CN118164957A - 一种靶向成纤维细胞活化蛋白显像剂 - Google Patents
一种靶向成纤维细胞活化蛋白显像剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118164957A CN118164957A CN202410031820.0A CN202410031820A CN118164957A CN 118164957 A CN118164957 A CN 118164957A CN 202410031820 A CN202410031820 A CN 202410031820A CN 118164957 A CN118164957 A CN 118164957A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- nitrogen
- containing compound
- fluorine
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 title claims abstract description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000010377 protein imaging Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title description 2
- -1 nitrogen-containing compound Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N fluorine-18 atom Chemical compound [18F] YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 14
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 claims description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003443 bladder cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 8
- 238000006115 defluorination reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 10
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 10
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 7
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 7
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 7
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 7
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ICWDAESAANBIGG-LJAQVGFWSA-N OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)N2CCN(CCCOc3ccc4nccc(C(=O)NCC(=O)N5CC(F)(F)C[C@H]5C#N)c4c3)CC2)CCN(CC(O)=O)CC1 Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)N2CCN(CCCOc3ccc4nccc(C(=O)NCC(=O)N5CC(F)(F)C[C@H]5C#N)c4c3)CC2)CCN(CC(O)=O)CC1 ICWDAESAANBIGG-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 5
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical group OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- DUCXUPKLVVSJKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 DUCXUPKLVVSJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXERXZLYZFAKBX-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC([N+]([O-])=O)=C1 SXERXZLYZFAKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical group C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006313 (C5-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- JMPFWDWYGOWUFP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(F)=C1 JMPFWDWYGOWUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 208000006678 Abdominal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 229940121772 Fibroblast activation protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005876 benzo[b][1,4]oxazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005873 benzo[d]thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000003166 hypermetabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012831 peritoneal equilibrium test Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0446—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0461—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明公开了一种靶向成纤维细胞活化蛋白显像剂。本发明公开了一种如式I所示的氟‑18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。本发明的氟‑18标记的含氮化合物用于显像时，具有以下一种或多种优势：在肿瘤和非肿瘤部位摄取量具有特异性，肿瘤部位SUVmax值较高，TBR值随时间推移不断升高，显像时间较长，无脱氟，无骨摄取，生物稳定性较好以及安全无毒。
Description
技术领域
本发明涉及一种靶向成纤维细胞活化蛋白显像剂。
背景技术
正电子发射断层扫描技术(Positron emission tomography，PET)是核医学领域比较先进的医学影像技术，该技术以放射性核素示踪技术为基础，具有高灵敏度、高空间分辨度、全身三维影像等特点，是一种极具临床价值的诊断手段。目前在PET技术中，示踪剂具有重要作用。PET技术中通常根据示踪剂在人体内代谢过程，通过PET显像检测示踪剂分布，为癌症诊断治疗提供依据。以肿瘤诊断中常用的、被誉为“世纪分子”的氟-18脱氧葡萄糖注射液(18F-FDG)为例，因恶性肿瘤细胞的代谢旺盛，导致其对葡萄糖的需求增加，因此，向患者注入18F-FDG，可以使用PET-CT进行葡萄糖代谢显像，通过影像发现人体内异常的葡萄糖高代谢病灶。尽管被誉为“世纪分子”，18F-FDG仍有不足需要改进，如：(1)高血糖和高胰岛素血症损害肿瘤中18F-FDG和葡萄糖的竞争性摄取，因此，患者被要求在注射FDG前禁食至少6-8小时，以降低胰岛素水平，并促进尽可能最高的目标-背景比，血糖水平最好小于8-11mmol/L，如果水平超出，则需要重新安排扫描；(2)由于轻微的肌肉活动也可能表现出较高的FDG摄取(例如，在注射阶段的眼球运动和说话)，患者通常需要在仰卧位休息一段后注射，并躺下至少半小时进行检测，给患者造成较大不便；(3)正常组织(脑、心脏、膀胱)和炎症细胞(中性粒细胞、活化的巨噬细胞，如甲状腺炎、炎性淋巴结)也会高摄取葡萄糖，对于脑部恶性肿瘤、膀胱癌、炎症癌症区分，会造成干扰和误判；(4)由于18F-FDG利用的是恶性肿瘤细胞高摄取葡萄糖的原理进行癌症诊断，对于一些低代谢类型的肿瘤(类癌，支气管肺泡癌和粘液腺癌等)缺乏诊断效果(PET clinics,2014,9(4):355-370)。
基于上述对18F-FDG这一基于糖代谢的第一代泛癌诊断试剂的认识，科学家又开发出基于成纤维细胞活化蛋白(FAP)靶点的第二代泛癌诊断试剂。FAP是II型跨膜丝氨酸蛋白酶，在90％以上的上皮来源性肿瘤(如乳腺癌、结直肠癌和肺癌等)及其转移瘤周围的间质中高表达。以上特点决定FAP是一个较好的肿瘤诊断靶点(Oncogene,2018,37(32):4343-4357)。
2019年，德国海德堡医学院和德国癌症研究中心开发了68Ga-FAPIs(Fibroblastactivating protein inhibitors，成纤维细胞激活蛋白抑制剂)显像剂，并证明该放射性药物分子可有效识别近30种恶性肿瘤，充分展现了FAP蛋白抑制剂在诊断上的价值(Journal of Nuclear Medicine,2019,60(6):801-805)。但仍要提及的是，虽然FAPI在临床上被证明可用于多种肿瘤的诊断，顺应性、部分类型肿瘤诊断的灵敏度方面较18F-FDG有提升，但现有FAPIs仍存在假阳性高、特异性低、炎癌区分难的情况。临床试验发现，FAP不仅在肿瘤相关成纤维细胞中表达，在如伤口愈合、疤痕、纤维化或骨关节炎、甲状腺炎、胰腺炎等炎症也表达。此外，FAP在新生血管细胞、内皮细胞、恶性上皮细胞、胚胎学和免疫学组织中也有一定程度的表达，在非恶性疾病中可以看到FAPI的摄取(The Britishjournal ofradiology,2023,96(1142):20220463)，临床数据(如图8所示)显示，报道例数最多的是骨关节炎、胰腺炎、甲状腺炎、间质性肺病、心肌梗死，这些良性疾病的标准摄取值(SUV值)普遍偏低，在0-10之间，但仍不足以与肿瘤区分开。
为了提高FAPIs特异性，实现非恶性疾病和恶性疾病的区分，必须在标准摄取值(SUV)上实现区分，方法有二：(1)通过增加肿瘤部位对FAPI摄取的SUV值，在摄取程度上对恶性与否进行区分(The British journal of radiology,2023,96(1142):20220463)；(2)延长显像时间，利用FAPI分子在炎、癌部位的停留时间不同来进行区分(European journalof nuclear medicine and molecular imaging,2022:1-16)。无论是哪种方法，现有的68Ga-FAPIs均不能较好地满足，原因有二：一是FAP靶点内化速度较慢。68Ga-FAPIs通过与FAP靶点的高亲和力快速定位于肿瘤间质细胞膜，但由于其分子本身带有的金属螯合基团如1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)，导致68Ga-FAPIs分子极性非常大，难以跨膜，且从体内清除速度过快，从根本上无法提升成纤维细胞及其周围细胞对FAPI的摄取，即提升SUV值；二是68Ga这一正电子核素的半衰期只有68min，较短的半衰期不足以支持FAPI分子较长时间的诊断观察。
因此，本领域的技术人员致力于开发半衰期更长、非金属螯合的靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的正电子放射性药物。最近，国外学者基于Click化学反应研制成功新型标记的FAPI显像剂[18F]FGlc-FAPI(Journal of Nuclear Medicine,2020,61(12):1806-1813)，初步生物学评估表明，[18F]FG1C-FAPI显示出与68Ga-FAPI-04相同甚至更高的肿瘤摄取值。然而，[18F]FG1C-FAPI通过肝胆和肠道代谢途径排泄，会造成腹部肿瘤检测的检出率降低，且在动物实验中表现出较高的骨摄取，也会影响肿瘤检出率。此外，在合成方法上，现有的FAPI显像剂，尤其是[18F]FG1C-FAPI，标记过程繁琐，耗时较长，放化产率较低。
因此，本领域的技术人员致力于开发半衰期更长、非金属螯合、肿瘤部位摄取特异性更强、体内稳定性更好的靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的正电子放射性药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的FAP显像剂在肿瘤和非肿瘤部位摄取量差异较小的问题，从而提供了一种靶向成纤维细胞活化蛋白显像剂。本发明提供了一种氟-18标记的含氮化合物。本发明的氟-18标记的含氮化合物用于显像时，具有以下一种或多种优势：在肿瘤和非肿瘤部位摄取量具有特异性，肿瘤部位SUVmax值较高，TBR值随时间推移不断升高，显像时间较长，无脱氟，无骨摄取，生物稳定性较好以及安全无毒。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的氟-18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
其中，
R1和R2各自独立地为H、C1-6烷基或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-R3；
A1、A2、A3、A4和A5中至多四个为N；
各个R3独立地为H、氰基、甲酰基、 羧基、磺酸基、氨基磺酰基、磷酸基、氟磺酰基、四唑基或卤素；
各个R3-1独立地为H或C1-6烷基；
各个R3-2为C1-6烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-3为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-4为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-5为C1-6烷基；
所述的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在某一方案中，所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物里，部分基团的定义如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述(下文简称“在某一方案中”)，
所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物为和/或
在某一方案中，所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物为靶向成纤维细胞活化蛋白显像剂的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物。
在某一方案中，R1中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R1中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，R2中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R2中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，R3-1中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R3-2中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R3-2中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基。
在某一方案中，R3-2中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
在某一方案中，R3-3中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基。
在某一方案中，R3-3中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
在某一方案中，R3-4中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基。
在某一方案中，R3-4中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
在某一方案中，R3-5中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，A1、A2、A3、A4和A5中至少一个为C-H。
在某一方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素。
在某一方案中，各个R3独立地为H或
在某一方案中，各个R3-1独立地为H。
在某一方案中，A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-H。
在某一方案中，A1、A2、A3、A4和A5中仅有一个为N。
在某一方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-R3；
A1、A2、A3、A4和A5中至多四个为N；
各个R3独立地为H或
各个R3-1独立地为H。
在某一优选方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-H；
A1、A2、A3、A4和A5中仅有一个为N。
在某一具体方案中，所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了一种如式I所示的氟-18标记的含氮化合物的制备方法，其包括如下步骤：如式II所示的含氮化合物与氟-18标记的18F-经取代反应，得到所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物；
其中，R1、R2、A1、A2、A3、A4和A5的定义同上所述。
在某一方案中，所述的氟-18标记的18F-在溶液中，所述的溶液包含盐和溶剂，所述的盐选自TBAOH、TBAHCO3、K2CO3、KHCO3、K2C2O4和克瑞吐菲222(Kryptofix 222)中的一种或多种，所述的溶剂为水和/或腈类溶剂。所述的盐可为K2CO3、K2C2O4和克瑞吐菲222的混合物或TBAHCO3。所述的盐与所述的溶剂的质量体积比可为0.1～10mg/mL，优选0.2～5mg/mL，例如0.25mg/mL或3.93mg/mL。较佳地，用所述的溶液将所述的氟-18标记的18F-淋洗至反应容器中。所述的溶液的用量可为0.5～1mL，例如0.6mL。
在某一方案中，所述的氟-18标记的18F-通过18O(p,n)18F核反应产生。
在某一方案中，所述的取代反应的温度为本领域此类反应常规的温度，优选90～150℃，例如100℃、120℃、130℃或150℃。
在某一方案中，所述的取代反应的时间为本领域此类反应常规的时间，优选5～20min，例如5～10min、10～15min或15～20min。
在某一方案中，所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物的制备方法还包括后处理，所述的后处理为HPLC分离纯化。
本发明还提供了一种如式II所示的含氮化合物或其盐，
其中，
R1和R2各自独立地为H、C1-6烷基或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-R3；
A1、A2、A3、A4和A5中至多四个为N；
各个R3独立地为H、氰基、甲酰基、 羧基、磺酸基、氨基磺酰基、磷酸基、氟磺酰基、四唑基或卤素；
各个R3-1独立地为H或C1-6烷基；
各个R3-2为C1-6烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-3为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-4为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-5为C1-6烷基；
所述的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在某一方案中，所述的如式II所示的含氮化合物或其盐里，部分基团的定义如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述(下文简称“在某一方案中”)，
所述的如式II所示的含氮化合物为和/或
在某一方案中，R1中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R1中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，R2中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R2中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，R3-1中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R3-2中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R3-2中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基。
在某一方案中，R3-2中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
在某一方案中，R3-3中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基。
在某一方案中，R3-3中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
在某一方案中，R3-4中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基。
在某一方案中，R3-4中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
在某一方案中，R3-5中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，A1、A2、A3、A4和A5中至少一个为C-H。
在某一方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素。
在某一方案中，各个R3独立地为H或
在某一方案中，各个R3-1独立地为H。
在某一方案中，A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-H。
在某一方案中，A1、A2、A3、A4和A5中仅有一个为N。
在某一方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-R3；
A1、A2、A3、A4和A5中至多四个为N；
各个R3独立地为H或
各个R3-1独立地为H。
在某一优选方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-H；
A1、A2、A3、A4和A5中仅有一个为N。
在某一具体方案中，所述的如式II所示的含氮化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了一种如式II所示的含氮化合物的制备方法，其为如下方案1或方案2：
方案1、
当所述的如式II所示的含氮化合物为如式II-3所示的含氮化合物时，所述的如式II所示的含氮化合物的制备方法包括如下步骤：如式II-11所示的化合物或其盐与如式II-12所示的化合物经缩合反应，得到如式II-3所示的含氮化合物；
方案2、
当所述的如式II所示的含氮化合物为如式II-4所示的含氮化合物时，所述的如式II所示的含氮化合物的制备方法包括如下步骤：如式III所示的化合物与三甲胺经取代反应，得到如式II-4所示的含氮化合物；
其中，R1、R2、A1、A2、A3、A4和A5的定义同上所述。
本发明还提供了一种如式III所示的含氮化合物或其盐，
其中，
R1和R2各自独立地为H、C1-6烷基或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-R3；
A1、A2、A3、A4和A5中至多四个为N；
各个R3独立地为H、氰基、甲酰基、 羧基、磺酸基、氨基磺酰基、磷酸基、氟磺酰基、四唑基或卤素；
各个R3-1独立地为H或C1-6烷基；
各个R3-2为C1-6烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-3为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-4为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-5为C1-6烷基；
所述的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在某一方案中，所述的如式III所示的含氮化合物或其盐里，部分基团的定义如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述(下文简称“在某一方案中”)，
所述的如式III所示的含氮化合物为和/或
在某一方案中，R1中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R1中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，R2中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R2中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，R3-1中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R3-2中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，R3-2中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基。
在某一方案中，R3-2中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
在某一方案中，R3-3中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基。
在某一方案中，R3-3中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
在某一方案中，R3-4中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基。
在某一方案中，R3-4中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
在某一方案中，R3-5中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在某一方案中，A1、A2、A3、A4和A5中至少一个为C-H。
在某一方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素。
在某一方案中，各个R3独立地为H或
在某一方案中，各个R3-1独立地为H。
在某一方案中，A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-H。
在某一方案中，A1、A2、A3、A4和A5中仅有一个为N。
在某一方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-R3；
A1、A2、A3、A4和A5中至多四个为N；
各个R3独立地为H或
各个R3-1独立地为H。
在某一优选方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-H；
A1、A2、A3、A4和A5中仅有一个为N。
在某一具体方案中，所述的如式III所示的含氮化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；
所述的物质X为所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；所述的物质X为所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
所述的药物为诊断FAP相关疾病的药物，或者，所述的药物为使表达FAP的细胞显像的药物。
在某一方案中，所述的FAP相关疾病选自增殖性疾病、组织重塑、慢性炎症和内分泌失调中的一种或多种。所述的增殖性疾病可为肺癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌、胃癌或前列腺癌。所述的组织重塑可为伤口愈合、瘢痕形成或纤维化疾病。所述的慢性炎症可为骨关节炎、类风湿性关节炎或软骨降解。所述的内分泌失调可为葡萄糖代谢失调。
在某一方案中，所述的FAP相关疾病为FAP相关炎症。所述的FAP相关炎症可为骨关节炎、类风湿性关节炎或软骨降解。
在某一方案中，所述的表达FAP的细胞为成纤维细胞。
在某一方案中，所述的表达FAP的细胞选自肺细胞、肾细胞、胰腺细胞、膀胱细胞、乳腺细胞、结肠细胞、食管细胞、胃细胞和前列细胞中的一种或多种。
在某一方案中，所述的表达FAP的细胞为表达FAP的肿瘤。所述的表达FAP的肿瘤优选选自肺肿瘤、肾肿瘤、成胶质细胞瘤、胰腺肿瘤、膀胱肿瘤、肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、嗜铬细胞瘤、食管肿瘤、胃肿瘤和前列腺肿瘤中的一种或多种。
在某一方案中，所述的表达FAP的细胞是体外、体内或离体的。
在某一方案中，所述的表达FAP的肿瘤是体外、体内或离体的。
在某一方案中，所述的表达FAP的细胞存在于患者中。
在某一方案中，所述的表达FAP的肿瘤存在于患者中。
除非另外限定，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与化学和生物学领域的技术人员通常理解的相同的含义。此外，除非另有明确说明，否则术语"约"是指对于百分比加或减10％的值和对于单位值加或减1.0单位的值的范围，例如约1.0是指0.9至1.1的值的范围。
术语“药用辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、Handbook ofPharmaceutical Excipients(Paul J Sheskey,Bruno C Hancock,Gary P Moss,David JGoldfarb,2020,9th Edition)。
术语"患者"、"个体"或"对象"是指需要特定治疗的哺乳动物。患者或对象可以是灵长类、犬类、猫科动物或马科动物。患者或对象可以是鸟类。鸟类可以是驯养的鸟类，例如鸡。鸟类可以是禽类。患者或对象可以是人。
"氧代"是指＝O基团。
"烷基"通常是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，例如具有一至十五个碳原子(例如C1-C15烷基)。除非另有说明，否则“烷基”的本文中提供的公开内容旨在包括饱和"烷基"的独立记载。烷基可包含一至十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。烷基可包含一至八个碳原子(例如，C1-C8烷基)。烷基可包含一至五个碳原子(例如，C1-C5烷基)。烷基可包含一至四个碳原子(例如，C1-C4烷基)。烷基可包含一至三个碳原子(例如，C1-C3烷基)。烷基可包含一至两个碳原子(例如，C1-C2烷基)。烷基可包含一个碳原子(例如，C1烷基)。烷基可包含五至十五个碳原子(例如，C5-C15烷基)。烷基可包含五至八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。烷基可包含二至五个碳原子(例如，C2-C5烷基)。烷基可包含三至五个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在另一些实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。
“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环体系的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和六至十八个碳原子的碳，其中环体系中的环中的至少一个是完全不饱和的，即其根据Hiickel理论包含环状的、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生芳基的环体系包括但不限于基团例如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘。
"卤代"或"卤素"是指溴、氯、氟或碘。
"杂芳基"是指衍生自3至18元芳环基的基团，其可包含二至十七个碳原子以及选自氮、氧和硫的一至六个杂原子。本文中使用的杂芳基是单环、双环、三环或四环环体系，其中环体系中的环中的至少一个是完全不饱和的，即其根据Huckel理论包含环状的、离域的(4n+2)x-电子体系。杂芳基包括稠环体系或桥环体系。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的一些实例包括但不限于氮杂环庚烷基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并嗯唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、苯并获喃基、苯并呼唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫代苯基)、苯并噻吩[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[b]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环戊[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环八[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环八[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环八[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异嘌唑基、5,8-甲醇-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚烷基、嘌唑基、环氧乙烷基、5,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩曙嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和硫代苯基(即噻吩基)。
显像剂可以是发出可检测信号(例如，电磁信号(例如，无线信号、荧光信号、伽马射线)或质量)的化合物(或其基团)。显像剂的一些实例包括但不限于放射显像剂(例如PET显像剂或SPECT显像剂)、荧光显像剂(例如，荧光染料)等。其中，PET显像剂又称为正电子发射药物。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的氟-18标记的含氮化合物用于显像时，在肿瘤和非肿瘤部位摄取量具有特异性，肿瘤部位SUVmax值较高，TBR值随时间推移不断升高，显像时间较长，无脱氟，无骨摄取，生物稳定性较好，安全无毒以及制备简单。
附图说明
图1为18F-FINA-01纯化后的HPLC谱图。
图2为18F-FINA-06纯化后的HPLC谱图。
图3为18F-FINA-06在NCI-H1975肺腺癌模型鼠行小动物PET/CT图。
图4为FAPI-04在同一只NCI-H1975肺腺癌模型鼠行小动物PET/CT图。
图5为18F-FINA-06和FAPI-04的最大标准摄取值(SUVmax)对比图。
图6为18F-FINA-06和FAPI-04的肿瘤/肌肉比(TBR)对比图。
图7为18F-FINA-06的异常毒性实验的组织形态学观察图。
图8为FAPI在各个疾病中的SUV值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
(S)-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-硝基异烟酰胺(3)的合成：
将(S)-2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物1，550毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入2-硝基异烟酸(化合物2，402毫克，2.4毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应10小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-70:1洗脱)进行纯化，得到(S)-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-硝基异烟酰胺(化合物3，455毫克，67％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M+H]：计算值C13H11F2N5O4，实测值：340.09。
实施例2
(S)-2-氨基-N-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-硝基异烟酰胺(5)的合成：
将(S)-2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物1，550毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入2-氨基-6-硝基异烟酸(化合物4，366毫克，2毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应8小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-50:1洗脱)进行纯化，得到(S)-2-氨基-N-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-硝基异烟酰胺(化合物5，297毫克，42％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M+H]：计算值C13H12F2N6O4，实测值：355.09。
实施例3
(S)-N-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-硝基哒嗪-4-甲酰胺(7)的合成：
将(S)-2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物1，550毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入6-硝基哒嗪-4-羧酸(化合物6，406毫克，2.4毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应12小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-70:1洗脱)进行纯化，得到(S)-N-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-硝基哒嗪-4-甲酰胺(化合物7，490毫克，72％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M+H]：计算值C12H10F2N6O4，实测值：341.07。
实施例4
(S)-5-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基嘧啶-2-铵三氟甲磺酸盐(10)的合成：
将(S)-2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物1，550毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入2-氯嘧啶-5-羧酸(化合物8，379毫克，2.4毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应10小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-50:1洗脱)进行纯化，得到(S)-2-氯-N-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物9，514毫克，78％)，为白色固体。将得到的白色固体加入2毫升2M三甲胺(TMA)的四氢呋喃溶液，搅拌12h后旋干，加入1毫升三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)继续反应2小时，旋干，加入1毫升二氯甲烷溶解，随后缓慢加入20毫升乙醚使产物析出，过滤干燥得(S)-5-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基嘧啶-2-铵三氟甲磺酸盐(化合物10，321毫克，32％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M]：计算值：C15H19F2N6O2，实测值：353.15。
实施例5
(S)-5-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基-1,2,4-三嗪-3-铵三氟甲磺酸盐(13)的合成：
将(S)-2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物1，550毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入3-氯-1,2,4-三嗪-5-羧酸(化合物11，383毫克，2.4毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应12小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-50:1洗脱)进行纯化，得到(S)-3-氯-N-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1,2,4-三嗪-5-甲酰胺(化合物12，430毫克，65％)，为白色固体。将得到的白色固体加入2毫升2M三甲胺(TMA)的四氢呋喃溶液，搅拌12h后旋干，加入1毫升三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)继续反应7小时，旋干，加入5毫升二氯甲烷溶解，随后缓慢加入20毫升乙醚使产物析出，过滤干燥得(S)-5-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基-1,2,4-三嗪-3-氨基铵三氟甲磺酸盐(化合物13，221毫克，22％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M]：计算值C14H18F2N7O2，实测值：354.15。
实施例6
(S)-4-((2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基-1,3,5-三嗪-2-铵三氟甲磺酸盐(16)的合成：
将(S)-2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物1，550毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入4-氯-1,3,5-三嗪-2-羧酸(化合物14，383毫克，2.4毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应15小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-50:1洗脱)进行纯化，得到(S)-4-氯-N-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1,3,5-三嗪-2-甲酰胺(化合物15，450毫克，68％)，为白色固体。将得到的白色固体加入2毫升2M三甲胺(TMA)的四氢呋喃溶液，搅拌16h后旋干，加入1毫升三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)继续反应5小时，旋干，加入3毫升二氯甲烷溶解，随后缓慢加入20毫升乙醚使产物析出，过滤干燥得(S)-4-((2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基-1,3,5-三嗪-2-铵三氟甲磺酸盐(化合物16，307毫克，30％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M]：计算值C14H18F2N7O2，实测值：354.15。
实施例7
(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-硝基异烟酰胺(18)的合成：
将(S)-2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物17，379毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入2-硝基异烟酸(化合物2，402毫克，2.4毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应10小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-70:1洗脱)进行纯化，得到(S)-N-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-硝基异烟酰胺(化合物18，437毫克，72％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M+H]：计算值C13H13N5O4，实测值：304.10；HRMS(m/z):[M+H]，实测值：304.1036；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.67(d,J＝4.9Hz,1H),8.05(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),4.81–4.76(m,1H),δ4.60(dd,J＝17.4,6.6Hz,1H),4.17(dd,J＝17.4,3.5Hz,1H),3.80–3.71(m,1H),3.62–3.52(m,1H),2.41–2.20(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.03(s),162.74(s),157.25(s),149.78(s),144.82(s),126.78(s),117.94(s),115.70(s),46.93(s),45.97(s),42.39(s),29.75(s),25.13(s)。
实施例8
(S)-2-氨基-N-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-硝基异烟酰胺(19)的合成：
将(S)-2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物17，379毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入2-氨基-6-硝基异烟酸(化合物4，366毫克，2毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应8小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-50:1洗脱)进行纯化，得到(S)-2-氨基-N-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-硝基异烟酰胺(化合物19，293毫克，46％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M+H]：计算值C13H14N6O4，实测值：319.11。
实施例9
(S)-N-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-硝基哒嗪-4-甲酰胺(20)的合成：
将(S)-2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物17，379毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入6-硝基哒嗪-4-羧酸(化合物6，406毫克，2.4毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应15小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-50:1洗脱)进行纯化，得到(S)-N-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-硝基哒嗪-4-甲酰胺(化合物20，475毫克，78％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M+H]：计算值C12H12N6O4，实测值：305.09。
实施例10
(S)-5-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基嘧啶-2-铵三氟甲磺酸盐(22)的合成：
将(S)-2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物17，379毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入2-氯嘧啶-5-羧酸(化合物8，379毫克，2.4毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应13小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-50:1洗脱)进行纯化，得到(S)-2-氯-N-2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物21，487毫克，83％)，为白色固体。将得到的白色固体加入2毫升2M三甲胺(TMA)的四氢呋喃溶液，搅拌6h后旋干，加入1毫升三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)继续反应2小时，旋干，加入3毫升二氯甲烷溶解，随后缓慢加入20毫升乙醚使产物析出，过滤干燥得(S)-5-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基嘧啶-2-铵三氟甲磺酸盐(化合物22，420毫克，45％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M]：计算值C15H21N6O2，实测值：317.17。
实施例11
(S)-5-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基-1,2,4-三嗪-3-铵三氟甲磺酸盐(24)的合成：
将(S)-2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物17，379毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入3-氯-1,2,4-三嗪-5-羧酸(化合物11，383毫克，2.4毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应16小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-50:1洗脱)进行纯化，得到(S)-3-氯-N-2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1,2,4-三嗪-5-甲酰胺(化合物23，454毫克，77％)，为白色固体。将得到的白色固体加入2毫升2M三甲胺(TMA)的四氢呋喃溶液，搅拌15h后旋干，加入1毫升三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)继续反应5小时，旋干，加入3毫升二氯甲烷溶解，随后缓慢加入20毫升乙醚使产物析出，过滤干燥得(S)-5-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基-1,2,4-三嗪-3-铵三氟甲磺酸盐(化合物24，336毫克，36％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M]：计算值C14H20N7O2，实测值：318.17。
实施例12
(S)-4-((2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基-1,3,5-三嗪-2-铵三氟甲磺酸盐(26)的合成：
将(S)-2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物17，379毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入4-氯-1,3,5-三嗪-2-羧酸(化合物14，383毫克，2.4毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应12小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-50:1洗脱)进行纯化，得到(S)-4-氯-N-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1,3,5-三嗪-2-甲酰胺(化合物25，501毫克，85％)，为白色固体。将得到的白色固体加入2毫升2M三甲胺(TMA)的四氢呋喃溶液，搅拌12h后旋干，加入1毫升三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)继续反应5小时，旋干，加入5毫升二氯甲烷溶解，随后缓慢加入20毫升乙醚使产物析出，过滤干燥得(S)-4-((2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基-1,3,5-三嗪-2-铵三氟甲磺酸盐(化合物26，346毫克，37％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M]：计算值C14H20N7O2，实测值：318.17。
实施例13
18F-FINA-01的放射合成：
由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的[18F]F-，在N2载带下，捕集在Sep-PakQMA阴离子小柱中，18O水被收集在回收瓶中。由16mL乙腈、4mL水、2.4mg K2C2O4、0.2mgK2CO3、76mg Kryptofix 222组成的混合溶液，取0.6mL将[18F]F-(18F-)淋洗到反应瓶中。110℃乙腈共沸干燥[18F]F-10～20min，将溶有前体原料化合物3的1mL二甲基亚砜溶液加入反应瓶，在120℃条件下，与[18F]F-发生亲核取代反应5～10min后，经HPLC分离纯化，富集至HLB小柱或SEP-PAK C18小柱中，随后用乙醇1.5mL洗脱产品经无菌滤膜后收集在接收瓶中，用生理盐水将其稀释成含5％乙醇的产品溶液，得到符合要求的18F-FINA-01注射液，未校正放射化学产率为20～30％，合成反应如下所示：
18F-FINA-01的保留时间为18.449min(如图1所示)。
实施例14
18F-FINA-02的放射合成：
由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的[18F]F-，在N2载带下，捕集在Sep-PakQMA阴离子小柱中，18O水被收集在回收瓶中。由16mL乙腈、4mL水、2.4mg K2C2O4、0.2mgK2CO3、76mg Kryptofix 222组成的混合溶液，取0.6mL将[18F]F-淋洗到反应瓶中。110℃乙腈共沸干燥[18F]F-10～20min，将溶有前体原料化合物5的1mL二甲基亚砜溶液加入反应瓶，在120℃条件下，与[18F]F-发生亲核取代反应5～10min后，经HPLC分离纯化，富集至HLB小柱或SEP-PAK C18小柱中，随后用乙醇1.5mL洗脱产品经无菌滤膜后收集在接收瓶中，用生理盐水将其稀释成含5％乙醇的产品溶液，得到符合要求的18F-FINA-02注射液，未校正放射化学产率为20～30％，合成反应如下所示：
实施例15
18F-FINA-03的放射合成：
由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的[18F]F-，在N2载带下，捕集在Sep-PakQMA阴离子小柱中，18O水被收集在回收瓶中。由16mL乙腈、4mL水、2.4mg K2C2O4、0.2mgK2CO3、76mg Kryptofix 222组成的混合溶液，取0.6mL将[18F]F-淋洗到反应瓶中。110℃乙腈共沸干燥[18F]F-10～20min，将溶有前体原料化合物7的1mL二甲基亚砜溶液加入反应瓶，在120℃条件下，与[18F]F-发生亲核取代反应10～15min后，经HPLC分离纯化，富集至HLB小柱或SEP-PAK C18小柱中，随后用乙醇1.5mL洗脱产品经无菌滤膜后收集在接收瓶中，用生理盐水将其稀释成含5％乙醇的产品溶液，得到符合要求的18F-FINA-03注射液，未校正放射化学产率为5～15％，合成反应如下所示：
实施例16
18F-FINA-04的放射合成：
由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的[18F]F-，在N2载带下，捕集在Sep-PakQMA阴离子小柱中，18O水被收集在回收瓶中。由16mL乙腈、4mL水、2.4mg K2C2O4、0.2mgK2CO3、76mg Kryptofix 222组成的混合溶液，取0.6mL将[18F]F-淋洗到反应瓶中。110℃乙腈共沸干燥[18F]F-10～20min，将溶有前体原料化合物10的1mL二甲基亚砜溶液加入反应瓶，在130℃条件下，与[18F]F-发生亲核取代反应5～10min后，经HPLC分离纯化，富集至HLB小柱或SEP-PAK C18小柱中，随后用乙醇1.5mL洗脱产品经无菌滤膜后收集在接收瓶中，用生理盐水将其稀释成含5％乙醇的产品溶液，得到符合要求的18F-FINA-04注射液，未校正放射化学产率为20～40％，合成反应如下所示：
实施例17
18F-FINA-05的放射合成：
由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的[18F]F-，在N2载带下，捕集在Sep-PakQMA阴离子小柱中，18O水被收集在回收瓶中。由16mL乙腈、4mL水、5mg TBAHCO3组成的混合溶液，取0.6mL将[18F]F-淋洗到反应瓶中。110℃乙腈共沸干燥[18F]F-10～20min，将溶有前体原料化合物13的1mL二甲基亚砜溶液加入反应瓶，在100℃条件下，与[18F]F-发生亲核取代反应10～15min后，经HPLC分离纯化，富集至HLB小柱或SEP-PAK C18小柱中，随后用乙醇1.5mL洗脱产品经无菌滤膜后收集在接收瓶中，用生理盐水将其稀释成含5％乙醇的产品溶液，得到符合要求的18F-FINA-05注射液，未校正放射化学产率为20～30％，合成反应如下所示：
实施例18
18F-FINA-06的放射合成：
由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的[18F]F-，在N2载带下，捕集在Sep-PakQMA阴离子小柱中，18O水被收集在回收瓶中。由16mL乙腈、4mL水、2.4mg K2C2O4、0.2mgK2CO3、76mg Kryptofix 222组成的混合溶液，取0.6mL将[18F]F-淋洗到反应瓶中。110℃乙腈共沸干燥[18F]F-10～20min，将溶有前体原料化合物18的1mL二甲基亚砜溶液加入反应瓶，在120℃条件下，与[18F]F-发生亲核取代反应5～10min后，经HPLC分离纯化，富集至HLB小柱或SEP-PAK C18小柱中，随后用乙醇1.5mL洗脱产品经无菌滤膜后收集在接收瓶中，用生理盐水将其稀释成含5％乙醇的产品溶液，得到符合要求的18F-FINA-06注射液，未校正放射化学产率为30～50％，合成反应如下所示：
18F-FINA-06的保留时间为17.224min(如图2所示)，与化合物28的保留时间一致。
实施例19
18F-FINA-07的放射合成：
由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的[18F]F-，在N2载带下，捕集在Sep-PakQMA阴离子小柱中，18O水被收集在回收瓶中。由16mL乙腈、4mL水、5mg TBAHCO3组成的混合溶液，取0.6mL将[18F]F-淋洗到反应瓶中。110℃乙腈共沸干燥[18F]F-10～20min，将溶有前体原料化合物19的1mL二甲基亚砜溶液加入反应瓶，在100℃条件下，与[18F]F-发生亲核取代反应5～10min后，经HPLC分离纯化，富集至HLB小柱或SEP-PAK C18小柱中，随后用乙醇1.5mL洗脱产品经无菌滤膜后收集在接收瓶中，用生理盐水将其稀释成含5％乙醇的产品溶液，得到符合要求的18F-FINA-07注射液，未校正放射化学产率为5～10％，合成反应如下所示：
实施例20
18F-FINA-08的放射合成：
由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的[18F]F-，在N2载带下，捕集在Sep-PakQMA阴离子小柱中，18O水被收集在回收瓶中。由16mL乙腈、4mL水、2.4mg K2C2O4、0.2mgK2CO3、76mg Kryptofix 222组成的混合溶液，取0.6mL将[18F]F-淋洗到反应瓶中。110℃乙腈共沸干燥[18F]F-10～20min，将溶有前体原料化合物20的1mL二甲基亚砜溶液加入反应瓶，在130℃条件下，与[18F]F-发生亲核取代反应10～15min后，经HPLC分离纯化，富集至HLB小柱或SEP-PAK C18小柱中，随后用乙醇1.5mL洗脱产品经无菌滤膜后收集在接收瓶中，用生理盐水将其稀释成含5％乙醇的产品溶液，得到符合要求的18F-FINA-08注射液，未校正放射化学产率为20～35％，合成反应如下所示：
实施例21
18F-FINA-09的放射合成：
由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的[18F]F-，在N2载带下，捕集在Sep-PakQMA阴离子小柱中，18O水被收集在回收瓶中。由16mL乙腈、4mL水、5mg TBAHCO3组成的混合溶液，取0.6mL将[18F]F-淋洗到反应瓶中。110℃乙腈共沸干燥[18F]F-10～20min，将溶有前体原料化合物24的1mL二甲基亚砜溶液加入反应瓶，在150℃条件下，与[18F]F-发生亲核取代反应15～20min后，经HPLC分离纯化，富集至HLB小柱或SEP-PAK C18小柱中，随后用乙醇1.5mL洗脱产品经无菌滤膜后收集在接收瓶中，用生理盐水将其稀释成含5％乙醇的产品溶液，得到符合要求的18F-FINA-09注射液，未校正放射化学产率为15～25％，合成反应如下所示：
实施例22
18F-FINA-10的放射合成：
由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的[18F]F-，在N2载带下，捕集在Sep-PakQMA阴离子小柱中，18O水被收集在回收瓶中。由16mL乙腈、4mL水、5mg TBAHCO3组成的混合溶液，取0.6mL将[18F]F-淋洗到反应瓶中。110℃乙腈共沸干燥[18F]F-10～20min，将溶有前体原料化合物26的1mL二甲基亚砜溶液加入反应瓶，在150℃条件下，与[18F]F-发生亲核取代反应15～20min后，经HPLC分离纯化，富集至HLB小柱或SEP-PAK C18小柱中，随后用乙醇1.5mL洗脱产品经无菌滤膜后收集在接收瓶中，用生理盐水将其稀释成含5％乙醇的产品溶液，得到符合要求的18F-FINA-10注射液，未校正放射化学产率为10～15％，合成反应如下所示：
实施例23
(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-氟异烟酰胺(28)的合成：
将(S)-2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-氨基盐酸盐(化合物17，379毫克，2毫摩尔)溶于10毫升乙腈中，加入三乙胺(TEA，204毫克，2毫摩尔)，室温搅拌30分钟，随后加入2-氟异烟酸(化合物27，339毫克，2.4毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，767毫克，4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，297毫克，2.2毫摩尔)，室温继续搅拌反应10小时。将反应混合物旋干，用100毫升二氯甲烷重新溶解，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，将剩余有机相通过柱层析(用二氯甲烷/甲醇100:1-70:1洗脱)进行纯化，得到(S)-N-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-氟异烟酰胺(化合物28，359毫克，65％)，为白色固体。LC/MS(m/z):[M+H]：计算值C13H13FN4O2，实测值；277.10；HRMS(m/z):[M+H]，实测值；277.1094；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.54(dt,J＝5.1,2.2Hz,1H),7.32(s,1H),4.78–4.73(m,J＝7.4,2.6Hz,1H),4.54(dd,J＝17.6,6.5Hz,1H),4.11(dd,J＝17.6,6.5Hz,1H),3.79–3.69(m,1H),3.59–3.47(m,1H),2.43–2.15(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.94(s),163.82(d,J＝3.6Hz),148.58(d,J＝14.6Hz),145.94(d,J＝7.5Hz),118.69(d,J＝4.5Hz),117.96(s),108.04(s),107.65(s),46.84(s),45.77(s),42.27(s),29.76(s),25.09(s)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-66.00(s)。化合物28的保留时间为17.224min。
实施例24
模型动物PET/CT显像实验
Micro-PET/CT显像研究利用Siemens Inveon Micro-PET/CT(分辨率大约为1.4mm，孔径12cm，轴向视野12.7cm)，采集工作站为Inveon Acquirision workplace(IRW)2.0，数据采集前建立新Workflow(包含CT acquirsion，Reconstruction，PETacquirision，PET histogram，PET Recon.)，受试裸鼠动物为经腋下移植NCI-H1975人肺腺癌细胞株，制成裸鼠腋下肿瘤模型(购买自上海南方模式生物科技股份有限公司)。经10％水合氯醛麻醉后行PET/CT扫描，采集显像剂68Ga-FAPI-04注射100μCi后1到3小时的PET/CT图像。相隔24小时，采集同只荷瘤鼠显像剂18F-FINA-06注射100μCi后1到5小时的PET/CT图像。
PET显像结果表明：显像剂18F-FINA-06在NCI-H1975肺腺癌模型中具有明显摄取(如图3所示)；在同一模型的同只荷瘤鼠，FAPI-04PET显像结果示于图4。
在同一只NCI-H1975肺腺癌模型鼠中，18F-FINA-06与68Ga-FAPI-04的对比显像结果显示：18F-FINA-06的肿瘤摄取最大标准摄取值SUVmax始终高于FAPI-04(如图5所示)，对比度良好，肿瘤/肌肉比(TBR)随时间推移不断升高，3h后高于68Ga-FAPI-04(如图6所示)。68Ga-FAPI-04在注射3h后图像分辨率、肿瘤/肌肉比(TBR)下降明显。
表1 18F-FINA-06在NCI-H1975肺腺癌模型中的摄取情况
| 时间(h) | 肿瘤摄取(SUVmax) | 肌肉摄取(SUVmax) | 肿瘤/肌肉比(TBR) |
| 0.5 | 0.73 | 0.71 | 1.04 |
| 1 | 0.57 | 0.36 | 1.61 |
| 2 | 0.53 | 0.27 | 1.97 |
| 3 | 0.42 | 0.17 | 2.47 |
| 4 | 0.34 | 0.12 | 2.76 |
| 5 | 0.30 | 0.07 | 4.21 |
表2 68Ga-FAPI-04在NCI-H1975肺腺癌模型中的摄取情况
| 时间(h) | 肿瘤摄取(SUVmax) | 肌肉摄取(SUVmax) | 肿瘤/肌肉比(TBR) |
| 0.5 | 0.37 | 0.15 | 2.42 |
| 1 | 0.27 | 0.11 | 2.51 |
| 2 | 0.22 | 0.09 | 2.55 |
| 3 | 0.20 | 0.09 | 2.13 |
采集显像剂18F-FINA-06注射后1到5小时的PET/CT未发现骨摄取，说明生物稳定性良好，不会发生脱氟，同时也未出现[18F]FG1C-FAPI用于荷瘤鼠显像时遇到的非脱氟的骨摄取，说明18F-FINA-06相比[18F]FG1C-FAPI的稳定性更好、特异性更佳。
为了提高FAPIs特异性，实现非恶性疾病和恶性疾病的区分，必须在标准摄取值(SUV)上实现区分，方法有二：
1、可以通过增加肿瘤部位对FAP显像剂摄取的SUV值，在摄取程度上对恶性与否进行区分(The British journal of radiology,2023,96(1142):20220463)；
实验结果：18F-FINA-06在动物模型中各个时间点的肿瘤最大标准摄取SUVmax均高于FAPI-04。
2、延长显像时间，利用FAP显像剂分子在炎、癌部位的停留时间不同来进行区分(Europeanjournal of nuclear medicine andmolecular imaging,2022:1-16)。
实验结果：相较于文献报道的[18F]FG1c-FAPI，18F-FINA-06具有更好的体内稳定性，未发现脱氟现象，更利于长时间跟踪，进行延迟显像。
以上对比说明在有利于进行炎癌、良恶性疾病区分的延迟PET-CT显像中，18F-FINA-06相比68Ga-FAPI-04、[18F]FG1c-FAPI更具有优势。
实施例25
18F-FINA-06的异常毒性实验
参照中国药典2010版附录XIC进行异常毒性实验：ICR小鼠注射18F-FINA-06注射液3.7×107Bq/0.2mL(相当于60kg成年人体注射剂量的300倍)，观察48h后处死并解剖。注射了18F-FINA-06的小鼠在观察期内未见死亡和异常，解剖后，内脏器官未见损伤(如图7所示)。因而认为18F-FINA-06对于人体是安全的，无毒。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，本说明书为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述。然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。而且，以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (13)
1.一种如式I所示的氟-18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
其中，
R1和R2各自独立地为H、C1-6烷基或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-R3；
A1、A2、A3、A4和A5中至多四个为N；
各个R3独立地为H、氰基、甲酰基、 羧基、磺酸基、氨基磺酰基、磷酸基、氟磺酰基、四唑基或卤素；
各个R3-1独立地为H或C1-6烷基；
各个R3-2为C1-6烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-3为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-4为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
各个R3-5为C1-6烷基；
所述的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
2.如权利要求1所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)R1中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基；
(2)R1中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
(3)R2中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基；
(4)R2中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
(5)R3-1中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基；
(6)R3-2中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基；
(7)R3-2中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基；
(8)R3-2中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基；
(9)R3-3中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基；
(10)R3-3中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基；
(11)R3-4中，所述的C6-10芳基为苯基、茚基或萘基；
(12)R3-4中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基；和
(13)R3-5中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
3.如权利要求1所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物为和/或
(2)所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物为靶向成纤维细胞活化蛋白显像剂的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物；
(3)A1、A2、A3、A4和A5中至少一个为C-H；
(4)R1和R2各自独立地为H或卤素；
(5)各个R3独立地为H或
(6)各个R3-1独立地为H；
(7)A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-H；和
(8)A1、A2、A3、A4和A5中仅有一个为N。
4.如权利要求1所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物为方案一或方案二；
方案一、
R1和R2各自独立地为H或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-R3；
A1、A2、A3、A4和A5中至多四个为N；
各个R3独立地为H或
各个R3-1独立地为H；
方案二、
R1和R2各自独立地为H或卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N或C-H；
A1、A2、A3、A4和A5中仅有一个为N。
5.如权利要求1所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物为如下任一化合物：
6.一种如式I所示的氟-18标记的含氮化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：如式II所示的含氮化合物与氟-18标记的18F-经取代反应，得到所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物；
其中，R1、R2、A1、A2、A3、A4和A5的定义如权利要求1-5中任一项所述。
7.如权利要求6所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物的制备方法满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述的氟-18标记的18F-在溶液中，所述的溶液包含盐和溶剂，所述的盐选自TBAOH、TBAHCO3、K2CO3、KHCO3、K2C2O4和克瑞吐菲222中的一种或多种，所述的溶剂为水和/或腈类溶剂；
较佳地，所述的盐为K2CO3、K2C2O4和克瑞吐菲222的混合物或TBAHCO3；
和/或，所述的盐与所述的溶剂的质量体积比为0.1～10mg/mL，优选0.2～5mg/mL，例如0.25mg/mL或3.93mg/mL；
和/或，用所述的溶液将所述的氟-18标记的18F-淋洗至反应容器中；所述的溶液的用量可为0.5～1mL，例如0.6mL；
(2)所述的氟-18标记的18F-通过18O(p,n)18F核反应产生；
(3)所述的取代反应的温度为90～150℃，例如100℃、120℃、130℃或150℃；
(4)所述的取代反应的时间为5～20min，例如5～10min、10～15min或15～20min；和
(5)所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物的制备方法还包括后处理，所述的后处理为HPLC分离纯化。
8.一种如式II所示的含氮化合物或其盐，
其中，R1、R2、A1、A2、A3、A4和A5的定义如权利要求1-4中任一项所述；
较佳地，所述的如式II所示的含氮化合物为和/或
更佳地，所述的如式II所示的含氮化合物为如下任一化合物：
9.一种如式II所示的含氮化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式II所示的含氮化合物的制备方法为如下方案1或方案2：
方案1、
当所述的如式II所示的含氮化合物为如式II-3所示的含氮化合物时，所述的如式II所示的含氮化合物的制备方法包括如下步骤：如式II-11所示的化合物或其盐与如式II-12所示的化合物经缩合反应，得到如式II-3所示的含氮化合物；
方案2、
当所述的如式II所示的含氮化合物为如式II-4所示的含氮化合物时，所述的如式II所示的含氮化合物的制备方法包括如下步骤：如式III所示的化合物与三甲胺经取代反应，得到如式II-4所示的含氮化合物；
其中，R1、R2、A1、A2、A3、A4和A5的定义如权利要求1-5中任一项所述。
10.一种如式III所示的含氮化合物或其盐，
其中，R1、R2、A1、A2、A3、A4和A5的定义如权利要求1-4中任一项所述；
较佳地，所述的如式III所示的含氮化合物为和/或更佳地，所述的如式III所示的含氮化合物为如下任一化合物：
11.一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；
所述的物质X为如权利要求1-5中任一项所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
12.一种物质X在制备药物中的应用，其特征在于，所述的物质X为如权利要求1-5中任一项所述的如式I所示的氟-18标记的含氮化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
所述的药物为诊断FAP相关疾病的药物，或者，所述的药物为使表达FAP的细胞显像的药物。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述的FAP相关疾病选自增殖性疾病、组织重塑、慢性炎症和内分泌失调中的一种或多种；所述的增殖性疾病可为肺癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌、胃癌或前列腺癌；所述的组织重塑可为伤口愈合、瘢痕形成或纤维化疾病；所述的慢性炎症可为骨关节炎、类风湿性关节炎或软骨降解；所述的内分泌失调可为葡萄糖代谢失调；
(2)所述的FAP相关疾病为FAP相关炎症；所述的FAP相关炎症可为骨关节炎、类风湿性关节炎或软骨降解；
(3)所述的表达FAP的细胞为成纤维细胞；
(4)所述的表达FAP的细胞选自肺细胞、肾细胞、胰腺细胞、膀胱细胞、乳腺细胞、结肠细胞、食管细胞、胃细胞和前列细胞中的一种或多种；
(5)所述的表达FAP的细胞为表达FAP的肿瘤；所述的表达FAP的肿瘤优选选自肺肿瘤、肾肿瘤、成胶质细胞瘤、胰腺肿瘤、膀胱肿瘤、肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、嗜铬细胞瘤、食管肿瘤、胃肿瘤和前列腺肿瘤中的一种或多种；较佳地，所述的表达FAP的肿瘤是体外、体内或离体的，所述的表达FAP的肿瘤存在于患者中；
(6)所述的表达FAP的细胞是体外、体内或离体的；和
(7)所述的表达FAP的细胞存在于患者中。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311003694 | 2023-08-10 | ||
| CN202311003694X | 2023-08-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118164957A true CN118164957A (zh) | 2024-06-11 |
Family
ID=91358958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410031820.0A Pending CN118164957A (zh) | 2023-08-10 | 2024-01-09 | 一种靶向成纤维细胞活化蛋白显像剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118164957A (zh) |
-
2024
- 2024-01-09 CN CN202410031820.0A patent/CN118164957A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11938201B2 (en) | Imaging and radiotherapeutics agents targeting fibroblast-activation protein-alpha (FAP-alpha) | |
| JP6524046B2 (ja) | Ｐｓｍａ結合剤及びその使用 | |
| CN102272100B (zh) | 用于抑制psma的锝-和铼-双(杂芳基)络合物及其使用方法 | |
| RU2396272C2 (ru) | Диагностические соединения | |
| KR102233726B1 (ko) | 전립선 특이적 막 항원（psma)의 18f-태그된 저해제 및 전립선암에 대한 조영제로서 이의 용도 | |
| CN117264012A (zh) | 一种前列腺特异性膜抗原靶向化合物的应用 | |
| CN113292538A (zh) | 靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物及其制备方法和应用与靶向fap的肿瘤显影剂 | |
| CN109476655B (zh) | 靶向碳酸酐酶ix的核成像剂和放射治疗剂及其用途 | |
| EP4267204A1 (en) | Ligands and their use | |
| JP4554202B2 (ja) | 放射性標識神経ペプチドｙｙ５受容体拮抗薬 | |
| WO2023030509A1 (zh) | 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用 | |
| KR20220006286A (ko) | 전립선암 진단 및 치료를 위한 전립선특이 막 항원 표적 화합물 및 이를 포함하는 전립선암 진단 및 치료용 조성물 | |
| CN118164957A (zh) | 一种靶向成纤维细胞活化蛋白显像剂 | |
| CN102985413A (zh) | 三羰基锝-99m或铼-188标记的环RGD衍生物、其制备方法和包含所述衍生物作为活性成分用于诊断或治疗血管发生相关疾病的药物组合物 | |
| CN114315795B (zh) | 68Ga标记的靶向成纤维细胞激活蛋白的抑制剂类放射性探针及其制备方法 | |
| EP3011976A1 (en) | 18F-tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), their use as imaging agents | |
| CN113717543B (zh) | 一种七甲川菁近红外染料及其应用 | |
| CN112390760B (zh) | 靶向fak的化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2024012157A1 (zh) | 一种多肽类化合物及其配合物、应用 | |
| CN102336908B (zh) | 一种99mTc配合物、其制备方法、中间体及其应用 | |
| TWI650138B (zh) | 多鏈醣複合物、放射性多鏈醣造影劑及其用途 | |
| Gao et al. | 18F-labeled somatostatin analogs for somatostatin receptors (SSTRs) targeted PET imaging of neuroendocrine tumors (NETs) | |
| CN116375709A (zh) | 一种叶酸受体靶向药物、金属络合物及其制备方法与用途 | |
| CN118459477A (zh) | 生物素优化的fap靶向化合物及其制备方法和应用、核素靶向探针及其制备方法和应用、药物组合物 | |
| CN113372413A (zh) | 一种靶向CD11b受体的PET显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |