JP5787873B2 - インビボイメージング用の放射性標識ピリジニル誘導体 - Google Patents
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Description
R1及びR2は各々独立かつ個別に、(G3)アリール、置換(G3)アリール、(G3−(C1〜C8)アルキル)アリール、(G3−(C1〜C8)アルコキシ)アリール、(G3−(C2〜C8)アルキニル)アリール、(G3−(C2〜C8)アルケニル)アリール、置換(G3−(C1〜C8)アルキル)アリール、置換(G3−(C1〜C8)アルコキシ)アリール、置換(G3−(C2〜C8)アルキニル)アリール及び置換(G3−(C2〜C8)アルケニル)アリールからなる群から選択され、
G1、G2及びG3は各々独立かつ個別に、式Iの化合物が正確に1つのLを含むことを条件として、水素及びLからなる群から選択され、
LはR3、[18F]−フルオロ及び[19F]−フルオロからなる群から選択され、
R3は脱離基であり、
nは0〜6の整数である。
一態様では、本発明は次の式Iのインビボ造影剤或いはその塩又は溶媒和物を提供する。
R1はメチル及びC1-3フルオロアルキルから選択され、
R2は水素、ハロゲン、C1-3アルコキシ及びC1-3フルオロアルコキシから選択され、
R3は水素、ハロゲン及びC1-3アルコキシから選択され、
A1はCH又はNであり、
A2及びA4-7の1つ又は2つがNであり、A2及びA4-7の残りがCHであり、
A3はCH又はCH−O−R4(式中、R4はH、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルである。)であるか、或いは別法としてA2及びA4-7の1つがNでありかつA2及びA4-7の残りがCHである場合にA3はNであってよく、
式Iはインビボイメージングに適した放射性同位体である原子を含む。
さらに別の態様では、本発明は、上述した本発明のインビボ造影剤の製造方法であって、前記放射性同位体の適当な供給源を次の式IIの前駆体化合物と反応させる段階を含んでなる方法を提供する。
R11-13の1つは前駆体基を含み、R11-13の残りはそれぞれ式IのR1-3に関して定義した通りであって、任意には保護基を含み、
A11-17はそれぞれ式IのA1-7に関して定義した通りであって、任意には保護基を含み、
ただしA17がNであり、かつA11、A12及びA14-16がすべてCHである場合には、A13がCHであり、R13が水素であることを条件とする。
(i)求核置換のためのアルキルハライド又はアルキルスルホネート(例えば、アルキルブロミド、アルキルメシレート又はアルキルトシレート)、或いは
(ii)(例えば、18F(CH2)3OMs又は18F(CH2)3OBrでヒドロキシル基をO−アルキル化することによる18Fの導入のための)ヒドロキシル。
(a)トリアルキルスタンナン(例えば、トリメチルスタンニル又はトリブチルスタンニル)、トリアルキルシラン(例えば、トリメチルシリル)或いは有機ホウ素化合物(例えば、ボロネートエステル又はオルガノトリフルオロボレート)のような有機金属誘導体。
(b)求電子ヨウ素化に向けて活性化された芳香環(例えば、フェノール類)及び求核ヨウ素化に向けて活性化された芳香環(例えば、アリールヨードニウム塩、アリールジアゾニウム塩、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体)。
(i)有機金属誘導体又は有機ホウ素化合物で置換された芳香環を形成するか、
(ii)求電子放射性ヨウ素化に向けて活性化された芳香環(例えば、フェノール類)を形成するか、或いは
(iii)求核放射性ヨウ素化に向けて活性化された芳香環(例えば、アリールヨードニウム塩、アリールジアゾニウム塩、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体)を形成する。
さらに別の態様では、本発明は「放射性医薬組成物」を提供し、これは本発明のインビボ造影剤を哺乳動物への投与に適した形態の生体適合性キャリヤーと共に含んでいる。
好ましい実施形態では、本発明のインビボ造影剤の製造方法は、キット又は自動化合成装置に挿入し得るカセットを用いて実施できる。これらのキット及びカセットはまた、本発明の追加の態様をなしており、本明細書で定義される本発明の放射性医薬組成物の製造のため特に好都合である。
(i)本明細書で定義した前駆体化合物を含む容器、及び
(ii)本明細書で定義したような、インビボイメージングに適した放射性同位体の適当な供給源を用いて容器を溶出するための手段
を含んでいる。
(iii)過剰の前記放射性同位体を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び任意には
(iv)得られた放射性標識生成物を脱保護して本明細書で定義したインビボ造影剤を生成するためのカートリッジ
を含むことができる。
さらに別の態様では、本発明は、
被験体におけるPBR発現の分布及び/又は程度を決定する際に使用するためのインビボイメージング方法であって、
(i)本明細書で定義したインビボ造影剤を前記被験体に投与する段階、
(ii)前記造影剤を前記被験体内のPBRに結合させる段階、
(iii)前記造影剤の放射性同位体から放出される信号をインビボイメージング技術によって検出する段階、
(iv)前記信号の位置及び/又は量を表す画像を生成する段階、並びに
(v)前記被験体におけるPBR発現の分布及び程度を決定する段階であって、前記発現は前記インビボ造影剤から放出される前記信号と直接に相関している段階
を含んでなるインビボイメージング方法を提供する。
実施例1は、非放射性造影剤1の合成法を記載している。
℃ 摂氏度
aq 水性
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
g グラム
h 時間
Ki 半最大阻害に必要な化合物の濃度
MBq メガベクレル
mg ミリグラム
min 分
ml ミリリットル
mM ミリモル濃度
mmol ミリモル
n 実験回数
NMR 核磁気共鳴
PBR 末梢ベンゾジアゼピンレセプター
RT 室温
TLC 薄層クロマトグラフィー
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
UV 紫外。
1(i) 2−フェノキシ−3−ニトロピリジン
2(i) 2−アミノジフェニルエーテル
HPLC(ACE C18(2)カラム,5μ,100x10mm,5mlループ,ポンプ速度3ml/分,波長254nm,移動相(水:MeOH):0−1分 50%MeOH;1−20分 50−95%MeOH;20−25分 95%MeOH;25−26分 95−50%MeOH;26−28分 50%MeOH)によって精製した。
Le Fur et al(Life Sci.1983;USA 33:449−57)の方法を改変した方法を用いて、PBRに対する親和性のスクリーニングを行った。試験した化合物は、非放射性造影剤1及び先行技術化合物FE−PBR28の非放射性バージョンであった。
インビボ造影剤1及び(Wilson et al,Nuc.Med.Biol.2008;35:305−14に従って製造した)先行技術化合物[18F]−FE−PBR28をインビボ体内分布モデルで試験し、それぞれの体内分布を比較した。
Claims (14)
- 次の式Iの化合物或いはその塩又は溶媒和物。
R1はメチル及びC1-3フルオロアルキルから選択され、
R2は水素、C1-3アルコキシ及びC1-3フルオロアルコキシから選択され、
R3は水素であり、
A2及びA7の一方はNであって、他方はCHであり、
A1及びA3-6はCHであり、
式Iはインビボイメージングに適した放射性同位体である原子を含む。) - R1がC1-3フルオロアルキルであり、R2が水素である、請求項1記載の化合物。
- R1がメチルであり、R2がC1-3フルオロアルコキシである、請求項1記載の化合物。
- A7がNであり、A1-6がCHであり、R3が水素である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の化合物。
- 前記放射性同位体が18Fであり、当該化合物が次の化学構造を有する、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって、前記放射性同位体の適当な供給源を次の式IIの前駆体化合物と反応させる段階を含んでなる方法。
R11-13の1つは、前駆体基であって、ヒドロキシル、Cl、Br、I、トシレート、メシレート、トリフレート、カルボキシル、トリアルキルスタンナン、ボロネートエステル、オルガノトリフルオロボレート、前駆体基が式IIのアリール基に結合している場合には、前駆体基は前記アリール基と共にフェノール、アリールヨードニウム塩、アリールジアゾニウム塩、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体を形成するものから選択される前駆体基を含み、そうでなければR11-12は請求項1乃至請求項3でそれぞれR1-2に関して定義した通りであって、R13は請求項1又は請求項4でR3に関して定義した通りであり、前駆体基を含まない場合にはR11-13の各々は任意に保護基を含み、
A11-17は請求項1及び請求項4でそれぞれA1-7に関して定義した通りであり、任意には保護基を含む。) - 前記放射性同位体の前記適当な供給源が18Fの適当な供給源であり、前記前駆体基がヒドロキシル、Cl、Br、I、トシレート、メシレート又はトリフレートからなる、請求項6記載の方法。
- 18Fの前記適当な供給源が[18F]−フルオロエチルトシレートであり、前記前駆体化合物が次の化学構造を有する、請求項7記載の方法。
- 18Fの前記適当な供給源が[18F]−フッ化物であり、前記前駆体化合物が次の化学構造を有する、請求項7記載の方法。
- 請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の化合物を、哺乳動物への投与に適した形態の生体適合性キャリヤーと共に含んでなる放射性医薬組成物。
- 請求項6乃至請求項9のいずれか1項記載の方法を自動化された方法として実施するためのカセットであって、
(i)請求項6乃至請求項9のいずれか1項記載の前駆体化合物を含む容器、並びに
(ii)請求項6乃至請求項9のいずれか1項記載の放射性同位体の適当な供給源を用いて容器を溶出するための手段
を含んでなるカセット。 - 被験体におけるPBR発現の分布及び/又は程度の決定に用いられるインビボイメージング方法に使用される請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の化合物を含むインビボ造影剤であって、前記方法が、
(i)前記インビボ造影剤を前記被験体に投与する段階、
(ii)前記インビボ造影剤を前記被験体内のPBRに結合させる段階、
(iii)前記インビボ造影剤の放射性同位体から放出される信号をインビボイメージング技術によって検出する段階、
(iv)前記信号の位置及び/又は量を表す画像を生成する段階、並びに
(v)前記被験体におけるPBR発現の分布及び程度を決定する段階であって、前記発現は前記インビボ造影剤から放出される前記信号と直接に相関している段階
を含む、インビボ造影剤。 - 前記方法が前記被験体に関する治療計画の進行中に繰り返して実施され、前記計画が、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ニューロパシー性疼痛、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症及び悪性疾患から選択されるPBR状態と戦うための薬物の投与を含む、請求項12記載のインビボ造影剤。
- PBRがアップレギュレートされた状態の診断方法に使用される請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の化合物を含むインビボ造影剤であって、前記方法が、請求項12記載のインビボイメージング方法を、PBR発現の分布及び程度を特定の臨床像に帰因させる追加段階(vi)と共に含んでいる、インビボ造影剤。
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