(CH3)CH 2Ph),6.90−7.50(14H,m)によって確認された。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(26)(600mg、1.7mmol)を窒素下で乾燥DCM(8mL)に溶解し、塩化オキサリル(393mg、3.1mmol、0.26mL)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌すると、激しいガス発生が起こった。反応物を真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン(8mL)に再溶解し、0℃に冷却し、N−ベンジルメチルアミン(412mg、3.4mmol、0.44mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応物を5%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(30%B、10g)によって精製することで、246mg(64%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(27)を黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(CDCl3)δH 1.60−2.30(4H,m,CHCH 2CH 2CH2),2.70−2.90(2H,m,CHCH2CH2CH 2),3.10(1.5H,s,N(CH 3)CH2Ph),3.13(1.5H,s,N(CH 3)CH2Ph),3.73(2H,t,J=6Hz,NCH 2CH2O),4.10−4.30(3H,m,NCH2CH 2O,CHCH2CH2CH2),4.42(1H,s,OCH 2Ph),4.44(1H,s,OCH 2Ph),4.80(1H,s,N(CH3)CH 2Ph),4.81(1H,s,N(CH3)CH 2Ph),6.90−7.50(14H,m)によって確認された。
実施例5(d):9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(28)
メタノール(15mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(27)(246mg、0.5mmol)の溶液に、メタノール(10mL)中のPd/C(200mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、36mg(20%)の9−(2ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(28)を緑色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1H NMR(CDCl3)δH 1.80−2.20(4H,m),2.70−3.00(2H,m),3.20−4.30(10H,m),6.90−7.50(9H,m)によって確認された。
メタノール(15mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(27)(246mg、0.5mmol)の溶液に、メタノール(10mL)中のPd/C(200mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、36mg(20%)の9−(2ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(28)を緑色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1H NMR(CDCl3)δH 1.80−2.20(4H,m),2.70−3.00(2H,m),3.20−4.30(10H,m),6.90−7.50(9H,m)によって確認された。
実施例5(e):メタンスルホン酸2−[4−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステル
ジクロロメタン(2mL)中の9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(28)(36mg、0.1mmol)の溶液に、ピリジン(7.91g、1.0mmol、8.1mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(57mg、0.5mmol、0.04mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2N HCl(2×10mL)及び水(2×10mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(20〜80%B、4g、45CV、18mL/分)によって精製することで、14mg(32%)のメタンスルホン酸2−[4−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステルを黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(CDCl3)δH 1.10−2.40(5H,m),2.51(1.5H,s,OSO2CH 3),2.54(1.5H,s,OSO2CH 3),2.70−2.90(2H,m),3.08(1.5H,s,NCH 3),3.15(1.5H,s,NCH 3),3.40−3.70(1H,m),4.10−4.80(4H,m),7.00−7.50(9H,m)によって確認された。
ジクロロメタン(2mL)中の9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(28)(36mg、0.1mmol)の溶液に、ピリジン(7.91g、1.0mmol、8.1mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(57mg、0.5mmol、0.04mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2N HCl(2×10mL)及び水(2×10mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(20〜80%B、4g、45CV、18mL/分)によって精製することで、14mg(32%)のメタンスルホン酸2−[4−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステルを黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(CDCl3)δH 1.10−2.40(5H,m),2.51(1.5H,s,OSO2CH 3),2.54(1.5H,s,OSO2CH 3),2.70−2.90(2H,m),3.08(1.5H,s,NCH 3),3.15(1.5H,s,NCH 3),3.40−3.70(1H,m),4.10−4.80(4H,m),7.00−7.50(9H,m)によって確認された。
実施例5(f):9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(イメージング剤7)
18Fによるメタンスルホン酸2−[4−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステルの標識を、実施例1(f)に記載したようにして実施した。半分取HPLC:HICHROM ACE 5 C18カラム(100×10mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分;0〜1分50%B、1〜20分50〜95%B、波長254nm、イメージング剤7のtR 17分。
18Fによるメタンスルホン酸2−[4−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステルの標識を、実施例1(f)に記載したようにして実施した。半分取HPLC:HICHROM ACE 5 C18カラム(100×10mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分;0〜1分50%B、1〜20分50〜95%B、波長254nm、イメージング剤7のtR 17分。
分析HPLC:Phenomenex Luna C18カラム(150×4.6mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0〜1分50%B、1〜20分50〜95%B、波長230nm、イメージング剤7のtR 16分。放射化学収率(非崩壊補正)23±2%(n=3)、時間90〜120分、放射化学純度≧99%。図3は、イメージング剤7及び非放射性イメージング剤7(実施例6に従って製造)の共溶出を示す。
実施例6:9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(非放射性イメージング剤7)
実施例6(a):3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(29)
2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(5.0g、29mmol、4.7mL)をジエチルエーテル(5mL)に溶解し、N2下で0℃に冷却した。臭素(4.6g、29mmol、4.2mL)を15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけて室温まで放温した。混合物を氷冷飽和炭酸ナトリウム水溶液(40mL)中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空中で濃縮すめことで、5.96g(81%)の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(29)を淡黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δC 14.14,17.65,21.77,32.02,59.95,60.83,99.70,166.33,172.81によって確認された。
実施例6(a):3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(29)
2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(5.0g、29mmol、4.7mL)をジエチルエーテル(5mL)に溶解し、N2下で0℃に冷却した。臭素(4.6g、29mmol、4.2mL)を15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけて室温まで放温した。混合物を氷冷飽和炭酸ナトリウム水溶液(40mL)中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空中で濃縮すめことで、5.96g(81%)の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(29)を淡黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δC 14.14,17.65,21.77,32.02,59.95,60.83,99.70,166.33,172.81によって確認された。
実施例6(b):9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(30)
(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24、実施例4(a)に従って製造)(560mg、4.0mmol)及び3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(29)(500mg、2.0mmol)の混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(4mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(820mg、6mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。生成物を酢酸エチル/エーテル(30mL/150mL)に溶解し、2N HCl(40mL)、水(2×100mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮することで、447mg(91%)の9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(30)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 14.3,20.4,21.7,26.4,38.5,43.1(d,JCF=15Hz),60.6,76.6,77.0,77.4,82.1(d,JCF=173Hz),106.9,108.5,118.9,119.4,121.1,127.1,136.2,136.7,174.9によって確認された。
(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24、実施例4(a)に従って製造)(560mg、4.0mmol)及び3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(29)(500mg、2.0mmol)の混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(4mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(820mg、6mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。生成物を酢酸エチル/エーテル(30mL/150mL)に溶解し、2N HCl(40mL)、水(2×100mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮することで、447mg(91%)の9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(30)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 14.3,20.4,21.7,26.4,38.5,43.1(d,JCF=15Hz),60.6,76.6,77.0,77.4,82.1(d,JCF=173Hz),106.9,108.5,118.9,119.4,121.1,127.1,136.2,136.7,174.9によって確認された。
実施例6(c):9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(31)
9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(30)(380mg、1.3mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、次いで水(5mL)中のNaOH(520mg)を添加した。反応物を2時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×50mL)で洗浄した。水性層を2N HCl(50mL)に滴下し、次いでジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮することで、130mg(37%)の9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(31)を黄色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.90−2.42(4H,m,2−及び3−CH 2),2.60−2.91(2H,m,1−CH 2),3.94(1H,t,J=6Hz,4−CH),4.30(1H,t,J=6Hz,NCH 2CH2F),4.37(1H,t,J=6Hz,NCH 2CH2F),4.59(1H,t,J=6Hz,NCH2CH 2F),4.74(1H,t,J=6Hz,NCH2CH 2F),7.05−7.26(3H,m,ArH),7.59(1H,d,J=9Hz,ArH)によって確認された。
9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(30)(380mg、1.3mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、次いで水(5mL)中のNaOH(520mg)を添加した。反応物を2時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×50mL)で洗浄した。水性層を2N HCl(50mL)に滴下し、次いでジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮することで、130mg(37%)の9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(31)を黄色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.90−2.42(4H,m,2−及び3−CH 2),2.60−2.91(2H,m,1−CH 2),3.94(1H,t,J=6Hz,4−CH),4.30(1H,t,J=6Hz,NCH 2CH2F),4.37(1H,t,J=6Hz,NCH 2CH2F),4.59(1H,t,J=6Hz,NCH2CH 2F),4.74(1H,t,J=6Hz,NCH2CH 2F),7.05−7.26(3H,m,ArH),7.59(1H,d,J=9Hz,ArH)によって確認された。
実施例6(d):9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(32)
乾燥ジクロロメタン(6mL)中の9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(31)(0.5g、1.91mmol)を、窒素雰囲気下において、塩化オキサリル(490mg、3.8mmol、0.34mL)及び1滴のDMFと共に室温で撹拌した。反応物を真空中で濃縮することで、545mg(定量的)の9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(32)を得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 20.2,21.6,26.7,43.1,43.4,50.6,80.9,83.1,105.3,108.8,118.3,120.0,121.6,126.5,136.2,137.5,176.1によって確認された。
乾燥ジクロロメタン(6mL)中の9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(31)(0.5g、1.91mmol)を、窒素雰囲気下において、塩化オキサリル(490mg、3.8mmol、0.34mL)及び1滴のDMFと共に室温で撹拌した。反応物を真空中で濃縮することで、545mg(定量的)の9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(32)を得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 20.2,21.6,26.7,43.1,43.4,50.6,80.9,83.1,105.3,108.8,118.3,120.0,121.6,126.5,136.2,137.5,176.1によって確認された。
実施例6(e):9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(非放射性イメージング剤7)
9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(32)(110mg、0.4mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、N−ベンジルメチルアミン(92mg、0.8mmol、98μL)を添加し、反応物をRTで一晩撹拌した。反応物を10%炭酸カリウム水溶液(2mL)で脱活した。ジクロロメタン層を相分離機によって回収し、次いで真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(20〜100%B、12g、30CV、30mL/分)によって精製することで、39mg(28%)の9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(非放射性イメージング剤7)を得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.75−2.32,(4H,m,2−及び3−CH 2),2.68−2.86(2H,m,1−CH 2),3.10(1H,s,NCH 3),3.14(2H,s,NCH 3),4.17−4.39(3H,m,NCH 2CH2F及び4−CH 2),4.52−4.87(4H,m,NCH 2Ph及びNCH2CH 2F),6.96−7.42(9H,m,ArH)によって確認された。
9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニルクロリド(32)(110mg、0.4mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、N−ベンジルメチルアミン(92mg、0.8mmol、98μL)を添加し、反応物をRTで一晩撹拌した。反応物を10%炭酸カリウム水溶液(2mL)で脱活した。ジクロロメタン層を相分離機によって回収し、次いで真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(20〜100%B、12g、30CV、30mL/分)によって精製することで、39mg(28%)の9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(非放射性イメージング剤7)を得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.75−2.32,(4H,m,2−及び3−CH 2),2.68−2.86(2H,m,1−CH 2),3.10(1H,s,NCH 3),3.14(2H,s,NCH 3),4.17−4.39(3H,m,NCH 2CH2F及び4−CH 2),4.52−4.87(4H,m,NCH 2Ph及びNCH2CH 2F),6.96−7.42(9H,m,ArH)によって確認された。
実施例7:6−フルオロ−9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(イメージング剤9)の合成
実施例7(a):2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)
DCM(52mL)中のベンジルオキシ酢酸(4.6g、28.0mmol、4.0mL)の溶液に、塩化オキサリル(7.7g、61mmol、5.3mL)及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去して塩化ベンジルオキシ−アセチルを得た。粗塩化アシルをDCM(100mL)で希釈し、トリエチルアミン(5.3mL、41.6mmol、4.2g)を添加し、続いて4−フルオロアニリン(3.5g、32mmol、3.0mL)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、反応物を1M HCl水溶液(100mL)で脱活し、乾燥し、真空中で濃縮することで、7.1g(95%)の2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 69.2,73.5,115.4(d,JCF=22Hz),121.4(d,JCF=7Hz),127.9,128.2,128.5,132.5(d,JCF=3Hz),136.3,157.6,160.8及び167.5によって確認された。
実施例7(a):2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)
DCM(52mL)中のベンジルオキシ酢酸(4.6g、28.0mmol、4.0mL)の溶液に、塩化オキサリル(7.7g、61mmol、5.3mL)及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去して塩化ベンジルオキシ−アセチルを得た。粗塩化アシルをDCM(100mL)で希釈し、トリエチルアミン(5.3mL、41.6mmol、4.2g)を添加し、続いて4−フルオロアニリン(3.5g、32mmol、3.0mL)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、反応物を1M HCl水溶液(100mL)で脱活し、乾燥し、真空中で濃縮することで、7.1g(95%)の2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 69.2,73.5,115.4(d,JCF=22Hz),121.4(d,JCF=7Hz),127.9,128.2,128.5,132.5(d,JCF=3Hz),136.3,157.6,160.8及び167.5によって確認された。
実施例7(b):(2−ベンジルオキシ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(34)
乾燥ジエチルエーテル(100mL)中のLAH(1.25g、27mmol)の懸濁液に、乾燥ジエチルエーテル(100mL)中の2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)(6.9g、27mmol)の溶液を滴下した。添加は、還流が維持されるように実施した。添加の完了後、反応混合物を4時間加熱還流し、次いで氷水中に注ぎ、DCMを添加した。アルミニウム塩を分解するため、強塩基性pHが得られるまで2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水性層をDCMで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜50%B、100g、12CV、60mL/分)によって精製することで、5.5g(84%)の(2−ベンジルオキシ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(34)を黄色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 44.0,68.3,72.8,113.7(d,JCF=7Hz),115.3(d,JCF=22Hz),127.5,127.6(d,JCF=3Hz),128.3,137.8,144.5,154.1及び157.2によって確認された。
乾燥ジエチルエーテル(100mL)中のLAH(1.25g、27mmol)の懸濁液に、乾燥ジエチルエーテル(100mL)中の2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)(6.9g、27mmol)の溶液を滴下した。添加は、還流が維持されるように実施した。添加の完了後、反応混合物を4時間加熱還流し、次いで氷水中に注ぎ、DCMを添加した。アルミニウム塩を分解するため、強塩基性pHが得られるまで2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水性層をDCMで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜50%B、100g、12CV、60mL/分)によって精製することで、5.5g(84%)の(2−ベンジルオキシ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(34)を黄色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 44.0,68.3,72.8,113.7(d,JCF=7Hz),115.3(d,JCF=22Hz),127.5,127.6(d,JCF=3Hz),128.3,137.8,144.5,154.1及び157.2によって確認された。
実施例7(c):3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35)
2−シクロヘキサン−カルボン酸エチル(7.50mL、47.0mmol)、DMAP(1.72g、14.1mmol)及びジエチルアミン(9.77mL、94.0mmol)をトルエン(100mL)中で72時間加熱還流した。反応物を放冷し、トルエンを減圧下で除去した。粗油状物を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(1:1、100g、SiO2)によって精製することで、6.8g(73%)の2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミンを橙色の油状物として得た。構造は、13C NMR(CDCl3)δ 11.1,12.7,21.3,24.9,28.5,39.4,39.6,51.7,166.5,205.9によって確認された。
2−シクロヘキサン−カルボン酸エチル(7.50mL、47.0mmol)、DMAP(1.72g、14.1mmol)及びジエチルアミン(9.77mL、94.0mmol)をトルエン(100mL)中で72時間加熱還流した。反応物を放冷し、トルエンを減圧下で除去した。粗油状物を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(1:1、100g、SiO2)によって精製することで、6.8g(73%)の2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミンを橙色の油状物として得た。構造は、13C NMR(CDCl3)δ 11.1,12.7,21.3,24.9,28.5,39.4,39.6,51.7,166.5,205.9によって確認された。
2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミン(3.56mL、19.3mmol)をジエチルエーテル(5mL)に溶解し、N2下で撹拌しながら0℃に冷却した。臭素(0.99mL、19.3mmol)を15分かけて滴下し、反応混合物を3時間かけて室温まで放温した。反応物から固体が沈殿した。それを濾過によって回収し、エーテルで洗浄することで、5.85g(109%)の3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35)を淡黄色の固体として得た。構造は、13C NMR(CDCl3)δ 11.2,12.8,22.7,28.8,37.6,37.9,39.4,51.0,55.7,165.5,197.2によって確認された。
実施例7(d):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(36)
2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)(5.3g、22mmol)と3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35)(3.0g、13mmol))との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(30mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(9.0g、66mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、2N HCl(100mL)、水(2×100mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10〜50%B、100g)によって精製することで、196mg(11%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(36)を白色の固体として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.14(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.30(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.60−2.60(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.85(2H,m,1−CH 2),3.10−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2及びNCH 2CH2OBn),3.66−3.75(1H,m,4−CH),4.00−4.25(2H,m,NCH2CH 2OBn),4.41(2H,s,OCH 2Ph),6.75−6.95(2H,m,NCCHCHCFCH),7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCFCH)及び7.16−7.25(5H,m,Ph)によって確認された。
2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)(5.3g、22mmol)と3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35)(3.0g、13mmol))との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(30mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(9.0g、66mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、2N HCl(100mL)、水(2×100mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10〜50%B、100g)によって精製することで、196mg(11%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(36)を白色の固体として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.14(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.30(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.60−2.60(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.85(2H,m,1−CH 2),3.10−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2及びNCH 2CH2OBn),3.66−3.75(1H,m,4−CH),4.00−4.25(2H,m,NCH2CH 2OBn),4.41(2H,s,OCH 2Ph),6.75−6.95(2H,m,NCCHCHCFCH),7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCFCH)及び7.16−7.25(5H,m,Ph)によって確認された。
実施例7(d):6−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(37)
メタノール(40mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(36)(600mg、1.4mmol)の溶液に、メタノール(5mL)中のPd/C(100mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、460mg(80%)の6−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(37)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1H NMR(300MHz,MeOD−d3)δH 1.18(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.35(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.80−2.20(4H,m,2−及び3−CH 2),2.69−3.88(2H,m,1−CH 2),3.40−3.86(6H,m,N(CH 2CH3)2及びNCH 2CH2OH),4.03−4.22(3H,m,NCH2CH 2OH及び4−CH),6.75−6.95(2H,m,NCCHCHCFCH)及び7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCFCHによって確認された。
メタノール(40mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(36)(600mg、1.4mmol)の溶液に、メタノール(5mL)中のPd/C(100mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、460mg(80%)の6−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(37)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1H NMR(300MHz,MeOD−d3)δH 1.18(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.35(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.80−2.20(4H,m,2−及び3−CH 2),2.69−3.88(2H,m,1−CH 2),3.40−3.86(6H,m,N(CH 2CH3)2及びNCH 2CH2OH),4.03−4.22(3H,m,NCH2CH 2OH及び4−CH),6.75−6.95(2H,m,NCCHCHCFCH)及び7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCFCHによって確認された。
実施例7(e):メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステル
ジクロロメタン(20mL)中の6−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(37)(460mg、1.4mmol)の溶液に、ピリジン(1.11g、14.0mmol、1.1mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(722mg、6.3mmol、0.5mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2N HCl(2×30mL)及び水(2×30mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(B)(0〜100%(B)、10g、45CV、30mL/分)によって精製し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートすることで、166mg(30%)のメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 12.9,15.0,21.1,27.7,36.1,36.7,40.6,41.7,67.8,103.3(d,JCF=23Hz),108.7,109.0,109.1,109.4(d,JCF=5Hz),126.9(d,JCF=10Hz),132.4,138.4,156.1,159.2及び173.3によって確認された。
ジクロロメタン(20mL)中の6−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(37)(460mg、1.4mmol)の溶液に、ピリジン(1.11g、14.0mmol、1.1mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(722mg、6.3mmol、0.5mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2N HCl(2×30mL)及び水(2×30mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(B)(0〜100%(B)、10g、45CV、30mL/分)によって精製し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートすることで、166mg(30%)のメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 12.9,15.0,21.1,27.7,36.1,36.7,40.6,41.7,67.8,103.3(d,JCF=23Hz),108.7,109.0,109.1,109.4(d,JCF=5Hz),126.9(d,JCF=10Hz),132.4,138.4,156.1,159.2及び173.3によって確認された。
実施例7(f):6−フルオロ−9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(イメージング剤9)
18Fによるメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルの標識を、実施例1(f)に記載したようにして実施した。
18Fによるメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルの標識を、実施例1(f)に記載したようにして実施した。
半分取HPLC:HICHROM ACE 5 C18カラム(100×10mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分、0〜1分40%B、1〜20分40〜95%B、波長254nm、イメージング剤9のtR 15分。
分析HPLC:Phenomenex Luna C18カラム(150×4.6mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0〜1分50%B、1〜20分50〜95%B、波長230nm、イメージング剤9のtR 14分。放射化学収率(非崩壊補正)26±8%(n=4)、時間90〜120分、放射化学純度≧99%。図4は、イメージング剤9及び非放射性イメージング剤9(実施例8に従って製造)の共溶出を示す。
実施例8:6−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤9)の合成
実施例8(a):(2−フルオロ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(38)
丸底フラスコ内において、4−フルオロアニリン(1.3g、11.6mmol、1.6mL)、2,6−ルチジン(1.24g、11.6mmol)及び2−フルオロエチルトシレート(12、実施例2(a)に従って製造)(2.5g、11.6mmol)をDMF(5mL)中で合わせ、100℃で一晩撹拌した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。これを水(3×40mL)で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10%B、100g、12CV、60mL/分)によって精製することで、383mg(20%)の(2−フルオロ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(38)を黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 3.30−3.35(1H,m,NCH 2CH2F),3.40−3.45(1H,m,NCH 2CH2F),3.90(1H,s,br,NH),4.53(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),4.69(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),6.51−6.72(2H,m,2xNCCH),6.85−7.05(2H,m,2xNCCHCH)によって確認された。
実施例8(a):(2−フルオロ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(38)
丸底フラスコ内において、4−フルオロアニリン(1.3g、11.6mmol、1.6mL)、2,6−ルチジン(1.24g、11.6mmol)及び2−フルオロエチルトシレート(12、実施例2(a)に従って製造)(2.5g、11.6mmol)をDMF(5mL)中で合わせ、100℃で一晩撹拌した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。これを水(3×40mL)で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10%B、100g、12CV、60mL/分)によって精製することで、383mg(20%)の(2−フルオロ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(38)を黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 3.30−3.35(1H,m,NCH 2CH2F),3.40−3.45(1H,m,NCH 2CH2F),3.90(1H,s,br,NH),4.53(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),4.69(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),6.51−6.72(2H,m,2xNCCH),6.85−7.05(2H,m,2xNCCHCH)によって確認された。
実施例8(b):6−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤9)
3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35、実施例7(c)に従って製造)(336mg、1.2mmol)と(2−フルオロ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(38)(383mg、2.4mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(2mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(491mg、3.6mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、2N HCl(10mL)、水(2×10mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×5mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、40mg(10%)の6−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤9)を白色の固体として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.13(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.30(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.55−2.14(4H,m,2−及び3−CH 2),2.78−2.86(2H,m,1−CH 2),3.36−3.67(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.00−4.10(1H,m,4−CH),4.30(2H,dm,J=21Hz,NCH 2CH2F),4.60(2H,dm,J=41Hz,NCH2CH 2F),6.75−6.95(2H,m,NCCHCHCFCH)及び7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCFCHによって確認された。
3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35、実施例7(c)に従って製造)(336mg、1.2mmol)と(2−フルオロ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(38)(383mg、2.4mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(2mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(491mg、3.6mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、2N HCl(10mL)、水(2×10mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×5mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、40mg(10%)の6−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤9)を白色の固体として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.13(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.30(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.55−2.14(4H,m,2−及び3−CH 2),2.78−2.86(2H,m,1−CH 2),3.36−3.67(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.00−4.10(1H,m,4−CH),4.30(2H,dm,J=21Hz,NCH 2CH2F),4.60(2H,dm,J=41Hz,NCH2CH 2F),6.75−6.95(2H,m,NCCHCHCFCH)及び7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCFCHによって確認された。
実施例9:5−フルオロ−9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(イメージング剤10)の合成
実施例9(a):2−ベンジルオキシ−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(39)
DCM(52mL)のベンジルオキシ酢酸(4.65g、28mmol、4.0mL)の溶液に、塩化オキサリル(7.7g、61mmol、5.3mL)及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、粗塩化アシルをDCM(100mL)で希釈し、トリエチルアミン(5.3mL、41.6mmol、4.2g)を添加し、続いて3−フルオロアニリン(3.5g、32mmol、3.0mL)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、反応物を1M HCl水溶液(100mL)で脱活し、乾燥し、真空中で濃縮することで、7.10g(95%)の2−ベンジルオキシ−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(39)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 69.2,73.5,106.9,107.2,111.0(d,JCF=24Hz),114.9(d,JCF=3Hz),127.8,128.2,128.5,129.7(d,JCF=9Hz),136.2及び167.6によって確認された。
実施例9(a):2−ベンジルオキシ−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(39)
DCM(52mL)のベンジルオキシ酢酸(4.65g、28mmol、4.0mL)の溶液に、塩化オキサリル(7.7g、61mmol、5.3mL)及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、粗塩化アシルをDCM(100mL)で希釈し、トリエチルアミン(5.3mL、41.6mmol、4.2g)を添加し、続いて3−フルオロアニリン(3.5g、32mmol、3.0mL)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、反応物を1M HCl水溶液(100mL)で脱活し、乾燥し、真空中で濃縮することで、7.10g(95%)の2−ベンジルオキシ−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(39)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 69.2,73.5,106.9,107.2,111.0(d,JCF=24Hz),114.9(d,JCF=3Hz),127.8,128.2,128.5,129.7(d,JCF=9Hz),136.2及び167.6によって確認された。
実施例9(b):(2−ベンジルオキシ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(40)
乾燥ジエチルエーテル(100mL)中のLAH(1.25g、27mmol)の懸濁液に、乾燥ジエチルエーテル(100mL)中の2−ベンジルオキシ−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(39)(7.0g、27mmol)の溶液を滴下した。添加は、還流が維持されるように実施した。添加の完了後、反応混合物を4時間加熱還流し、次いで氷水中に注ぎ、DCMを添加した。アルミニウム塩を分解するため、強塩基性pHが得られるまで2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水性層をDCMで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜50%B、100g、12CV、60mL/分)によって精製することで、4.1g(84%)の(2−ベンジルオキシ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(40)を黄色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 43.3,68.2,73.0,99.4(d,JCF=24Hz),103.5,103.8,108.8,127.4(d,JCF=3Hz),127.6,128.4,130.0(d,JCF=9Hz)及び138.8によって確認された。
乾燥ジエチルエーテル(100mL)中のLAH(1.25g、27mmol)の懸濁液に、乾燥ジエチルエーテル(100mL)中の2−ベンジルオキシ−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(39)(7.0g、27mmol)の溶液を滴下した。添加は、還流が維持されるように実施した。添加の完了後、反応混合物を4時間加熱還流し、次いで氷水中に注ぎ、DCMを添加した。アルミニウム塩を分解するため、強塩基性pHが得られるまで2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水性層をDCMで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜50%B、100g、12CV、60mL/分)によって精製することで、4.1g(84%)の(2−ベンジルオキシ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(40)を黄色の油状物として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC 43.3,68.2,73.0,99.4(d,JCF=24Hz),103.5,103.8,108.8,127.4(d,JCF=3Hz),127.6,128.4,130.0(d,JCF=9Hz)及び138.8によって確認された。
実施例9(c):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(41)
3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35、実施例7(c)に従って製造)(2.3g、10mmol)と(2−ベンジルオキシ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(40)(4.1g、17mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(10mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(4.09g、30mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、2N HCl(50mL)、水(2×50mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×50mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜100%B、100g、28CV、60mL/分)によって精製することで、1.3g(30%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(41)を、異性体9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−7−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドと一緒に混合物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(41)の構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.10−1.40(6H,m,N(CH2CH 3)2),1.60−2.60(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.85(2H,m,1−CH 2),3.10−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2及びCH 2CH2OBn),4.00−4.30(3H,m,CH2CH 2OBn及び4−CH),4.43(2H,s,OCH 2Ph),6.55−6.65(1H,m,NCCHCHCHCF),6.90−7.05(1H,m,NCCHCHCHCF),7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCHCF)及び7.16−7.25(5H,m,Ph)によって確認された。
3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35、実施例7(c)に従って製造)(2.3g、10mmol)と(2−ベンジルオキシ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(40)(4.1g、17mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(10mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(4.09g、30mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、2N HCl(50mL)、水(2×50mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×50mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(5〜100%B、100g、28CV、60mL/分)によって精製することで、1.3g(30%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(41)を、異性体9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−7−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドと一緒に混合物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(41)の構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.10−1.40(6H,m,N(CH2CH 3)2),1.60−2.60(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.85(2H,m,1−CH 2),3.10−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2及びCH 2CH2OBn),4.00−4.30(3H,m,CH2CH 2OBn及び4−CH),4.43(2H,s,OCH 2Ph),6.55−6.65(1H,m,NCCHCHCHCF),6.90−7.05(1H,m,NCCHCHCHCF),7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCHCF)及び7.16−7.25(5H,m,Ph)によって確認された。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−7−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドの構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.10−1.40(6H,m,N(CH2CH 3)2),1.60−2.60(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.85(2H,m,1−CH 2),3.10−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2及びNCH 2CH2OBn),4.00−4.30(3H,m,NCH2CH 2Obn及び4−CH),4.55(2H,s,OCH 2Ph),6.70−6.80(1H,m,NCCHCFCHCH)及び7.00−7.40(7H,m,NCCHCFCHCH及びPh)によって確認された。
実施例9(d):5−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(42)
メタノール(75mL)中における9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(41)と9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−7−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドとの混合物(1.3g、3.0mmol)の溶液に、メタノール(10mL)中のPa/C(200mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、743mg(80%)の5−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(42)と7−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドとの混合物を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。5−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(55)の構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.10−1.40(6H,m,N(CH2CH 3)2),1.60−2.60(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.85(2H,m,1−CH 2),3.10−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2及びCH 2CH2OH),4.00−4.30(3H,m,CH2CH 2OH,4−CH),6.55−6.65(1H,m,NCCHCHCHCF),6.90−7.05(1H,m,NCCHCHCHCF)及び7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCHCF)によって確認された。
メタノール(75mL)中における9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(41)と9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−7−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドとの混合物(1.3g、3.0mmol)の溶液に、メタノール(10mL)中のPa/C(200mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、743mg(80%)の5−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(42)と7−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドとの混合物を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。5−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(55)の構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.10−1.40(6H,m,N(CH2CH 3)2),1.60−2.60(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.85(2H,m,1−CH 2),3.10−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2及びCH 2CH2OH),4.00−4.30(3H,m,CH2CH 2OH,4−CH),6.55−6.65(1H,m,NCCHCHCHCF),6.90−7.05(1H,m,NCCHCHCHCF)及び7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCHCF)によって確認された。
7−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドの構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.10−1.40(6H,m,N(CH2CH 3)2),1.60−2.60(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.85(2H,m,1−CH 2),3.10−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2及びCH 2CH2OH),4.00−4.30(3H,m,NCH2CH 2OH,4−CH),6.70−6.80(1H,m,NCCHCFCHCH)及び7.00−7.40(2H,m,NCCHCFCHCH)によって確認された。
実施例9(e):メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステル
ジクロロメタン(30mL)中における5−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(42)と7−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドとの混合物(743mg、2.2mmol)の溶液に、ピリジン(1.74g、22.0mmol、1.8mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.01g、8.8mmol、0.7mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を2N HCl(2×50mL)及び水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、水(A)及びメタノール(B)で溶出する半分取HPLC(Gemini 5u、C18、110A、150×21mm、20分で50〜95%B、21mL/分)によって精製することで、10mg(1%)のメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルを白色の固体として得、30mg(9%)のメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルとメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルとの混合物を白色の固体として得た。これらの精製条件を使用すると、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルを単一の成分として単離することができなかった。メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルの構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.18(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.39(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2)1.70−2.30(4H,m,2−及び3−CH 2),2.58(3H,s,OSO2CH 3),2.60−2.80(2H,m,1−CH 2),3.40−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.02(1H,t,J=6Hz,4−CH),4.20(2H,t,J=7Hz,NCH 2CH2OMs),4.35(2H,t,J=7Hz,NCH2CH 2OMs),6.70−6.85(1H,m,NCCHCFCHCH),6.90−7.00(1H,m,NCCHCFCHCH)及び7.05−7.15(2H,m,NCCHCFCHCH)によって確認された。
ジクロロメタン(30mL)中における5−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(42)と7−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドとの混合物(743mg、2.2mmol)の溶液に、ピリジン(1.74g、22.0mmol、1.8mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.01g、8.8mmol、0.7mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を2N HCl(2×50mL)及び水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、水(A)及びメタノール(B)で溶出する半分取HPLC(Gemini 5u、C18、110A、150×21mm、20分で50〜95%B、21mL/分)によって精製することで、10mg(1%)のメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルを白色の固体として得、30mg(9%)のメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルとメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルとの混合物を白色の固体として得た。これらの精製条件を使用すると、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルを単一の成分として単離することができなかった。メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルの構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.18(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.39(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2)1.70−2.30(4H,m,2−及び3−CH 2),2.58(3H,s,OSO2CH 3),2.60−2.80(2H,m,1−CH 2),3.40−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.02(1H,t,J=6Hz,4−CH),4.20(2H,t,J=7Hz,NCH 2CH2OMs),4.35(2H,t,J=7Hz,NCH2CH 2OMs),6.70−6.85(1H,m,NCCHCFCHCH),6.90−7.00(1H,m,NCCHCFCHCH)及び7.05−7.15(2H,m,NCCHCFCHCH)によって確認された。
メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステル(前駆体化合物10)の構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.18(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.39(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2)1.70−2.30(4H,m,2−及び3−CH 2),2.58(3H,s,OSO2CH 3),2.60−2.80(2H,m,1−CH 2),3.40−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.15(1H,m,4−CH),4.20(2H,t,J=7Hz,NCH 2CH2OMs),4.35(2H,t,J=7Hz,NCH2CH 2OMs),6.55−6.65(1H,m,NCCHCHCHCF),6.90−7.05(1H,m,NCCHCHCHCF)及び7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCHCF)によって確認された。
実施例9(f):5−フルオロ−9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(イメージング剤10)
メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルとメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルとの混合物を放射性標識反応で使用した。18Fによる標識を実施例1(f)に記載したようにして実施した。7−フルオロ−9−(2−[18F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド及びイメージング剤10を得た。
メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルとメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルとの混合物を放射性標識反応で使用した。18Fによる標識を実施例1(f)に記載したようにして実施した。7−フルオロ−9−(2−[18F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド及びイメージング剤10を得た。
半分取HPLC:HICHROM ACE 5 C18カラム(100×10mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分、0〜1分50%B、1〜20分50〜95%B、波長254nm、イメージング剤10のtR 15分、7−フルオロ−9−(2−[18F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドのtR 14分。
分析HPLC:Phenomenex Luna C18カラム(150×4.6mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0〜1分50%B、1〜20分50〜95%B、波長230nm、イメージング剤10のtR 16分、7−フルオロ−9−(2−[18F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドのtR 14分。イメージング剤10の放射化学収率(非崩壊補正)8.7±1%(n=3)、時間90〜120分、放射化学純度≧99%。図5は、イメージング剤10(上段)及び7−フルオロ−9−(2−[18F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(中段)及び7−フルオロ−9−(2−[19F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(下段)を示す。
実施例10:5−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤10)の合成
実施例10(a):(2−フルオロ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(43)
3−フルオロアニリン(1.4g、11.6mmol、1.2mL)及び2−フルオロエチルトシレート(12、実施例2(a)に従って製造)(2.5g、11.6mmol)及びルチジン(1.24g、11.6mmol)を撹拌し、DMF(5mL)中100℃で一晩加熱した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。これを水(3×40mL)で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10%B、100g、12CV、60mL/分)によって精製することで、184mg(10%)の(2−フルオロ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(43)を黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 3.37(1H,q,J=6Hz,NCH 2CH2F),3.46(1H,q,J=6Hz,NCH 2CH2F),4.12(1H,s,br,NH),4.54(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),4.69(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),6.31−6.50(3H,m,NCCHCHCH),7.10−7.25(1H,m,NCCHCF)によって確認された。
実施例10(a):(2−フルオロ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(43)
3−フルオロアニリン(1.4g、11.6mmol、1.2mL)及び2−フルオロエチルトシレート(12、実施例2(a)に従って製造)(2.5g、11.6mmol)及びルチジン(1.24g、11.6mmol)を撹拌し、DMF(5mL)中100℃で一晩加熱した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。これを水(3×40mL)で洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10%B、100g、12CV、60mL/分)によって精製することで、184mg(10%)の(2−フルオロ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(43)を黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 3.37(1H,q,J=6Hz,NCH 2CH2F),3.46(1H,q,J=6Hz,NCH 2CH2F),4.12(1H,s,br,NH),4.54(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),4.69(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),6.31−6.50(3H,m,NCCHCHCH),7.10−7.25(1H,m,NCCHCF)によって確認された。
実施例10(b):5−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤10)
3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35、実施例7(c)に従って製造)(161mg、0.6mmol)と(2−フルオロ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(43)(184mg、1.2mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(1mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(245mg、1.8mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、2N HCl(5mL)、水(2×5mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×5mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、水(A)及びメタノール(B)で溶出する半分取HPLC(Gemini 5u、C18、110A、150×21mm、20分で50〜95%B、21mL/分)によって精製することで、20mg(6%)の7−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドを白色の固体として得、10mg(3%)の5−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤10)を白色の固体として得た。7−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドの構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.14(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.33(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.80−2.15(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.80(2H,m,1−CH 2),3.50−3.80(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.20−4.35(1H,m,4−CH),4.40(2H,dm,J=21Hz,NCH 2CH2F),4.60(2H,dm,J=41Hz,NCH2CH 2F),6.70−6.80(1H,m,NCCHCFCHCH)及び7.00−7.10(2H,m,NCCHCFCHCH)によって確認された。
3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35、実施例7(c)に従って製造)(161mg、0.6mmol)と(2−フルオロ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(43)(184mg、1.2mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(1mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(245mg、1.8mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、2N HCl(5mL)、水(2×5mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×5mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、水(A)及びメタノール(B)で溶出する半分取HPLC(Gemini 5u、C18、110A、150×21mm、20分で50〜95%B、21mL/分)によって精製することで、20mg(6%)の7−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドを白色の固体として得、10mg(3%)の5−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤10)を白色の固体として得た。7−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドの構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.14(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.33(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.80−2.15(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.80(2H,m,1−CH 2),3.50−3.80(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.20−4.35(1H,m,4−CH),4.40(2H,dm,J=21Hz,NCH 2CH2F),4.60(2H,dm,J=41Hz,NCH2CH 2F),6.70−6.80(1H,m,NCCHCFCHCH)及び7.00−7.10(2H,m,NCCHCFCHCH)によって確認された。
5−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤10)の構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.14(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.33(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.80−2.15(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.80(2H,m,1−CH 2),3.50−3.80(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.20−4.35(1H,m,4−CH),4.40(2H,dm,J=21Hz,NCH 2CH2F),4.60(2H,dm,J=41Hz,NCH2CH 2F),6.55−6.65(1H,m,NCCHCHCHCF),6.90−7.05(1H,m,NCCHCHCHCF)及び7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCHCF)によって確認された。
実施例11:9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(イメージング剤11)
実施例11(a):4−(4−メチル−シクロヘキセ−1−エニル)−モルホリン(44)
ディーンスタークを備えたフラスコ内において、4−メチルシクロヘキサノン(20.1g、179.3mmol、22mL)及びモルホリン(31.3g、359.0mmol、31.4mL)の溶液をベンゼン(55mL)中で26時間還流した。ベンゼンを真空下で除去し、粗生成物を減圧下で蒸留して精製することで、23g(70%)の4−(4−メチル−シクロヘキセ−1−エニル)−モルホリン(44)を油状物(10mmHgでb.p.120℃)として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3):δH 0.94(3H,d,J=6.0Hz,CH 3),1.15−1.35(1H,m,CH 2CH=CN),1.50−1.80(3H,m,CH2CH 2CHCH3),2.00−2.25(4H,m,CH 2 CH=CN及びCH 2CH2CHCH3),2.65−2.95(4H,m,OCH2NCH 2),3.73(4H,t,J=6.0Hz,OCH 2NCH2)及び4.60−4.65(1H,m,CH2CH=CN)によって確認された。
実施例11(a):4−(4−メチル−シクロヘキセ−1−エニル)−モルホリン(44)
ディーンスタークを備えたフラスコ内において、4−メチルシクロヘキサノン(20.1g、179.3mmol、22mL)及びモルホリン(31.3g、359.0mmol、31.4mL)の溶液をベンゼン(55mL)中で26時間還流した。ベンゼンを真空下で除去し、粗生成物を減圧下で蒸留して精製することで、23g(70%)の4−(4−メチル−シクロヘキセ−1−エニル)−モルホリン(44)を油状物(10mmHgでb.p.120℃)として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3):δH 0.94(3H,d,J=6.0Hz,CH 3),1.15−1.35(1H,m,CH 2CH=CN),1.50−1.80(3H,m,CH2CH 2CHCH3),2.00−2.25(4H,m,CH 2 CH=CN及びCH 2CH2CHCH3),2.65−2.95(4H,m,OCH2NCH 2),3.73(4H,t,J=6.0Hz,OCH 2NCH2)及び4.60−4.65(1H,m,CH2CH=CN)によって確認された。
実施例11(b):5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(45)
ベンゼン(55mL)中の4−(4−メチル−シクロヘキセ−1−エニル)−モルホリン(44)(23g、127.0mmol)の溶液に、該エナミン溶液を急速に撹拌しながらクロロギ酸エチル(7.5g、69.0mmol、6.6mL)を窒素下で添加した。18時間還流した後、溶液を冷却し、濾過した。エナミン塩酸塩の沈殿物を乾燥エーテルで洗浄した。濾液及び洗液を反応フラスコに戻し、10%HCl水溶液(40mL)を添加した。混合物を15〜30分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗物質を減圧下での蒸留によって精製することで、12.5g(53%)の5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(45)を油状物(10mmHgでb.p.85℃〜90℃)として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3):δH 0.85−0.95(3H,m,CH 3),1.17(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),1.25−2.00(5H,m,5−CH,4−及び6−CH 2),2.15−2.40(3H,m,1−CH及び3−CH 2)及び4.00−4.20(2H,m,OCH 2CH3)によって確認された。
ベンゼン(55mL)中の4−(4−メチル−シクロヘキセ−1−エニル)−モルホリン(44)(23g、127.0mmol)の溶液に、該エナミン溶液を急速に撹拌しながらクロロギ酸エチル(7.5g、69.0mmol、6.6mL)を窒素下で添加した。18時間還流した後、溶液を冷却し、濾過した。エナミン塩酸塩の沈殿物を乾燥エーテルで洗浄した。濾液及び洗液を反応フラスコに戻し、10%HCl水溶液(40mL)を添加した。混合物を15〜30分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗物質を減圧下での蒸留によって精製することで、12.5g(53%)の5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(45)を油状物(10mmHgでb.p.85℃〜90℃)として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3):δH 0.85−0.95(3H,m,CH 3),1.17(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),1.25−2.00(5H,m,5−CH,4−及び6−CH 2),2.15−2.40(3H,m,1−CH及び3−CH 2)及び4.00−4.20(2H,m,OCH 2CH3)によって確認された。
実施例11(c):5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(46)
トルエン(90mL)中の5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(45)(5.9g、32mmol)、DMAP(1.12g、10mmol)及びジエチルアミン(4.7g、65mmol、6.7mL)を4日間加熱還流した。反応物を放冷し、トルエンを減圧下で除去して黄色の油状物を得た。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(20〜50%B、80g)によって精製することで、4.4g(65%)の5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(46)を黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 0.8−1.05(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.05−2.10(5H,m,5−CH及び4−及び6−CH 2),2.15−2.80(2H,m,3−CH 2),2.95−3.55(5H,m,1−CH及びN(CH 2CH3)2)によって確認された。
トルエン(90mL)中の5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(45)(5.9g、32mmol)、DMAP(1.12g、10mmol)及びジエチルアミン(4.7g、65mmol、6.7mL)を4日間加熱還流した。反応物を放冷し、トルエンを減圧下で除去して黄色の油状物を得た。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(20〜50%B、80g)によって精製することで、4.4g(65%)の5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(46)を黄色の油状物として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 0.8−1.05(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.05−2.10(5H,m,5−CH及び4−及び6−CH 2),2.15−2.80(2H,m,3−CH 2),2.95−3.55(5H,m,1−CH及びN(CH 2CH3)2)によって確認された。
実施例11(d):3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸ジエチルアミド(47)
5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(46)(4.4g、21mmol)をジエチルエーテル(5mL)に溶解し、N2下で0℃に冷却した。臭素(3.32g、21mmol、1.1mL)を15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけて室温まで放温した。混合物を、氷冷飽和炭酸ナトリウム水溶液(40mL)中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空中で濃縮することで、6.1g(定量的)の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸ジエチルアミド(47)をオフホワイトの固体として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 0.8−1.20(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.80−2.40(5H,m,CH 2CH(CH3)CH 2),3.15−3.55(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.65−4.74(1H,m,CHBr)及び12.04(1H,s,OH)によって確認された。
5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(46)(4.4g、21mmol)をジエチルエーテル(5mL)に溶解し、N2下で0℃に冷却した。臭素(3.32g、21mmol、1.1mL)を15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけて室温まで放温した。混合物を、氷冷飽和炭酸ナトリウム水溶液(40mL)中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空中で濃縮することで、6.1g(定量的)の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸ジエチルアミド(47)をオフホワイトの固体として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 0.8−1.20(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.80−2.40(5H,m,CH 2CH(CH3)CH 2),3.15−3.55(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.65−4.74(1H,m,CHBr)及び12.04(1H,s,OH)によって確認された。
実施例11(e):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(48)
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸ジエチルアミド(47)(4.0g、14mmol)と(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21、実施例3(c)に従って製造)(6.3g、28mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(14mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(5.72g、42mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、2N HCl(50mL)、水(2×50mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×50mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗混合物をSCXカートリッジ(40mL)によって精製し、次いでペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10〜50%B、100g、12CV、85mL/分)によって精製することで、467mg(8%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(48)を白色の固体として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.20−1.40(9H,m,CH3及びN(CH2CH3)2),1.90−2.20(3H,m,2−CH及び3−CH2),2.35−2.45(1H,m,1−CH2),2.85−2.95(1H,m,1−CH2),3.40−3.70(4H,m,N(CH2CH3)2),3.70−3.80(1H,m,4−CH),4.10−4.30(4H,m,NCH2CH2OBn),4.43(2H,s,OCH2Ph)及び7.00−7.30(9H,m,CHCHCHCH及びPh)によって確認された。
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸ジエチルアミド(47)(4.0g、14mmol)と(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21、実施例3(c)に従って製造)(6.3g、28mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(14mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(5.72g、42mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、2N HCl(50mL)、水(2×50mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×50mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗混合物をSCXカートリッジ(40mL)によって精製し、次いでペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10〜50%B、100g、12CV、85mL/分)によって精製することで、467mg(8%)の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(48)を白色の固体として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.20−1.40(9H,m,CH3及びN(CH2CH3)2),1.90−2.20(3H,m,2−CH及び3−CH2),2.35−2.45(1H,m,1−CH2),2.85−2.95(1H,m,1−CH2),3.40−3.70(4H,m,N(CH2CH3)2),3.70−3.80(1H,m,4−CH),4.10−4.30(4H,m,NCH2CH2OBn),4.43(2H,s,OCH2Ph)及び7.00−7.30(9H,m,CHCHCHCH及びPh)によって確認された。
実施例11(f):9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(49)
メタノール(25mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(48)(460mg、1.1mmol)の溶液に、メタノール(5mL)中のPd/C(100mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、250mg(79%)の9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(49)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.20−1.40(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.90−2.20(3H,m,2−CH及び3−CH 2),2.35−2.45(1H,m,1−CH 2),2.85−2.95(1H,m,1−CH 2),3.40−3.70(4H,m,N(CH 2CH3)2),3.70−3.80(1H,m,4−CH),4.10−4.30(4H,m,NCH 2CH 2OH),6.91(1H,t,J=7Hz,NCCHCHCHCH),7.00(1H,t,J=7Hz,NCCHCHCHCH),7.12(1H,d,J=7Hz,NCCHCHCHCH)及び7.15(1H,d,J=7Hz,NCCHCHCHCH)によって確認された。
メタノール(25mL)中の9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(48)(460mg、1.1mmol)の溶液に、メタノール(5mL)中のPd/C(100mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、250mg(79%)の9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(49)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.20−1.40(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.90−2.20(3H,m,2−CH及び3−CH 2),2.35−2.45(1H,m,1−CH 2),2.85−2.95(1H,m,1−CH 2),3.40−3.70(4H,m,N(CH 2CH3)2),3.70−3.80(1H,m,4−CH),4.10−4.30(4H,m,NCH 2CH 2OH),6.91(1H,t,J=7Hz,NCCHCHCHCH),7.00(1H,t,J=7Hz,NCCHCHCHCH),7.12(1H,d,J=7Hz,NCCHCHCHCH)及び7.15(1H,d,J=7Hz,NCCHCHCHCH)によって確認された。
実施例11(g):メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステル
ジクロロメタン(10mL)中の9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(49)(250mg、0.8mmol)の溶液に、ピリジン(633mg、8.0mmol、0.6mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(367mg、3.2mmol、0.2mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2N HCl(2×20mL)及び水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のB、10g、34CV、30mL/分)によって精製し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートすることで、250mg(80%)のメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 12.9,13.0,15.2,22.0,29.7,30.2,36.7,36.8,40.8,41.6,42.0,67.8,108.6,109.5,118.6,119.6,121.2,126.4,136.2,136.4,173.7によって確認された。
ジクロロメタン(10mL)中の9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(49)(250mg、0.8mmol)の溶液に、ピリジン(633mg、8.0mmol、0.6mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(367mg、3.2mmol、0.2mL)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2N HCl(2×20mL)及び水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のB、10g、34CV、30mL/分)によって精製し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートすることで、250mg(80%)のメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC 12.9,13.0,15.2,22.0,29.7,30.2,36.7,36.8,40.8,41.6,42.0,67.8,108.6,109.5,118.6,119.6,121.2,126.4,136.2,136.4,173.7によって確認された。
実施例11(h):9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(イメージング剤11)
18Fによるメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルの標識を、実施例1(f)に記載したようにして実施した。
18Fによるメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルの標識を、実施例1(f)に記載したようにして実施した。
半分取HPLC:HICHROM ACE 5 C18カラム(100×10mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分、0〜26分50%B、波長254nm、イメージング剤11のtR 15分。
分析HPLC:Phenomenex Luna C18カラム(150×4.6mm i.d.)、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0〜1分40%B、1〜20分40〜95%B、波長230nm、イメージング剤11のtR 17分。放射化学収率(非崩壊補正)14±13%(n=3)、時間90〜120分、放射化学純度≧99%。図6は、イメージング剤11及び非放射性イメージング剤11の共溶出を示す。
実施例12:9−(2−フルオロ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤11)の合成
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸ジエチルアミド(47、実施例11(d)に従って製造)(2.0g、7mmol)と(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24、実施例4(a)に従って製造)(1.9g、14mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(7mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(2.86g、21mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、2N HCl(30mL)、水(2×30mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×30mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗混合物をSCXカートリッジ(40mL)によって精製し、次いでペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%B、100g、12CV、85mL/分)によって精製することで、400mg(17%)の9−(2−フルオロ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤11)を白色の固体として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.10−1.35(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.95−2.10(2H,m,3−CH 2),2.30−2.50(1H,m,2−CH),2.70−2.80(2H,m,1−CH 2),3.40−3.70(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.05−4.15(1H,m,4−CH),4.30(2H,dm,J=21Hz,NCH 2CH2F),4.65(2H,dm,J=41Hz,NCH2CH 2F)及び7.00−7.30(4H,m,NCCHCHCHCHによって確認された。
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸ジエチルアミド(47、実施例11(d)に従って製造)(2.0g、7mmol)と(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24、実施例4(a)に従って製造)(1.9g、14mmol)との混合物をN2下50℃で3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(7mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(2.86g、21mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、2N HCl(30mL)、水(2×30mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×30mL)で洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗混合物をSCXカートリッジ(40mL)によって精製し、次いでペトロール(A)及び酢酸エチル(B)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%B、100g、12CV、85mL/分)によって精製することで、400mg(17%)の9−(2−フルオロ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性イメージング剤11)を白色の固体として得た。構造は、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH 1.10−1.35(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.95−2.10(2H,m,3−CH 2),2.30−2.50(1H,m,2−CH),2.70−2.80(2H,m,1−CH 2),3.40−3.70(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.05−4.15(1H,m,4−CH),4.30(2H,dm,J=21Hz,NCH 2CH2F),4.65(2H,dm,J=41Hz,NCH2CH 2F)及び7.00−7.30(4H,m,NCCHCHCHCHによって確認された。
実施例13:イメージング剤5の(S)及び(R)鏡像異性体の製造
18Fによる前駆体化合物の(S)及び(R)鏡像異性体の標識を、FASTLab(商標)(GE Healthcare社)カセットを用いて行った。GE PETraceサイクロトロン上においてGE Healthcare社から供給された[18F]フッ化物イオンをQMAカートリッジ上に捕捉した。K222(8mg)、KHCO3(200μl、0.1M水溶液)及びMeCN(1ml)を溶離剤バイアル1に添加した。溶離剤バイアル1からの溶離剤0.6mlを用いてQMAカートリッジを溶出した。18F溶出液の乾燥を100℃で20分間実施し、続いて86℃に冷却してから前駆体を添加した。
前駆体化合物の(S)及び(R)鏡像異性体のそれぞれ3mgを1.6mlのCH3CNに溶解した。この溶液1mlを反応器に添加した。反応器を100℃で15分間加熱した。次いで、反応器を2mlの水ですすいだ。
半分取HPLCを下記のようにして実施した。
分析アキラルHPLCを下記のようにして実施した。
分析キラルHPLCを下記のようにして実施した。
EOS収率は、本発明のPETトレーサーに関しては32%であり、その鏡像異性体に関しては19%であった。
実施例14:イメージング剤5の(S)及び(R)鏡像異性体の非放射性バージョンの合成
実施例15:インビトロ効力アッセイ
Le Fur et al(Life Sci.1983;USA 33:449−57)の方法を改変した方法を用いて、PBRに対する親和性をスクリーニングした。本発明のインビボイメージング剤の非放射性類似体を試験した。
Le Fur et al(Life Sci.1983;USA 33:449−57)の方法を改変した方法を用いて、PBRに対する親和性をスクリーニングした。本発明のインビボイメージング剤の非放射性類似体を試験した。
(1%DMSOを含む50mM Tris−HCl,pH7.4,10mM MgCl2に溶解した)各試験化合物を、Wistarラット心臓PBRとの結合に関して0.3nM[3H]PK−11195と競合させた。反応は50mM Tris−HCl,pH7.4,10mM MgCl2中において25℃で15分間実施した。各試験化合物を、推定Kiの周辺の300倍の濃度範囲にわたる6種の濃度でスクリーニングした。下記のデータが観測された。
本発明のイメージング剤をインビボ体内分布モデルで試験した。
雄Wistarラット成体(200〜300g)に、側尾静脈を介して1〜3MBqの試験化合物を注射した。注射から2分後、10分後、30分後又は60分後(n=3)に、ラットを安楽死させ、γ線カウンターでの放射能測定のために組織又は体液の試料を採取した。
下記の注目すべきデータが観測された。
Claims (18)
- 被験体における気分障害の診断及び/又はモニタリングを行うための方法であって、前記気分障害は末梢ベンゾジアゼピンレセプター(PBR)の異常発現によって特徴づけられ、当該方法は
(a)次の式Iのインビボイメージング剤を前記被験体に投与する段階、
R1はC1-3アルキル又はC1-3フルオロアルキルであり、
R2は水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルキル又はC1-3フルオロアルコキシであり、
R3及びR4は独立にC1-3アルキル又はC7-10アラルキルであるか、或いはR3及びR4はこれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個の追加ヘテロ原子を任意に含む含窒素C4-6脂肪族環を形成し、
Y1はO、S、SO、SO2又はCH2であり、
Y2はCH2、CH2−CH2、CH(CH3)−CH2又はCH2−CH2−CH2であり、
上記の式Iはインビボイメージングのために適した放射性同位体である原子を含む。)
(b)段階(a)で投与した前記インビボイメージング剤を前記被験体で発現されたPBRに結合させる段階、
(c)段階(b)で結合させた前記インビボイメージング剤の放射性同位体から放出される信号を、適当なインビボイメージング技法を用いて検出する段階、
(d)段階(c)で検出された前記信号の分布及び/又は程度を表す画像を生成する段階、
(e)前記被験体におけるPBR発現の分布及び/又は程度を決定する段階であって、前
記発現は段階(d)で生成された前記画像中に表される前記信号の分布及び/又は程度と直接に相関している段階、並びに
(f)段階(e)で決定されたPBR発現の分布及び程度を前記気分障害の診断及び/又はモニタリングにおいて使用する段階
を含んでなる、方法。 - 前記気分障害が、統合失調症、パニック障害、全般性社会恐怖症、不安症、外傷後ストレス障害、自殺性うつ病、気分変調性障害、双極性障害、分離不安障害を伴ううつ病、及び強迫性障害から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記気分障害が統合失調症である、請求項2記載の方法。
- 前記インビボイメージング剤が、前記インビボイメージング剤を薬学的に許容されるキャリヤーと共に含んでなる放射性医薬組成物として投与される、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- 前記インビボイメージング剤の前記インビボイメージングのために適した放射性同位体が11C、18F及び123Iから選択される、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。
- 式IのR1がメチル又はC2-3フルオロアルキルである、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。
- 式IのR2が水素、ハロ、C1-3アルコキシ又はC1-3フルオロアルコキシである、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。
- 式IのR3及びR4が独立にメチル、エチル又はベンジルである、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
- 式IのR3及びR4が、これらが結合した窒素と共に含窒素C5-6脂肪族環を形成する、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
- 式IのY1がCH2である、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。
- 式IのY2がCH2−CH2である、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。
- 前記インビボイメージング剤が次の式Iaを有する、請求項1記載の方法。
R2aは水素、ハロ又はC1-3アルコキシであり、
R3a及びR4aは独立にメチル、エチル又はベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル又はモルホリニル環を形成し、
Y2aは請求項1でY2に関して定義した通りであり、
nは1、2又は3である。) - 式Iaに関して、
R3a及びR4aが共にエチルであるか、或いはR3aがメチルでありかつR4aがベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にアゼパニル環を形成し、
R2aが水素、メトキシ又はフルオロであり、
Y2aがCH2−CH2又はCH(CH3)−CH2であり、
nが2である、請求項12記載の方法。 - 前記インビボイメージング剤が次の化学構造を有する、請求項13記載の方法。
- 前記インビボイメージング剤が次の化学構造を有する精製鏡像異性体である、請求項14記載の方法。
- 前記被験体に関する治療計画の進行中に繰り返して実施される請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の方法であって、前記計画が請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載した気分障害と戦うための薬物の投与を含む方法。
- 請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の方法で使用するための、請求項1及び請求項4乃至請求項15のいずれか1項記載の方法に記載したインビボイメージング剤。
- 請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の方法で使用するための、請求項4記載の方法に記載した放射性医薬組成物の製造における、請求項1及び請求項4乃至請求項15のいずれか1項記載の方法に記載したインビボイメージング剤の使用。
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