KR20070108883A - 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체 - Google Patents

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KR20070108883A
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가즈토시 스즈키
데츠야 스하라
할딘 크리스타
밍-롱 짱
아츠로 나카자토
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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명의 하기 화학식 I로 표시되는 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체는 강한 친화성과 높은 선택성을 갖는 PBR의 리간드로서 유용한 화합물이며, PBR의 체외 계측에 있어서 강한 친화성과 높은 선택성을 갖는 PBR의 리간드를 방사성 할로겐 핵종으로 표지하여 PET뿐만 아니라, SPECT도 포함시킨 수단을 이용하여 생체에서의 PBR의 측정을 가능하게 한다. 이에 따라, 알츠하이머형 치매 등의 질환의 조기 진단, 예방 및 치료약으로서도 유용한 화합물을 얻을 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112007061959528-PCT00006
식 중, R1은 알킬기 등으로 표시되는 기를 나타내고, X1, X2, X3 및 X4는 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 11C를 도입한 알콕시기 또는 방사성 할로겐 원자를 나타내되, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 11C를 도입한 알콕시기 또는 방사성 할로겐 원자 등을 나타낸다.
방사성 할로겐 표지, 페닐옥시아닐린 유도체, 치매, 말초성 벤조디아제핀 수용체

Description

방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체{Radioactive Halogen-Labeled Phenyloxyaniline Derivatives}
본 발명은 말초성 벤조디아제핀 수용체에 높은 친화성을 갖는 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체에 관한 것이다.
벤조디아제핀(BZ) 수용체는 중추성과 말초성으로 분류되고 있다. 말초성 벤조디아제핀 수용체(PBR)는 당초 말초로 확인되었지만, 중추에도 그 존재가 확인되었다. 또한, PBR은 중추에서의 밀도가 높고, 동일 영역의 중추성 벤조디아제핀 수용체(CBR)와 동등 내지 그보다 높은 것이 밝혀졌다. 이제까지의 연구에 의해, PBR은 알츠하이머형 치매, 전두측두엽형 치매, 미만성 레비소체병, 혈관 장해, 파킨슨병 관련 질환, 대뇌 기저핵 변성증, 파킨슨병, 헌틴톤 무도병, 다계통 위축증, 다발성 경화증, 간질, 수막염, 뇌염, 말초 신경 손상, 후두암, 유방암, 난소종양, 간암, 대장암, 위암, 부신종양, 신경교종, 신경교아종, 섬유아종, 신경육종, 폐암, 자궁암, 림프종, 전립선암, 멜라노마, 정소종양, 성상세포종, 이소성 호르몬 생산 종양 등의 질환과 연관된다는 것이 보고되어 있다.
양성자방출단층촬영기(Positron emission tomograph, PET)를 이용하여 살아있는 인간의 뇌내 PBR 분포를 영상화하는 데 있어서, 종래의 PBR 리간드인 N-메틸- N-(1-메틸프로필-)-1-(2-클로로페닐)-이소퀴놀린-3-카르복스아미드(이하, PK 11195)의 11C 표지체로 뇌의 글리오머나 알츠하이머병의 진단을 행해 왔지만, 이것은 뇌에의 집적이 매우 낮고, 정량 해석에 문제가 있기 때문에, 높은 신호가 얻어지는 PBR 리간드의 개발이 요구되고 있다. 따라서, N-(2,5-디메톡시벤질)-N-(5-플루오로-2-페녹시페닐)아세트아미드(이하, DAA1106), N-(2-플루오로메틸-5-메톡시벤질)-N-(5-플루오로-2-페녹시페닐)아세트아미드(이하, FMDAA1106)(특허 문헌 2) 및 N-[2-(2-플루오로)에틸-5-메톡시벤질]-N-(5-플루오로-2-페녹시페닐)아세트아미드(이하, FEDAA1106)(특허 문헌 2)가 강한 친화성과 높은 선택성을 갖는다는 점에서, 이 목적에 적합하다는 것이 밝혀졌다. 즉, 11C로 표지한 [11C]DAA1106, 18F로 표지한 [18F]FMDAA1106과 [18F] FEDAA1106은 PET 트레이서(tracer)로서, 뇌내 PBR의 체외 계측에 높은 신호가 얻어지고, 정량 해석에 정밀도가 높았다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (평)11-171844호
특허 문헌 2: 일본 특허 공개 (평)2004-231647호
도 1은 [131I]2IDAAl106을 래트에게 투여한 후 30 분 경과 후의 뇌의 체외 오토라디오그래피 화상이다.
도 2는 [131I]2IDAA1106을 래트에게 투여한 후 30 분 경과 후의 뇌의 체외 오토라디오그래피 화상이다.
본 발명의 목적은 강한 친화성과 높은 선택성을 갖는 PBR의 리간드로서의 유용한 화합물을 제공하고, PBR의 체외 계측에 있어서 강한 친화성과 높은 선택성을 갖는 PBR의 리간드를 방사성 할로겐 핵종으로 표지하여 PET 뿐만 아니라 SPECT도 포함시킨 수단을 이용하여 생체에서의 PBR의 측정을 가능하게 하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결할 목적으로 예의 탐색 연구한 결과, 일본 특허 공개 (평)11-171844호에 기재된 화합물의 알킬기를 할로겐화된 알킬기로 함으로써 우수한 PBR 친화성을 나타낸다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체이다.
Figure 112007061959528-PCT00001
식 중, R1은 수소 원자, 비치환 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 비치환 또는 치환된 페닐기, 화학식 -NR2(R3)(식 중, R2 및 R3은 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 4 내지 10원환의 환상 아미노기를 나타냄)으로 표시되는 기를 나타내고,
X1, X2, X3 및 X4는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기, 페녹시기, 트리플루오로메틸기, 카르바모일기, 아미노술포닐기, 할로겐 원자 또는 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타내되,
단, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타낸다.
바람직하게는 R1이 수소 원자, 비치환 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내고, X1, X2, X3 및 X4가 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타내되, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상이 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타내는 것인 청구항 1에 기재된 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체이다.
보다 바람직하게는 R1이 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내고,
X1 및 X2가 각각 탄소수 1 내지 5의 알콕시기를 나타내고,
X3이 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타내고,
X4가 수소 원자를 나타내는 것인 청구항 1에 기재된 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체이다.
가장 바람직하게는 R1이 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내고,
X1 및 X2가 동일 또는 상이하며, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 또는 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자(단, X1 또는 X2 중 하나는 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타냄)를 나타내고,
X3이 할로겐 원자를 나타내고,
X4가 수소 원자를 나타내는 것인 청구항 1에 기재된 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체이다.
또한, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체를 유효 성분으로 하는, 알츠하이머형 치매, 전두측두엽형 치매, 미만성 레비소체병, 혈관 장해, 파킨슨병 관련 질환, 대뇌 기저핵 변성증, 파킨슨병, 헌틴톤 무도병, 다계통 위축증, 다발성 경화증, 간질, 수막염, 뇌염, 말초 신경 손상, 후두암, 유방암, 난소종양, 간암, 대장암, 위암, 부신종양, 신경교종, 신경교아종, 섬유아종, 신경육종, 폐암, 자궁암, 림프종, 전립선암, 멜라노마, 정소종양, 성상세포종 또는 이소성 호르몬 생산 종양의 진단약이다.
<발명의 효과>
본 발명에 의해, 강한 친화성과 높은 선택성을 갖는 PBR의 리간드로서 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 이제까지 PBR의 체외 계측에 있어서 강한 친화성과 높은 선택성을 갖는 PBR의 리간드를 방사성 할로겐 핵종으로 표지하여 PET 뿐만 아니라 SPECT도 포함시킨 수법을 이용하여 생체에서의 PBR의 측정이 가능해졌다. 이에 따라, 알츠하이머형 치매, 전두측두엽형 치매, 미만성 레비소체병, 혈관 장해, 파킨슨병 관련 질환, 대뇌 기저핵 변성증, 파킨슨병, 헌틴톤 무도병, 다계통 위축증, 다발성 경화증, 간질, 수막염, 뇌염, 말초 신경 손상, 후두암, 유방암, 난소종양, 간암, 대장암, 위암, 부신종양, 신경교종, 신경교아종, 섬유아종, 신경육종, 폐암, 자궁암, 림프종, 전립선암, 멜라노마, 정소종양, 성상세포종, 이소성 호르몬 생산 종양 등의 조기 진단이 가능해졌다. 또한, 본 발명의 화합물은, 상기 질환의 예방과 치료약으로서도 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에 있어서, 할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 불소 원자, 요오드 원자 또는 브롬 원자이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자 또는 요오드 원자이다.
본 발명에 있어서, 탄소수 1 내지 10의 알킬기란, 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 알킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 시클로펜틸기, 시클로부틸메틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 시클로헥실기, 시클로펜틸메틸기, 1-에틸부틸기, 헵틸기, 이소헵틸기, 시클로헥실메틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등이다.
본 발명에 있어서, 탄소수 1 내지 10의 치환 알킬기란, 「수산기, 알카노일옥시기, 알카노일기, 알콕시기, 할로겐 원자, 아지드기, 아미노기, 카르복실기」로 치환된 알킬기를 나타내고, 예를 들면 히드록시메틸기, 아세틸옥시메틸기, 메톡시메틸기, 클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 아지드메틸기, 아미노메틸기, 디메틸아미노메틸기, 피롤리디노메틸기 등이다.
본 발명에 있어서, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기란, 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 알콕시기를 나타내고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 시클로프로필메톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기 등이다.
본 발명에 있어서, 치환 페닐기란, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 「할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 10의 알카노일옥시기, 카르복실기 또는 알콕시카르보닐기」로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 2 내지 10의 알케닐기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오기, 화학식 -O-Z-R4(식 중, Z는 분지쇄를 갖거나 또는 갖지 않는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기를 나타내고, R4는 아미노기, 탄소수 1 내지 7의 알킬로 1개 또는 2개 치환된 아미노기, 탄소수 2 내지 7의 환상 아미노기, 수산기, 카르복실기 또는 알콕시카르보닐기를 나타냄)로 표시되는 기, 탄소수 2 내지 10의 알카노일기 또는 그의 케탈체, 포르밀기 또는 그의 아세탈체, 카르복실기, 탄소수 2 내지 10의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 질소 원자가 탄소수 1 내지 10의 알킬기로 1개 또는 2개 치환된 카르바모일기, 아미노술포닐기, 질소 원자가 탄소수 1 내지 10의 알킬기로 1개 또는 2개 치환된 아미노술포닐기, 할로겐 원자 및 니트로기로부터 임의로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 페닐기이고, 예를 들면 2-메틸페닐기, 2-프로필페닐기, 2-이소프로필페닐기, 2-시클로펜틸페닐기, 2-(1-히드록시에틸)페닐기, 2-카르복시메틸페닐기, 2-메톡시카르보닐페닐기, 2-비닐페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 2-헥실옥시페닐기, 2-이소프로폭시페닐기, 2-시클로펜톡시페닐기, 2,5-디메톡시페닐기, 2,4,6-트리메톡시페닐기, 4-메틸티오페닐기, 2-이소프로필티오페닐기, 4-시클로헥실티오페닐기, 2-(2-디메틸아미노에톡시)페닐기, 2-(2-히드록시에톡시)페닐기, 2-카르복시메톡시페닐기, 2-메톡시카르보닐메톡시페닐기, 2-아세틸페닐기, 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐기, 2-포르밀페닐기, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐기, 2-카르복실페닐기, 2-(N-메틸아미노카르보닐)페닐기, 2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐기, 2-아미노카르보닐페닐기, 2-아미노술포닐페닐기, 4-아미노술포닐페닐기, 2-메틸아미노술포닐페닐기, 2-디메틸아미노술포닐페닐기, 2-플루오 로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-브로모페닐기, 4-브로모페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2-니트로페닐기, 2-아미노페닐기, 2-피롤리디노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기 등이다.
본 발명에 있어서, 화학식 -NR2(R3)으로 표시되는 4 내지 10원환의 환상 아미노기란, 질소 원자 또는 산소 원자를 포함할 수도 있는 환상 아미노기를 나타내고, 예를 들면 피롤리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기, N-메틸피페라지노기, 모르폴리노기 등이다.
본 발명의 화합물은, 일본 특허 공개 (평)11-171844호에 기재된 방법과 동일하게 제조되는 화합물로부터, 하기 반응식으로 표시되는 방법으로도 제조할 수 있다(반응식 중, X1, X2, R1은 상기와 동일한 의미를 가짐).
Figure 112007061959528-PCT00002
즉, 상기 화학식으로 표시되는 여러가지 비방사성 할로겐 원자를 갖는 N-(2-벤질옥시-5-알콕시벤질)-N-(페녹시페닐)아실아미드 화합물을 팔라듐 착체와 유기 주석 화합물과 반응시킴으로써 비방사성 할로겐 원자를 유기 주석 치환기로 치환한 후, 여러가지 방사성 할로겐 시약과 반응시킴으로써 할로겐 원자로 표지한 페닐옥시아닐린 유도체를 얻을 수 있다. 단, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34 mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타낸다.
이하, 실시예와 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
<실시예 1>
[131I]-N-(2,5-디메톡시벤질)-N-(5-요오도-2-페녹시페닐)아세트아미드(이하, [131I]1IDAA1106)의 제조
1-1) N-(2,5-디메톡시벤질)-N-(5-브로모-2-페녹시페닐)아세트아미드(510 mg, 1.12 mmol)를 톨루엔에 용해하고, 헥사부틸디주석(IV)와 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 첨가하여 4 일간 회류시킨다. 톨루엔 제거 후, 반응물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:4로 용출)로 정제하여 N-(2,5-디메톡시벤질)-N-(5-트리부틸스탄닐-2-페녹시페닐)아세트아미드 320 mg(43 ％)을 얻었다.
FABMS C36H48FNO3Sn(m/z) 680.5(m++1)
N-(2,5-디메톡시벤질)-N-(5-트리부틸스탄닐-2-페녹시페닐)아세트아미드(55 mg, 0.083 mmol)를 클로로포름에 용해시킨 용액에 요오드 고체 100 mg을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액이 무색이 될 때까지 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가한다. 유기층을 분취하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:4로 용출)로 정제하여 표기 화합물 32 mg(77 ％)을 얻었다.
1-2) N-(2-트리부틸스탄닐-5-메톡시벤질)-N-(5-플루오로-2-페녹시페닐)아세트아미드(0.1 mg)의 아세트산 에틸에스테르(100 μL)에 아세트산/30 ％ 과산화수소(3/1) 100 μL를 넣어 혼합한다. 그 안에 [131I]NaI(0.1 mCi)를 넣어 1 분간 방치하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 역상 세미 분리 HPLC(YMC J'sphere ODS-H80 칼럼, 10 mmID×250 mm)에 주입하였다. 이동상이 CH3CN/H2O(9/1)이고, 유속이 4 mL/분으로 [131I]1IDAA1103의 분획을 취득하였다. 이 분획에 대하여, 감압하에서 용매를 제거하여 생리 식염수(1 mL)에 용해하고, 0.22 ㎛ 밀리포어 필터에 통과시켜 [131I]1IDAA1106(0.091 mCi)을 얻을 수 있었다.
<실시예 2>
N-(2-[131I]요오도-5-메톡시벤질)-N-(5-플루오로-2-페녹시페닐)아세트아미드(이하, [131I]2IDAA1106)의 제조
N-(2-트리부틸스탄닐-5-메톡시벤질)-N-(5-플루오로-2-페녹시페닐)아세트아미드(0.1 mg)의 아세트산 에틸에스테르(100 μL)에 아세트산/30 ％ 과산화수소(3/1) 100 μL를 넣어 혼합하였다. 그 안에 [131I]NaI(0.1 mCi)를 넣어 1 분간 방치하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 역상 세미 분리 HPLC(YMC J'sphere ODS-H80 칼럼, 10 mmID×250 mm)에 주입하였다. 이동상이 CH3CN/H2O(9/1)이고, 유속이 4 mL/분으로 [131I]1IDAA1106의 분획을 취득하였다. 이 분획에 대하여, 감압하에서 용매를 제거하여 생리 식염수(1 mL)에 용해하고, 0.22 ㎛의 밀리포어 필터에 통과시켜 [131I]2IDAA1106(0.095 mCi)을 얻을 수 있었다.
<시험예>
체외 오토라디오그래피(Ex vivo Autoradiography)
도 1 및 2는 [131I]2IDAA1106을 래트에게 투여한 후 30 분 경과 후의 뇌의 체외 오토라디오그래피 화상을 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, [131I]2IDAA1106이 비교적 높은 뇌이행성을 나타내고, 라디오리간드로서의 필수 조건을 충족하였다. 비교적 높은 방사능 분포가 후구, 맥락총, 소뇌에 존재하며, 이 분포 양식이 말초성 벤조디아제핀 수용체의 뇌내 분포와 일치하였다. 또한, DAA1106과 [131I]2IDAA1106을 동시 투여했을 경우, 도 2에 나타낸 바와 같이 방사능 분포가 뇌 전체에서 감소하였다. 특히, 후구, 맥락총, 소뇌에서의 방사능 수준이 현저하게 감소되어, 도 1의 20 ％ 이하였다. 이러한 점으로부터 [131I]2IDAA1106은 말초성 벤조디아제핀 수용체에 대한 특이적인 라디오리간드인 것이 밝혀졌다. 또한, [131I]2IDAA1106은 말초성 벤조디아제핀 수용체를 영상화할 수 있다는 것이 시사되었다.
이하, 11C를 도입한 알콕시기를 갖는 본 발명의 화합물의 합성을 나타낸다.
Figure 112007061959528-PCT00003
Figure 112007061959528-PCT00004
<실시예 3>
N-(4-클로로-2-페녹시페닐)-N-(2-[2-11C]이소프로폭시벤질)아세트아미드([11C]3)
산소 가스를 0.01 ％ 포함한 초고순도 질소 가스(1.5 MPa)에 대하여, 사이클로트론으로부터의 18.5 MeV 양성자로 조사를 행하여 14N(p, α)11C 핵 반응에 의해 캐리어-프리(carrier-free)의 [11C]CO2를 제조하였다.
조사 후, [11C]CO2를 가스 타겟으로부터 N2(500 mL/분)로 회수하고, 액체 N2로 -150 ℃로 냉각된 스테인레스 스틸 코일 중에서, 코일 중의 방사능이 안정 상태에 도달할 때까지 농축하였다. 따뜻해지면 농축 [11C]CO2는 방출되며, CH3MgBr을 넣은 루프로 -5 ℃에서 건조 N2(2 mL/분)와 함께 흘러나왔다. 방사능 전이가 완료되면, N2류를 멈추고, 그 후 상기 루프를 5 분간 25 ℃에서 유지하여 그리나드(Grignard) 반응을 행하였다. 이어서, THF 중 LiAlH4 용액(0.2 M, 500 μL)을 상기 루프에 통과시키고, 그 반응 혼합물을 1 분간 180 ℃에서 가열 반응기로 이동시켰다. 이 반응기를 50 내지 60 ℃로 냉각한 후, HI 수용액(57 ％, 800 μL)을 상기 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 180 ℃로 가열하고, 생성된 방사성 분획을 N2(50 mL/분)에 의해 소거하고, 포라팩(Porapak, 상표명) 칼럼의 입구에 주위 온도에서 도입하였다. N2류는 방사능 수준이 칼럼 입구에서 안정 상태가 될 때까지 3 분간 계속 하였다. 상기 칼럼을 가열했더니(가열 속도: 15 ℃/30 초), [11C]10이 칼럼 출구로부터 6 분의 시점에서 유출되어 무수 DMF(1 mL)를 넣은 병 중에 수집하였다. 이어서, 상기 [11C]C02를 이용하여 그리나드 시약 MeMgBr과 반응시킴으로써, 또한 가스 크로마토그래피의 분리에 의해 [11C]10(3.7-4.4 GBq, n=3)을 >95 ％의 방사화학적 순도로 얻었다.
9의 현탁물(1.0 mg), [11C]10(3.0-3.2 GBq) 및 DMF 중 NaH(7 μL, 0.5 g/20 mL DMF)를 130 ℃로 가열하고, 그대로 10 분간 유지하였다. [11C]3을 포함하는 반응 혼합물을 CH3CN/H2O(90/10, 0.5 mL)에 첨가함으로써 켄칭(quenching)하고, 이어서 JASCO HPLC 시스템에 설치된 세미 분취 칼럼(내경 10 mm×250 mm, CAPCELL PAK C18, SHISEIDO)에 걸었다. 칼럼은 CH3CN/H2O를 사용하여 유속 5.0 mL/분으로 용출시켜, 원하는 분획(tR=8.8 분)을 플라스크에 수집하였다. 플라스크로부터 감압하에 90 ℃에서 용매를 증발시킨 후, 잔사를 10 mL의 무균 식염액 중에 채취하였다. [11C]3의 식염액을 무균 0.22 ㎛의 필터를 통해 무균 멸균병에 통과시켰다. 합성 종료시에 있어서, [11C]3(180-310 MBq, n=3)을 >98 ％의 방사화학적 순도로 얻었다.
<실시예 4>
N-(4-클로로-2-페녹시페닐)-N-(2-[2-11C]에톡시벤질)아세트아미드([11C]7)
[11C]11을, CH3MgBr과 [11C]CO2와의 반응을 행함으로써, 합성 종료시에 있어서 [11C]11(3.9-5.3 GBq, n=3)을 >95 ％의 방사화학적 순도로 얻었다.
9의 현탁물(1.0 mg), [11C]11(3.0-3.2 GBq) 및 NaH(7 μL, 0.5 g/20 mL DMF)의 DMF 용액(1 mL)을 50 ℃로 가열하고, 그대로 5 분간 유지하였다. 이 반응 혼합물을, CH3CN/H2O(80/20)를 사용한 것 이외에는 상기와 동일한 칼럼에 의해 정제하여 원하는 방사성 분획(tR=8.1 분)을 얻었다. [11C]3에 대하여 행한 것과 동일한 방법으로 처리한 후, [11C]7(300-350 MBq, n=3)을 합성 종료시에 있어서 >98 ％의 방사화학적 순도로 얻었다.
<실시예 5>
N-(4-클로로-2-페녹시페닐)-N-(2-[11C]메톡시벤질)아세트아미드([11C]8)
[11C]12의 제조 및 그에 이어지는 9의 [11C]8에의 [11C]메틸화를 자동 합성 장치로 행하였다. 형성한 [11C]12를 증류하여 아스카라이트(ascarite) 및 P2O5 칼럼에 통과시키고, 9(1.0 mg), NaH(7 μL, 0.5 g/20 mL DMF) 및 DMF(1 mL)를 넣은 용기에 1.5 분간 -15 내지 -20 ℃에서 수집하였다. 이 반응 용기를 이어서 30 ℃로 가열하고, 5 분간 유지하였다. 이 반응 혼합물은, CH3CN/H2O(70/30)를 사용한 것 이외 에는 상기와 동일한 칼럼에 의해 정제하여 원하는 방사성 분획(tR=9.5 분)을 수집하였다. [11C]3에 대하여 행한 것과 동일한 방법으로 처리한 후, [11C]8(1.0-1.3 GBq, n=3)을 합성 종료시에 있어서 >98 ％의 방사화학적 순도로 얻었다.
<실시예 6>
N-(5-플루오로-2-페녹시페닐)-N-(2-[11C]메톡시-5-메톡시벤질)아세트아미드([11C]2)
실시예 5와 동일한 방법에 의해 표기 화합물을 얻었다.
본 발명의 화합물은 알츠하이머형 치매, 전두측두엽형 치매, 미만성 레비소체병, 혈관 장해, 파킨슨병 관련 질환, 대뇌 기저핵 변성증, 파킨슨병, 헌틴톤 무도병, 다계통 위축증, 다발성 경화증, 간질, 수막염, 뇌염, 말초 신경 손상, 후두암, 유방암, 난소종양, 간암, 대장암, 위암, 부신종양, 신경교종, 신경교아종, 섬유아종, 신경육종, 폐암, 자궁암, 림프종, 전립선암, 멜라노마, 정소종양, 성상세포종, 이소성 호르몬 생산 종양 등의 조기 진단약으로서 이용 가능하고, 상기 질환의 예방과 치료약으로서도 이용할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체.
    <화학식 I>
    Figure 112007061959528-PCT00005
    식 중, R1은 수소 원자, 비치환 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 비치환 또는 치환된 페닐기, 화학식 -NR2(R3)(식 중, R2 및 R3은 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 4 내지 10원환의 환상 아미노기를 나타냄)으로 표시되는 기를 나타내고,
    X1, X2, X3 및 X4는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기, 페녹시기, 트리플루오로메틸기, 카르바모일기, 아미노술포닐기, 할로겐 원자, 11C를 도입한 탄소수 1 내지 5의 알콕시기, 또는 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타내되,
    단, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 11C를 도입한 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 또는 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자, 비치환 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내고,
    X1, X2, X3 및 X4가 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기, 할로겐 원자, 11C를 도입한 탄소수 1 내지 5의 알콕시기, 또는 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타내되,
    단, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상이 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타내는 것인 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체.
  3. 제1항에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내고,
    X1 및 X2가 각각 탄소수 1 내지 5의 알콕시기를 나타내고,
    X3이 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타내고,
    X4가 수소 원자를 나타내는 것인 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체.
  4. 제1항에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내고,
    X1 및 X2가 동일 또는 상이하며, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 또는 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자(단, X1 또는 X2 중 하나는 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 34mCl의 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐 원자를 나타냄)를 나타내고,
    X3이 할로겐 원자를 나타내고,
    X4가 수소 원자를 나타내는 것인 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 방사성 할로겐 표지 페닐옥시아닐린 유도체를 유효 성분으로 포함하는, 알츠하이머형 치매, 전두측두엽형 치매, 미만성 레비소체병, 혈관 장해, 파킨슨병 관련 질환, 대뇌 기저핵 변성증, 파킨슨병, 헌틴톤 무도병, 다계통 위축증, 다발성 경화증, 간질, 수막염, 뇌염, 말초 신경 손상, 후두암, 유방암, 난소종양, 간암, 대장암, 위암, 부신종양, 신경교종, 신경교아종, 섬유아종, 신경육종, 폐암, 자궁암, 림프종, 전립선암, 멜라노마, 정소종양, 성상세포종 또는 이소성 호르몬 생산 종양의 진단약.
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