JP5651163B2 - Pbrリガンドとしての三環系インドール誘導体 - Google Patents
Pbrリガンドとしての三環系インドール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5651163B2 JP5651163B2 JP2012501315A JP2012501315A JP5651163B2 JP 5651163 B2 JP5651163 B2 JP 5651163B2 JP 2012501315 A JP2012501315 A JP 2012501315A JP 2012501315 A JP2012501315 A JP 2012501315A JP 5651163 B2 JP5651163 B2 JP 5651163B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- contrast agent
- ethyl
- mmol
- vivo
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 11
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 190
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 111
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 110
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims description 15
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 15
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical class [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 60
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 30
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- QBYLAWPLULPCIB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-2-phenylmethoxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC(=O)COCC=2C=CC=CC=2)=C1 QBYLAWPLULPCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 22
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 21
- YRXUKLXTXVHKRW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-methoxy-9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=2CCCC(C(O)=O)C=2C=2C(OC)=CC=C(Cl)C=2N1CCOCC1=CC=CC=C1 YRXUKLXTXVHKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- AARUSRFDWJAGSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-5-methoxy-9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC2=C1C1=C(OC)C=CC(Cl)=C1N2CCOCC1=CC=CC=C1 AARUSRFDWJAGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JISIWQJYFOLJJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-hydroxycyclohexene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(O)C(Br)CCC1 JISIWQJYFOLJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- BTDNNJORLVUICB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n,n-diethyl-5-methoxy-9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CCCC2=C1C1=C(OC)C=CC(Cl)=C1N2CCOCC1=CC=CC=C1 BTDNNJORLVUICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QGUJGMGJUUGSCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-chloro-5-methoxy-n-(2-phenylmethoxyethyl)anilino]-2-hydroxycyclohexene-1-carboxylate Chemical compound C1CCC(C(=O)OCC)=C(O)C1N(C=1C(=CC=C(OC)C=1)Cl)CCOCC1=CC=CC=C1 QGUJGMGJUUGSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FSBNGVSRDFQVMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-9-(2-fluoroethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C=CC(Cl)=C2N(CCF)C2=C1C(C(=O)OCC)CCC2 FSBNGVSRDFQVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 14
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 14
- XNRDLSNSMTUXBV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCF)C=C1 XNRDLSNSMTUXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CRYLRZKZIWOXKF-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;9-(2-hydroxyethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCNCC.C1CCC(C(O)=O)C2=C1N(CCO)C1=C2C(OC)=CC=C1 CRYLRZKZIWOXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 12
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 10
- CPSMFRFIEULKCP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-diethyl-2-oxocyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CCCC(Br)C1=O CPSMFRFIEULKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine Chemical compound NCCF FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ORRRSDCQKZPOSY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-methoxy-9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=2CCCC(C(Cl)=O)C=2C=2C(OC)=CC=C(Cl)C=2N1CCOCC1=CC=CC=C1 ORRRSDCQKZPOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PLQUQJCJQMMJLR-UHFFFAOYSA-N 9-(2-fluoroethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)C2=C1N(CCF)C1=C2C(OC)=CC=C1 PLQUQJCJQMMJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- BDDJHWHFYMPIHA-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-fluoro-9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CCCC2=C1C1=C(F)C=CC=C1N2CCOCC1=CC=CC=C1 BDDJHWHFYMPIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- JGJIOISGAUBCNT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(piperidine-1-carbonyl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1C(Br)CCCC1C(=O)N1CCCCC1 JGJIOISGAUBCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 7
- GRRDIYADEMFVPZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-fluoro-9-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=C(F)C=CC=C2N(CCO)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 GRRDIYADEMFVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FQNCEDUUFSYUIT-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)COCC1=CC=CC=C1 FQNCEDUUFSYUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QPFJAWFXWXXTJO-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidine-1-carbonyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C1CCCCC1=O QPFJAWFXWXXTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWGZYRDNBFMLAN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-diethyl-2-hydroxy-5-methylcyclohexene-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(O)C(Br)CC(C)C1 RWGZYRDNBFMLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBHLCIJCPITMOA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylcyclohexen-1-yl)morpholine Chemical compound C1C(C)CCC(N2CCOCC2)=C1 FBHLCIJCPITMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URQUQZJQZMCYLR-UHFFFAOYSA-N 9-(2-fluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCF)C2=C1C(C(=O)O)CCC2 URQUQZJQZMCYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEWAUHRPGXMXRE-UHFFFAOYSA-N 9-(2-fluoroethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carbonyl chloride Chemical compound C1CCC(C(Cl)=O)C2=C1N(CCF)C1=C2C(OC)=CC=C1 AEWAUHRPGXMXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VTXDZCOMZNPQID-UHFFFAOYSA-N [9-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=2C3=CC=CC=C3N(CCO)C=2CCCC1C(=O)N1CCCCC1 VTXDZCOMZNPQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- JOSGKCUKGVFPRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(C)CCC1=O JOSGKCUKGVFPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OUHDYKXDRWJBCM-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(2-fluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCF)C2=C1C(C(=O)OCC)CCC2 OUHDYKXDRWJBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MNDQJBPLBZVACR-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CCOCC1=CC=CC=C1 MNDQJBPLBZVACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDABQCAVVYNSN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-8-methoxy-6,11-dihydrothiochromeno[4,3-b]indole-6-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=CC=CC=C1SC2C(=O)N(CC)CC WVDABQCAVVYNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FTPHSZHORWIRPP-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluoroethyl)aniline Chemical compound FCCNC1=CC=CC=C1 FTPHSZHORWIRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YAOUBSNJEKGSGP-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylmethoxyethyl)aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1NCCOCC1=CC=CC=C1 YAOUBSNJEKGSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ABNDNFCYTVFREN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C1CCC(N(C2=CC=CC=C22)CCOCC=3C=CC=CC=3)=C2C1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 ABNDNFCYTVFREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKSZIVDGMNWLON-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;5-methoxy-9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCNCC.C1=2CCCC(C(O)=O)C=2C=2C(OC)=CC=CC=2N1CCOCC1=CC=CC=C1 XKSZIVDGMNWLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- OHFNJAAYHOLKTO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(diethylcarbamoyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C12=C(F)C=CC=C2N(CCOS(C)(=O)=O)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 OHFNJAAYHOLKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- FKRBFYPMYUMAEU-UHFFFAOYSA-N 9-(2-fluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carbonyl chloride Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCF)C2=C1C(C(Cl)=O)CCC2 FKRBFYPMYUMAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSSQCNOHUAHLFT-UHFFFAOYSA-N 9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CCOCC1=CC=CC=C1 OSSQCNOHUAHLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- SGKWYQHJWNKQDE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-methyl-9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CC(C)CC2=C1C1=CC=CC=C1N2CCOCC1=CC=CC=C1 SGKWYQHJWNKQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AJPFIIAMHFPSJR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-oxo-2,3-dihydrothiochromene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N(CC)CC)CC(=O)C2=C1 AJPFIIAMHFPSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FSLQRWAQULVINA-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-methyl-2-oxocyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CC(C)CCC1=O FSLQRWAQULVINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OPPSEGZJADRRBI-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-6-fluoro-9-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CCO)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 OPPSEGZJADRRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GNDDWYHPXPDGQO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-6-fluoro-9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CCCC2=C1C1=CC(F)=CC=C1N2CCOCC1=CC=CC=C1 GNDDWYHPXPDGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QJLZJESMFQBPJH-LRFGSCOBSA-N n,n-diethyl-9-(2-fluoranylethyl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2N(CC[18F])C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 QJLZJESMFQBPJH-LRFGSCOBSA-N 0.000 description 5
- ADHZTCBLMNZVKE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-9-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCO)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CC(C)C2 ADHZTCBLMNZVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZRZDOAAODQHZPS-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-phenylmethoxyacetamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)COCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZRZDOAAODQHZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZGNWCLVIIPWZFH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-9-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C1CCC(N(C2=CC=CC=C22)CCO)=C2C1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 ZGNWCLVIIPWZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 5
- DLIZGBRLAAKHSX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(diethylcarbamoyl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2N(CCOS(C)(=O)=O)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 DLIZGBRLAAKHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWHIDZVVJJATAY-UHFFFAOYSA-N [9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C1CCCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CCOCC1=CC=CC=C1 FWHIDZVVJJATAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N (benzyloxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC1=CC=CC=C1 GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDAYBLBVZWTNQB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(diethylcarbamoyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCOS(C)(=O)=O)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CC(C)C2 VDAYBLBVZWTNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFIKGZXSZPMQCM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(diethylcarbamoyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CCOS(C)(=O)=O)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 GFIKGZXSZPMQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NELMCZGSJZUOFI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(piperidine-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1=2C3=CC=CC=C3N(CCOS(=O)(=O)C)C=2CCCC1C(=O)N1CCCCC1 NELMCZGSJZUOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLDLZIBXEQJLSP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-(2-fluoroethyl)aniline Chemical compound FCCNC1=CC=CC(F)=C1 BLDLZIBXEQJLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLBRBMIIWFCFEN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-(2-phenylmethoxyethyl)aniline Chemical compound FC1=CC=CC(NCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 OLBRBMIIWFCFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- QDCWGNXJDQAYJJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2-fluoroethyl)aniline Chemical compound FCCNC1=CC=C(F)C=C1 QDCWGNXJDQAYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- MCKAREGHLPTICA-UHFFFAOYSA-N [9-(2-fluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=2C3=CC=CC=C3N(CCF)C=2CCCC1C(=O)N1CCCCC1 MCKAREGHLPTICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical compound [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SXUZXNFBYGVZCD-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-fluoro-9-(2-fluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=C(F)C=CC=C2N(CCF)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 SXUZXNFBYGVZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBNWMDKNZKFUEB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-6-fluoro-9-(2-fluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CCF)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 JBNWMDKNZKFUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVDVQPLDTTXLKI-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-9-(2-fluoroethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=C(OC)C=CC=C2N(CCF)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 ZVDVQPLDTTXLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFHXVNFQLFEPFL-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-9h-carbazole-4-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)N(CC)CC YFHXVNFQLFEPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJAMEGHJYXTEHB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-9-(2-fluoroethyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C1CCC(N(C2=CC=CC=C22)CCF)=C2C1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 FJAMEGHJYXTEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002843 nonmetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLVHENKWRXTESD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[benzyl(methyl)carbamoyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1CCC(N(C2=CC=CC=C22)CCOS(C)(=O)=O)=C2C1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 OLVHENKWRXTESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJGHWJWHTFAJCL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-n-(2-phenylmethoxyethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 FJGHWJWHTFAJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQWBPXKJBZYGHZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C(N)=C1 NQWBPXKJBZYGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRKJRLDOUHDESN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2-phenylmethoxyethyl)aniline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NCCOCC1=CC=CC=C1 LRKJRLDOUHDESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HDKVSEUEUWKMFS-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCCCC1 HDKVSEUEUWKMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- UZKHZSTUQXRUJW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-11-(2-fluoroethyl)-8-methoxy-6h-thiochromeno[4,3-b]indole-6-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(CCF)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)SC1=CC=CC=C12 UZKHZSTUQXRUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJLZJESMFQBPJH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-7-fluoro-9-(2-fluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2N(CCF)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 QJLZJESMFQBPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBYKCHMTUOWQFN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-7-fluoro-9-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2N(CCO)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 PBYKCHMTUOWQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIJQSUXDWYVRPU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-7-fluoro-9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CCCC2=C1C1=CC=C(F)C=C1N2CCOCC1=CC=CC=C1 KIJQSUXDWYVRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGMRMYUCJXPRQB-GJQNQZCXSA-N n,n-diethyl-9-(2-fluoranylethyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC[18F])C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CC(C)C2 NGMRMYUCJXPRQB-GJQNQZCXSA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITXRPSNBXBYVSS-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2,3-dihydrothiochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)CC(=O)C2=C1 ITXRPSNBXBYVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXYINLVRBMZJT-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-9-(2-phenylmethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCN1C2=CC=CC(=C2C=2CCCCC1=2)OC CZXYINLVRBMZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGQMFXVMUHLHMY-UHFFFAOYSA-N 9-(2-hydroxyethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)C2=C1N(CCO)C1=C2C(OC)=CC=C1 GGQMFXVMUHLHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CYXASCCIMKXWEQ-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C(=O)C1CCC(C=2NC3=CC=CC=C3C12)F)CC Chemical compound C(C)N(C(=O)C1CCC(C=2NC3=CC=CC=C3C12)F)CC CYXASCCIMKXWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LUAJHOLGDFTYQE-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-1-(2-fluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-4-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(CCF)CCC2C(=O)N(CC)CC LUAJHOLGDFTYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRVBTHJMNXLDRT-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-2-hydroxy-5-methylcyclohexene-1-carboxamide Chemical compound C(C)N(C(=O)C1=C(CCC(C1)C)O)CC RRVBTHJMNXLDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLZJESMFQBPJH-UEPDWQQZSA-N N,N-diethyl-9-(2-(19F)fluoranylethyl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C(C)N(C(=O)C1CCCC=2N(C3=CC(=CC=C3C1=2)F)CC[19F])CC QJLZJESMFQBPJH-UEPDWQQZSA-N 0.000 description 1
- ZRPQRHHDPSNTMP-UHFFFAOYSA-N OCCn1c2CCCC(C(O)=O)c2c2ccccc12 Chemical compound OCCn1c2CCCC(C(O)=O)c2c2ccccc12 ZRPQRHHDPSNTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- RAVIZVQZGXBOQO-UHFFFAOYSA-N PK-11195 Chemical compound N=1C(C(=O)N(C)C(C)CC)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl RAVIZVQZGXBOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000000344 Sirtuin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010041191 Sirtuin 1 Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- MCKAREGHLPTICA-GJQNQZCXSA-N [9-(2-fluoranylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=2C3=CC=CC=C3N(CC[18F])C=2CCCC1C(=O)N1CCCCC1 MCKAREGHLPTICA-GJQNQZCXSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical class FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000007055 electrophilic iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- YGJLNXVLZVFQNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)OCC)C=CCC3=NC2=C1 YGJLNXVLZVFQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJLJIDDXBFGPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(2-fluoroethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C=CC=C2N(CCF)C2=C1C(C(=O)OCC)CCC2 YFJLJIDDXBFGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- UZKHZSTUQXRUJW-MIGPCILRSA-N n,n-diethyl-11-(2-fluoranylethyl)-8-methoxy-6h-thiochromeno[4,3-b]indole-6-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(CC[18F])C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)SC1=CC=CC=C12 UZKHZSTUQXRUJW-MIGPCILRSA-N 0.000 description 1
- HWOUHHMNNGKXJX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-4-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2C(=O)N(CC)CC HWOUHHMNNGKXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXUZXNFBYGVZCD-LRFGSCOBSA-N n,n-diethyl-9-(2-fluoranylethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=C(F)C=CC=C2N(CC[18F])C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 SXUZXNFBYGVZCD-LRFGSCOBSA-N 0.000 description 1
- ZVDVQPLDTTXLKI-GJQNQZCXSA-N n,n-diethyl-9-(2-fluoranylethyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=C(OC)C=CC=C2N(CC[18F])C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 ZVDVQPLDTTXLKI-GJQNQZCXSA-N 0.000 description 1
- JBNWMDKNZKFUEB-LRFGSCOBSA-N n,n-diethyl-9-(2-fluoranylethyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC[18F])C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CCC2 JBNWMDKNZKFUEB-LRFGSCOBSA-N 0.000 description 1
- NGMRMYUCJXPRQB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-9-(2-fluoroethyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCF)C2=C1C(C(=O)N(CC)CC)CC(C)C2 NGMRMYUCJXPRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJAMEGHJYXTEHB-MIGPCILRSA-N n-benzyl-9-(2-fluoranylethyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide Chemical compound C1CCC(N(C2=CC=CC=C22)CC[18F])=C2C1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 FJAMEGHJYXTEHB-MIGPCILRSA-N 0.000 description 1
- RAVIZVQZGXBOQO-KTXUZGJCSA-N n-butan-2-yl-1-(2-chlorophenyl)-n-methylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound N=1C(C(=O)N([11CH3])C(C)CC)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl RAVIZVQZGXBOQO-KTXUZGJCSA-N 0.000 description 1
- NZFXPAORPIHDLI-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;2-oxocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CCNCC.OC(=O)C1CCCCC1=O NZFXPAORPIHDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000000426 osmoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0446—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
一態様では、本発明は、次の式Iのインビボ造影剤を提供する。
R1はC1〜3アルキル又はC1〜3フルオロアルキルであり、
R2は水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3フルオロアルキル又はC1〜3フルオロアルコキシであり、
R3及びR4は独立にC1〜3アルキル、C7〜10アラルキルであるか、或いはR3及びR4はそれらと結合した窒素と共に含窒素C4〜6脂肪族環を形成するもので、適宜、窒素、酸素及び硫黄から選択される追加の1個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Y1はO、S、SO、SO2又はCH2であり、
Y2はCH2、CH2−CH2、CH(CH3)−CH2又はCH2−CH2−CH2であり、
上記の式Iは、インビボイメージングに適した放射性同位体である原子を含む。
R1は、好ましくはメチル又はC2〜3フルオロアルキルであり、最も好ましくは−エチレン−F(すなわち−CH2−CH2−F)である。
R2aは水素、ハロ又はC1〜3アルコキシであり、
R3a及びR4aは独立にメチル、エチル若しくはベンジルであるか、或いはそれらに結合した窒素と共にピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル若しくはモルホリニル環を形成するものであり、
Y2aはCH2、CH2−CH2、CH(CH3)−CH2又はCH2−CH2−CH2であり、
nは1、2又は3である。
R3a及びR4aは共にエチルであるか、或いはR3aがメチルであってR4aがベンジルであるか、或いはそれらに結合した窒素と共にアゼパニル環を形成するものであり、
R2aは水素、メトキシ又はフルオロであり、
Y2aはCH2−CH2又はCH(CH3)−CH2であり、
nは2である。
別の態様では、本発明は、本発明のインビボ造影剤の調製のための前駆体化合物を提供し、前駆体化合物は、次の式IIの化合物である。
R13〜14及びY11〜12は、それぞれR3〜4及びY1〜2について本明細書に定義した通りであり、適宜保護基を含んでいる。
R11bは、スキームIaでR11aについて定義した通りであり、
R12b〜14bは、式IIのR12〜14について定義した通りであり、但しR12bはクロロではなく、
Y11b〜12bは、式IIのY11〜12について定義した通りである。)
下記の式IIcの化合物とZnCl2との反応によって、下記の式IIdの化合物を形成する段階を含んでいて、上記の反応を、ジエチルエーテルを含む溶媒系中で実施する方法を提供する。
好ましくは、前記保護基のPGc、PGdは、−ベンジルである。式IIbの前駆体化合物は、式IIの好ましい前駆体化合物を表す。
LGは、メシレート、トシレート及びトリフレートから選択され、
R12a〜14a、Y12a及びmは、適切にはそれぞれ式IaのR2a〜4a、Y2a及びnについて上記で定義した通りであることが好ましい]
の化合物である。
さらなる一態様では、本発明は、
(i)本発明の前駆体化合物を提供する段階と、
(ii)本明細書に定義の前記放射性同位体の適切な供給源を提供する段階と、
(iii)段階(i)の前駆体化合物を、段階(ii)の放射性同位体と反応させて、本発明のインビボ造影剤を得る段階と
を含む、本発明のインビボ造影剤を調製する方法を提供する。
またさらなる一態様では、本発明は、本発明のインビボ造影剤を調製するためのキットを提供し、前記キットは、本発明の前駆体化合物を含み、したがって放射性同位体の滅菌供給源との反応によって、最小限の操作数で所望のインビボ造影剤を得るようにされている。かかる考察は、放射性同位体が相対的に短い半減期を有する場合に特に重要であり、放射線技師(radiopharmacist)にとっての取扱いを容易にし、したがって放射線量を低減するのに重要である。前駆体化合物は、好ましくは凍結乾燥形態でキット内に存在し、かかるキットの再構成のための反応媒体は、好ましくは生体適合性の担体である。
(i)本明細書に定義の前駆体化合物を含有する容器と、
(ii)その容器を、本明細書に定義のインビボイメージングに適した前記放射性同位体の適切な供給源を用いて溶出するための手段と
を含む、本明細書に定義のインビボ造影剤の自動合成のためのカセットを提供する。
(iii)過剰の放射性同位体を除去するためのイオン交換カートリッジと、任意選択により
(iv)前駆体化合物が1つ以上の保護基を含む場合、得られた放射性標識生成物を脱保護して本明細書に定義のインビボ造影剤を形成するためのカートリッジと
をさらに含むことができる。
別のさらなる一態様では、本発明は、哺乳動物への投与に適した形態の生体適合性の担体と一緒に本発明のインビボ造影剤を含む、「放射性医薬組成物」を提供する。生体適合性の担体は、本発明のキットに関して上記で定義した通りである。本発明の放射性医薬組成物について、インビボ造影剤の適切な好ましい実施形態は、既に本明細書に定義した通りである。
またさらなる一態様では、本発明は、
(i)前記対象に、本発明のインビボ造影剤を投与する段階と、
(ii)前記インビボ造影剤を前記対象のPBRと結合させる段階と、
(iii)インビボイメージング手順によって、前記インビボ造影剤の放射性同位体から放出されたシグナルを検出する段階と、
(iv)前記シグナルの位置及び/又は量の代表的な画像を作成する段階と、
(v)前記インビボ造影剤によって放出された前記シグナルと直接相関する、前記対象におけるPBR発現の分布及び程度を決定する段階と
を含む、対象におけるPBR発現の分布及び/又は程度を決定するためのインビボイメージング法を提供する。
実施例1は、前駆体化合物5及び造影剤5の合成を記載する。
aq 水性
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
EDC 1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩
EOS 合成の終了
EtOAc 酢酸エチル
IPA イソプロピルアルコール
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
NMR 核磁気共鳴
OBn ベンジルオキシ
OMs メシレート
OTs トシレート
RT 室温
TLC 薄層クロマトグラフィー
Tol トルエン
実施例
実施例1:メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバミル−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)エチルエステル(前駆体化合物5)及び9−(2−[ 18 F]フルオロ−エチル)−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(造影剤5)の合成
実施例1(a):塩化ベンジルオキシアセチル(1)
ジクロロメタン(50mL)中ベンジルオキシ酢酸(10.0g、60.0mmol、8.6mL)に、塩化オキサリル(9.1g、72.0mmol、6.0mL)及びDMF(30.0mg、0.4mmol、32.0μL)を添加し、RTで3時間撹拌した。最初、反応が進行するにつれてガスが急速に発生したが、反応が完了すると発生は停止した。ジクロロメタン溶液を真空中で濃縮してガムを得た。このガムを、さらなる塩化オキサリル(4.5g、35.7mmol、3.0mL)、ジクロロメタン(50mL)及び一滴のDMFで処理した。ガスが急速に発生し、反応物をさらに2時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮して、塩化ベンジルオキシアセチル(1)11.0g(定量的)をガムとして得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC73.6,74.8,128.1,128.4,128.6,130.0及び171.9によって確認した。
ジクロロメタン(100mL)中塩化ベンジルオキシアセチル(1)(11.0g、60.0mmol)及び2−クロロ−5−メトキシアニリン塩酸塩(11.7g、60.2mmol)を0℃で撹拌し、トリエチルアミン(13.0g、126.0mmol、18.0mL)を15分かけてゆっくり添加した。撹拌した反応物を、RTにして18時間かけて温めた。トリエチルアミン塩酸塩の大量の沈殿が生じた。ジクロロメタン溶液を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アセトアミド(2)18.9g(定量的)をガムとして得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC55.6,69.6,73.6,106.2,111.1,114.1,127.7,128.3,128.6,129.2,134.6,136.5,158.9及び167.7によって確認した。
THF(100mL)中2−ベンジルオキシ−N−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)アセトアミド(2)(18.9g、62.0mmol)を撹拌し、水素化アルミニウムリチウム(4.9g、130.0mmol)を15分かけてゆっくり添加した。最初に水酸化アルミニウムリチウムを添加すると、水素ガスが急速に発生した。次いで、反応物を4時間加熱還流し、週末にかけてRTで静置した。次いで、撹拌した溶液に水(50mL)を滴下添加することによって、反応物をクエンチした。水素が強烈に発生して、反応混合物が還流した。次いで、反応物を真空中で濃縮してスラリーを得た。水(200mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を激しく振とうした。次いで、セライトを介して反応物を濾過して、沈殿した水酸化アルミニウムを除去し、酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミン(3)18.4g(定量的)をガムとして得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC43.3,55.3,68.2,73.0,98.1,101.8,111.6,127.6,127.7,128.4,129.3,137.9,144.8及び159.5によって確認した。
2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(30g、176mmol、28mL)をジエチルエーテル(30mL)に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。臭素(28g、176mmol、9.0mL)を15分かけて滴下添加し、反応混合物をRTにして90分かけて温めた。混合物を、氷冷した飽和炭酸カリウム水溶液(250mL)にゆっくり注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、真空ラインで18時間乾燥させて、3−ブロモ−2−ヒドロキシ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4)41.4g(94%)を黄色油として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC14.1,17.7,21.8,32.0,60.0,60.8,99.7,166.3及び172.8によって確認した。
(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミン(3)(10.0g、34.2mmol)を、乾燥THF(100mL)中、窒素下において−40℃で撹拌し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M溶液143.0mL、72.0mmol)を30分かけて添加した。次いで、乾燥THF(10mL)中3−ブロモ−2−ヒドロキシシクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4)(8.5g、34.2mmol)を添加し、RTにして1.5時間かけて温めた。酢酸(10.0g、166mmol、10.0mL)を添加し、真空中で濃縮してTHFを除去した。酢酸エチル(200mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を激しく振とうした。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、3[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(5)16.5g(定量的)をガムとして得、それを次の段階で粗生成物として使用した。粗反応混合物のHPLC(Gemini 150×4.6mm、20分間50〜95%のメタノール/水)、18.9分(38%)、19.2分(25%)、23.1分(28%)。
塩化亜鉛(7.1g、52.0mmol)を、乾燥ジエチルエーテル(150mL)中3[(2−ベンジルオキシ−エチル)−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(5)(8.0g、17.0mmol)に窒素下で添加し、5.5時間加熱還流した。反応物を還流すると、反応物中に高密度の褐色油が形成した。次いで反応物を冷却し、上清であるジエチルエーテルをデカントで除去し、酢酸エチル(100mL)を添加し、2NのHCl(50mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油(2.0g)を得た。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A):酢酸エチル(B)(10〜40%の(B)、340g、22CV、150mL/分)で溶出して精製して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)1.8gを得た。高密度の褐色層を、酢酸エチル(100mL)及び2NのHCl(50mL)で処理した。酢酸エチル溶液を分離し、10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油(5.2g)を得た。ジエチルエーテル(100mL)及び無水塩化亜鉛(7.0g)を添加した。混合物を、さらに5日間加熱還流した。エーテル層を暗色ガムからデカントで除去し、2NのHCl(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮してガム(2.8g)を得た。このガムを、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A):酢酸エチル(B)(5〜35%の(B)、340g、150mL/分)で溶出して精製して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)2.1gを得た。得られたすべての材料は、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)4.1g(50%)であった。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC14.4,20.5,22.3,27.5,40.2,43.9,55.0,60.2,70.7,73.3,100.2,107.5,108.4,120.1,122.8,127.4,127.5,128.2,132.0,137.4,138.1,152.6及び175.8によって確認した。
エタノール(50mL)中9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6)(2.0g、4.1mmol)に、水酸化ナトリウム(1.1g、27.1mmol)及び水(5mL)を添加し、80℃で18時間加熱した。次いで、エタノールを真空中で蒸発することによって除去し、残渣をジエチルエーテル(50mL)と水(50mL)に分離した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮してガム(71.0mg)を得た。水層を、2NのHCl(20mL)でpH1の酸性にし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(7)1.6g(87%)を気泡として得た。構造を、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC20.2,22.2,27.1,39.7,44.0,55.1,70.7,73.3,100.6,106.3,108.9,123.0,127.4,127.5,128.3,132.0,138.0及び152.0によって確認した。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(7)(1.5g、3.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、塩化オキサリル(700mg、5.5mmol、470μL)及びDMF(1滴)を添加し、反応物を20℃で2時間撹拌した。反応が進行するにつれて、約30分間ガスが穏やかに発生した。次いで、反応物を真空中で濃縮して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニル塩化物(8)をガムとして得、それを精製せずに次の段階で使用した。構造を、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 20.8,22.1,26.4,44.2,51.8,55.1,70.7,73.3,100.7,106.0,108.6,119.5,123.4,127.3,127.7,128.3,131.9,138.0,138.2,152.0.及び176.3によって確認した。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニル塩化物(8)(1.6g、3.7mmol)を、次いでジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷却し、撹拌し、ジエチルアミン(810mg、11.0mmol、1.1mL)を滴下添加した。反応物を、室温にして18時間かけて温めた。次いで、反応混合物を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮してガムを得た。粗材料を、ジエチルエーテルから結晶化させて、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(9)1.2g(71%)を白色結晶固体として得た。構造を、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC 13.0,14.5,19.8,22.2,27.9,36.4,40.4,41.9,43.8,55.0,70.8,73.3,100.2,108.5,108.6,119.9,122.5,127.4,127.5,128.3,131.5,137.8,138.2,152.4及び174.5によって確認した。
メタノール(100ml)中9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−8−クロロ−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(9)(1.0g、2.1mmol)を、木炭上10%パラジウム(1.0g)、トリエチルアミン(2.9mg、2.9mmol、4μL)と共に、水素ガス雰囲気下において55℃で18時間振とうした。次いで、セライトパッドを介して反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮してガム(908mg)を得た。次いで、ガムをジクロロメタン(100ml)に溶解し、5%炭酸カリウム水溶液(50ml)で洗浄した。次いで、ジクロロメタン溶液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮してガムを得た。次いで、ガムをジエチルエーテル(50ml)から結晶化させ、結晶を濾過によって収集して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(10)523mg(57%)を得た。構造を、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC13.1,14.6,20.1,22.0,28.1,36.4,40.5,42.0,43.0,54.7,68.8,73.3,99.4,102.4,107.8,116.4,121.2,127.6,127.6,128.3,135.6,137.8,138.0 153.6及び175.0によって確認した。
メタノール(50ml)中9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(10)(1.0g、2.1mmol)を、木炭上10%パラジウム(300mg)及び過剰の水素ガスを用いて55℃で18時間振とうした。次いで、セライトパッドを介して反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(11)578mg(100%)を気泡として得た。構造を、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC13.0,14.4,20.0,22.0,28.0,36.4,40.6,42.0,54.7,60.6,99.2,102.6,107.0,116.7,121.1,136.1,137.5,138.0 153.5及び175.7によって確認した。
ジクロロメタン(30ml)中9−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミン(11)(478mg、1.4mmol)を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(477mg、4.2mmol、324μL)及びトリエチルアミン(420mg、4.2mmol、578μL)を添加し、RTにして終夜温めた。反応物を5%炭酸カリウム水溶液で洗浄した。層を分離した。混合有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮してガム(696mg)を得た。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A):酢酸エチル(B)(75〜100%のB、22CV、120g、85mL/分)で溶出して精製して、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバミル−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)エチルエステル(前駆体化合物5)をガムとして得、それをジエチルエーテルから結晶化させて、無色固体346mg(59%)を得た。構造を、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC13.1,14.5,20.0,21.9,28.0,36.3,36.7,40.3,41.8,41.9,54.7,68.1,100.0,102.0,109.0,116.4,122.0 135.1,137.3,153.8及び174.6によって確認した。
GE HealthcareからGE PETraceサイクロトロンにより[18F]フッ化物が供給された。Kryptofix 2.2.2(2mg、5μmol)、重炭酸カリウム(0.1mol dm-3、0.1ml、5mg、5μmol)及びアセトニトリル(0.5ml)を、COC反応容器中[18F]F-/H2O(約400MBq、0.1〜0.3ml)に添加した。混合物を、100℃で20〜25分間、窒素流の下で加熱することによって乾燥させた。乾燥後、冷却なしにアセトニトリル(1ml)中前駆体化合物5(0.5〜1mg、1.2〜2.4μmol)をCOC反応容器に添加し、100℃で10分間加熱した。冷却後、反応混合物を除去し、COC反応容器を水(1.5ml)ですすぎ、主な粗反応物に添加した。
実施例2(a):フルオロエチルトシレート(12)
2−フルオロエタノール(640mg、10mmol、0.6mL)を、窒素下でピリジン(10mL)に溶解した。溶液を0℃で撹拌し、塩化トシル(4.2g、21.8mmol)を、5℃未満の温度を維持しながら30分かけて溶液に少しずつ添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷をゆっくり添加し、その後水(20mL)を添加した。反応混合物を酢酸エチルに抽出し、水で洗浄した。水層が酸性になるまで1NのHCl溶液で洗浄することによって、過剰のピリジンを除去した。過剰の塩化トシルを、1Mの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することによって除去した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、フルオロエチルトシレート(12)2.1g(98%)を無色油として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC21.6(CCH3),68.5(d,JCF=173Hz,OCH2CH2F),80.6(d,JCF=173Hz,OCH2 CH2F),128.0,129.9,132.6及び145.1によって確認した。
2−クロロ−5−メトキシアニリン塩酸塩(5.0g、26.0mmol)をDMF(50mL)に溶解し、水素化ナトリウム(2.3g、油中60%、57.0mmol)を添加した。反応物を窒素下においてRTで30分間撹拌した。DMF(5mL)中フルオロエチルトシレート(12)(6.7g、31.0mmol)を滴下添加し、反応物をRTで2時間撹拌した。次いで、反応物を100℃で18時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(2×100mL)で洗浄した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して褐色油を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A):酢酸エチル(B)(5〜30%(B)、330g、18.1CV、120mL/分)で溶出して精製して、2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)(2−フルオロエチル)アミン(13)1.3g(25%)を黄色油として得た。構造を、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC43.8(d,JCF=23Hz),55.3,82.0(d,JCF=165Hz),98.1,102.2,111.6,129.5,144.1及び159.5によって確認した。
2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)(2−フルオロエチル)アミン(13)(6.1g、30.0mmol)のTHF(170mL)溶液を−40℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M溶液126.0mL、63.0mmol)を滴下添加し、反応物を−40℃で30分間撹拌した。THF(30mL)中3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4;実施例1(d)に従って調製した)(7.4g、30.0mmol)を、−40℃で滴下添加した。冷却浴を除去し、反応物をRTで4時間撹拌した。反応物をブライン(300mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×400mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、3−[(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−(2−フルオロエチル)アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル−1−エンカルボン酸エチルエステル(14)12.0g(定量的)を褐色油として得、それを次の段階で粗生成物として使用した。異性体混合物としての構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3):δH1.08(0.8H,t,J=9Hz,CO2CH2CH 3),1.22−1.33(2.2 H,m,CO2CH2CH 3),1.40−2.60(7H,m,4−,5−及び6−CH2,CHN),3.20−4.50(10H,m,NCH 2CH2F,NCH2CH 2F,OCH 3,CHCO2CH 2CH3),6.50−6.70(1H,m,CHC(OCH3)CHCH),6.95(0.5H,dd,J=3及び6Hz,CHC(OCH3)CHCH),7.08(0.5H,d,J=3Hz,CHC(OCH3)CHCH)及び7.20−7.30(1H,m,CHC(OCH3)CHCH)によって確認した。
8−クロロ−9−(2−フルオロ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15)の合成を、まず国際公開第2003/014082号に記載の条件を使用して試みた。2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)(2−フルオロエチル)アミン(13;実施例2(b)に従って調製した)(600mg、3.8mmol)の乾燥THF(20mL)溶液を氷浴で冷却し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M溶液16mL、8.0mmol)で処理した。30分後、THF(4mL)中3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4;実施例1(d)に従って調製した)(1.04g、4.2mmol)を添加し、反応物をRTにして2時間かけて温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、エーテルで2回抽出した。抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(2.5〜50%のB、50g、25CV、40mL/分)で溶出して精製した。主な点は、3つの化合物の混合物であった。この混合物を、トルエン(20mL)中、乾燥塩化亜鉛(1.7g、12.6mmol)と共に終夜還流した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を1NのHCL(25mL)と酢酸エチル(25mL)に分離し、次いで酢酸エチルで再度抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して褐色油を得た。1H NMRは、これがいくつかの化合物の混合物であったことを示した。様々な溶媒におけるシリカによるTLCでは、この混合物を別個の点に分離することができなかった。混合物の1H NMRと標準品の1H NMRの比較によって、混合物が推定25%の8−クロロ−9−(2−フルオロ−エチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15)を含有していることが示された。
8−クロロ−9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(15)(5.3g、15.0mmol)をメタノール(180mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.8g、18.0mmol、2.5mL)及び10%Pd/C(メタノール(20mL)中2g)を添加した。混合物をParr水素化装置(hydrogenator)に入れ、水素雰囲気下で18時間振とうした。反応物を、セライトパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、10%炭酸カリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(16)4.2g(88%)を淡褐色固体として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC14.3,20.6,21.8,27.6,40.3,43.3(d,JCF=23Hz),54.9,60.1,82.0(d,JCF=165Hz),99.8,102.1,107.3,117.2,121.8,134.9,137.6,153.8及び176.0によって確認した。
8−クロロ−9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(16)(380mg、1.2mmol)をエタノール(4mL)に溶解した。水6mLに溶解した水酸化ナトリウム溶液(580mg、14.5mmol)を添加した。反応混合物を、終夜加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、粗混合物を水で希釈し、酸性になるまで2NのHClで酸性にし、ジクロロメタンで洗浄した。有機物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(17)347mg(定量的)をオフホワイト色の固体として得、それを次の段階で粗生成物として使用した。構造を、13C NMR(75MHz;CDCl3):δC20.4,21.9,27.2,39.9,43.3(d,JCF=23Hz),55.1,81.9(d,JCF=173Hz),100.3,102.8,106.2,117.1,122.2,135.6,137.8,153.3及び180.8によって確認した。
9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(17)(347mg、1.2mmol)の乾燥ジクロロメタン(2mL)溶液を窒素下で撹拌した。塩化オキサリル(453mg、3.6mmol、300μL)を添加し、その後一滴のDMFを添加し、反応混合物を窒素下においてRTで2時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させて、9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニル塩化物371mg(定量的)をガムとして得、それを精製せずに次の段階で使用した。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC20.2,21.7,26.4,43.3(d,JCF=23Hz),54.9,80.5,83.1,100.2,102.2,105.8,116.7,122.4,135.5,137.4,153.5及び176.6によって確認した。
9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニル塩化物(18)(371mg、1.2mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いでジエチルアミン(177mg、2.4mmol、250μL)を添加し、反応物を終夜RTで撹拌した。10%炭酸カリウム水溶液(2mL)を用いて反応物をクエンチした。ジクロロメタン層を相分離機によって収集し、次いで真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A):酢酸エチル(B)(50〜100%の(B)、50g、35.2CV、40mL/分)で溶出して精製して、薄黄色固体を得た。次に、固体を最小量のジエチルエーテルで倍散して、9−(2−フルオロエチル)−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性造影剤5)240mg(58%)を得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC13.0,14.6,19.9,21.9,28.0,36.3,40.5,41.9,43.1(d,JCF=23Hz),54.7,82.0(d,JCF=173Hz),99.7,102.1,108.3,117.0,121.5,135.3,137.4,153.3及び174.8によって確認した。
実施例3(a):2−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(19)
トルエン(100mL)中2−オキソシクロヘキサン−カルボン酸エチル(5.3g、31mmol、5.0mL)、DMAP(1.05g、9.4mmol)及びピペリジン(5.3g、63mmol、6.2mL)を4日間加熱還流した。反応物を冷却し、反応物を真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(20〜80%(B)、100g、8CV、85mL/分)で溶出して精製して、2−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(19)6.26g(96%)を白色固体として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC23.5,24.5,25.5,26.2,27.1,30.4,41.9,42.9,46.8,54.2,167.6,207.6によって確認した。
2−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(19)(4.0g、19mmol)をジエチルエーテル(5mL)に溶解し、N2下で0℃に冷却した。臭素(5.9g、19mmol、1.0mL)を15分かけて滴下添加し、反応混合物を室温にして90分かけて温めた。固体を濾過によって収集して、2−ブロモ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(20)5.86g(定量的)を白色固体として得、それを精製せずに次の段階で使用した。構造を、13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δC17.3,24.2,25.3,25.8,32.5,44.0,51.6,108.3,145.5,167.8によって確認した。
丸底フラスコ中、アニリン(2.0g、21.5mmol、2.0mL)、2,6−ルチジン(2.30g、21.5mmol)及びベンジル2−ブロモエチルエーテル(4.6g、21.5mmol、3.4mL)を、DMF(10mL)中で混合し、100℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。これを水(3×20mL)で洗浄し、有機物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(0〜50%のB、100g、19.5CV、85mL/分)で溶出して精製して、(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21)2.22g(37%)を黄色油として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC43.6,68.6,73.2,113.1,117.5,127.5,127.7,128.4,129.1,138.2,148.1によって確認した。
2−ブロモ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(20)(1.5g、5.2mmol)及び(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21)(3.2g、10.4mmol)の混合物を、N2下において50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(5mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(2.13g、15.6mmol)を添加した。混合物を、N2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、2NのHCl(30mL)、水(2×30mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×30mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、SCXカートリッジ及び次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって、石油(A)及び酢酸エチル(B)(30〜100%のB、12g、41CV、30mL/分)で溶出して精製して、[9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(22)600mg(27%)を油として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC21.5,21.7,24.5,25..7,26.3,273,37.7,42.8,43.1,46.7,60.2,68.7,73.1,108.2,108.7,117.8,118.9,120.5,126.4,127.3,127.4,128.1,136.2,137.8,172.9によって確認した。
[9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(22)(600mg、1.4mmol)のメタノール(15mL)溶液に、メタノール(10mL)中Pd/C(200mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振とうした。反応物を、セライトパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮した。粗材料を研和して、[9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(23)332mg(71%)を白色固体として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC21.2,21.9,24.7,27.4,36.4,43.4,45.0,47.0,60.9,107.8,109.0,117.7,119.0,120.7,126.6,136.2,137.2,173.5によって確認した。
[9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(23)(260mg、0.8mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、ピリジン(633mg、8.0mmol、0.65mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(458mg、4.0mmol、0.31mL)を添加した。反応物を室温にして終夜温めた。混合物を、2NのHCl(2×50mL)及び水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をジエチルエーテルで倍散して、メタンスルホン酸2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステル(前駆体化合物6)263mg(82%)を白色固体として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC21.4,21.8,24.7,25.9,26.9,27.4,36.6,36.8,41.7,43.3,47.0,67.9,108.5,109.5,118.4,119.7,121.3,126.9,136.2,172.7によって確認した。
18Fによる前駆体化合物6の標識を、実施例1(f)に記載の通り実施した。
実施例4(a):(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24)
丸底フラスコ中、アニリン(0.5g、5.4mmol)、2,6−ルチジン(0.58g、5.4mmol)及び2−フルオロエチルトシレート(12;実施例2(a)に従って調製した)(1.17g、5.4mmol)を、DMF(2.5mL)中で混合し、100℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。これを水(3×20mL)で洗浄し、有機物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(100g、0〜100%のB、18CV、85mL/分)で溶出して精製して、(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24)435mg(60%)を黄色油として得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH3.41(1H,t,J=3Hz,NCH 2CH2F),3.50(1H,t,J=3Hz,NCH 2CH2F),3.93(1H,s,br),4.54(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),4.71(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),6.65−6.82(3H,m,2×NCCH,NCCHCHCH),7.14−7.28(2H,m,2×NCCHCHCH)によって確認した。
2−ブロモ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(20;実施例3(b)に従って調製した)(500mg、1.7mmol)及び(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24)(890mg、3.5mmol)の混合物を、N2下において50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(2mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(682mg、5mmol)を添加した。混合物を、N2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、2NのHCl(20mL)、水(2×20mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×20mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をジエチルエーテルで倍散して、[9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(非放射性造影剤6)151mg(27%)を白色固体として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC21.6,21.8,24.7,26.5,26.9,27.4,37.3,43.1(d,JCF=45Hz),47.0,82.1(d,JCF=173Hz),108.5,108.9,118.6,119.4,121.0,126.8,136.2,172.7によって確認した。
実施例5(a):9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(25)
(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21;実施例3(c)に従って調製した)(8.0g、26mmol)及び3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(4;実施例1(d)に従って調製した)(3.2g、13mmol)の混合物を、N2下において50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(30mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(10.6g、78mmol)を添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、2NのHCl(100mL)、水(2×100mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(2.5〜40%のB、17CV、330g、100mL/分)で溶出して精製して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(25)3.49g(72%)を油として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC14.2,20.5,21.8,26.5,38.6,42.9,60.4,68.7,73.2,106.4,108.8,118.7,120.7,127.4,127.5,128.3,136.2,136.9,137.8,175.0によって確認した。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(25)(35g、9.3mmol)をエタノール(9mL)に溶解し、次いで水(15mL)中NaOH(1.56g)を添加した。反応物を、2時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。水層を2NのHCl(150mL)に滴下添加し、次いでジクロロメタン(3×150mL)に抽出した。有機物を乾燥させ、真空中で濃縮して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(26)2.48g(92%)を黄色固体として得、それを精製せずに次の段階で使用した。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC20.4,21.8,26.4,38.3,42.9,68.7,73.3,105.7,108.8,118.7,119.3,102.9,127.4,127.6,128.3,136.2,137.1,137.8,108.9によって確認した。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(26)(600mg、1.7mmol)を、窒素下で乾燥DCM(8mL)に溶解し、塩化オキサリル(393mg、3.1mmol、0.26mL)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌すると、ガスが激しく発生した。反応物を真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン(8mL)に再溶解し、0℃に冷却し、N−ベンジルメチルアミン(412mg、3.4mmol、0.44mL)を添加した。反応物を室温にして終夜温めた。反応物を5%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して褐色油を得た。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(30%のB、10g)で溶出して精製して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(27)246mg(64%)を黄色油として得た。構造を、1H NMR(CDCl3)δH1.60−2.30(4H,m,CHCH 2CH 2CH2),2.70−2.90(2H,m,CHCH2CH2CH 2),3.10(1.5H,s,N(CH 3)CH2Ph),3.13(1.5H,s,N(CH 3)CH2Ph),3.73(2H,t,J=6Hz,NCH 2CH2O),4.10−4.30(3H,m,NCH2CH 2O,CHCH2CH2CH2),4.42(1H,s,OCH 2Ph),4.44(1H,s,OCH 2Ph),4.80(1H,s,N(CH3)CH 2Ph),4.81(1H,s,N(CH3)CH 2Ph),6.90−7.50(14H,m)によって確認した。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(27)(246mg、0.5mmol)のメタノール(15mL)溶液に、メタノール(10mL)中Pd/C(200mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振とうした。反応物を、セライトパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮して、9−(2ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(28)36mg(20%)を緑色油として得、それを精製せずに次の段階で使用した。構造を、1H NMR(CDCl3) δH 1.80-2.20 (4H,m), 2.70-3.00 (2H,m), 3.20-4.30 (10H,m), 6.90-7.50 (9H,m)によって確認した。
9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(28)(36mg、0.1mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、ピリジン(7.91g、1.0mmol、8.1mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(57mg、0.5mmol、0.04mL)を添加した。反応物を室温にして終夜温めた。混合物を、2NのHCl(2×10mL)及び水(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(20〜80%のB、4g、45CV、18mL/分)で溶出して精製して、メタンスルホン酸2−[4−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル]−エチルエステル(前駆体化合物7)14mg(32%)を黄色油として得た。構造を、1H NMR(CDCl3)δH1.10−2.40(5H,m),2.51(1.5H,s,OSO2CH 3),2.54(1.5H,s,OSO2CH 3),2.70−2.90(2H,m),3.08(1.5H,s,NCH 3),3.15(1.5H,s,NCH 3),3.40−3.70(1H,m),4.10−4.80(4H,m),7.00−7.50(9H,m)によって確認した。
18Fによる前駆体化合物7の標識を、実施例1(f)に記載の通り実施した。半分取HPLC:HICHROM ACE5 C18カラム(100×10mm i.d.)、粒径5μm;移動相A:水、移動相B:メタノール;流速勾配:3ml/分;0〜1分、50%のB;1〜20分、50〜95%のB;波長254nm;tR造影剤7、17分。
実施例6(a):3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(29)
2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(5.0g、29mmol、4.7mL)をジエチルエーテル(5mL)に溶解し、N2下で0℃に冷却した。臭素(4.6g、29mmol、4.2mL)を15分かけて滴下添加し、反応混合物を室温にして90分かけて温めた。混合物を、氷冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液(40mL)にゆっくり注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。混合有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(29)5.96g(81%)を薄黄色油として得、それを次の段階で精製せずに使用した。構造を、13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δC14.14,17.65,21.77,32.02,59.95,60.83,99.70,166.33,172.81によって確認した。
(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24;実施例4(a)に従って調製した)(560mg、4.0mmol)及び3−ブロモ−2−ヒドロキシ−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸エチルエステル(29)(500mg、2.0mmol)の混合物を、N2下において50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(4mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(820mg、6mmol)を添加した。混合物を、N2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。生成物を酢酸エチル/エーテル(30mL/150mL)に溶解し、2NのHCl(40mL)、水(2×100mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して、9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(30)447mg(91%)を黄色油として得、それを次の段階で精製せずに使用した。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC14.3,20.4,21.7,26.4,38.5,43.1(d,JCF=15Hz),60.6,76.6,77.0,77.4,82.1(d,JCF=173Hz),106.9,108.5,118.9,119.4,121.1,127.1,136.2,136.7,174.9によって確認した。
9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸エチルエステル(30)(380mg、1.3mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、次いで水(5mL)中NaOH(520mg)を添加した。反応物を、2時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタン(2×50mL)で洗浄した。水層を2NのHCl(50mL)に滴下添加し、次いでジクロロメタン(3×50mL)に抽出した。有機物を乾燥させ、真空中で濃縮して、9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(31)130mg(37%)を黄色固体として得、それを次の段階で精製せずに使用した。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.90−2.42(4H,m,2−及び3−CH 2),2.60−2.91(2H,m,1−CH 2),3.94(1H,t,J=6Hz,4−CH),4.30(1H,t,J=6Hz,NCH 2CH2F),4.37(1H,t,J=6Hz,NCH 2CH2F),4.59(1H,t,J=6Hz,NCH2CH 2F),4.74(1H,t,J=6Hz,NCH2CH 2F),7.05−7.26(3H,m,ArH),7.59(1H,d,J=9Hz,ArH)によって確認した。
乾燥ジクロロメタン(6mL)中9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸(31)(0.5g、1.91mmol)を、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル(490mg、3.8mmol、0.34mL)及び一滴のDMFと共に室温で撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニル塩化物(32)545mg(定量的)を得、それを次の段階で精製せずに使用した。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC20.2,21.6,26.7,43.1,43.4,50.6,80.9,83.1,105.3,108.8,118.3,120.0,121.6,126.5,136.2,137.5,176.1によって確認した。
9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボニル塩化物(32)(110mg、0.4mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、N−ベンジルメチルアミン(92mg、0.8mmol、98μL)を添加し、反応物を終夜RTで撹拌した。反応物を10%炭酸カリウム水溶液(2mL)でクエンチした。ジクロロメタン層を相分離機によって収集し、次いで真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(20〜100%のB、12g、30CV、30mL/分)で溶出して精製して、9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド(非放射性造影剤7)39mg(28%)を得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH1.75−2.32,(4H,m,2−及び3−CH 2),2.68−2.86(2H,m,1−CH 2),3.10(1H,s,NCH 3),3.14(2H,s,NCH 3),4.17−4.39(3H,m,NCH 2CH2F及び4−CH 2),4.52−4.87(4H,m,NCH 2Ph及びNCH2CH 2F),6.96−7.42(9H,m,ArH)によって確認した。
実施例7(a):2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)
ベンジルオキシ酢酸(4.6g、28.0mmol、4.0mL)のDCM(52mL)溶液に、塩化オキサリル(7.7g、61mmol、5.3mL)及び一滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去して、ベンジルオキシ−塩化アセチルを得た。粗塩化アシルをDCM(100mL)で希釈し、トリエチルアミン(5.3mL、41.6mmol、4.2g)を添加し、その後4−フルオロアニリン(3.5g、32mmol、3.0mL)を添加した。反応混合物を終夜RTで撹拌した。次いで、反応物を1MのHCl水溶液(100mL)でクエンチし、乾燥させ、真空中で濃縮して、2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)7.1g(95%)を黄色油として得、それを次の段階で精製せずに使用した。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC69.2,73.5,115.4(d,JCF=22Hz),121.4(d,JCF=7Hz),127.9,128.2,128.5,132.5(d,JCF=3Hz),136.3,157.6,160.8及び167.5によって確認した。
LAH(1.25g、27mmol)の乾燥ジエチルエーテル(100mL)懸濁液に、2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)(6.9g、27mmol)の乾燥ジエチルエーテル(100mL)溶液を滴下添加した。還流が維持されるように添加を実施した。添加が終了したら、反応混合物を4時間加熱還流し、次いで氷水に注ぎ、DCMを添加した。アルミニウム塩を分解するために、強塩基のpHが得られるまで2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水層をDCMで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(5〜50%のB、100g、12CV、60mL/分)で溶出して精製して、(2−ベンジルオキシ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(34)5.5g(84%)を黄色油として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC44.0,68.3,72.8,113.7(d,JCF=7Hz),115.3(d,JCF=22Hz),127.5,127.6(d,JCF=3Hz),128.3,137.8,144.5,154.1及び157.2によって確認した。
2−シクロヘキサン(cyclohexone)−カルボン酸エチル(7.50mL、47.0mmol)、DMAP(1.72g、14.1mmol)及びジエチルアミン(9.77mL、94.0mmol)を、トルエン(100mL)中で72時間加熱還流した。反応物を冷却し、トルエンを減圧下で除去した。粗油を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(1:1、100g、SiO2)で溶出して精製して、2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミン6.8g(73%)を橙色油として得た。構造を、13C NMR(CDCl3)δ11.1,12.7,21.3,24.9,28.5,39.4,39.6,51.7,166.5,205.9によって確認した。
2−ベンジルオキシ−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(33)(5.3g、22mmol)及び3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35)(3.0g、13mmol))の混合物を、N2下において50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(30mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(9.0g、66mmol)を添加した。混合物を、N2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、2NのHCl(100mL)、水(2×100mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(10〜50%のB、100g)で溶出して精製して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(36)196mg(11%)を白色固体として得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH1.14(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.30(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.60−2.60(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.85(2H,m,1−CH 2),3.10−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2及びNCH 2CH2OBn),3.66−3.75(1H,m,4−CH),4.00−4.25(2H,m,NCH2CH 2OBn),4.41(2H,s,OCH 2Ph),6.75−6.95(2H,m,NCCHCHCFCH),7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCFCH)及び7.16−7.25(5H,m,Ph)によって確認した。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(36)(600mg、1.4mmol)のメタノール(40mL)溶液に、メタノール(5mL)中Pd/C(100mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振とうした。反応物を、セライトパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮して、6−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(37)460mg(80%)を黄色油として得、それを次の段階で精製せずに使用した。構造を、1H NMR(300MHz,MeOD−d3)δH1.18(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.35(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.80−2.20(4H,m,2−及び3−CH 2),2.69−3.88(2H,m,1−CH 2),3.40−3.86(6H,m,N(CH 2CH3)2及びNCH 2CH2OH),4.03−4.22(3H,m,NCH2CH 2OH及び4−CH),6.75−6.95(2H,m,NCCHCHCFCH)及び7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCFCHによって確認した。
6−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(37)(460mg、1.4mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、ピリジン(1.11g、14.0mmol、1.1mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(722mg、6.3mmol、0.5mL)を添加した。反応物を室温にして終夜温めた。混合物を、2NのHCl(2×30mL)及び水(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(0〜100%(B)、10g、45CV、30mL/分)で溶出して精製し、次いでジエチルエーテルで倍散して、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステル(前駆体化合物9)166mg(30%)を白色固体として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC12.9,15.0,21.1,27.7,36.1,36.7,40.6,41.7,67.8,103.3(d,JCF=23Hz),108.7,109.0,109.1,109.4(d,JCF=5Hz),126.9(d,JCF=10Hz),132.4,138.4,156.1,159.2及び173.3によって確認した。
18Fによる前駆体化合物9の標識を、実施例1(f)に記載の通り実施した。
実施例8(a):(2−フルオロ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(38)
丸底フラスコ中、4−フルオロアニリン(1.3g、11.6mmol、1.6mL)、2,6−ルチジン(1.24g、11.6mmol)及び2−フルオロエチルトシレート(12;実施例2(a)に従って調製した)(2.5g、11.6mmol)を、DMF(5mL)中で混合し、100℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。これを水(3×40mL)で洗浄し、有機物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(10%のB、100g、12CV、60mL/分)で溶出して精製して、(2−フルオロ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(38)383mg(20%)を黄色油として得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH3.30−3.35(1H,m,NCH 2CH2F),3.40−3.45(1H,m,NCH 2CH2F),3.90(1H,s,br,NH),4.53(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),4.69(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),6.51−6.72(2H,m,2 x NCCH),6.85−7.05(2H,m,2 x NCCHCH)によって確認した。
3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35;実施例7(c)に従って調製した)(336mg、1.2mmol)及び(2−フルオロ−エチル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(38)(383mg、2.4mmol)の混合物を、N2下において50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(2mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(491mg、3.6mmol)を添加した。混合物を、N2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解し、2NのHCl(10mL)、水(2×10mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×5mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をジエチルエーテルで倍散して、6−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性造影剤9)40mg(10%)を白色固体として得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH1.13(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.30(3H,t,J=9Hz,N(CH2CH 3)2),1.55−2.14(4H,m,2−及び3−CH 2),2.78−2.86(2H,m,1−CH 2),3.36−3.67(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.00−4.10(1H,m,4−CH),4.30(2H,dm,J=21Hz,NCH 2CH2F),4.60(2H,dm,J=41Hz,NCH2CH 2F),6.75−6.95(2H,m,NCCHCHCFCH)及び7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCFCHによって確認した。
実施例9(a):2−ベンジルオキシ−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(39)
ベンジルオキシ酢酸(4.65g、28mmol、4.0mL)のDCM(52mL)溶液に、塩化オキサリル(7.7g、61mmol、5.3mL)及び一滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、粗塩化アシルをDCM(100mL)で希釈し、トリエチルアミン(5.3mL、41.6mmol、4.2g)を添加し、その後3−フルオロアニリン(3.5g、32mmol、3.0mL)を添加した。反応混合物を終夜RTで撹拌した。次いで、反応物を1MのHCl水溶液(100mL)でクエンチし、乾燥させ、真空中で濃縮して、2−ベンジルオキシ−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(39)7.10g(95%)を黄色油として得、それを次の段階で精製せずに使用した。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC69.2,73.5,106.9,107.2,111.0(d,JCF=24Hz),114.9(d,JCF=3Hz),127.8,128.2,128.5,129.7(d,JCF=9Hz),136.2及び167.6によって確認した。
LAH(1.25g、27mmol)の乾燥ジエチルエーテル(100mL)懸濁液に、2−ベンジルオキシ−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(39)(7.0g、27mmol)の乾燥ジエチルエーテル(100mL)溶液を滴下添加した。還流が維持されるように添加を実施した。添加が終了したら、反応混合物を4時間加熱還流し、次いで氷水に注ぎ、DCMを添加した。アルミニウム塩を分解するために、強塩基のpHが得られるまで2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水層をDCMで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(5〜50%のB、100g、12CV、60mL/分)で溶出して精製して、(2−ベンジルオキシ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(40)4.1g(84%)を黄色油として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3):δC43.3,68.2,73.0,99.4(d,JCF=24Hz),103.5,103.8,108.8,127.4(d,JCF=3Hz),127.6,128.4,130.0(d,JCF=9Hz)及び138.8によって確認した。
3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35;実施例7(c)に従って調製した)(2.3g、10mmol)及び(2−ベンジルオキシ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(40)(4.1g、17mmol)の混合物を、N2下において50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(10mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(4.09g、30mmol)を添加した。混合物を、N2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、2NのHCl(50mL)、水(2×50mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×50mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(5〜100%のB、100g、28CV、60mL/分)で溶出して精製して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(41)1.3g(30%)を、異性体9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−7−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドと一緒に混合物として得、それを次の段階で精製せずに使用した。9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(41)の構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH1.10−1.40(6H,m,N(CH2CH 3)2),1.60−2.60(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.85(2H,m,1−CH 2),3.10−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2及びCH 2CH2OBn),4.00−4.30(3H,m,CH2CH 2OBn及び4−CH),4.43(2H,s,OCH 2Ph),6.55−6.65(1H,m,NCCHCHCHCF),6.90−7.05(1H,m,NCCHCHCHCF),7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCHCF)及び7.16−7.25(5H,m,Ph)によって確認した。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(41)及び9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−7−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(1.3g、3.0mmol)の混合物のメタノール(75mL)溶液に、メタノール(10mL)中Pa/C(200mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振とうした。反応物を、セライトパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮して、5−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(42)及び7−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドの混合物743mg(80%)を黄色油として得、それを次の段階で精製せずに使用した。5−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(55)の構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH1.10−1.40(6H,m,N(CH2CH 3)2),1.60−2.60(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.85(2H,m,1−CH 2),3.10−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2及びCH 2CH2OH),4.00−4.30(3H,m,CH2CH 2OH,4−CH),6.55−6.65(1H,m,NCCHCHCHCF),6.90−7.05(1H,m,NCCHCHCHCF)及び7.05−7.15(1H,m,NCCHCHCHCF)によって確認した。
5−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(42)及び7−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(743mg、2.2mmol)の混合物のジクロロメタン(30mL)溶液に、ピリジン(1.74g、22.0mmol、1.8mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.01g、8.8mmol、0.7mL)を添加した。反応物を室温にして終夜温めた。混合物を2NのHCl(2×50mL)及び水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、半分取HPLCによって水(A)及びメタノール(B)(Gemini 5u、C18、110A、150×21mm、20分間50〜95%のB、21mL/分)で溶出して精製して、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステル10mg(1%)を白色固体として得、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステル及びメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステル(前駆体化合物10)の混合物30mg(9%)を白色固体として得た。これらの精製条件を使用すると、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステル(前駆体化合物10)を、単一成分として単離することができなかった。メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルの構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH1.18(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.39(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2) 1.70−2.30(4H,m,2−及び3−CH 2),2.58(3H,s,OSO2CH 3),2.60−2.80(2H,m,1−CH 2),3.40−3.65(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.02(1H,t,J=6Hz,4−CH),4.20(2H,t,J=7Hz,NCH 2CH2OMs),4.35(2H,t,J=7Hz,NCH2CH 2OMs),6.70−6.85(1H,m,NCCHCFCHCH),6.90−7.00(1H,m,NCCHCFCHCH)及び7.05−7.15(2H,m,NCCHCFCHCH)によって確認した。
前駆体化合物10及びメタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステルの混合物を、反応物の放射性標識に使用した。18Fによる標識を、実施例1(f)に記載の通り実施した。7−フルオロ−9−(2−[18F]フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドの造影剤10を得た。
実施例10(a):(2−フルオロ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(43)
3−フルオロアニリン(1.4g、11.6mmol、1.2mL)及び2−フルオロエチルトシレート(12;実施例2(a)に従って調製した)(2.5g、11.6mmol)及びルチジン(1.24g、11.6mmol)を撹拌し、DMF(5mL)中、100℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。これを水(3×40mL)で洗浄し、有機物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(10%のB、100g、12CV、60mL/分)で溶出して精製して、(2−フルオロ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(43)184mg(10%)を黄色油として得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH3.37(1H,q,J=6Hz,NCH 2CH2F),3.46(1H,q,J=6Hz,NCH 2CH2F),4.12(1H,s,br,NH),4.54(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),4.69(1H,t,J=3Hz,NCH2CH 2F),6.3 1−6.50(3H,m,NCCHCHCH),7.10−7.25(1H,m,NCCHCF)によって確認した。
3−ブロモ−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(35;実施例7(c)に従って調製した)(161mg、0.6mmol)及び(2−フルオロ−エチル)−(3−フルオロ−フェニル)−アミン(43)(184mg、1.2mmol)の混合物を、N2下において50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(1mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(245mg、1.8mmol)を添加した。混合物を、N2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、2NのHCl(5mL)、水(2×5mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×5mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、半分取HPLCによって水(A)及びメタノール(B)(Gemini 5u、C18、110A、150×21mm、20分間50〜95%のB、21mL/分)で溶出して精製して、7−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド20mg(6%)を白色固体として得、5−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性造影剤10)10mg(3%)を白色固体として得た。7−フルオロ−9−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミドの構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH1.14(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.33(3H,t,J=7Hz,N(CH2CH 3)2),1.80−2.15(4H,m,2−及び3−CH 2),2.70−2.80(2H,m,1−CH 2),3.50−3.80(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.20−4.35(1H,m,4−CH),4.40(2H,dm,J=21Hz,NCH 2CH2F),4.60(2H,dm,J=41Hz,NCH2CH 2F),6.70−6.80(1H,m,NCCHCFCHCH)及び7.00−7.10(2H,m,NCCHCFCHCH)によって確認した。
実施例11(a):4−(4−メチル−シクロヘキセ−1−エニル)−モルホリン(44)
ディーンスタークを備えたフラスコ中、4−メチルシクロヘキサノン(20.1g、179.3mmol、22mL)及びモルホリン(31.3g、359.0mmol、31.4mL)の溶液を、ベンゼン(55mL)中で26時間還流した。ベンゼンを真空下で除去し、粗生成物を減圧下で蒸留によって精製して、4−(4−メチル−シクロヘキセ−1−エニル)−モルホリン(44)23g(70%)を油として得た(10mmHgにおいてb.p.120℃)。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3):δH0.94(3H,d,J=6.0Hz,CH 3),1.15−1.35(1H,m,CH 2CH=CN),1.50−1.80(3H,m,CH2CH 2CHCH3),2.00−2.25(4H,m,CH 2CH=CN及びCH 2CH2CHCH3),2.65−2.95(4H,m,OCH2NCH 2),3.73(4H,t,J=6.0Hz,OCH 2NCH2)及び4.60−4.65(1H,m,CH2CH=CN)によって確認した。
4−(4−メチル−シクロヘキセ−1−エニル)−モルホリン(44)(23g、127.0mmol)のベンゼン(55mL)溶液に、クロロギ酸エチル(7.5g、69.0mmol、6.6mL)を窒素下で添加すると同時に、エナミン溶液を急速に撹拌した。18時間還流した後、溶液を冷却し、濾過した。エナミン塩酸塩の沈殿物を乾燥エーテルで洗浄した。濾液及び洗浄物を反応フラスコに戻し、10%HCl水溶液(40mL)を添加した。混合物を、15〜30分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、混合有機層を真空中で濃縮した。粗材料を、減圧下で蒸留によって精製して、5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(45)12.5g(53%)を油として得た(10mmHgにおいてb.p.85℃〜90℃)。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3):δH0.85−0.95(3H,m,CH 3),1.17(3H,t,J=7Hz,OCH2CH 3),1.25−2.00(5H,m,5−CH,4−及び6−CH 2),2.15−2.40(3H,m,1−CH及び3−CH 2)及び4.00−4.20(2H,m,OCH 2CH3)によって確認した。
トルエン(90mL)中5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(45)(5.9g、32mmol)、DMAP(1.12g、10mmol)及びジエチルアミン(4.7g、65mmol、6.7mL)を、4日間加熱還流した。反応物を冷却し、トルエンを減圧下で除去して、黄色油を得た。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(20〜50%のB、80g)で溶出して精製して、5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(46)4.4g(65%)を黄色油として得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH0.8−1.05(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.05−2.10(5H,m,5−CH及び4−及び6−CH 2),2.15−2.80(2H,m,3−CH 2),2.95−3.55(5H,m,1−CH及びN(CH 2CH3)2)によって確認した。
5−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド(46)(4.4g、21mmol)をジエチルエーテル(5mL)に溶解し、N2下で0℃に冷却した。臭素(3.32g、21mmol、1.1mL)を15分かけて滴下添加し、反応混合物を室温にして90分かけて温めた。混合物を、氷冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液(40mL)にゆっくり注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。混合有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸ジエチルアミド(47)6.1g(定量的)をオフホワイト色の固体として得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH0.8−1.20(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.80−2.40(5H,m,CH 2CH(CH3)CH 2),3.15−3.55(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.65−4.74(1H,m,CHBr)及び12.04(1H,s,OH)によって確認した。
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸ジエチルアミド(47)(4.0g、14mmol)及び(2−ベンジルオキシ−エチル)−フェニル−アミン(21;実施例3(c)に従って調製した)(6.3g、28mmol)の混合物を、N2下において50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(14mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(5.72g、42mmol)を添加した。混合物を、N2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、2NのHCl(50mL)、水(2×50mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×50mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、SCXカートリッジ(40mL)及び次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(10〜50%のB、100g、12CV、85mL/分)で溶出して精製して、9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(48)467mg(8%)を白色固体として得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH1.20−1.40(9H,m,CH3及びN(CH2CH3)2),1.90−2.20(3H,m,2−CH及び3−CH2),2.35−2.45(1H,m,1−CH2),2.85−2.95(1H,m,1−CH2),3.40−3.70(4H,m,N(CH2CH3)2),3.70−3.80(1H,m,4−CH),4.10−4.30(4H,m,NCH2CH2OBn),4.43(2H,s,OCH2Ph)及び7.00−7.30(9H,m,CHCHCHCH及びPh)によって確認した。
9−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(48)(460mg、1.1mmol)のメタノール(25mL)溶液に、メタノール(5mL)中Pd/C(100mg)のスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振とうした。反応物を、セライトパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮して、9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(49)250mg(79%)を黄色油として得、それを次の段階で精製せずに使用した。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH1.20−1.40(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.90−2.20(3H,m,2−CH及び3−CH 2),2.35−2.45(1H,m,1−CH 2),2.85−2.95(1H,m,1−CH 2),3.40−3.70(4H,m,N(CH 2CH3)2),3.70−3.80(1H,m,4−CH),4.10−4.30(4H,m,NCH 2CH 2OH),6.91(1H,t,J=7Hz,NCCHCHCHCH),7.00(1H,t,J=7Hz,NCCHCHCHCH),7.12(1H,d,J=7Hz,NCCHCHCHCH)及び7.15(1H,d,J=7Hz,NCCHCHCHCH)によって確認した。
9−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(49)(250mg、0.8mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、ピリジン(633mg、8.0mmol、0.6mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(367mg、3.2mmol、0.2mL)を添加した。反応物を室温にして終夜温めた。混合物を、2NのHCl(2×20mL)及び水(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(0〜100%のB、10g、34CV、30mL/分)で溶出して精製し、次いでジエチルエーテルで倍散して、メタンスルホン酸2−(4−ジエチルカルバモイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−カルバゾール−9−イル)−エチルエステル(前駆体化合物11)250mg(80%)を白色固体として得た。構造を、13C NMR(75MHz,CDCl3)δC12.9,13.0,15.2,22.0,29.7,30.2,36.7,36.8,40.8,41.6,42.0,67.8,108.6,109.5,118.6,119.6,121.2,126.4,136.2,136.4,173.7によって確認した。
18Fによる前駆体化合物11の標識を、実施例1(f)に記載の通り実施した。
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−シクロヘキセ−1−エンカルボン酸ジエチルアミド(47;実施例11(d)に従って調製した)(2.0g、7mmol)及び(2−フルオロ−エチル)−フェニル−アミン(24;実施例4(a)に従って調製した)(1.9g、14mmol)の混合物を、N2下において50℃で3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン−2−オール(7mL)に溶解し、乾燥塩化亜鉛(2.86g、21mmol)を添加した。混合物を、N2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、2NのHCl(30mL)、水(2×30mL)及び炭酸カリウム水溶液(2×30mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、SCXカートリッジ(40mL)及び次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって石油(A)及び酢酸エチル(B)(0〜100%のB、100g、12CV、85mL/分)で溶出して精製して、9−(2−フルオロ−エチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−4−カルボン酸ジエチルアミド(非放射性造影剤11)400mg(17%)を白色固体として得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δH1.10−1.35(9H,m,CH 3及びN(CH2CH 3)2),1.95−2.10(2H,m,3−CH 2),2.30−2.50(1H,m,2−CH),2.70−2.80(2H,m,1−CH 2),3.40−3.70(4H,m,N(CH 2CH3)2),4.05−4.15(1H,m,4−CH),4.30(2H,dm,J=21Hz,NCH 2CH2F),4.65(2H,dm,J=41Hz,NCH2CH 2F)及び7.00−7.30(4H,m,NCCHCHCHCHによって確認した。
PBRに対する親和性を、Le Fur et al,(Life Sci. 1983;USA 33:449−57)に記載された方法を使用してスクリーニングした。本発明のインビボ造影剤の非放射性類似体を、過去の四環系インドール造影剤の非放射性類似体(同時係属の特許出願PCT/EP2009/062827のもの;以下の実施例17に記載の合成)と一緒に試験した。
本発明の造影剤を、過去の四環系造影剤(同時係属の特許出願PCT/EP2009/062827のもの;以下の実施例18に記載の合成)と一緒に、インビボ体内分布モデルで試験した。
17(a):(±)−4−オキソ−チオクロマン−2−カルボン酸ジエチルアミド(50)
乾燥DCM(100ml)中、T. Okubo et al,(Bioorg. Med. Chem. 2004;12:3569−3580)に記載の通り調製した(±)−4−オキソ−チオクロマン−2−カルボン酸(10.4g、50mmol)を、塩化オキサリル(12.6g、100mmol)及び一滴のDMFと共に窒素雰囲気下において室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で蒸発させてガムを得、次いでDCM(100ml)に再溶解し、氷浴で0℃に冷却し、撹拌し、DCM(20ml)中ジエチルアミン(8.03g、110mmol)を用いて1時間かけて滴下処理した。反応物を室温にして1時間かけて温め、10%炭酸カリウム水溶液(100ml)を添加し、反応混合物を激しく撹拌した。DCM溶液を分離した。DCMの2つのさらなるバッチ(100ml)で水溶液を抽出し、混合抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。DCM溶液を真空中で濃縮して暗緑色油を得、それを静置して結晶化させた。結晶固体をジエチルエーテル(50ml)で倍散し、濾過して、標記化合物(50)(8.57g、65%)を薄緑色固体として得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.06(t,J=7.1Hz,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),3.0−3.5(m,6H),4.25(m,1H),7.15−7.21(m,2H),7.32−7.39(m,1H),8.10−8.14(m,1H)によって確認した。
(±)−4−オキソ−チオクロマン−2−カルボン酸ジエチルアミド(50)(1.32g、5.0mmol)及び4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(0.87g、5.0mmol)のエタノール(10ml)溶液に、濃硫酸(0.73ml、1.35g、13.8mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を還流下で24時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて(45℃)、標記化合物(51)(1.05g、57%)を薄黄色固体として得た。構造を、13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 10.5,12.7,32.7,37.9,39.5,53.0,97.6,103.3,109.87,109.92,120.3,123.5,123.8,124.3,124.7,124.9,127.8,129.4,131.8,151.3,166.2によって確認した。
(±)−8−メトキシ−6,11−ジヒドロ−5−チア−11−アザ−ベンゾ[a]フルオレン−6−カルボン酸ジエチルアミド(51)(150mg、0.41mmol;実施例17(b)に従って調製した)の無水DMF(4ml)溶液に、L.Croninら(J.Org.Chem.2004年;69:5934〜5946頁)に記載の通り調製した2−フルオロエチルトシレート(166mg、0.82mmol)を添加し、その後鉱油(34mg、0.82mmol)中水素化ナトリウム60%分散液を窒素下で添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残渣を水(30ml)でクエンチし、DCM(2×30ml)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィーによって5〜10%のEtOAc/CH2Cl2で溶出して精製した。粗固体を、エーテル/ミネラルスピリットでクエンチし、濾過し、真空中で乾燥させて(45℃)、標記化合物(非放射性四環系インドール造影剤)(77mg、46%)を薄褐色固体として得た。構造を、1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.12(t,J=7.0Hz,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),3.25−3.70(m,4H),3.83(s,3H),4.45−4.70(m,2H),4.80(t,J=5.2Hz,1H),4.96(t,J=5.2Hz,1H),5.09(s,1H),6.84−6.93(m,2H),7.13−7.32(m,3H),7.46(m,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H)によって確認した。
18F-/水を、反応容器中、K222(4mg)、K2CO3水溶液(0.1モル溶液50μl)及びアセトニトリル(500μl)に添加し、窒素流の下で100℃において20〜30分間乾燥させた。アセトニトリル(1000ul)中エチル−1,2−ジトシレート(4mg)を添加し、100℃で10分間加熱した。反応混合物を冷却し、半分取(preperative)HPLCによって精製し、18F−フルオロエチルトシレートを含有する画分を収集した。この画分を、H2Oで体積約20mlに希釈し、コンディショニングしたlight t−C18 sep pakに搭載し、H2O(1×2ml)でフラッシュした。sep pakを大流量のN2ラインで20分間乾燥させた。次いで、18FフルオロエチルトシレートをDMF(500μl)で溶出した。
Claims (15)
- 次の式Iのインビボ造影剤。
R1はC1〜3アルキル又はC1〜3フルオロアルキルであり、
R2は水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3フルオロアルキル又はC1〜3フルオロアルコキシであり、
R3及びR4は独立にC1〜3アルキル、C7〜10アラルキルであるか、或いはR3及びR4はそれらと結合した窒素と共に含窒素C4〜6脂肪族環を形成するもので、適宜、窒素、酸素及び硫黄から選択される追加の1個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Y1はCH2であり、
Y2はCH2、CH2−CH2、CH(CH3)−CH2又はCH2−CH2−CH2であり、
上記の式Iは、インビボイメージングに適した放射性同位体である原子を含む。 - 次の式Iaのものである、請求項1記載のインビボ造影剤。
R2aは水素、ハロ又はC1〜3アルコキシであり、
R3a及びR4aは独立にメチル、エチル又はベンジルであるか、或いはそれらに結合した窒素と共にピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル若しくはモルホリニル環を形成するものであり、
Y2aはCH2、CH2−CH2、CH(CH3)−CH2又はCH2−CH2−CH2であり、
nは1、2又は3である。 - R3a及びR4aが共にエチルであるか、或いはR3aがメチルであってR4aがベンジルであるか、或いはそれらに結合した窒素と共にアゼパニル環を形成するものであり、
R2aが水素、メトキシ又はフルオロであり、
Y2aがCH2−CH2又はCH(CH3)−CH2であり、
nが2である、請求項2記載のインビボ造影剤。 - 以下の化学構造を有する、請求項3記載のインビボ造影剤。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載のインビボ造影剤の調製のための前駆体化合物であって、次の式IIの前駆体化合物。
R13〜14及びY11〜12は、請求項1において、それぞれR3〜4及びY1〜2について定義した通りである。 - R11がC1〜3アルキレン−LGであり、LGが、メシレート、トシレート及びトリフレートから選択される脱離基である、請求項5記載の前駆体化合物。
- 次の式IIaの化合物である、請求項6記載の前駆体化合物。
LGは、請求項6で定義した通りであり、
R12a〜14a、Y12a及びmは、それぞれR2a〜4a、Y2a及びnについて請求項2で定義した通りである。 - 次の式IIbの化合物である、請求項5記載の前駆体化合物。
R11bは、Cl、Br、メシレート、トシレート及びトリフレートから選択され、
R12b〜14bは、R12〜14について請求項5で定義した通りであり、但しR12bはクロロではなく、
Y11b〜12bは、Y11〜12について請求項5で定義した通りである。 - 請求項8記載の式IIbの前駆体化合物の調製方法であって、下記の式IIcの化合物とZnCl2との反応によって、下記の式IIdの化合物を形成する段階を含んでいて、上記反応がジエチルエーテルを含む溶媒系中で実施される、方法。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載のインビボ造影剤を調製する方法であって、請求項5乃至請求項8のいずれか1項記載の前駆体化合物を、インビボイメージングに適した放射性同位体と反応させて、前記インビボ造影剤を得ることを含む、方法。
- 自動化された、請求項10記載の方法。
- 請求項11記載の方法を実施するためのカセットであって、
(i)請求項5乃至請求項8のいずれか1項記載の前駆体化合物を含有する容器と、
(ii)前記段階(i)の容器を、インビボイメージングに適した放射性同位体で溶出するための手段と
を含む、カセット。 - 哺乳動物への投与に適した形態の生体適合性の担体と一緒に、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載のインビボ造影剤を含む、放射性医薬組成物。
- 対象における末梢性ベンゾジアゼピン受容体(PBR)発現の分布及び/又は程度を決定するためのインビボイメージング法に用いられる請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載のインビボ造影剤を含む放射性医薬組成物であって、前記インビボイメージング法が、
(i)前記対象に、前記放射性医薬組成物を投与する段階と、
(ii)前記インビボ造影剤を前記対象のPBRと結合させる段階と、
(iii)インビボイメージング手順によって、前記インビボ造影剤の放射性同位体から放出されたシグナルを検出する段階と、
(iv)前記シグナルの位置及び/又は量の代表的な画像を作成する段階と、
(v)前記インビボ造影剤によって放出された前記シグナルと直接相関する、前記対象におけるPBR発現の分布及び程度を決定する段階と
を含んでいる、放射性医薬組成物。 - 請求項14記載のインビボイメージング法を、末梢性ベンゾジアゼピン受容体(PBR)発現の分布及び程度を特定の臨床像に帰因させる追加の段階(vi)と一緒に含む、PBRが上方制御されている状態を診断する方法に使用するための、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載のインビボ造影剤を含む放射性医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16413109P | 2009-03-27 | 2009-03-27 | |
US61/164,131 | 2009-03-27 | ||
GB0905328.1 | 2009-03-27 | ||
GBGB0905328.1A GB0905328D0 (en) | 2009-03-27 | 2009-03-27 | Indole derivatives |
PCT/EP2010/053998 WO2010109007A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-03-26 | Indole derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012521973A JP2012521973A (ja) | 2012-09-20 |
JP2012521973A5 JP2012521973A5 (ja) | 2014-11-13 |
JP5651163B2 true JP5651163B2 (ja) | 2015-01-07 |
Family
ID=40671850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012501315A Active JP5651163B2 (ja) | 2009-03-27 | 2010-03-26 | Pbrリガンドとしての三環系インドール誘導体 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8790619B2 (ja) |
EP (1) | EP2411362B1 (ja) |
JP (1) | JP5651163B2 (ja) |
KR (1) | KR101692090B1 (ja) |
CN (1) | CN102448933B (ja) |
AU (1) | AU2010227527B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1010261A2 (ja) |
CA (1) | CA2756887C (ja) |
ES (1) | ES2635310T3 (ja) |
GB (1) | GB0905328D0 (ja) |
HK (1) | HK1167393A1 (ja) |
IL (1) | IL215019A0 (ja) |
MX (1) | MX2011010154A (ja) |
NZ (1) | NZ595227A (ja) |
RU (1) | RU2525196C2 (ja) |
SG (1) | SG174589A1 (ja) |
WO (1) | WO2010109007A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201106708B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013538839A (ja) * | 2010-09-30 | 2013-10-17 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 癌のインビボイメージング方法 |
JP2013538818A (ja) * | 2010-09-24 | 2013-10-17 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 気分障害のインビボイメージング方法 |
US10709798B2 (en) | 2012-11-30 | 2020-07-14 | Ge Healthcare Limited | Crystallization process of tricyclic indole derivatives |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0905328D0 (en) | 2009-03-27 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Indole derivatives |
EP2552891B1 (en) * | 2010-03-26 | 2018-08-08 | GE Healthcare Limited | Tricyclic indole derivatives as pbr ligands |
GB201021263D0 (en) * | 2010-12-15 | 2011-01-26 | Ge Healthcare Ltd | Solid phase extraction method |
WO2012168697A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Imperial Innovations Limited | Methods to predict binding affinity of tspo imaging agents to tspo |
EP2760808B1 (en) * | 2011-09-30 | 2015-11-18 | GE Healthcare Limited | Calibration and normalization systems and methods for radiopharmaceutical synthesizers |
CA2889642A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Ge Healthcare Limited | Zinc halide mediated cyclization process leading to tricyclic indoles |
GB201312768D0 (en) * | 2013-07-17 | 2013-08-28 | Ge Healthcare Ltd | Work-up procedure |
GB201316762D0 (en) * | 2013-09-20 | 2013-11-06 | Ge Healthcare Ltd | Novel compounds |
GB201316764D0 (en) * | 2013-09-20 | 2013-11-06 | Ge Healthcare Ltd | Novel compounds |
GB201316766D0 (en) * | 2013-09-20 | 2013-11-06 | Ge Healthcare Uk Ltd | Macrophage Imaging |
US10660966B2 (en) | 2014-12-04 | 2020-05-26 | Ge Healthcare Limited | Method for removing acetaldehyde |
CN106748802B (zh) * | 2016-12-26 | 2018-11-13 | 南京理工大学 | 一种制备含氟仲胺的方法 |
WO2018218025A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Radiolabeled and fluorescent parp inhibitors for imaging and radiotherapy |
US11200669B2 (en) * | 2019-11-19 | 2021-12-14 | Uih America, Inc. | Systems and methods for determining plasma input function used in positron emission tomography imaging |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3979391A (en) * | 1972-11-22 | 1976-09-07 | Sterling Drug Inc. | 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazoles |
US3939177A (en) * | 1972-11-22 | 1976-02-17 | Sterling Drug Inc. | 4-Aminomethyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
FR2599740B1 (fr) * | 1986-06-05 | 1988-08-12 | Rhone Poulenc Sante | Derives de benzo(b)thiophene de benzo(b)furannecarboxamides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
US5270030A (en) * | 1988-12-29 | 1993-12-14 | Bio-Technology General Corp. | Fibrin binding domain polypeptide and method of producing |
WO1999025340A1 (en) | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Eli Lilly And Company | Treatment for alzheimer's disease |
ATE240295T1 (de) * | 1997-12-03 | 2003-05-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Stickstoffenthaltende tetracyclische verbindungen |
JPH11228539A (ja) * | 1997-12-03 | 1999-08-24 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 含窒素四環性化合物 |
WO2000034242A1 (en) * | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Virginia Commonwealth University | Selective 5-ht6 receptor ligands |
FR2788776B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2001-02-23 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
GB0115929D0 (en) | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase electrophilic fluorination |
GB0115927D0 (en) | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase nucleophilic fluorination |
WO2003014082A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-02-20 | Eli Lilly And Company | Cyclopenta ` b ! indole derivatives as spla2 inhibitors |
ATE312817T1 (de) | 2001-08-09 | 2005-12-15 | Lilly Co Eli | Cyclohept'bö indolderivate als spla2-inhibitoren |
GB0523506D0 (en) * | 2005-11-18 | 2005-12-28 | Hammersmith Imanet Ltd | Novel in vivo imaging compounds |
GB0905328D0 (en) | 2009-03-27 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Indole derivatives |
-
2009
- 2009-03-27 GB GBGB0905328.1A patent/GB0905328D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-03-26 AU AU2010227527A patent/AU2010227527B2/en active Active
- 2010-03-26 NZ NZ595227A patent/NZ595227A/xx unknown
- 2010-03-26 JP JP2012501315A patent/JP5651163B2/ja active Active
- 2010-03-26 CA CA2756887A patent/CA2756887C/en active Active
- 2010-03-26 CN CN201080023868.3A patent/CN102448933B/zh active Active
- 2010-03-26 RU RU2011138850/04A patent/RU2525196C2/ru active
- 2010-03-26 MX MX2011010154A patent/MX2011010154A/es active IP Right Grant
- 2010-03-26 SG SG2011070018A patent/SG174589A1/en unknown
- 2010-03-26 US US13/258,465 patent/US8790619B2/en active Active
- 2010-03-26 BR BRPI1010261A patent/BRPI1010261A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-26 ES ES10710356.6T patent/ES2635310T3/es active Active
- 2010-03-26 WO PCT/EP2010/053998 patent/WO2010109007A2/en active Application Filing
- 2010-03-26 KR KR1020117025305A patent/KR101692090B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-26 EP EP10710356.6A patent/EP2411362B1/en active Active
- 2010-09-13 US US12/880,218 patent/US8501153B2/en active Active
-
2011
- 2011-09-07 IL IL215019A patent/IL215019A0/en not_active IP Right Cessation
- 2011-09-13 ZA ZA2011/06708A patent/ZA201106708B/en unknown
-
2012
- 2012-08-16 HK HK12108073.9A patent/HK1167393A1/xx unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013538818A (ja) * | 2010-09-24 | 2013-10-17 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 気分障害のインビボイメージング方法 |
JP2013538839A (ja) * | 2010-09-30 | 2013-10-17 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 癌のインビボイメージング方法 |
US10709798B2 (en) | 2012-11-30 | 2020-07-14 | Ge Healthcare Limited | Crystallization process of tricyclic indole derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG174589A1 (en) | 2011-10-28 |
US8501153B2 (en) | 2013-08-06 |
BRPI1010261A2 (pt) | 2016-03-22 |
MX2011010154A (es) | 2011-10-21 |
ZA201106708B (en) | 2013-02-27 |
US20110070161A1 (en) | 2011-03-24 |
AU2010227527B2 (en) | 2015-03-12 |
RU2011138850A (ru) | 2013-05-10 |
CA2756887A1 (en) | 2010-09-30 |
CA2756887C (en) | 2018-06-19 |
GB0905328D0 (en) | 2009-05-13 |
KR101692090B1 (ko) | 2017-01-02 |
ES2635310T3 (es) | 2017-10-03 |
CN102448933A (zh) | 2012-05-09 |
KR20110133492A (ko) | 2011-12-12 |
JP2012521973A (ja) | 2012-09-20 |
EP2411362A2 (en) | 2012-02-01 |
AU2010227527A1 (en) | 2011-10-13 |
US8790619B2 (en) | 2014-07-29 |
HK1167393A1 (en) | 2012-11-30 |
EP2411362B1 (en) | 2017-05-31 |
RU2525196C2 (ru) | 2014-08-10 |
NZ595227A (en) | 2013-11-29 |
WO2010109007A2 (en) | 2010-09-30 |
WO2010109007A3 (en) | 2010-11-25 |
CN102448933B (zh) | 2014-07-02 |
IL215019A0 (en) | 2011-11-30 |
US20120020884A1 (en) | 2012-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5651163B2 (ja) | Pbrリガンドとしての三環系インドール誘導体 | |
JP5932804B2 (ja) | 癌のインビボイメージング方法 | |
KR101886879B1 (ko) | Pbr 리간드로서의 트리시클릭 인돌 유도체 | |
JP5730206B2 (ja) | 神経炎症のイメージング | |
US9168317B2 (en) | In vivo imaging method of mood disorders | |
US9220795B2 (en) | Indole derivatives | |
WO2015040087A1 (en) | Macrophage imaging |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130319 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130319 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140624 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140924 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20140924 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141021 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141114 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5651163 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |