JP2000001476A - アリールオキシ含窒素アリールアミン誘導体 - Google Patents

アリールオキシ含窒素アリールアミン誘導体

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JP2000001476A
JP2000001476A JP10167320A JP16732098A JP2000001476A JP 2000001476 A JP2000001476 A JP 2000001476A JP 10167320 A JP10167320 A JP 10167320A JP 16732098 A JP16732098 A JP 16732098A JP 2000001476 A JP2000001476 A JP 2000001476A
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JP10167320A
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Atsuo Nakazato
篤郎 中里
Taketoshi Okubo
武利 大久保
Toshio Nakamura
年男 中村
Shigeyuki Chagi
茂之 茶木
Kazuyuki Tomizawa
一雪 冨沢
Masashi Nagamine
政志 永峰
Kenji Yamamoto
健二 山本
Koichiro Harada
幸一郎 原田
Masanori Yoshida
正徳 吉田
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Nihon Nohyaku Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Nihon Nohyaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 うつ病、てんかん、睡眠障害、認知学習障
害、精神分裂病などの中枢性疾患、筋硬直に伴う運動障
害、摂食障害、循環障害、薬物依存症、癌、脂質代謝障
害、脳梗塞、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病及びハンチン
トン舞踏病などに治療及び予防効果を示すＭＤＲに高い
親和性を有する薬物を提供する。 【解決手段】式 ［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、置換若しくは非置換のフェ
ニル基、ピリジル基又はナフチル基を示し、Ｘ1−Ｘ2−
Ｘ3はＮ−ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ−
Ｎ又はＮ−ＣＨ−Ｎを示し、Ｒ1は水素原子、置換若し
くは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜
１０のアルコキシ基などの基を示し、Ｙ1は分岐鎖を有
するか有さない炭素数１〜６のアルキレン基を示す。］
で表されるアリールオキシ含窒素アリールアミン誘導体
又はその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬並びに不安及
びその関連疾患、うつ病、てんかん、睡眠障害、認知学
習障害、精神分裂病などの中枢性疾患、筋硬直に伴う運
動障害、摂食障害、循環障害、薬物依存症、癌、脂質代
謝障害、脳梗塞、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病及びハン
チントン舞踏病などの治療効果及び予防効果を示すＭＤ
Ｒに高い親和性を有する薬物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＭＤＲ（Mitochondrial DBI Receptor，
DBI;Diazepam Binding Inhibitor）は、ベンゾジアゼピ
ン受容体のサブタイプの一つとして分類されている(Cli
n. Neuropharmacol., 16, 401-417, 1993)。ＭＤＲのア
ゴニストは内因性ニュ−ロステロイドを介して間接的に
ＧＡＢＡA/イオンチャンネル複合体に作用し、抗不安作
用を発現させるため、従来のＢＺ類では満足できる治療
効果が得られていない症状（強迫性障害，パニック障
害）に対し有効な可能性及びＢＺ類で認められる過度の
鎮静あるいは精神依存性などの副作用を軽減させる可能
性がある。また、ＭＤＲのリガンドは、間接的にＧＡＢ
ＡA受容体を介することより、睡眠障害、てんかん、筋
硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、認知学習障
害、薬物依存症の治療薬になる可能性がある（Progress
in Neurobiology、38、379-395、1992;ibit, 49,73-9
7，1996, J.Neurochem.58，1589-1601;Neuropharmacol.
30，1435-1440，1991))。さらに、ＭＤＲの生理機能か
らＭＤＲのリガンドは、癌（Biochimica et BIOphysica
Acta，1241，453-470，1995)、脂質代謝障害（Eur.J.P
harmacol.，294,601-607, 1995)、精神分裂病(Neuropha
rmacology，35,1075-1079,1996)、脳梗塞(J.Neurosc
i.，15,5263-5274,1995)、ＡＩＤＳ(Abstracts of the
fifth international conferenceon AIDS，P458,198
9)、アルツハイマー病(Alzhemer Dis.Assoc. Disotd.2,
331-336,1988)、ハンチントン舞踏病(Brain Res.,248,
396-401,1982)などの治療薬になる可能性がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のＢＺ類では満足できる治療効果が得られていない症状
（強迫性障害，パニック障害）に対し有効で、かつＢＺ
類で認められる過度の鎮静あるいは精神依存性などの副
作用を示さない不安及びその関連疾患、うつ病、てんか
んなどの中枢性疾患の治療作用及び予防効果を示すＭＤ
Ｒに高い親和性を有する薬物を提供することにある。さ
らに、ＭＤＲの生理機能より、睡眠障害、筋硬直に伴う
運動障害、摂食障害、循環障害、認知学習障害、薬物依
存症、癌、脂質代謝障害、精神分裂病、脳梗塞、ＡＩＤ
Ｓ、アルツハイマー病及びハンチントン舞踏病などの治
療薬を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはアリールオ
キシアニリン誘導体について鋭意検討した結果、ＭＤＲ
に高い親和性を示す新規アリールオキシアニリン誘導体
を見出し、本発明を完成した。
【０００５】以下、本発明を説明する。
【０００６】本発明は、式［１］
【０００７】
【化２】
【０００８】［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は同一若しくは異
なって、置換若しくは非置換のフェニル基、置換若しく
は非置換のピリジル基又はナフチル基を示す。Ｘ1−Ｘ2
−Ｘ3はＮ−ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ
−Ｎ又はＮ−ＣＨ−Ｎを示し、Ｒ1は水素原子、置換若
しくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１
〜１０のアルコキシ基、置換若しくは非置換のフェニル
基又は式−ＮＲ2(Ｒ3)（式中、Ｒ2及びＲ3は同一若しく
は異なって水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を
示すか、隣接する窒素原子と一緒になってピロリジノ
基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジ
ノ基又はモルホリノ基を形成する基を示す。）で表され
る基を示し、Ｙ1は分岐鎖を有するか有さない炭素数１
〜６のアルキレン基を示す。］で表されるアリールオキ
シ含窒素アリールアミン誘導体又はその医薬上許容され
る塩である。
【０００９】本発明において、置換フェニル基とは、炭
素数１〜１０のアルキル基、「ハロゲン原子、水酸基、
カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基」で置換さ
れた炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のア
ルケニル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１
〜１０のアルキルチオ基、式−Ｏ−Ｚ−Ｒ4（式中、Ｚ
は分岐鎖を有するか有さない炭素数１〜１０のアルキレ
ン基を示し、Ｒ4はアミノ基、炭素数１〜７のアルキル
基の１若しくは２個で置換されたアミノ基、炭素数２〜
７の環状アミノ基、水酸基、カルボキシル基又はアルコ
キシカルボニル基を示す。）で表される基、炭素数２〜
１０のアルカノイル基若しくはそのケタール体、ホルミ
ル基若しくはそのアセタール体、カルボキシル基、炭素
数２〜１０のアルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、窒素原子が炭素数１〜１０のアルキル基の１若しく
は２個で置換されたカルバモイル基、ハロゲン原子及び
ニトロ基から任意に選択された基の１〜３個で置換され
たフェニル基であり、例えば２−メチルフェニル基、２
−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、
２−シクロペンチルフェニル基、２−(１−ヒドロキシ
エチル)フェニル基、２−カルボキシメチルフェニル
基、２−メトキシカルボニルフェニル基、２−ビニルフ
ェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェ
ニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニ
ル基、２−ヘキシルオキシフェニル基、２−イソプロポ
キシフェニル基、２−シクロペントキシフェニル基、
２,５−ジメトキシフェニル基、２,４,６−トリメトキ
シフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−イソプ
ロピルチオフェニル基、４−シクロヘキシルチオフェニ
ル基、２−(２−ジメチルアミノエトキシ)フェニル基、
２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル基、２−カルボ
キシメトキシフェニル基、２−メトキシカルボニルメト
キシフェニル基、２−アセチルフェニル基、２−(２−
メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル基、
２−ホルミルフェニル基、２−(１,３−ジオキソラン−
２−イル)フェニル基、２−カルボキシルフェニル基、
２−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル基、２−
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル基、２−
アミノカルボニルフェニル基、２−フルオロフェニル
基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル
基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４
−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロ
モフェニル基、４−ブロモフェニル基、２,４−ジフル
オロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−アミノフ
ェニル基、２−ピロリジノフェニル基、４−ジメチルア
ミノフェニル基などである。置換ピリジル基とは、炭素
数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基で置換さ
れたピリジル基を示し、例えば２−メトキシ−３−ピリ
ジル基、３−メトキシ−２−ピリジル基、４−メトキシ
−３−ピリジル基などである。炭素数１〜１０のアルキ
ル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を示
し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチル
メチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル
基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル
基、シクロヘキシルメチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基などである。炭素数１〜１０の置換アルキル基
とは、「水酸基、アルカノイル基、アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、アジド基、アミノ基又はカルボキシル基」で
置換されたアルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル
基、アセチルオキシメチル基、メトキシメチル基、クロ
ロメチル基、トリフルオロメチル基、アジドメチル基、
アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ピロリジノ
メチル基などである。炭素数１〜１０のアルコキシ基と
は直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基を示し、例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピ
ルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオ
キシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基などである。
Ｒ2及びＲ3で示される炭素数１〜１０のアルキル基と
は、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を示し、従
ってＲ2及びＲ3が炭素数１〜１０のアルキル基の場合の
式−ＮＲ2(Ｒ3)で表される基とは、例えばメチルアミノ
基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピル
アミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シク
ロプロピルメチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペ
ンチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロブチ
ルメチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ヘキ
シルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、シクロヘキシル
アミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、１−エチル
ブチルアミノ基、ヘプチルアミノ基、イソヘプチルアミ
ノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、オクチルアミノ
基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチル
アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、
Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プ
ロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ
−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘ
キシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、
Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ペ
ンチルアミノ基などである。また、式−ＮＲ2(Ｒ3)で表
される４〜１０員環の環状アミノ基とは、窒素原子又は
酸素原子を含むこともある環状アミノ基を示し、例えば
ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−メチ
ルピペラジノ基、モルホリノ基などである。Ｙ1で示さ
れる分岐鎖を有するか有さない炭素数１〜６のアルキレ
ン基とは、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン
基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基などであ
る。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子
又はヨウ素原子を示す。
【００１０】また、本発明における医薬上許容される塩
とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸との塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシ
ウムイオンなどの金属イオンとの塩などである。
【００１１】
【発明の実施の形態】式［１］の化合物は、以下の一般
的製造法１〜３によって製造することができる（以下の
反応式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＹ1
は前記と同様であり、Ｒ5は水素若しくは炭素数１〜５
のアルキル基を示し、Ｘ4はフッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ5は塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子を示し、Ｙ2は分岐鎖を有するか有さ
ない炭素数１〜５のアルキレン基又は単結合を示す。） ［一般的製造法１］
【００１２】
【化３】
【００１３】ニトロアリールハライド（１）をフェノー
ル誘導体（２）と塩基の存在下又は非存在下、不活性溶
媒中反応し、ニトロ芳香族化合物（３）とした後、ニト
ロ基を不活性溶媒中還元しアミン誘導体（４）とするこ
とができる。アミン誘導体（４）はＮ−カルボニル化剤
と塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応しアミド
誘導体（５）とした後、ハロゲン化物（６）と塩基の存
在下、必要に応じ相間移動触媒を用い、不活性溶媒中反
応することによって本発明化合物（７）を得ることがで
きる。
【００１４】ここで塩基とは、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機
アミン類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム、金属ナトリウムなどの無機塩基類である。還
元とは、パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケルなど
を触媒に用いた水素添加、またはスズ、塩化第一スズな
どの二価のスズ塩、鉄、塩化第一鉄などの二価の鉄塩、
亜鉛などの金属又は金属塩を通常用いる酸性、中性又は
塩基性条件の金属還元を示す。Ｎ−カルボニル化剤と
は、例えばＮ−アシルハライド、有機酸無水物又はイソ
シアネートなどである。相間移動触媒とは例えばベンジ
ルトリエチルアンモニウムブロミドなどの４級アンモニ
ウム塩、１８−クラウン−６−エーテルなどのクラウン
エーテル類などである。不活性溶媒とは、例えばメタノ
ール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化
水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭素系溶媒、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶
媒などである。
【００１５】［一般的製造法２］
【００１６】
【化４】
【００１７】一般的製造法１と同様の反応によりニトロ
アリールハライド（１）をアミン誘導体（４）とした
後、カルボニル化合物（８）と酸触媒の存在下又は非存
在下不活性溶媒中還元し化合物（９）とすることができ
る。化合物（９）はＮ−カルボニル化剤と塩基の存在下
又は非存在下不活性溶媒中反応し本発明化合物（１０）
を得ることができる。また、これらＮ−カルボニル化剤
としてホスゲンを化合物（９）に反応し、クロロカルボ
ニル化合物とした後、塩基の存在下又は非存在下アミン
類と反応することによっても本発明化合物（１０）を得
ることができる。
【００１８】ここで酸触媒とは、例えば塩酸、硫酸など
の無機酸、酢酸、トシル酸などの有機酸、ｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウム、ピペリジン塩酸塩などであ
る。還元とは、パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケ
ルなどを触媒に用いた水素添加、または、例えば水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シア
ノホウ素ナトリウムなどのホウ素系還元剤、水素化リチ
ウムアルミニウムなどのアルミニウム系還元剤による還
元を示す。塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、
金属ナトリウムなどの無機塩基類である。Ｎ−カルボニ
ル化剤とは、例えばＮ−アシルハライド、有機酸無水物
又はイソシアネートなどである。不活性溶媒とは、例え
ばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンな
どの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭素系溶媒、アセトニトリル、水又はこれら
の混合溶媒などである。
【００１９】［一般的製造法３］
【００２０】
【化５】
【００２１】Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3がＣＨ−Ｎ−ＣＨのとき、
ピリジンＮ−オキシド誘導体（１１）を塩基の存在下又
は非存在下不活性溶媒中反応し、化合物（１２）とした
後、ニトロ基とＮ−オキシドの還元を同時に不活性溶媒
中行うことによってピリジン誘導体（１３）とし、一般
的製造法１の化合物（４）から化合物（７）への反応ま
たは一般的製造法２の化合物（４）から化合物（１０）
への反応と同様な方法を行うことによっても本発明化合
物（１４）を得ることができる。
【００２２】ここで塩基とは、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機
アミン類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム、金属ナトリウムなどの無機塩基類である。還
元とは、例えば酢酸または塩酸などの存在下または非存
在下、パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケルなどを
触媒に用いた水素添加、例えばスズ、塩化第一スズなど
の二価のスズ塩、鉄、塩化第一鉄などの二価の鉄塩、亜
鉛などの金属又は金属塩を通常用いる酸性、中性又は塩
基性条件の金属還元、または例えば水素化リチウムアル
ミニウムなどのヒドリド還元剤による還元を示す。不活
性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアル
コール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トル
エン、ベンゼンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジク
ロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、アセトニトリ
ル、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００２３】［一般的製造法４］
【００２４】
【化６】
【００２５】Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3がＮ−ＣＨ−Ｎのとき、ジ
ハロピリミジン誘導体（１５）を塩基の存在下又は非存
在下不活性溶媒中反応し、化合物（１６）とした後、ニ
トロ基とハロゲン原子の還元を同時に不活性溶媒中行う
ことによってピリミジン誘導体（１７）とし、一般的製
造法１の化合物（４）から化合物（７）への反応または
一般的製造法２の化合物（４）から化合物（１０）への
反応と同様な方法を行うことによっても本発明化合物
（１８）を得ることができる。
【００２６】ここで塩基とは、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機
アミン類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム、金属ナトリウムなどの無機塩基類である。還
元とは、例えば酢酸または塩酸などの存在下または非存
在下、パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケルなどを
触媒に用いた水素添加、例えばスズ、塩化第一スズなど
の二価のスズ塩、鉄、塩化第一鉄などの二価の鉄塩、亜
鉛などの金属又は金属塩を通常用いる酸性、中性又は塩
基性条件の金属還元、または例えば水素化リチウムアル
ミニウムなどのヒドリド還元剤による還元を示す。不活
性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアル
コール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トル
エン、ベンゼンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジク
ロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、アセトニトリ
ル、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００２７】
【発明の効果】本発明により、ＭＤＲに高い親和性を有
する薬物が提供された。従ってこれらは、不安及びその
関連疾患、うつ病、てんかん、睡眠障害、認知学習障
害、精神分裂病などの中枢性疾患、筋硬直に伴う運動障
害、摂食障害、循環障害、薬物依存症、癌、脂質代謝障
害、脳梗塞、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病並びにハンチ
ントン舞踏病の治療剤及び予防剤として有用である。
【００２８】
【実施例】以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明する。 実施例１ ３−[Ｎ−アセチル−Ｎ−(２−メトキシベンジル)]アミ
ノ−４−フェノキシピリジン（化合物番号０１）の合成 （１）４−クロロ−３−ニトロピリジン２.２ｇとフェ
ノール１.４ｇを水２３ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウ
ム０.５８ｇを加え３０分間加熱還流した。反応溶液を
水に注ぎ、トルエンで抽出後、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残
渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２
００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル
＝１：１）で精製し、３−ニトロ−４−フェノキシピリ
ジン３.１ｇを得た。 （２）３−ニトロ−４−フェノキシピリジンと鉄粉末
３.４ｇの混合物に１Ｍの塩化アンモニウム水溶液を３
ｍｌ加え、８５℃で３０分間攪拌した。反応溶液にメタ
ノールを加え、セライト濾過を行った後、減圧下溶媒を
濃縮した。残渣をクロロホルム３０ｍｌに溶解し、２−
メトキシベンズアルデヒド１.３６ｍｌと無水硫酸マグ
ネシウム６.０ｇを加えた後、室温で１５時間攪拌し
た。反応溶液を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をメタノ
ール１１ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム
０.４２ｇを加え、同温で２時間攪拌した。反応溶液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲ
ルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸
エチル＝１：１）で精製し、３−[Ｎ−(２−メトキシベ
ンジル)]アミノ−４−フェノキシピリジン１.８ｇを得
た。 （３）３−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)]アミノ−４−
フェノキシピリジン１.２５ｇをピリジン６.３ｇに溶解
し、無水酢酸０.７６ｍｌを加え、室温で２２時間攪拌
した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、
減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：酢
酸エチル）で精製し、３−[Ｎ−アセチル−Ｎ−(２−メ
トキシベンジル)]アミノ−４−フェノキシピリジン１.
１ｇを得た。 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データ
を表１に示した。
【００２９】実施例２ ３−[Ｎ−アセチル−Ｎ−(２−メトキシベンジル)]アミ
ノ−２−フェノキシピリジン（化合物番号０７）の合成 （１）２−クロロ−３−ニトロピリジン１６.０ｇとフ
ェノール１０.４ｇの混合物に０.６７規定水酸化ナトリ
ウム水溶液１６５ｍｌを加え、１.５時間加熱還流し
た。反応溶液にトルエンを加え、分液後、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下
濃縮し、粗の２−フェノキシ−３−ニトロピリジンを得
た。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、
２−フェノキシ−３−ニトロピリジン１７.８ｇを得
た。
【００３０】（２）２−フェノキシ−３−ニトロピリジ
ン２.０ｇと鉄粉末６.２ｇの混合物に１規定塩化アンモ
ニウム水溶液２.８ｍｌと少量のメタノールを加え、８
５℃で３０分間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加
え、セライト濾過後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン
２７ｍｌに溶解し、２−メトキシベンズアルデヒド１.
１ｍｌと無水硫酸マグネシウム５.６ｇを加え、室温で
３日間攪拌後、反応溶液を濾過し、減圧下濃縮した。残
渣をメタノール１０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素
ナトリウム０.７０ｇを加え、３０分間攪拌した。反応
溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃
縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコ
ウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−
酢酸エチル＝１：１）で精製し、３−[Ｎ−(２−メトキ
シベンジル)]アミノ−２−フェノキシピリジン１.１ｇ
を得た。 （３）３−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)]アミノ−２−
フェノキシピリジン１.３ｇをピリジン６.５ｍｌに溶解
し、無水酢酸０.９９ｍｌを加え、６０℃で２時間攪拌
した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、
減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘ
キサン−酢酸エチル＝２：１）で精製し、３−[Ｎ−ア
セチル−Ｎ−(２−メトキシベンジル)]アミノ−２−フ
ェノキシピリジン１.１ｇを得た。本化合物及び同様にし
て得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
【００３１】実施例３ ４−[Ｎ−アセチル−Ｎ−(２−メトキシベンジル)]アミ
ノ−３−フェノキシピリジン（化合物番号０８）の合成 （１）３−ブロモ−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド
１０.３ｇをｔ−ブチルアルコール１５５ｍｌに溶解
し、フェノール６.２ｇとカリウムｔ−ブトキシド５.２
５ｇを加え、１１０℃で１６時間加熱還流した。反応溶
液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲ
ルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：クロロホルム−
メタノール=９５：５）で精製し、４−ニトロ−３−フ
ェノキシピリジン−Ｎ−オキシド５.４８ｇを得た。
【００３２】（２）４−ニトロ−３−フェノキシピリジ
ン−Ｎ−オキシド２.０ｇを酢酸４０ｍｌに溶解し、鉄
粉３.１ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を
メタノールで洗浄しながら固形物を濾別し、濾液を減圧
下濃縮した。残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した。乾燥剤を濾別後減圧下濃縮し４−アミノ−３
−フェノキシピリジン１.３６ｇを得た。
【００３３】（３）４−アミノ−３−フェノキシピリジ
ン１.１ｇをピリジン９ｍｌに溶解し、無水酢酸０.６１
ｍｌを加え、室温で１.５時間攪拌した。反応溶液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。得
られた結晶をヘキサンで洗浄し、４−（Ｎ−アセチル）
アミノ−５−フェノキシピリジン０.９６ｇを得た。 （４）６０％水素化ナトリウム／オイル０.０２ｇをヘ
キサンで洗浄し、テトラヒドロフラン１ｍｌを加えた
後、氷冷下Ｎ−アセチル−４−アミノ−５−フェノキシ
ピリジン０.１０ｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。
反応溶液を氷冷後２−メトキシベンジルクロリド０.０
７５ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２０
０（和光純薬製）、展開溶媒：酢酸エチル）で精製し、
４−[Ｎ−アセチル−Ｎ−(２−メトキシベンジル)]アミ
ノ−３−フェノキシピリジン０.０８１ｇを得た。 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データ
を表１に示した。
【００３４】実施例４ ５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル））
アミノ−４−フェノキシピリミジン（化合物番号０９）
の合成 （１）６２．４％水素化ナトリウム０．９９ｇをジメチ
ルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、フェノール２．４３ｇ
のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下
し、同温にて３０分攪拌した。続いて、４，６−ジクロ
ロ−５−ニトロピリミジン５．００ｇのジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下し、室温で終夜攪
拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別
後、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メル
クシリカゲル：７０−２３０メッシュ、展開溶媒：ヘキ
サン−酢酸エチル＝９：１）で精製し、４−クロロ−５
−ニトロ−６−フェノキシピリミジン１．５０ｇを得
た。
【００３５】（２）４−クロロ−５−ニトロ−６−フェ
ノキシピリミジン１．５０ｇ、パラジウム炭素０．１０
ｇ、エタノール１０ｍｌ及び酢酸１０ｍｌの混合物を水
素２気圧下３時間攪拌した。セライト濾過を行った後、
減圧下溶媒を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー（メルクシリカゲル：
７０−２３０メッシュ、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝９：１）で精製し、５−アミノ−６−フェノキシピ
リミジン０．４２ｇを得た。
【００３６】（３）５−アミノ−６−フェノキシピリミ
ジン０．４２ｇに無水酢酸１．０ｍｌ及びピリジン０．
０５ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
濾別後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘ
キサンにて洗浄し、５−アセチルアミノ−６−フェノキ
シピリミジン０．４７ｇ得た。
【００３７】（４）６２．４％水素化ナトリウム９５ｍ
ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、５−アセチ
ルアミノ−６−フェノキシピリミジン０．４７ｇを氷冷
下加え、室温で２時間攪拌した。続いて、２−メトキシ
ベンジルブロミド０．４８ｇのジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応
溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー（メルクシリカゲル：
７０−２３０メッシュ、展開溶媒：酢酸エチル）で精製
し、ジエチルエーテル−ｎ−ヘプタンより結晶化して５
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル））ア
ミノ−４−フェノキシピリミジン０．６３ｇを得た。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】試験例［ＭＤＲ受容体結合実験］ 受容体標品としてラット大脳皮質から調製した粗ミトコ
ンドリア画分を用いた。
【００４１】［3Ｈ］標識リガンドとして［3Ｈ］ＰＫ１
１１９５を用いた。［3Ｈ］標識リガンドを用いた結合
実験は、Journal of Pharmacology and Experimental T
herapeutics, 262, 971(1992年）に記載された以下の方
法で行った。
【００４２】受容体標品の調製：ラット大脳皮質をテフ
ロンホモジナイザーを用い、湿重量の１０倍容量の０.
３２Ｍスクロースを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ
７.４）でホモジナイズした。ホモジネートを９００×
ｇで１０分間遠心分離し、得られた上清を９、０００×
ｇで１０分間遠心分離した。沈渣をヘペス緩衝液に、タ
ンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌになるように懸濁し、１２、
０００×ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈渣を５
０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁し、粗ミトコ
ンドリア画分とした。
【００４３】ＭＤＲ結合実験：ミトコンドリア標品
（１.０ｍｇタンパク質／ｍｌ）、［3Ｈ］ＰＫ１１１９
５（２ｎＭ）及び被験薬を、４℃で９０分間反応させ
た。
【００４４】反応終了後、０.３％ポリエチレンイミン
処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、
濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトロメータ
ーにて測定した。１０μＭＰＫ１１１９５存在下で反応
させた時の結合を、［3Ｈ］ＰＫ１１１９５の非特異結
合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とし
た。一定濃度の［3Ｈ］ＰＫ１１１９５（２ｎＭ）と濃
度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制
曲線を得、この抑制曲線から［3Ｈ］ＰＫ１１１９５結
合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50）を求め、結
果を表２に示した。
【００４５】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＢＤ ＡＢＤ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＤＮ ＡＤＮ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ (72)発明者 大久保 武利 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 中村 年男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 茶木 茂之 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 永峰 政志 大阪府河内長野市小山田345 日本農薬株 式会社総合研究所内 (72)発明者 山本 健二 大阪府河内長野市小山田345 日本農薬株 式会社総合研究所内 (72)発明者 原田 幸一郎 大阪府河内長野市小山田345 日本農薬株 式会社総合研究所内 (72)発明者 吉田 正徳 大阪府河内長野市小山田345 日本農薬株 式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA42 BB04 CA02 CA42 CA53 CB02 CB04 CB17 DA01 DA42 DA53 DB02 DB04 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA23 ZA36 ZB09 ZB26 ZC33 ZC39 ZC55

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は同一若しくは異なって、置換
    若しくは非置換のフェニル基、置換若しくは非置換のピ
    リジル基又はナフチル基を示す。Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3はＮ−
    ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ−Ｎ又はＮ−
    ＣＨ−Ｎを示し、Ｒ1は水素原子、置換若しくは非置換
    の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアル
    コキシ基、置換若しくは非置換のフェニル基又は式−Ｎ
    Ｒ2(Ｒ3)（式中、Ｒ2及びＲ3は同一若しくは異なって水
    素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、隣接
    する窒素原子と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ
    基、ピペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基又はモルホ
    リノ基を形成する基を示す。）で表される基を示し、Ｙ
    1は分岐鎖を有するか有さない炭素数１〜６のアルキレ
    ン基を示す。］で表されるアリールオキシ含窒素アリー
    ルアミン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 置換フェニル基が炭素数１〜１０のアル
    キル基、「ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基又は
    アルコキシカルボニル基」で置換された炭素数１〜１０
    のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数
    １〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜１０のアルキルチ
    オ基、式−Ｏ−Ｚ−Ｒ4（式中、Ｚは分岐鎖を有するか
    有さない炭素数１〜１０のアルキレン基を示し、Ｒ4は
    アミノ基、炭素数１〜７のアルキル基の１若しくは２個
    で置換されたアミノ基、炭素数２〜７の環状アミノ基、
    水酸基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を
    示す。）で表される基、炭素数２〜１０のアルカノイル
    基若しくはそのケタール体、ホルミル基若しくはそのア
    セタール体、カルボキシル基、炭素数２〜１０のアルコ
    キシカルボニル基、カルバモイル基、窒素原子が炭素数
    １〜１０のアルキル基の１若しくは２個で置換されたカ
    ルバモイル基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択され
    た基の１〜３個で置換されたフェニル基であり、置換ピ
    リジル基が炭素数１〜１０のアルコキシ基の１〜３個で
    置換されたピリジル基である請求項１記載のアリールオ
    キシ含窒素アリールアミン誘導体又はその医薬上許容さ
    れる塩。
  3. 【請求項３】 請求項１記載のアリールオキシ含窒素ア
    リールアミン誘導体又はその医薬上許容される塩からな
    る医薬。
  4. 【請求項４】 請求項１記載のアリールオキシ含窒素ア
    リールアミン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効
    成分とするＭＤＲのリガンド。
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