ES2635310T3 - Derivados tricíclicos de indol como ligandos PBR - Google Patents
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Abstract
Un radiotrazador in vivo de fórmula I:**Fórmula** en donde R1 es alquilo(C1-3) o fluoroalquilo(C1-3); R2 es hidrógeno, hidroxilo, halo, ciano, alquilo(C1-3), alcoxi(C1-3), fluoroalquilo(C1-3) o fluoroalcoxi(C1-3); R3 y R4 son independientemente alquilo(C1-3), aralquilo(C7-10), o R3 y R4, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo alifático(C4-6) que contiene nitrógeno que opcionalmente comprende 1 heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; Y1 es CH2; e Y2 es CH2, CH2-CH2, CH(CH3)-CH2 o CH2-CH2-CH2; y en donde la fórmula I tal y como está definida comprende un átomo que es un radioisótopo idóneo para la gammagrafía in vivo.
Description
internacional WO 2003/014082, la etapa de ciclación se lleva a cabo en tolueno, mientras que los presentes inventores encontraron que el rendimiento óptimo se obtenía cuando se utilizaba éter dietílico en lugar de tolueno. El producto de la etapa de ciclación se disuelve en éter dietílico, mientras que el compuesto de partida sin ciclar, no. Por lo tanto, el compuesto de partida sin ciclar permanece con el ZnCl2 en el fondo del recipiente de reacción, y el producto ciclado se traslada al éter dietílico de la parte superior del recipiente de reacción.
Por lo tanto, en un aspecto independiente, la presente invención da a conocer un método para la preparación de un compuesto precursor de fórmula IIb:
en donde:
10 R11b es tal y como está definido en el esquema 1a para R11a; R12b-14b son tal y como está definido para R12-14 de la fórmula II, con la condición de que R12b no sea cloro; e Y11b-12b son tal y como está definido para Y11-12 de la fórmula II; en donde dicho método comprende la reacción con ZnCl2 de un compuesto de fórmula IIc:
15 en donde R12c, Y11c e Y12c son como están definidos idónea y preferiblemente en la presente memoria para R12, Y11 e Y12, respectivamente, y PGc es un grupo protector;
para formar un compuesto de fórmula IId:
en donde R12d, Y11d, Y12d y PGd son tal y como está definido para R12c, Y11c, Y12c y PGc, respectivamente;
en donde dicha reacción se lleva a cabo en un sistema de solventes que comprende éter dietílico.
Preferiblemente, dicho grupo protector, PGc, PGd es -bencilo. El compuesto precursor de la fórmula IIb representa un compuesto precursor preferido de fórmula II.
Cuando el radioisótopo del radiotrazador in vivo es 18F, la marcación con 18F se puede conseguir mediante el 5 desplazamiento nucleófilo de un grupo saliente desde un compuesto precursor.
Los grupos salientes idóneos incluyen Cl, Br, I, tosilato (OTs), mesilato (OMs) y triflato (OTf). Otra estrategia sería tener un grupo saliente idóneo en lugar de un grupo alquilamida presente sobre el compuesto precursor. En ambos casos, el compuesto precursor se podría marcar en una etapa al hacerlo reaccionar con una fuente idónea de ion [18F]-fluoruro (18F-), que se se suele obtener como una solución acuosa a partir de la reacción nuclear 18O(p,n)18F y 10 se hace reactivo mediante la adición de un contraión catiónico y la posterior retirada de agua. El 18F también se puede introducir mediante la O-alquilación de los grupos hidroxilo del compuesto precursor con 18F(CH2)3-LG, en donde LG representa un grupo saliente tal y como está definido más arriba. Como alternativa, el átomo de flúor radiactivo se podría unir mediante un enlace covalente directo a un anillo aromático, tal como un anillo de benceno. Para los sistemas de arilo, el desplazamiento nucleófilo del 18F-fluoruro desde una sal arílica de diazonio, compuesto
15 nitroarílico, o sal de amonio cuaternaria de arilo, son vías idóneas para los derivados de aril-18F.
El esquema 1 o bien el esquema 1a de más arriba se pueden continuar para llegar a compuestos precursores idóneos para obtener radiotrazadores in vivo con 18F de la invención, tal y como se ilustra en el esquema 2 que viene a continuación:
20 Los compuestos de partida y los intermedios están disponibles comercialmente o se conocen de artículos científicos publicados, p. ej., Napper et al., J. Med. Chem. 2005; 48: 8045-54; Davies et al., J. Med. Chem., 1998; 41: 451-467.
En un compuesto precursor preferido de fórmula II para obtener un radiotrazador in vivo que comprende 18F, R11 es alquileno(C1-3)-LG, en donde LG representa un grupo saliente. Un compuesto precursor mucho más preferido es el de la fórmula IIa:
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Las realizaciones preferidas del compuesto precursor cuando se emplean en el kit son tal y como se describieron previamente en la presente memoria.
El compuesto precursor para ser usado en el kit se podría emplear en condiciones de fabricación asépticas para dar el material deseado estéril y apirógeno. Como alternativa, el compuesto precursor podría emplearse en condiciones no estériles, seguidas de la esterilización terminal, p. ej., con irradiación gamma, con autoclave, por tratamiento con calor seco, o con tratamiento químico (p. ej., con óxido de etileno). Preferiblemente, el compuesto precursor se da a conocer en forma no pirógena y estéril. Lo más preferiblemente, el compuesto precursor apirógeno y estéril se da a conocer en el contenedor precintado tal y como está descrito más arriba.
Preferiblemente, todos los compuestos del kit son desechables para disminuir al mínimo las posibilidades de contaminación entre las rondas, y para garantizar la esterilidad y asegurar la calidad.
Los radiotrazadores con [18F] en particular se preparan ahora con comodidad más a menudo en un aparato de radiosíntesis automática. Hay varios ejemplos disponibles en el mercado de tales aparatos, entre ellos TracerlabTM y FastlabTM (GE Healthcare Ltd.). Tales aparatos suelen comprender un «casete», a menudo desechable, en el que se realiza la radioquímica, que está acoplado al aparato para realizar una radiosíntesis. El casete normalmente incluye vías para líquidos, un recipiente de reacción y puertos para recibir los viales de reactantes, así como los cartuchos de extracción de fase sólida utilizados en las etapas de limpieza posteriores a la radiosíntesis.
Por lo tanto, la presente invención da a conocer en otro aspecto un casete para la síntesis automática de un radiotrazador in vivo tal y como está definido en la presente memoria, que comprende:
- (i)
- un recipiente que contiene un compuesto precursor tal y como está definido en la presente memoria; y
- (ii)
- medios para eluir el recipiente con una fuente idónea de dicho radioisótopo idóneo para la gammagrafía in vivo tal y como está definido en la presente memoria.
Para el casete de la invención, las realizaciones idóneas y preferidas del compuesto precursor y la fuente idónea del radioisótopo son tal y como está definido más arriba en la presente memoria.
El casete podría comprender adicionalmente:
(iii) un cartucho de intercambio iónico para retirar el exceso de radioisótopo; y, opcionalmente,
(iv) cuando el compuesto precursor comprende uno o varios grupos protectores, un cartucho para la desprotección del producto radiomarcado resultante para formar un radiotrazador in vivo tal y como está definido en la presente memoria.
Composición radiofarmacéutica
En otro aspecto más, la presente invención da a conocer una «composición radiofarmacéutica», que es una composición que comprende el radiotrazador in vivo de la invención, junto con un vehículo biocompatible en una forma idónea para la administración a un mamífero. El vehículo biocompatible es tal y como está definido más arriba en relación con el kit de la invención. Para la composición radiofarmacéutica de la invención, las realizaciones preferidas e idóneas del radiotrazador in vivo son tal y como están definidas más arriba en la especificación.
La composición radiofarmacéutica se podría administrar por vía parenteral, a saber, mediante inyección, y, lo más preferible, es una solución acuosa. Tal composición podría opcionalmente contener más ingredientes, tales como tamponantes; solubilizantes farmacéuticamente aceptables (p. ej., ciclodextrinas o tensioactivos, tales como Pluronic, Tween o fosfolípidos); estabilizantes o antioxidantes farmacéuticamente aceptables (tales como ácido ascórbico, ácido gentísico o ácido para-aminobenzoico). Cuando el radiotrazador in vivo de la invención se da a conocer como una composición radiofarmacéutica, el método para preparar dicho radiotrazador in vivo podría además comprender las etapas requeridas para obtener una composición radiofarmacéutica, p. ej., retirada del solvente orgánico, adición de un tampón biocompatible, y cualquier otro ingrediente optativo. Para la administración parenteral, también se necesitan realizar etapas que garanticen que la composición radiofarmacéutica es estéril y apirógena.
Métodos de uso
Aún en otro aspecto, la presente invención da a conocer un método de gammagrafía in vivo para determinar la distribución y/o la extensión de la expresión del PBR en un sujeto, que comprende:
- (i)
- administrar a dicho sujeto un radiotrazador in vivo de la invención;
- (ii)
- permitir que dicho radiotrazador in vivo se fije al PBR en dicho sujeto;
(iii) detectar mediante procedimientos de gammagrafía in vivo las señales emitidas por el radioisótopo de dicho radiotrazador in vivo;
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continuación, la mezcla de reacción se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10% (50 ml), se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar una goma. El material bruto se cristalizó desde el éter dietílico para dar 1,2 g (71%) de la dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-8-cloro-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1Hcarbazol-4-carboxílico (9) como un sólido cristalino blanco. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz; CDCl3): δC 13,0, 14,5, 19,8, 22,2, 27,9, 36,4, 40,4, 41,9, 43,8, 55,0, 70,8, 73,3, 100,2, 108,5, 108,6, 119,9, 122,5, 127,4, 127,5, 128,3, 131,5, 137,8, 138,2, 152,4 y 174,5.
Ejemplo 1(j): dietilamina del ácido 9-(2-benciloxietil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (10)
La dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-8-cloro-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (9) (1,0 g, 2,1 mmol) en metanol (100 ml) se agitó con paladio al 10% en carbón vegetal (1,0 g), trietilamina (2,9 mg, 2,9 mmol, 4 μl) en una atmósfera de hidrógeno gaseoso durante 18 h a 55 °C. A continuación, la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al vacío para dar una goma (908 mg). A continuación, la goma recogió en diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% (50 ml). La solución de diclorometano se separó entonces, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar una goma. A continuación, la goma se cristalizó desde el éter dietílico (50 ml) y los cristales se recogieron por filtración para dar 523 mg (57%) de la dietilamina del ácido 9-(2-benciloxietil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (10). La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz; CDCl3): δC 13,1, 14,6, 20,1, 22,0, 28,1, 36,4, 40,5, 42,0, 43,0, 54,7, 68,8, 73,3, 99,4, 102,4, 107,8, 116,4, 121,2, 127,6, 127,6, 128,3, 135,6, 137,8, 138,0, 153,6 y 175,0.
Ejemplo 1(k): dietilamina del ácido 9-(2-hidroxietil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (11)
La dietilamina del ácido 9-(2-benciloxietil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (10) (1,0 g, 2,1 mmol) en metanol (50 ml) se agitó con paladio al 10% en carbón vegetal (300 mg) y un exceso de hidrógeno gaseoso durante 18 h a 55 °C. A continuación, la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al vacío para dar 578 mg (100%) de la dietilamina del ácido 9-(2-hidroxietil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro1H-carbazol-4-carboxílico (11) como una espuma. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz; CDCl3): δC 13,0, 14,4, 20,0, 22,0, 28,0, 36,4, 40,6, 42,0, 54,7, 60,6, 99,2, 1026, 107,0, 116,7, 121,1, 136,1, 137,5, 138,0, 153,5 y 175,7.
Ejemplo 1(l): éster metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamil-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)-etilo (compuesto precursor 5)
La dietilamina del ácido 9-(2-hidroxietil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (11) (478 mg, 1,4 mmol) en diclorometano (30 ml) se enfrió a 0 °C y se le añadió cloruro de metanosulfonilo (477 mg, 4,2 mmol, 324 μl) y trietilamina (420 mg, 4,2 mmol, 578 μl), y se dejó calentar a TA durante una noche. La reacción se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5%. Las capas se separaron. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar una goma (696 mg). El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A):acetato de etilo (B) (75-100% B, 22 CV, 120 g, 85 ml/ml) para dar el éster metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamil-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)etilo (compuesto precursor 5) como una goma que se cristalizó desde el éter dietílico para dar 346 mg (59%) de un sólido incoloro. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz; CDCl3): δC 13,1, 14,5, 20,0, 21,9, 28,0, 36,3, 36,7, 40,3, 41,8, 41,9, 54,7, 68,1, 100,0, 102,0, 109,0, 116,4, 122,0, 135,1, 137,3, 153,8 y 174,6.
Ejemplo 1(m): dietilamida del ácido 9-(2-[18F]fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (radiotrazador 5)
Se suministró el [18F]fluoruro de GE Healthcare en un ciclotrón GE PETrace. Se le añadieron Kryptofix 2.2.2. (2 mg, 5 µmol), bicarbonato de potasio (0,1 mol dm-3 , 0,1 ml, 5 mg, 5 µmol) y acetonitrilo (0,5 ml) al [18F]F–/H2O (aproximadamente 400 MBq, 0,1 a 0,3 ml) en un recipiente de reacción de COC. Se secó la mezcla por calentamiento a 100 °C en una corriente de nitrógeno durante 20 a 25 min. Después del secado y sin enfriamiento, el compuesto precursor 5 (0,5 a 1 mg, 1,2 a 2,4 µmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió al recipiente de reacción de COC y se calentó a 100 °C durante 10 min. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se retiró y se enjuagó con agua (1,5 ml) el recipiente de reacción de COC, y fue añadido a la principal reacción bruta.
Después de esto, el producto bruto se aplicó a una HPLC semipreparativa: columna HICHROM ACE 5 C18 (100 × 10 mm de diámetro interno), tamaño de las partículas: 5 µm; fase móvil A: agua, fase móvil B: metanol; flujo del gradiente: 3 ml/min; minutos 0 a 1, B al 40%; minutos 1 al 20, B del 40 al 95%; longitud de onda de 254 nm; tR para el radiotrazador 5, 16 min. El pico purificado por HPLC del radiotrazador 5 se diluyó a un volumen de 10 ml con agua y se adsorbió en un cartucho tC18 SepPak (lite). El cartucho se lavó con agua (2 ml) y se eluyó con etanol anhidro (0,5 ml), a lo que le siguió una solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (4,5 ml). Rendimiento radioquímico: 30 ± 7% (n = 4) sin corregir por desintegración, tiempo de 90 a 120 min, pureza radioquímica ≥99%.
HPLC analítica: columna Phenomenex Luna C18 (150 × 4,6 mm de diámetro interno), tamaño de las partículas: 5 µm; fase móvil A: agua, fase móvil B: metanol; flujo del gradiente: 1 ml/min; minutos 0 a 1, B al 40%; minutos 1 al 20, B del 40 al 95%; longitud de onda de 230 nm; tR para el radiotrazador 5, 16 min. En la figura 1 se muestra la coelución del radiotrazador 5 y el trazador 5 no radiactivo.
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se le añadió cloruro de zinc (16,4 g, 120,0 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Se le añadió acetato de etilo (500 ml) para disolver todo y se lavó con HCl a 2 N (200 ml), agua (200 ml), carbonato de potasio acuoso al 10% (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A):acetato de etilo (B), (B del 5 al 20%, 12 CV, 10 g, 100 ml/min) para dar 5,3 g (50% a lo largo de 2 etapas) del éster etílico del ácido 8-cloro-9-(2-fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (15) como un sólido amarillento. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 14,4, 20,4, 22,2, 27,4, 40,1, 44,2 (d, JCF = 23 Hz), 55,1, 60,2, 83,9 (d, JCF = 173 Hz), 100,6, 107,9, 108,2, 119,8, 123,1, 131,9, 137,2, 152,7 y 175,7.
Ejemplo 2(e): éster etílico del ácido 9-(2-fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (16)
Se disolvió el éster etílico del ácido 8-cloro-9-(2-fluroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (15) (5,3 g, 15,0 mmol) en metanol (180 ml) y se le añadió trietilamina (1,8 g, 18,0 mmol, 2,5 ml) y Pd/C al 10% (2 g en metanol (20 ml)). La mezcla se colocó en un hidrogenador Parr y se agitó durante 18 h en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con metanol y se retiró el solvente al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10% (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 4,2 g (88%) del éster etílico del ácido 9-(2fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (16) como un sólido parduzco claro. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 14,3, 20,6, 21,8, 27,6, 40,3, 43,3 (d, JCF = 23 Hz), 54,9, 60,1, 82,0 (d, JCF = 165 Hz), 99,8, 102,1, 107,3, 117,2, 121,8, 134,9, 137,6, 153,8 y 176,0.
HPLC (Gemini 150 × 4,6 mm, metanol al 50-95%/agua durante 20 min) 13,6 min (94%).
Ejemplo 2(f): ácido 9-(2-fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (17)
El éster etílico del ácido 8-cloro-9-(2-fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (16) (380 mg, 1,2 mmol) se disolvió en etanol (4 ml). Se le añadió una solución de hidróxido de sodio (580 mg, 14,5 mmol) disuelta en 6 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. El solvente se retiró al vacío y la mezcla bruta se diluyó con agua, se acidificó con HCl a 2 N hasta que se volvió ácida, y se lavó con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío para dar 347 mg (cuantitativo) del ácido 9-(2-fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (17) como un sólido blanquecino que se utilizó en bruto en la siguiente etapa. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz; CDCl3): δC 20,4, 21,9, 27,2, 39,9, 43,3 (d, JCF = 23 Hz), 55,1, 81,9 (d, JCF = 173 Hz), 100,3, 102,8, 106,2, 117,1, 122,2, 135,6, 137,8, 153,3 y 180,8.
Ejemplo 2(g): cloruro de 9-(2-fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carbonilo (18)
Una solución de ácido 9-(2-fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (17) (347 mg, 1,2 mmol) en diclorometano seco (2 ml) se agitó en nitrógeno. Se le añadió cloruro de oxalilo (453 mg, 3,6 mmol, 300 μl) seguido de una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a TA en nitrógeno durante 2 h, y luego se evaporó al vacío para dar 371 mg (cuantitativo) del cloruro de 9-(2-fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4carbonilo como una goma que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 20,2, 21,7, 26,4, 43,3 (d, JCF = 23 Hz), 54,9, 80,5, 83,1, 100,2, 102,2, 105,8, 116,7, 122,4, 135,5, 137,4, 153,5 y 176,6.
Ejemplo 2(h): dietilamida del ácido 9-(2-fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (trazador 5 no radiactivo)
El cloruro de 9-(2-fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carbonilo (18) (371 mg, 1,2 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. A continuación, se le añadió dietilamina (177 mg, 2,4 mmol, 250 μl) y la reacción se agitó durante una noche a TA. La reacción se paró con carbonato de potasio acuoso al 10% (2 ml). La capa de diclorometano se recogió a través de un separador de fases y luego se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A):acetato de etilo (B) (del 50 al 100% de B, 50 g, 35,2 CV, 40 ml/min) para dar un sólido amarillo pálido. A continuación, el sólido se trituró con una cantidad mínima de éter dietílico para dar 240 mg (58%) de la dietilamida del ácido 9-(2-fluoroetil)-5-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro1H-carbazol-4-carboxílico (trazador 5 no radiactivo). La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 13,0, 14,6, 19,9, 21,9, 28,0, 36,3, 40,5, 41,9, 43,1 (d, JCF = 23 Hz), 54,7, 82,0 (d, JCF = 173 Hz), 99,7, 102,1, 108,3, 117,0, 121,5, 135,3, 137,4, 153,3 y 174,8.
Ejemplo 3: Síntesis del éster metanosulfonato de 2-[4-(piperidina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il]-etilo (compuesto precursor 6) y [9-(2-[18F]fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-il]-piperidín-1-ilmetanona (radiotrazador 6)
Ejemplo 3(a): 2-(piperidina-1-carbonil)-ciclohexanona (19)
Se calentaron a reflujo 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo (5,3 g, 31 mmol, 5,0 ml), DMAP (1,05, 9,4 mmol) y piperidina (5,3 g, 63 mmol, 6,2 ml) en tolueno (100 ml) durante 4 días. La reacción se dejó enfriar y la reacción se
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Ejemplo 3(b): 2-bromo-6-(piperidina-1-carbonil)-ciclohexanona (20)
Se disolvió la 2-(piperidina-1-carbonil)-ciclohexanona (19) (4,0 g, 19 mmol) en éter dietílico (5 ml) y se enfrió a 0 °C en N2. Se le añadió bromo (5,9 g, 19 mmol, 1,0 ml) gota a gota durante 15 min y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 90 min. El sólido se recogió por filtración para dar 5,86 g (cuantitativo) de la 2-bromo-6-(piperidina-1-carbonil)-ciclohexanona (20) como un sólido blanco que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δC 17,3, 24,2, 25,3, 25,8, 32,5, 44,0, 51,6, 1083, 145,5, 167,8.
Ejemplo 3(c): (2-benciloxietil)-fenilamina (21)
En un matraz con fondo redondo, se combinaron anilina (2,0 g, 21,5 mmol, 2,0 ml), 2,6-lutidina (2,30 g, 21,5 mmol) y éter de bencilo y 2-bromoetilo (4,6 g, 21,5 mmol, 3,4 ml) en DMF (10 ml), y se agitó a 100 °C durante una noche. La reacción se dejó enfriar y a continuación se diluyó con acetato de etilo (50 ml). Este se lavó con agua (3 × 20 ml) y las capas orgánicas se secaron y concentraron al vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B del 0 al 50%, 100 g, 19,5 CV, 85 ml/min) para dar 2,22 g (37%) de (2-benciloxietil)-fenilamina (21) como un aceite amarillento. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 43,6, 68,6, 73,2, 113,1, 117,5, 127,5, 127,7, 128,4, 129,1, 138,2, 148,1.
Ejemplo 3(d): [9-(2-benciloxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-il]-piperidín-1-ilmetanona (22)
Una mezcla de 2-bromo-6-(piperidina-1-carbonil)-ciclohexanona (20) (1,5 g, 5,2 mmol) y (2-benciloxietil)-fenilamina
- (21)
- (3,2 g, 10,4 mmol) se agitó en N2 a 50 °C durante 3 h, y la reacción se volvió parduzca. La mezcla resultante se disolvió en propán-2-ol (5 ml) y se le añadió cloruro de zinc seco (2,13 g, 15,6 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo en N2 durante 16 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl a 2 N (30 ml), agua (2 × 30 ml) y una solución acuosa de carbonato de potasio (2 × 30 ml), y a continuación se secó y se concentró al vacío. El material bruto se purificó con un cartucho SCX y después por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B del 30 al 100%, 12 g, 41 CV, 30 ml/min) para dar 600 mg (27%) de la [9-(2-benciloxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-il]-piperidín-1-ilmetanona
- (22)
- como un aceite. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 21,5, 21,7, 24,5, 25,7, 26,3, 273, 37,7, 42,8, 43,1, 46,7, 60,2, 68,7, 73,1, 108,2, 108,7, 117,8, 118,9, 120,5, 126,4, 127,3, 127,4, 128,1, 136,2, 137,8, 172,9.
Ejemplo 3(e): [9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-il]-piperidín-1-ilmetanona (23)
A una solución de [9-(2-benciloxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-il]-piperidín-1-ilmetanona (22) (600 mg, 1,4 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió una suspensión viscosa de Pd/C (200 mg) en metanol (10 ml). La mezcla se colocó en un hidrogenador Parr y se agitó durante 24 h en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con metanol y se concentró al vacío. Se trituró el material bruto para dar 332 mg (71%) de la [9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-il]-piperidín-1-ilmetanona (23) como un sólido blanco. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 21,2, 21,9, 24,7, 27,4, 36,4, 43,4, 45,0, 47,0, 60,9, 107,8, 109,0, 117,7, 119,0, 120,7, 126,6, 136,2, 137,2, 173,5.
Ejemplo 3(f): éster metanosulfonato de 2-[4-(piperidina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il]-etilo (compuesto precursor 6)
A una solución de [9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-il]-piperidín-1-ilmetanona (23) (260 mg, 0,8 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió piridina (633 mg, 8,0 mmol, 0,65 ml). La reacción se enfrió a 0 °C y se le añadió cloruro de metanosulfonilo (458 mg, 4,0 mmol, 0,31 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con HCl a 2 N (2 × 50 ml) y agua (2 × 50 ml), se secó y se concentró al vacío. El material bruto se trituró con éter dietílico para dar 263 mg (82%) del éster metanosulfonato de 2-[4-piperidina-1carbonil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il]-etilo (compuesto precursor 6) como un sólido blanco. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 21,4, 21,8, 24,7, 25,9, 26,9, 27,4, 36,6, 36,8, 41,7, 43,3, 47,0, 67,9, 108,5, 109,5, 118,4, 119,7, 121,3, 126,9, 136,2, 172,7.
Ejemplo 3(g): [9-(2-[18F]fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-il]-piperidín-1-ilmetanona (radiotrazador 6)
Se llevó a cabo la marcación del compuesto precursor 6 con 18F tal y como esta descrito en el ejemplo 1(f).
HPLC semipreparativa: columna HICHROM ACE 5 C18 (100 × 10 mm de diámetro interno), tamaño de las partículas: 5 μm; fase móvil A: agua, fase móvil B: metanol; flujo del gradiente: 3 ml/min; minutos 0 a 1, B al 50%; minutos 1 al 20, B del 50 al 95%; longitud de onda de 254 nm; tR para el radiotrazador 6, 17 min.
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seco (8 ml) en nitrógeno y se le añadió cloruro de oxalilo (393 mg, 3,1 mmol, 0,26 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se produjo una vigorosa evolución de gas. La reacción se concentró al vacío y, a continuación, se volvió a disolver en diclorometano (8 ml), se enfrió a 0 °C, y se le añadió Nbencilmetilamina (412 mg, 3,4 mmol, 0,44 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se lavó con solución acuosa de carbonato de potasio al 5%, se secó y se concentró al vacío para dar un aceite parduzco. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B al 30%, 10 g) para dar 246 mg (64%) de la bencilmetilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (27) como un aceite amarillento. La estructura se confirmó por 1H-RMN (CDCl3): δH 1,60-2,30 (4H, m, CHCH2CH2CH2), 2,70-2,90 (2H, m, CHCH2CH2CH2), 3,10 (1,5H, s, N(CH3)CH2Ph), 3,13 (1,5H, s, N(CH3)CH2Ph), 3,73 (2H, t, J = 6 Hz, NCH2CH2O), 4,10-4,30 (3H, m, NCH2CH2O, CHCH2CH2CH2), 4,42 (1H, s, OCH2Ph), 4,44 (1H, s, OCH2Ph), 4,80 (1H, s, N(CH3)CH2Ph), 4,81 (1H, s, N(CH3)CH2Ph), 6,90-7,50 (14H, m).
Ejemplo 5(d): bencilmetilamida del ácido 9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (28)
A una solución de la bencilmetilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (27) (246 mg, 0,5 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió una suspensión viscosa de Pd/C (200 mg) en metanol (10 ml). La mezcla se colocó en el hidrogenador Parr y se agitó durante 24 h en una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la reacción a través de una almohadilla de Celite, se lavó con metanol y se concentró al vacío para dar 36 mg (20%) de bencilmetilamida del ácido 9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (28) como un aceite verdoso que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura se confirmó por 1H-RMN (CDCl3): δH 1,80-2,20 (4H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 3,20-4,30 (10H, m), 6,90-7,50 (9H, m).
Ejemplo 5(e): éster metanosulfonato de 2-[4-(bencilmetilcarbamoíl)-1,2,3,4,-tetrahidrocarbazol-9-il]-etilo (compuesto precursor 7)
A una solución de la bencilmetilamida del ácido 9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (28) (36 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió piridina (7,91 g, 1,0 mmol, 8,1 ml). La reacción se enfrió a 0 °C y se le añadió cloruro de metanosulfonilo (57 mg, 0,5 mmol, 0,04 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con HCl a 2 N (2 × 10 ml) y agua (2 × 10 ml), se secó y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B del 20 al 80%, 4 g, 45 CV, 18 ml/min) para dar 14 mg (32%) del éster metanosulfonato de 2[4-(bencilmetilcarbamoíl)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il]-etilo (compuesto precursor 7) como un aceite amarillento. La estructura se confirmó por 1H-RMN (CDCl3): δH 1,10-2,40 (5H, m), 2,51 (1,5H, s, OSO2CH3), 2,54 (1,5H, s, OSO2CH3), 2,70-2,90 (2H, m), 3,08 (1,5H, s, NCH3), 3,15 (1,5H, s, NCH3), 3,40-3,70 (1H, m), 4,10-4,80 (4H, m), 7,00-7,50 (9H, m).
Ejemplo 5(f): bencilmetilamida del ácido 9-(2-[18F]fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (radiotrazador 7)
Se llevó a cabo la marcación del compuesto precursor 7 con 18F tal y como está descrito en el ejemplo 1(f).
HPLC semipreparativa: columna HICHROM ACE 5 C18 (100 × 10 mm de diámetro interno), tamaño de las partículas: 5 μm; fase móvil A: agua, fase móvil B: metanol; flujo del gradiente: 3 ml/min; minutos 0 a 1, B al 50%; minutos 1 al 20, B del 50 al 95%; longitud de onda de 254 nm; tR para el radiotrazador 7, 17 minutos.
HPLC analítica: columna Phenomenex Luna C18 (150 × 4,6 mm de diámetro interno), tamaño de las partículas: 5 μm; fase móvil A: agua, fase móvil B: metanol; flujo del gradiente: 1 ml/min; minutos 0 a 1, B al 50%; minutos 1 al 20, B del 50 al 95%; longitud de onda de 230 nm; tR para el radiotrazador 7, 16 min.
Rendimiento radioquímico: 23 ± 2% (n = 3) sin corregir por desintegración, tiempo de 90 a 120 min, pureza radioquímica ≥99%. La figura 3 muestra la coelución del radiotrazador 7 y el trazador 7 no radiactivo.
Ejemplo 6: bencilmetilamida del ácido 9-(2-fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (trazador 7 no radiactivo)
Ejemplo 6(a) éster etílico del ácido 3-bromo-2-hidroxiciclohex-1-enocarboxílico (29)
Se disolvió el 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo (5,0 g, 29 mmol, 4,7 ml) en éter dietílico (5 ml) y se enfrió a 0 °C en N2. Se le añadió bromo (4,6 g, 29 mmol, 4,2 ml) gota a gota durante 15 min y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se vertió lentamente en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio enfriada en hielo (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 × 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron al vacío para dar 5,96 g (81%) del éster etílico del ácido 3-bromo-2hidroxiciclohex-1-enocarboxílico (29) como un aceite amarillento pálido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δC 14,14, 17,65, 21,77, 32,02, 59,95, 60,83, 99,70, 166,33, 172,81.
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Ejemplo 6(b): éster etílico del ácido 9-(2-fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (30)
Una mezcla de la (2-fluoroetil)-fenilamina (24; preparada de acuerdo con el ejemplo 4(a)) (560 mg, 4,0 mmol) y el éster etílico del ácido 3-bromo-2-hidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico (29) (500 mg, 2,0 mmol) se agitó en N2 a 50 °C durante 3 h y la reacción se volvió parduzca. La mezcla resultante se disolvió en propán-2-ol (4 ml) y se le añadió cloruro de zinc seco (820 mg, 6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en N2 durante 16 h y a continuación se concentró al vacío. El producto se disolvió en acetato de etilo/éter (30 ml/150 ml) y se lavó con HCl a 2 N (40 ml), agua (2 × 100 ml) y una solución acuosa de carbonato de potasio (2 × 100 ml), y a continuación se secó y se concentró para dar 447 mg (91%) del éster etílico del ácido 9-(2-fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4carboxílico (30) como un aceite amarillento que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 14,3, 20,4, 21,7, 26,4, 38,5, 43,1 (d, JCF = 15 Hz), 60,6, 76,6, 77,0, 77,4, 82,1 (d, JCF = 173 Hz), 106,9, 108,5, 118,9, 119,4, 121 1, 127,1, 136,2, 136,7, 174,9.
Ejemplo 6(c): ácido 9-(2-fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (31)
El éster etílico del ácido 9-(2-fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (30) (380 mg, 1,3 mmol) se disolvió en etanol (3 ml) y a continuación se le añadió NaOH (520 mg) en agua (5 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se concentró al vacío, y el residuo se diluyó con agua y se lavó con diclorometano (2 × 50 ml). La capa acuosa se añadió gota a gota a HCl a 2 N (50 ml) y a continuación se extrajo en diclorometano (3 × 50 ml). Las capas orgánicas se secaron y se concentraron al vacío para dar 130 mg (37%) del ácido 9-(2fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (31) como un sólido amarillento que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura se confirmó por 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,90-2,42 (4H, m, 2-y 3-CH2), 2,60-2,91 (2H, m, 1-CH2), 3,94 (1H, t, J = 6 Hz, 4-CH), 4,30 (1H, t, J = 6 Hz, NCH2CH2F), 4,37 (1H, t, J = 6 Hz, NCH2CH2F), 4,59 (1H, t, J = 6 Hz, NCH2CH2F), 4,74 (1H, t, J = 6 Hz, NCH2CH2F), 7,05-7,26 (3H, m, ArH), 7,59 (1H, d, J = 9 Hz, ArH).
Ejemplo 6(d): cloruro de 9-(2-fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carbonilo (32)
Se agitó el ácido 9-(2-fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (31) (0,5 g, 1,91 mmol) en diclorometano seco (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (490 mg, 3,8 mmol, 0,34 ml) y una gota de DMF. La reacción se concentró al vacío para dar 545 mg (cuantitativo) del cloruro de 9-(2-fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carbonilo (32) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 20,2, 21,6, 26,7, 43,1, 43,4, 50,6, 80,9, 83,1, 105,3, 108,8, 118,3, 120,0, 121,6, 126,5, 136,2, 137,5, 176,1.
Ejemplo 6(e): bencilmetilamida del ácido 9-(2-fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (trazador 7 no radiactivo)
El cloruro de 9-(2-fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carbonilo (32) (110 mg, 0,4 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml) y se enfrió a 0 °C. A continuación, se le añadió N-bencilmetilamina (92 mg, 0,8 mmol, 98 μl) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se paró la reacción con la solución acuosa de carbonato de potasio al 10% (2 ml). La capa de diclorometano se recogió mediante un separador de fases, y a continuación se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B del 20 al 100%, 12 g, 30 CV, 30 ml/min) para dar 39 mg (28%) de la bencilmetilamida del ácido 9-(2-fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (trazador 7 no radiactivo). La estructura se confirmó por 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δH 1,75-2,32 (4H, m, 2-y 3-CH2), 2,68-2,86 (2H, m, 1-CH2), 3,10 (1H, s, NCH3), 3,14 (2H, s, NCH3), 4,17-4,39 (3H, m, NCH2CH2F y 4-CH2), 4,52-4,87 (4H, m, NCH2Ph y NCH2CH2F), 6,96-7,42 (9H, m, ArH).
Ejemplo 7: Síntesis del éster metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamoíl-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)-etilo (compuesto precursor 9) y de la dietilamida del ácido 6-fluoro-9-(2-[18F]fluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4carboxílico (radiotrazador 9).
Ejemplo 7(a): 2-benciloxi-N-(4-fluorofenil)-acetamida (33)
A una solución de ácido benciloxiacético (4,6 g, 28,0 mmol, 4,0 ml) en DCM (52 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (7,7 g, 61 mmol, 5,3 ml) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se retiró al vacío el exceso de cloruro de oxalilo para dar el cloruro de benciloxiacetilo. El cloruro de acilo bruto se diluyó en DCM (100 ml) y se le añadió trietilamina (5,3 ml, 41,6 mmol, 4,2 g) y luego 4-fluoroanilina (3,5 g, 32 mmol, 3,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. A continuación, la reacción se paró con HCl acuoso a 1 M (100 ml), se secó y se concentró al vacío para dar 7,1 g (95%) de la 2-benciloxi-N-(4-fluorofenil)-acetamida (33) como un aceite amarillento que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 69,2, 73,5, 115,4 (d, JCF = 22 Hz), 121,4 (d, JCF = 7 Hz), 127,9, 128,2, 128,5, 132,5 (d, JCF = 3 Hz), 136,3, 157,6, 160,8 y 167,5.
Ejemplo 7(b): (2-benciloxietil)-(4-fluorofenil)-amina (34)
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A una suspensión de LAH (1,25 g, 27 mmol) en éter dietílico seco (100 ml) se le añadió gota a gota una solución de 2-benciloxi-N-(4-fluorofenil)-acetamida (33) (6,9 g, 27 mmol) en éter dietílico seco (100 ml). La adición era tal manera que se mantuvo un reflujo. Una vez que se completó la adición, se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h, y luego se vertió en agua helada y se le añadió DCM. Para descomponer la sal de aluminio, se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio a 2 M hasta que se obtuvo un pH básico fuerte. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con DCM, se secó y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B del 5 al 50%, 100 g, 12 CV, 60 ml/min) para dar 5,5 g (84%) de la (2-benciloxietil)-(4-fluorofenil)-amina (34) como un aceite amarillento. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 44,0, 68,3, 72,8, 113,7, (d, JCF = 7 Hz), 115,3 (d, JCF = 22 Hz), 127,5, 127,6 (d, JCF = 3 Hz), 128,3, 137,8, 144,5, 154,1 y 157,2.
Ejemplo 7(c): dietilamida del ácido 3-bromo-2-oxociclohexanocarboxílico (35)
Se calentaron a reflujo 2-ciclohexonacarboxilato de etilo (7,50 ml, 47,0 mmol), DMAP (1,72 g, 14,1 mmol) y dietilamina (9,77 ml, 94,0 mmol) durante 72 horas en tolueno (100 ml). La reacción se dejó enfriar y se retiró el tolueno a presión reducida. El aceite bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (1:1. 100 g, SiO2) para dar 6,8 g (73%) de la dietilamina del ácido 2-oxociclohexanocarboxílico como un aceite anaranjado. La estructura se confirmó por 13C-RMN (CDCl3): δ 11,1, 12,7, 21,3, 24,9, 28,5, 39,4, 39,6, 51,7, 166,5, 205,9.
La dietilamina del ácido 2-oxociclohexanocarboxílico (3,56 ml, 19,3 mmol) se disolvió en éter dietílico (5 ml) y se enfrió con agitación a 0 °C en N2. Se le añadió bromo (0,99 ml, 19,3 mmol) gota a gota a lo largo de 15 min y se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Un sólido se precipitó desde la reacción. Se lo recogió por filtración y se lavó con éter para dar 5,85 g (109%) de la dietilamida del ácido 3-bromo-2oxociclohexanocarboxílico (35) como un sólido amarillento pálido. La estructura se confirmó por 13C-RMN (CDCl3): δ 11,2, 12,8, 22,7, 28,8, 37,6, 37,9, 39,4, 51,0, 55,7, 165,5, 197,2.
Ejemplo 7(d): dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (36)
Una mezcla de 2-benciloxi-N-(4-fluorofenil)-acetamida (33) (5,3 g, 22 mmol) y dietilamida del ácido 3-bromo-2oxociclohexanocarboxílico (35) (3,0 g, 13 mmol) se agitó en N2 a 50 °C durante 3 h y la reacción se volvió parduzca. La mezcla resultante se disolvió en propán-2-ol (30 ml) y se le añadió cloruro de zinc seco (9,0 g, 66 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en N2 durante 16 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con HCl a 2 N (100 ml), agua (2 × 100 ml) y solución acuosa de carbonato de potasio (2 × 100 ml), y a continuación se secó y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B del 10 al 50%, 100 g) para dar 196 mg (11%) de la dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (36) como un sólido blanco. La estructura se confirmó por 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δH 1,14 (3H, t, J = 7 Hz, N(CH2CH3)2), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz, N(CH2CH3)2), 1,60-2,60 (4H, m, 2-y 3-CH2), 2,70-2,85 (2H, m, 1-CH2), 3,10-3,65 (4H, m, N(CH2CH3)2 y NCH2CH2OBn), 3,66-3,75 (1H, m, 4-CH), 4,00-4,25 (2H, m, NCH2CH2OBn), 4,41 (2H, s, OCH2Ph), 6,75-6,95 (2H, m, NCCHCHCFCH), 7,05-7,15 (1H, m, NCCHCHCFCH) y 7,16-7,25 (5H, m, Ph).
Ejemplo 7(d): dietilamida del ácido 6-fluoro-9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (37)
A una solución de dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (36) (600 mg, 1,4 mmol) en metanol (40 ml) se le añadió una suspensión viscosa de Pd/C (100 mg) en metanol (5 ml). La mezcla se colocó en el hidrogenador Parr y se agitó durante 24 en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con metanol y se concentró al vacío para dar 460 mg (80%) de la dietilamida del ácido 6-fluoro-9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (37) como un aceite amarillento que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura se confirmó por 1H-RMN (300 MHz, MeOD-d3): δH 1,18 (3H, t, J = 9 Hz, N(CH2CH3)2), 1,35 (3H, t, J = 9 Hz, N(CH2CH3)2), 1,80-2,20 (4H, m, 2-y 3-CH2), 2,69-3,88 (2H, m, 1-CH2), 3,40-3,86 (6H, m, N(CH2CH3)2 y NCH2CH2OH), 4,03-4,22 (3H, m, NCH2CH2OH y 4-CH), 6,75-6,95 (2H, m, NCCHCHCFCH) y 7,05-7,15 (1H, m, NCCHCHCFCH.
Ejemplo 7(e): éster metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamoíl-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)-etilo (compuesto precursor 9)
A una solución de la dietilamida del ácido 6-fluoro-9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (37) (460 mg, 1,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió piridina (1,11 g, 14,0 mmol, 1,1 ml). La reacción se enfrió a 0 °C y se le añadió cloruro de metanosulfonilo (722 mg, 6,3 mmol, 0,5 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con HCl a 2 N (2 × 30 ml) y agua (2 × 30 ml), se secó y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B del 0 al 100%, 10 g, 45 CV, 30 ml/min), y a continuación se trituró con éter dietílico para dar 166 mg (30%) del éster metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamoíl-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)-etilo (compuesto precursor 9) como un sólido blanco. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 12,9, 15,0, 21,1, 27,7, 36,1, 36,7, 40,6, 41,7, 67,8, 103,3 (d, JCF = 23 Hz), 108,7, 109,0, 109,1, 109,4 (d, JCF = 5 Hz), 126,9 (d, JCF = 10 Hz), 132,4, 138,4, 156,1, 159,2 y 173,3.
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reflujo durante 4 h, después se vertió en agua helada y se le añadió DCM. Para descomponer la sal de aluminio, se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio a 2 M hasta que se obtuvo un pH básico fuerte. Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó con DCM, se secó y concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B del 5 al 50%, 100 g, 12 CV, 60 ml/min) para dar 4,1 g (84%) de la (2-benciloxietil)-(3-fluorofenil)-amina (40) como un aceite amarillento. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 43,3, 68,2, 73,0, 99,4, (d, JCF = 24 Hz), 103,5, 103,8, 108,8, 127,4 (d, JCF = 3 Hz), 127,6, 128,4, 130,0 (d, JCF = 9 Hz) y 138,8.
Ejemplo 9(c): dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-5-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (41)
Una mezcla de dietilamida del ácido 3-bromo-2-oxociclohexanocarboxílico (35; preparada de acuerdo con el ejemplo 7(c)) (2,3 g, 10 mmol) y (2-benciloxietil)-(3-fluorofenil)-amina (40) (4,1 g, 17 mmol) se agitó en N2 a 50 °C durante 3 h y la reacción se volvió parduzca. La mezcla resultante se disolvió en propán-2-ol (10 ml) y se le añadió cloruro de zinc seco (4,09, 30 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en N2 durante 16 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con HCl a 2 N (50 ml), agua (2 × 50 ml) y una solución acuosa de carbonato de potasio (2 × 50 ml), y luego se secó y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B del 5 al 100%, 100 g, 28 CV, 60 ml/min) para dar 1,3 g (30%) de la dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-5-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4carboxílico (41) junto con el isómero dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-7-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4carboxílico como una mezcla que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura de la dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-5-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (41) se confirmó por 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δH 1,10-1,40 (6H, m, N(CH2CH3)2), 1,60-2,60 (4H, m, 2-y 3-CH2), 2,70-2,85 (2H, m, 1-CH2), 3,10-3,65 (4H, m, N(CH2CH3)2 y CH2CH2OBn), 4,00-4,30 (3H, m, CH2CH2OBn y 4-CH), 4,43 (2H, s, OCH2Ph), 6,55-6,65 (1H, m, NCCHCHCHCF), 6,90-7,05 (1H, m, NCCHCHCHCF), 7,05-7,15 (1H, m, NCCHCHCHCF) y 7,16-7,25 (5H, m, Ph).
La estructura de la dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-7-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico se confirmó por 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δH 1,10-1,40 (6H, m, N(CH2CH3)2), 1,60-2,60 (4H, m, 2-y 3-CH2), 2,70-2,85 (2H, m, 1-CH2), 3,10-3,65 (4H, m, N(CH2CH3)2 y NCH2CH2OBn), 4,00-4,30 (3H, m, NCH2CH2OBn y 4-CH), 4,55 (2H, s, OCH2Ph), 6,70-6,80 (1H, m, NCCHCFCHCH) y 7,00-7,40 (7H, m, NCCHCFCHCH y Ph).
Ejemplo 9(d): dietilamida del ácido 5-fluoro-9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (42)
A una solución de una mezcla de dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-5-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4carboxílico (41) y dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-7-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (1,3 g, 3,0 mmol) en metanol (75 ml) se le añadió una suspensión viscosa de Pd/C (200 mg) en metanol (10 ml). La mezcla se colocó en el hidrogenador Parr y se agitó durante 24 horas en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con metanol y se concentró al vacío para dar 743 mg (80%) de una mezcla de dietilamida del ácido 5-fluoro-9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (42) y dietilamida del ácido 7-fluoro-9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico como un aceite amarillento que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura de la dietilamida del ácido 5-fluoro-9-(2-hidroxietil)2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (55) se confirmó por 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δH 1,10-1,40 (6H, m, N(CH2CH3)2), 1,60-2,60 (4H, m, 2-y 3-CH2), 2,70-2,85 (2H, m, 1-CH2), 3,10-3,65 (4H, m, N(CH2CH3)2 y CH2CH2OH), 4,00-4,30 (3H, m, CH2CH2OH, 4-CH), 6,55-6,65 (1H, m, NCCHCHCHCF), 6,90-7,05 (1H, m, NCCHCHCHCF) y 7,057,15 (1H, m, NCCHCHCHCF).
La estructura de la dietilamida del ácido 7-fluoro-9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico se confirmó por 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δH 1,10-1,40 (6H, m, N(CH2CH3)2), 1,60-2,60 (4H, m, 2-y 3-CH2), 2,70-2,85 (2H, m, 1-CH2), 3,10-3,65 (4H, m, N(CH2CH3)2 y CH2CH2OH), 4,00-4,30 (3H, m, NCH2CH2OH, 4-CH), 6,70-6,80 (1H, m, NCCHCFCHCH) y 7,00-7,40 (2H, m, NCCHCFCHCH).
Ejemplo 9(e): éster metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamoíl-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)-etilo (compuesto precursor 10)
A una solución de una mezcla de dietilamida del ácido 5-fluoro-9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4carboxílico (42) y dietilamida del ácido 7-fluoro-9-(2-hidroxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (743 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió piridina (1,74 g, 22,0 mmol, 1,8 ml). La reacción se enfrió a 0 °C y se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,01 g, 8,8 mmol, 0,7 ml). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con HCl a 2 N (2 × 50 ml) y agua (2 × 50 ml), se secó y se concentró al vacío. Se purificó el material bruto por HPLC semipreparativa que se eluyó con agua (A) y metanol (B) (Gemini 5u, C18, 110A, 150 × 21 mm, B del 50 al 95% durante 20 min, 21 ml/min) para dar 10 mg (1%) del éster metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamoíl-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)-etilo como un sólido blanco y 30 mg (9%) de una mezcla del éster metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamoíl-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)-etilo y del éster metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamoíl-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)-etilo (compuesto precursor 10) como un sólido blanco. Mediante el uso de estas condiciones de purificación, el éster metanosulfonato de 2-(4dietilcarbamoíl-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)-etilo (compuesto precursor 10) no se pudo aislar como un único componente. La estructura del éster metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamoíl-7-fluoro-1,2,3,4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
blanco. La estructura se confirmó por 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δH 1,20-1,40 (9H, m, CH3 y N(CH2CH3)2), 1,90-2,20 (3H, m, 2-CH y 3-CH2), 2,35-2,45 (1H, m, 1-CH2), 2,85-2,95 (1H, m, 1-CH2), 3,40-3,70 (4H, m, N(CH2CH3)2), 3,703,80 (1H, m, 4-CH), 4,10-4,30 (4H, m, NCH2CH2OBn), 4,43 (2H, s, OCH2Ph), y 7,00-7,30 (9H, m, CHCHCHCH y Ph).
Ejemplo 11(f): dietilamida del ácido 9-(2-hidroxietil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (49)
A una solución de dietilamida del ácido 9-(2-benciloxietil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (48) (460 mg, 1,1 mmol) en metanol (25 ml) se le añadió una suspensión viscosa de Pd/C (100 mg) en metanol (5 ml). La mezcla se colocó en el hidrogenador Parr y se agitó durante 24 h en una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la reacción a través de una almohadilla de Celite, se lavó con metanol y se concentró al vacío para dar 250 mg (79%) de la dietilamida del ácido 9-(2-hidroxietil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (49) como un aceite amarillento que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. La estructura se confirmó por 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δH 1,20-1,40 (9H, m, CH3 y N(CH2CH3)2), 1,90-2,20 (3H, m, 2-CH y 3-CH2), 2,35-2,45 (1H, m, 1-CH2), 2,852,95 (1H, m, 1-CH2), 3,40-3,70 (4H, m, N(CH2CH3)2), 3,70-3,80 (1H, m, 4-CH), 4,10-4,30 (4H, m, NCH2CH2OH), 6,91 (1H, t, J = 7 Hz, NCCHCHCHCH), 7,00 (1H, t, J = 7 Hz, NCCHCHCHCH), 7,12 (1H, d, J = 7 Hz, NCCHCHCHCH) y 7,15 (1H, d, J = 7 Hz, NCCHCHCHCH).
Ejemplo 11(g): éster metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamoíl-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)-etilo (compuesto precursor 11)
A una solución de dietilamida del ácido 9-(2-hidroxietil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (49) (250 mg, 0,8 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió piridina (633 mg, 8,0 mmol, 0,6 ml). La reacción se enfrió a 0 °C y se le añadió cloruro de metanosulfonilo (367 mg, 3,2 mmol, 0,2 ml). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con HCl a 2 N (2 × 20 ml) y agua (2 × 20 ml), se secó y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B del 0 al 100%, 10 g, 34 CV, 30 ml/min), y entonces se trituró con éter dietílico para dar 250 mg (80%) del éter metanosulfonato de 2-(4-dietilcarbamoíl-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-il)-etilo (compuesto precursor 11) como sólido blanco. La estructura se confirmó por 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δC 12,9, 13,0, 15,2, 22,0, 29,7, 30,2, 36,7, 36,8, 40,8, 41,6, 42,0, 67,8, 108,6, 109,5, 118,6, 119,6, 121,2, 126,4, 136,2, 136,4, 173,7.
Ejemplo 11(h): dietilamida del ácido 9-(2-[18F]-fluoroetil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (radiotrazador 11)
La marcación del compuesto precursor 11 con 18F se llevó a cabo tal y como está descrito en el ejemplo 1(f).
HPLC semipreparativa: columna HICHROM ACE 5 C18 (100 × 10 mm de diámetro interno), tamaño de las partículas: 5 μm; fase móvil A: agua, fase móvil B: metanol; flujo del gradiente: 3 ml/min; minutos 0 a 26, B al 50%; longitud de onda de 254 nm; tR para el radiotrazador 11, 15 min.
HPLC analítica: columna Phenomenex Luna C18 (150 × 4,6 de diámetro interno), tamaño de las partículas: 5 μm; fase móvil A: agua, fase móvil B: metanol; flujo del gradiente: 1 ml/min; minutos 0 a 1, B al 40%; minutos 1 a 20, B del 40 al 95%; longitud de onda de 230 nm; tR para el radiotrazador 11,17 min. Rendimiento radioquímico: 14 ± 13% (n = 3) sin corregir por desintegración, tiempo de 90 a 120 min, pureza radioquímica ≥99%. En la figura 6 se muestra la coelución del radiotrazador 11 y del trazador 11 no radiactivo.
Ejemplo 12: Síntesis de la dietilamida del ácido 9-(2-fluoroetil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4-carboxílico (trazador 11 no radiactivo)
Una mezcla de la dietilamida del ácido 3-bromo-2-hidroxi-5-metilciclohex-1-enocarboxílico (47; preparada de acuerdo con el ejemplo 11(d)) (2,0 g, 7 mmol) y (2-fluoroetil)-fenilamina (24; preparada de acuerdo con el ejemplo 4(a)) (1,9 g, 14 mmol) se agitó en N2 a 50 °C durante 3 h, y la reacción se volvió parduzca. La mezcla resultante se disolvió en propán-2-ol (7 ml) y se le añadió cloruro de zinc seco (2,86 g, 21 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en N2 durante 16 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl a 2 N (30 ml), agua (2 × 30 ml) y solución acuosa de carbonato de potasio (2 × 30 ml), y después se secó y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó con un cartucho SCX (40 ml), y a continuación se llevó a cabo la cromatografía en gel de sílice que se eluyó con gasolina (A) y acetato de etilo (B) (B del 0 al 100%, 100 g, 12 CV, 85 ml/min) para dar 400 mg (17%) de la dietilamida del ácido 9-(2-fluoroetil)-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-4carboxílico (trazador 11 no radiactivo) como un sólido blanco. La estructura se confirmó por 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δH 1,10-1,35 (9H, m, CH3 y N(CH2CH3)2), 1,95-2,10 (2H, m, 3-CH2), 2,30-2,50 (1H, m, 2-CH), 2,70-2,80 (2H, m, 1-CH2), 3,40-3,70 (4H, m, N(CH2CH3)2), 4,05-4,15 (1H, m, 4-CH), 4,30 (2H, dm, J = 21 Hz, NCH2CH2F), 4,65 (2H, dm, J = 41 Hz, NCH2CH2F), y 7,00-7,30 (4H, m, NCCHCHCHCH.
Ejemplo 13: Separación enantiomérica del compuesto precursor 5
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