PT94866A - Processo para a preparacao de derivados de cumarina - Google Patents

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methyl
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Hiroaki Yanagisawa
Koichi Fujimoto
Hidekazu Masuko
Takuro Kanazaki
Nobuyoshi Iwata
Yoshiko Kubo
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Sankyo Co
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Description

Antecedentes tio invento 0 presente invento diz respeito à utilização de determinadas séries de derivados 7-íalcoxi substituídos)cumarina para o tratamento de perturbações cerebrovasculares e fornece composições farmacêuticas contendo estes compostos? também fornece, como novas composições, certos novos e úteis membros destas séries e fornece processos para a sua preparação»
Os compostos que são conhecidos presentemente para o tratamento de perturbações cerebrovasculares podem ser classificados em dois grupos? um grupo consiste em compostos que melhoram a circulação cerebral? e o outro grupo consiste em compostos que activam o metabolismo cerebral» Os compostos que melhoram a circulação cerebral, tal como a nicardipina e pentoxifílina, aumentam o fluxo de sangue cerebral relaxando os músculos lisos dos vasos cerebrais ou melhorando a roicrocirculação cerebral, o que resulta num melhoramento de qualquer disfunção cerebral» Decompostos que activam o metabolismo cerebral, coroo a tiaprida s indeloxazina, melhoram os sintomas mentais pela aciivação da neurotransmissão do composto de roonoamina, tal coroo serotonina, noropinefrina e dopamina» Alguns compostos tendo ambas as activi— dades mencionadas anteriormente foram desenvolvidos? no entanto, não foi ainda descoberto um composto que apresente suficiente ac11vidade c1ínica«
Os derivados 7-lalcoxi substituído)coumarina são conhecidos coroo uma classe, e descobriu-se que estes compostos apresentam certas actividades terapêuticas limitadas, apesar de não terem sido propostos, até agora, para o tratamento de perturbações cerebrovasculares» Os compostos conhecidos incluem os revelados ems Indian J» Appl» Chem», 3211), 65-68 11969) Cver Chem» Abs», 75, 20107=. 11971)3? Res» Commun» Chem» Pathol« \y'
Pharma (1975) Kokai
C1981) [ver Chenu Abs . 5 95= 6981d í1 CíãtiOfl Kokai Mo* j Bha. 42-43 :4Θ | s PC Εκamplos de compo StOS que são rsvs riores· incluem os que são seguida®: de A até F
Composto A s
Composto B; 0'i "Cl veiaaos nesses aocumentos arvce- h5c2\ N/ H5C2 0 o (CH2)2-0 / \ / \ / • ·\ / \ / • · h3c \ N-(CH2)3-0 h3c • o o / \ / \ / • · · I II I • · · V / \ / ch3
Cofiipos ΐ,Ο C 5
Λ
• 0 0 / \ / \ / • · II I h5c2 \ n-(ch2)2-o-·
/ I hsc2 : \ / \ /
OH
Composto Ds ch2ch=ch2 • 0 0
H2H-(CH2)3-0-.7 V • ♦ · \ / \ / • ·
I CH3
.\ >
Composto Es • 0 0 / \ / \ / HN-(CH2)3-0-· · · .
1 I II I 1C3H7 · · · \ / \ / • · ch3c ch3
II
J 0
CompOStO F £ H*C2 *00 \ / \ / \ / N-(CH2)2-0-· · ·
/ I II I h5c2 · · · • \ / \ / \ • · ch2cooch2ch3
Destes documentos anteriores, pensa—se que o mais-relevante è Res« Comísun» Chera» Pat-hol. Pharmacol», 9(3), 555-560 nica anterior tive Idade à qual o pres-i íí974)? que revela certos compostos que agora descobrimos serem úteis no tratamento de perturbações carebrovascu1arss, e cuja uti 1 isa.çSo forma uma parte do presente invento. No entanto, não tox revelado que algum dos compostos da ' qualquer actividade relacionada com a ac te invento dia respeito» /
t"=Cuuri)iíG5 agura que ssn· :)cnumar i n a t fe’ffi a c a pac idatí séries de derivados 7~Caleo>;i rÍ£z- ííial hr; p™ ei l·-, i rvaíf-v/* r~ r~,— •sidads da isquem ia indus ida do sangue s tu w'o C. í'*"ck r a n t i r e s e r p i n a e por isso pode— que seja de tratamento de doentes o OiTí psr L LÍ Γ- fa -3 Ç O £? S cerebrovas· cul. c1u i ndo j por exemplo infa rto do <n i OC á rd I o 0 OOíTi^fiC X-S· St' ^ΟεΪ2·5^Ι""**Χι-? do iovsn tio ní 1 de valor no ér, portanto, objectivo do presente invente fornecer séries de derivados 7-C a1coai substituídoJcaumarina para o tratamento de perturbações cerehrovascuiares, £ também um objectivo do presente invento fornecer certos novos derivados 7—(alcoKi substituído )couniarina como novas composições, Outros objectivos e vantagens do presente invento aparecerão no decorrer da descrição.
Deste modo, os compostos a que se refere o presente invento são os compostos de fórmula CI)s r3
I coo / \ / \ /
A-(CH2)m-0-C C C I II I (I)
H-C C C \ / \ / \ , C C R1 1 '2 H R2
Htó uual ~8~ ~8~
R4'
I Ν / \ h2c ch2 I I (II' ) h2c hc- \ / 0 R5 \ N-CH-CH- (III' ) R^' R7 R8 R“ 5 R·*" s R’”‘ sSo independentemente seleccionados de grupas consistindo de átomos de hidrogénio, grupos alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono s átomos de halooénios R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, sendo o referido grupo alquilo náo substituído ou tendo pelo menos um susbstituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos arilo tendo de 6 a 1Θ átomos de carbono, onde o referido grupo arilo é nSo substituído ou. tem pelo menos um susbstituinte seleccionado do grupo que consiste de susbtituintes (a), definido sequ.idamsnts
R e R“ são independentemente seleccionados dc grupo que consiste em átomos de hidrogénio e grupos alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono§
J R e R são independentemente seleccionados do grupo que consiste em átomos de hidrogénio e grupos alquila tendo de 1 a 4 átomos de 7 Εξ carbono? ou R e R1- em conjunta representam um grupo alquileno tendo 3 ou 4 átomos de carbono? e
J m é 1 ou 2i substituintes Ca) grupos alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos trlfXuorometilo, qrupos nitro, grupos ciano e átomos de halogénio? e seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
No seu aspecto mais vasto» o presente invento fornece a utilização de compostos de fórmula (I) definidos anteriormente e seus sais para o tratamento de perturbações cerebrovasculares.
Todos os compostos de fórmula (I) anteriormente definidos sâu novos e^ícepto aiguns em que φ representa um grupo de fo)mula (IXI)„ Poroanto, o invento também fornece como novos uoíiipoatosj o-» uompostos de το) mula (I) anteriormente definidos, e •=>eus sais farmaceuticamente aceitáveis, contando que R'J e Ff* não sejam id^n^icos t? ou um grupo metilo ou um grupo etilo quando A representa um grupo de fórmula í Hi>? e RJf r3? r7 e r8 representam todos átomos de hidrogénio, e R2 representa um grupo metilo e ffl é 1 « V 0 invento também fornece unia composição farmacêutica para o tratamento de perturbações cerebrovasculares compreendendo uma quantid ade tara pí de fórmula ί j) ou um do com um V eículo £5 KC i pi ente ·., anuente ou
Descrido Detalhada do Invento
LumpOs í.Oí
Dos compostos- do presente inven to ? uma categoria de pode ser representada pelai fórmula <Ia)s R4 R3 N / \ I h2c ch2 coo I I / \ / \ / HoC CH-(CH2)m-0-C C C \ / I II I o h-c c c \ / \ / \ , C C R1 1 1 o H R2 (Ia) -1 2 - λ 4 na qual R% R~K’“ = R e m sSo como anteriorjxpnte-definidos, e pode ser3 por exemplo 1»
Outra categoria de compostos do presente invento são os compostos que a fórmula ílbís
R3
r5 I
COO
H-CH-CH-ÍCHjtn-O-C V V ílb) J L· L· „4 “ i \ / \ / \, c C r1 H r2
R m são como anteriormente na qual R1, R2, R% 7 8
definidos, e R" e R e pode ser por exemplo. tomos de hidrogénio» i _ 2 _ 4
Nos compostos do presente invento, onde R » K% R’“, H', R'~, R*, R' ou fC representa um grupo alquilo, este tem de 1 a 4 átomos de carbono e pode ser um grupo em linha ou ramificado» Exemplos de tais grupos incluem grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, outilo, sec-butilo e t-butilo, dos quais o grupo metilo é preferido» halogénio, de prefe- □nde R^, R‘‘~ ou R'"‘ representa um átomo de este pode ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, rência um átomo de flúor ou cloro»
Onde R1 representa um grupo alquilo tendo um substituto te arilo, isto é um grupo aralquilo, a parte alquilo pode ser qualquer dos grupos alquilo anteriormente registados, mas é de preferência um grupo metilo, atilo, propilo ou isopropilo, mais preferencialmente um grupo metilo ou etilo e mais preferencial— mente um grupo metilo» A parte arilo tem desde 6 até í© átomos de anel e ê de preferência um grupo fenilo, ct—naftilo ou (1—naftilo, • *' Γ;θ.
-Í2· ma is preferencialmente um grupa fenilo- E»peciaimente unds «t parte srilo é um grupo fenilo, pode haver 2 ou filais parte* at ilo, mas é preferida i tal parte arilo» Exemplos de grupos aralquilo não substituídas incluem grupos benzilo? fenetiio, i-ieniletilo, 3-fenilpropilo, 2—fenilpropilo, benzhidrílc ® a~na > tiiffles-ilo, das quais os grupos benzilo, fenetilo e 3—feoilpropilo são pre>«ridus e o grupo benzilo é α mais preferida» Tais grupos podem ser não pelo menos um dos substituí dos ou podem ser substituídos Pc> substituintes Ca), anteriormente definidas» Exemplos de sufasti-fcuintes (a) incluem os grupos alquilo exemplificados anteriormen-te, grupas alcoxi correspondendo aos grupos alquilo exemplificados, grupos trifluorometilo, grupos nitro, grupos cãano e átomos de halogênia. Contudo, os grupos não substituídos são preteridos»
Onde R7 e em conjunto representam um grupo alquileno tendo 3 ou 4 átomos de carbono, o grupo de fórmula (III) deste modo representa um grupo ciclopentilo CC^ alquileno) ou ciclo-hexilo (C^ alquilena) tendo um substituinte 2~am3.no»
Acredita-se que todos os compostos do presente invento onde A representa um grupo de fórmula (II) são novos e estes compostos, que incluem os de fórmula (Ia), formam per se parte do presente invento» Os compostos de fórmula (I) onde A representa
5 A um grupo de fórmula (III) e R e R~ são idsncicos ou um grupo 4 —j· meti lo ou um grupo etilo, R1, R“', R/ e Re representam todos átomos de hidrogénio, R" representa um grupo metila e m é 1 não são reivindicados per se, mas são úteis para o tratamento de perturbações cerebrovasculares»
Dos compostos de fórmula (Ia), os compostos preferidos sãos
-X (A> aqueles compostos nos quais R“ representa um átomo de hidrogénio. um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isop ropilo, um ât orno de flúor ou um átomo de cloros CB) aqueles compostos nos quais R''“ representa um átomo de hidrogénio. um grupo metzlo, um grupo etilo, um grupo propilo, ou um grupo i sopropílo? (C) aqueles compostos em que R"' representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo5 um grupa .etilo ou um grupo isopropilo? (D) aqueles compostos nos quais R ‘ representa um átomo de hidrogénios e especialmente pn ef er i d os des t es compostos sSo aqueles em que § (E) R* represente. um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um átomo de flúor ou um átomo de cloro? R*5" e R’~‘ sito i d tn t i c os ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou. um 4 grupo metilas e R representa um átomo de hidrogénios C F) iTi é 1
Dos compostos de fórmula. (lb>, os compostos preferidos
SâO S (G) aque1es compostos em que ambos R"J e r~tês r K represenram átomos de híd roqénio ? CH> aquelas CQiTí pos iios em que R~’ represen :ta um átomo de hidrogénio e R° represa :S“% *^£f uutí gr •upo alquilo contendo de 1 a
4 âtomas de carbono? crs quais Rw representa um um g rupo me tilo? mais preferidos são os compostos nos átomo de hidrogénio e R° representa <I> aqueles compostos nos quais R e R sâo diferentes e cada um representa um grupo meti lo d‘ên ticos OU SOíDq ou (J) aqueles compostos em que Hl representa um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou. um grupo meti lo? CIO aqueles compostos em que R~" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti lo5 representa um átomo ch íL> aqueles compostos em que R‘ hidrogénio ou um grupo meti Io-, mais preferidos compostos de fórmula Cib) sSds
Cli) aqueles compostos em qu.e s ^ v “jtr R·15 Fr" e R’~' representara todos grupos meti lo? κ 1 e R’J representam ambos átomos de hidrogénio? e -7 8 K e R sSo independentemente seleccionados do grupo que consiste em átomos de hidrogénio, grupos metilo5 grupos etilo e grupas isopropilo. ÍN) aqueles grupos em ques R« R~ e R'-! representam todos grupos meti las R* representa um átomo de hidrogénio? .-,6
e representa um grupo metilo5 7 8 . , R e R sSo independentement 0 3. eccionados do grupo que consiste em átomos de hidrogénio., grupos meti. lo, grupos etilo e grupos isopropilo» (0) aqueles compostos em ques '! o 7, R" 5 R~ e R“ representam todos grupos meti lo % E* ^ R1" e R“ representam ambos grupos meti lo 5 e 7 8 . R e R sICo indspendentemente seleccionados a partir de# grujjus que consistem de átomos de hidrogénio, grupos metilo, grupos etilo e grupos isopropilo-
Apesar dos compostos do presente inventa serem todos representados aqui por uma só fórmula Cl) geral, os compostos podem existir na forma de vários .isómeros, dependendo da natureza dos grupos substituintes „ Em particular, os compostos de fórmula íla) podem existir como duas espécies de .isómeros ópticos, a forma CR) e a forma CS), devido ao átomo de carbono assimétrico contido no grupo 2~morfolinilmetoxi| também, os compostos de fórmula CIb) podem existir como dois ou quatro isómeros ópticos, por exemplo a forma (R) e a forma (8) devido ao átomo de carbono 7 _8 assimétrico ou átomos quando R e/ou K representa um grupo alquilo* 0 presente invento inclui ambos os isómeros individuais isolados assim como as suas mistura, incluindo misturas racémi--cas, que podem ser formadas por misturas equilornares de reagentes» Como é bem sabido na técnica, às vezes um do par de isómeros revela maior activídade ou outra caracteristica mais desejável do que o outro isómero do mesma par, s em tal caso, é preferível a utilização de melhor isómero sózínho» Por outro lado, se se 16-
desejar, os compostos podem ser empregues como uma mistura de dois ou mais isómeros, e disso não resultará nenhuma desvantagem. Onde isómaros individuais são requeridos,, podem ser formados par-técnicas de síntese estereoespeeíficas como explicado seguidamen— te e ilustrado nos Exemplos seguintes, AIternativamentes misturas dos compostos do presente invento podem ser formadas e depois separadas por técnicas de resolução convencionais5 como é bem sabido ris técnica,
Os compostos do presente invento comtém um átomo de aso to básico e podem, portanto formar sais com ácidos -adequados, Não há em princípio restrição na natureza dos ácidos utilizados para formar tais sais, No entanto, onde se pretende utilizar o sal resultante para utilização terapâutica, é necessário que o sal seja farmaceuticamente aceitável, o que., é bem sabido na técnica quer dizer que não deve ter -actividade reduzida (ou activitíade reduzida não aceitável) ou. toxicidade aumentda Cou toxicidade aumentada não aceitável) como em comparação com a base livre, Onde, no entanto, se utiliza o sal para outro fim, por exemplo como um intermediário na produção de um outro, e possivelmente mais activo, composto, até esta restrição não se aplica. Exemplos de ácidos adequados incluems ácidos inorgânicos, tal como o ácido clorídrica, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico^ ácidos carboxílicos orgânicos, tal como o ácido oxálico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartá-rico, ácido sucínico, ácido maleico e ácido fumárico? e ácido sul fónicos orgânicas, tal como o ácido ma tanossu.1 fonico.
Exemplos de compostos específicos do invento são dados nas seguintes formulas (1-15 até (1-3), nas quais os substituin-tes são como definidos nos correspondentes Quadros 1 a 3, respec-tivamente Cisto é Quadro 1 diz respeito à fórmula (1-1), quadro 2 •y . \ \
diz respeito à fórmula ÍI e Quadro -3 diz respeito à fórmula <I-3>„
Rq I N / \ h2c ch2 R3
COO I I / \ / \ / (I -1) h2c ch-ch2-o-c c c
\ / I II I
O H-C C C \ / \ / \ C C Rl
I L H R2 R5 \ ] R^ R3 I COO / \ / \ / N-(CH2)n-°-C C C H-C C C \ / \ / \ , C C R1 1 ’2 H R2 (1-2) R3
R5 COO (1-3) \ / \ / \ /
N-CH-CH-CH2-0-C C C
L L L I II I
R5 R7 R8 H-C C C \ / \ / \ , C C R1
I L H R2
- \
Nd quadro 3S d composto 3-11 e 3-12 ? R/ e em ta representam ou um grupo trimetileno ou tetrametílenos tivamente* para formar com átomos de carbono aos quais el· conjun-respec—
5 SStiíD ligados ou um anel ciclopentano ou ciclohexano.
nlOb· LiU-rA ulros seguintes, certas abreviações sSo das por um questão de brevidade5 e essas abreviações seguintes signifiçadoss utiliza- t’S;-Uí 05
Bu butilo Et etilo Me metilo iPr isopropilo
Tabelai
Cpd
NO. R1 R2 R3 R4 1-1 H H H H 1-2 H Me H H 1-3 H Me Me H 1-4 Me Me Me H 1-5 Me Me H H 1-6 C2 Me H H 1-7 Me Me Me Me 1-8 Et Me Me H 1-9 Et Me H H 1-10 i_Pr Me Me H 1-11 iPr Me H H 1-12 Bu Me Me H 1-13 Bu Me H H 1-14 H Pr H H V /--
£2' \
:
Tabela2
Cpd
No. R1 R2 R3 R5 R6 n 2-1 Me Me Me H Me 3 2-2 Me Me Me H Me 4 2-3 C£ Me Me H Me 3 2-4 Ce Me Me H Me 4 2-5 Me Me Me H Et 3 2-5 Me Me Me H Et 4 2-7 Me Me H H Me 3 2-8 Me Me H H Me 4 2-9 H Me Me H Me 3 2-10 H Me Me H Me 4 2-11 H Me H H Me 3 2-12 H Me H H Me 4 2-13 H H Me H Me 3 2-14 H H Me H Me 4 2-15 Me H H H Me 3 2-16 Me H H H Me 4 2-17 H H H H Me 3 2-18 H H H H Me 4 2-19 Me Me Me H ipr 3 2-20 Me Me Me H iPr 4 2-21 F Me Me H Me 3 2-22 F Me H H Me 3 2-23 Me Me Me Me Me 3 2-24 Me Me Me Me Me 4 2-25 F Me Me Me Me 3 2-26 Me Me Me Me Et 3 2-27 Me Me Me Et Et 3 2-28 Me Me H Me Me 3
Tabela 2 (cont) «- ' £*·'
Cpd No. R1 R2 R3 R5 R6 n 2-29 Me Me H Me Me 4 2-30 Me Me Me H H 3 2-31 Me Me Me H H 4 2-32 Me Me H H H 3 2-33 Me Me H H H 4 .V. '
Tabela3
Cpd
No. R1 R2 R3 R5 R6 R7 R8 3-1 Me Me Me H H Me H 3-2 Me Me ' Me H H H Me 3-3 Me Me Me H H Et H 3-4 Me Me Me H H Et Et 3-5 Me Me Me H H iPr H 3-6 Me Me Me H H H iPr 3-7 Me Me Me H Me Me H 3-8 Me Me Me Me Me Me H 3-9 Me Me Me H Me Me Me 3-10 Me Me Me H Me Et H 3-11 Me Me Me H H -C3H6" 3-12 Me Me Me H H -C„Hn- 4 8 3-13 Me Me H H H Me H 3-14 H Me Me H H Me H 3-15 H H H H H Me H 3-16 H Me H H H Me H 3-17 H Et H -H H Me H 3-18 Et Me H H H Me H 3-19 Et Me Me H H Me H 3-20 H Me Et H H Me H 3-21 Me Me Et H H Me H 3-22 Me Me Me H H H Et 3-23 Me Me Me H H Me Et , .'c X Dos CD mpostos r •sq istados an te r i 0 r men te , os seg uintes CQinpu5'tus são pr e f e r 1 d 0 s,, isto é os Compostos No» 1 -1, 1-2» J. ""vi1 »| 1-4, 1-5, 1 ~7 , , "7—1 7—7 jl. -w? j .si. / J ."*t j*-t ^ .-¾ .-¾ 8 3 2-30H 0-.-·ί·ϊ Λ q jL. «w*j£. j{ J. 7 j—. ç ji. r. -?_l= T_— ·_> O ·_' .·· , 3-8 e 3-11 , e os seguinte s iíiais P ΓΊττ *f :—"·** ridoss Compostos No» 1-13 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-1 2~75 2-30, 3-15 3-5 5 .5—8 e 3- í 1« 1-4.
Ds compostos mais preferidos são os Compostos No = :,4,8-T rimetiI-7-< 2-morfolini1> me fcoK icumar irta| 1-5» 3,4—DimetiI-7-(2-morfolinil (metoxicumarina5 1- 7. 3,4,8--Ϊ r i me ti 1-7-( 4-me til- 2-mor folinil) me to x i c uma r i n a p 2- 23. 7-<3-W.jM-Dimeti 1 aminopropoxi> —3 ,4,8—trimeti 1 cumarinaq 2- 3(5. 7- < 3-Aminopropojí i) -3 5 4 » 8-tr ime ti Icumar ina q s 3- 1 7-(3-ftminobufcOKÍ)-3,4» 8-trimetiIcumarina »
Também preferidos são os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriores, especialmente os hidrocloretos e fumaratos.
Os compostos do presente invento podem ser preparados por uma variedade de processos do tipo bem conhecido na técnica para a preparação dos compostos desta, espécie» Por exemplo,, em termos gerais» os compostos podem ser preparados pors
Ca> reaccio de u.m composto de fórmula CIV)s 0> Ν -Ν. R3 Icoo/ \ / \ / HO-C I C II c 1 1 H-C II c 1 c (IV) V / \ / \ , c c r1 I ! ’ Η R2 são definidos como anteriorcrsente) com um <na qual R". composto de órmula (v) f- < CH- m (V) (na quais m é de halogénio5 representa um como anteriormente definido* Y representa um um grupo sulfoniloxi ou um grupo hidróxi grupo de fórmula C11' > ou (III' ) s átomo e A1 4' ϊ f
N
(II')
/
O
K N- «PÍX wt.t "CH* / .6r í_ è/ ás <na quais A* R' represei esde i a R'% R’ e R° são como anteriormente definidos;
tendo -M- mm ^ MM U Π riQ -ent-a um grupo amino-protec.tor ou um grupo alquilo 4 átomos de carbono5 sendo o referido grupo alqui substituído ou. tendo pelo menos um substituinte seleccionado do grupo consistindo de grupos arilo tendo de 6 a 16 átomos de carbonos onde o referido grupo arilo é não substituído ou tem pelo menos um susbtituinte selecionada do grupo que consiste de substituintes <a), definidos snteriormente e R" representa um grupo amino protector ou um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono)s s se se dsssjar„ usna das fases (b) ou tc)s 4'' ífa) onde A' representa o referido grupo de fórmula (II') e R representa um grupo amino protector ou representa o referido grupo de fórmula (III') e R' representa um grupo amino protec— tor? a remoção do grupo amino protector; íc) onde o produto é um composto no qual um ou ambos dos R"~ e representa um átomo de hidrogénio, a alquilarão do átomo de hidrogénio para o converter num grupo alquilo tendo de í a 4 átomos de carbono; e opcionalmente salifiçando o produto»
Com ma i s detalhe. invento podem ser ilustrados pelos processos preferidos do presente seguintes esquemas da rsaeção: 27- 27-
Esquema de Reacção A: R3I O O . OH\ / \ / \ / • · · X-(CH2)m O\ / \ ♦ ♦ • · ./ \ / \ / R1 · · R2 (IV) • ·\ / N R.4" (VI)
Base
-HX ÍPasso Al] R3
I
0 (CH2)m-0 COO HC c c c 1 II 1 1 ch2 H-C C C \ / \ / \ / N | c c 1 1 R4" 1 L H r2 (.Ia' ) / \ / \ / \ / \ /
V
Esquema de Reacção B:
R3I O O · OH \ / \ / \ / • ♦ · I I II • ♦ ♦ ,/ \ / \ / R1 . · R2 (IV) X-(CH2)m O\ / \
\ /N
Base -HX [PassoBl] R4' ' ' (VII) 0 (CH2)m- R3 1 -oco ·/ \ / \ / \ / \ h2c hc o o O 1 1 II 1 1 H2c ch2 H-C c c \ / \ / \ / N I c c I 1 R“'" H R2 (VIII) R3 O (CH2)m-0 COO/ \ / \ / \ / \ /
De sprotecção H2C HC c c c [Passo B2 ] 1 1 h2c ch2 - II 1 1 H-C C C \ / \ / \ / N 1 C C 1 H H R2 (la" ) .· Λ >
Esquema de Reacção C: R3
I
o 0 · OH
WWW • · · X-CH-CH-(CH2)m-N-R5 L I, I R8 R7 r6" (IX)
I I II * · · ./ \ / \ / R1 . · R2 (IV)
Base
-HX
[ j»-a s s cC 1 ] R3 R5 c 0 \ / \ / \ / N-CH-CH-(CH2)m-O-C /11 1 c c 11 1 R5" R^ rB h-c II 1 c c 0 WWW C C Rl
I L H R2 db' )
Esquema de Reacgão D: R3
O 0 · OH \ / \ / \ / • · «
-J X-CH-CH-(CH2)m-N-R8 ‘a *7 U, R8 R7 R8a (IXa)
I I II • · ♦ J \ / \ i R* ♦ · R2 (IV)
Base r5\ -HX [Passo Dl] R3I COO/ \ / \ /
N-CH-CH-(CH2)m-0-C C C R°a r7 r8 H-C C C\ / W \ C C RI I I, H R2
Desprotecção [ PassoD2] (X) R3
R5 COO \ / \ / \ /
N-CH-CH-(CH2)m-0-C C C
71, L I II I
H R7 R8 H-C C C \ / \ / \ , C C R1 H R2 db")
Esquema de Reacgão E: R3 O O · OH WWW <> · # I I II • · · J-\ / \ / R1 . . R2 + HO-CH-CH-(CH2)m-N-R5 R8 R7 R8' (XI) (IV)
Agente Desidratante
[ S_tep EI L /Passo E 1 7 R3
R5 COO \ / w w
N-CH-CH- (CH2 ) m-O-C C C
L L L I II I
R5 R7 R8 H-C C C W W \ , • C C R1
I L H R2 (Ib' ' ' ) R7. '*7' r " ? R ! ? R ,_g _ó' t , ....... ri431 ,-^rpeenta um R ,, m e R sso como ancenormente deTxnxdos; R repf referido grupo alquilo tendo de I a 4 átomos de carbono? sendo o He; t '* tu i n te grupo alquilo nSo substituído ou tendo pelo menos um sud- de 6 a
Mas fórmulas anteriores. seleccionado do grupo que consiste em grupas srila tendo '10 átomos de carbono? onde o referido grupo arilo ê não fcuído ou tem pelo menos um substituinte seleccionado do Ψ u^a í.íí.,,^4..^ t anterior mente definidor? h torsj representa tlín UP° consiste em substituint.es ? & representa um grupo amxno pretec subsii- , .. „6a . , v representa
alquilo? κ representa um grupo amxno protector? e X um átomo de halogénio ou um grupo sulfoniloxi.
Exemplos de átomos de halogénio que podem ser repres.-ii
- , £>t0IAD lOS cados por X ou Y incluem átomos de cloro? bromo e xodo= - r -de grupos sulfoniloxi que podem ser representados por x u“ v incluems grupos alquilsulfoniloxi? tais como grupos metxIsuIto-niloxi e etiIsulfoniloxi? e grupos arilsulfoniloxi, tais como os grupos fenilsulfoniloxi? 4-metilfenilsulfoniloxi e 4-nitrofenxl-sulfoniloxi e Mão existe particular restricçlo na natureza de grupos protectores de amino que podem ser empregues nas reacções anteriores? uma vez que o grupo é eliminado no decorrer da reacçSo e assim não tem efeito no produto final. Portanto pode ser empregue qualquer grupo que possa proteger o grupo amino de participações indesejáveis na reacçSo» Exemplos de grupas protectores de amino que podem ser empregues na reacção incluem? grupos aralquílo? tal como grupas benzila? β-metoixibenzila e trifenilmetila? grupas trialquilo lo5 grupos acetilo? e os grupas carbonilo? ? tal como grupos trimetilsililo e t-butildimetilsili-acilo? tal coroo grupos forroilo? acetilo e trifluoro-grupos alcoxicarbonilo e aralquilcarbonilo? tal coroo benziloxicarbonilo? g-nitrobenziloxicarbonilo? roetoxi-e t ο κ i c a r bon i 1 o e t—bu. tox icarboni 1 o. e
Destes?
particularmente preferimos os grupo acilo, alcoxicarbonilo e a r a 1 q u i 1 ox i c a r bon i 1 o «
As fases Aí;, Bi, Cl e Dl dos Esquemas de Reacção A, B, Ce D res pec t i vamen te , envolvem todas essencialmente a mesma reacção, na. qual um composto hidróxi de fórmula (IV) é feito reagir com um haleto ou sulfonato de fórmula (VI), <VII), (IX) ou (IXaíj respectivamente, na presença de uma base e de um solvente inerte. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito contrário na reacção ou nos reagentes envolvidos. Exemplos de solventes adequados incluemt nidrocarbonetos, especialmente hidrocarbonetos aromáticos, tal como o benzeno ou tolueno? éteres, tais como o tetrahidrofurario e dioxano; ce tonas, tais como a acetona e me til etil cetona; alcoóis, tais como metanol, etanol e t-butanol? amidas, tais como Ν,Ν-dimetilfarmamida, N,N“dimetilacetamida e N-metil~2-pirrolidona? e sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido. Destes preferimos as cetonas e as amidas. Não há do mesmo modo particular restrição na natureza da base a ser empregue, s qualquer base geralmente utilizada em reacções deste tipo pode ser igualmente aqui empregue, desde que não tenha efeito contrário em qualquer outra parte da molécula. Exemplos de tais bases incluem? hidretos de metal alcalino, tais como o hidreto de litio e hidreto de sódio? alcoxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e 1-but— óxido de potássio? carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio? e bicarbonatos de metal alcalino, tais como bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio. Destes preferimos os hidretos de metal alcalino e os carbonatos de metal alcalina. A reacçSo pode ter lugra sobre uma larga gama de temperaturas, e a precisa temperatura de reacção não é crítica para o invento# Geralmente, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura desde ©°C até 12f3°C (mais preferencial™ mente desde 2ê°C até 8©°C>. 0 tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção s da natureza dos reagentes» No entanto, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente referidas, um período de desde i até 24 horas será normalmente suficiente» 0 composto resultante de fórmula <Ia*> ou <X> pode, se se desejar ser separado da mistura de reacção por qualquer método adequado, como é bem conhecido na técnica» Por exemplo, se for separado pelas fases seguintes? extracção com um solvente orgânico, tal como α acetato de atilo? lavanda a extrato com água? secando-o, por exemplo sobre sódio anidro ou sulfato de magnésio? e finalmente distilando o solvente# Se se desejar, o composto pode ser adicionalmente purificado por várias técnicas convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas de cromato-grafia, nomeadamente coluna cromatográfica ou cromatografia preparativa de camada fina# Alternativamente, o composto pode ser utilizado em qualquer subsequente fase sem qualquer purificação particular intermediária»
Os compostos de partida de fórmula (IV) empregues nesta fase é ou um composto conhecido ou poda ser fácilmente preparado por processos conhecidos, por exemplo, pelo processo descrito no Journal of Organic Chemistry 27, 37Θ3 (1962)#
Nas fases Eí2 e D2, os grupos protectores de amino são se necessário, removidos» Esta reacção de remoção pode ser efectuada por qualquer processo conhecido na técnica, e, como é reconhecido, ο método exacto utilizado dependerá da natureza do grupo protector a ser removido- Por exemplos grupos aralquilo e aralquiloxicarhonilo, tais como o faenzilo e grupos benziloxicar— honilo, podem ser removidos por redução catalítica utilizando um catalisador de paládios grupos trifenilmetilo, grupos trialquil-sililo {tais como trimetilsililo) e grupos t-butoxicarbonilo podem ser removidos utilizando um ácido, tal como ácido acético aquoso, cloreto de hidrogénio - dioxano ou cloreto de hidrogénio - acetato de etilo? grupos acilo (tais como grupos formilo, acetilo e trifluoroacetilo) e grupos alcDxicarbonilo e' aralquil-oxicarbonilo ítais como benziIoxicarboni1o) podem ser removidos pela utilização de um alcali, tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássios ε grupos trialquilsililo, tais como o grupo t-butildimetilsililo, podem ser removidos utilizando um composto capaz de gerar iões de flúor. N3o existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue nestas reacções de despratecção, contando que não tenha efeito contrário nas reacções ou nos reagentes envolvidos. Exemplos de solventes adequados incluem? água? álcoois, tais como metanol e etanolf ácidos gordos inferiores, tal como ácido acéticos éteres, tais como tetrahidrofurano e dioxano; éteres, tais como o acetato de etilo§ e hidrocarbonos hidrogenados, especialmente hidrocarbonos alifáticos halogenados, tal como cloreto de metileno. As reacções podem ter lugar sobre uma larga gama de temperaturas, e a precisa temperatura de reacção não é crítica para o invento. Beralmente, achamos conveniente efectuar as reacções a uma temperatura desde Θ °C até 1 €?θ°C (mais preferencialmente desde a temperatura ambiente até 8Θ°0, O tempo requerido para as reacções podem também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes. Ma entanto, contando que as reacções - Λ V Λ> - Λ V Λ> *1 sejam efectuadas sob as condições preferidas anteriormentís referidas, utn periodo de desde 3€* minutos- até 24 horas ima preferncialmente desde 1. até 1& horas) geralmente será suficien te.
Depois de completada a reacção, o produto da reacção num solvente orgânico, tal como o acetato de eiilo ou o éter distilo, pode ser separado na forma ds- um sal de um composto de fórmula (I) pela adição de um ácido, tal como cloreto de hidrogénio» AIternativamente, o produto da reacção pode ser separado tornando a solução de reacção alcalina seguida da extracção do composto livre de fórmula (I) com um solvente orgânico, tal como acetato de elílo» Se se desejar, a composto pode ser seguxdamente purificado por várias técnicas convencionais, tais como rscrista-1isacão ou as várias técnicas de cromatografia, nomeadamente coluna cromatográfica cromatografia preaprativa de camada fina»
Na fase EI do Esquema de reacção E, um composto hidroKi de fórmula (IV) é feito reagir com um composto de fórmula (XI) a—am i n o—w~h i d r o x i na presenç-a de um agente desidratante» A reacção normaimante e de preferência tem lugar na presença de um solvente» Não existe particular restricção na natureza do solvente empregue, contando que não efeito contrário na reacção ou nos agentes envolvidos» Exemplos de solventes adequados xncluems hidrocarbonos, especialmente hidrocarbonos aromáticos, tais como o benzeno e toluenof hidrocarbonos halogenados, especialmente hidrocarbonos alifáticos halogenados, tais como o cloreto de meti leno e i»2~dicloraetano| cetonas, tais como acetona e cetona eiilo meti105 e amidas, especialmente amidas ácidas gordas, tais como hljN^dimetiltormamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e N-metil-2-pir-rolidonap destes, os hidrocarbonos halogenados e amidas são especialmente preferidos» A reacção pode tsr lugar sobre tuna larga gama de temperaturas, e a precisa temperatura de reacção não é crítica para o invento» Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura desde ©°C até ó£>°C.;; mais preferencialmente desde 10°C até 30°C» Q tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes» No entanto, contando que a reacção seja sfectuada sob as condições preferidas anfceriormente referidas, um período de desde 1 hora até 24 horas será norma1mente suficiente.
Onde representa um grupo protector de amino , 'este pode ser removido por reacções convencionais, como anteriormente referido, em relação ás fases B2 e D2» 0 produto desejado pode ser recuperado da mistura de reacção por métodos convencionais, por exemplo simplesmente pela concentração da mistura de reacção» 0 composto resultante pode, se se desejar, ser seguidamente purificado por várias técnicas convencionais, tais como a recristalização ou as várias técnicas de cromatografia, nomeadamsnte coluna cromatográfica ou cromato-grafia preparativa de camada fina»
Como descrito anteriormente, os compostos do presente-invento podem existir sob a forma de vários isómeros ópticos, devido ao átomo de carbono assimétrico contido no grupo 2-morf-ilinilmetoxi do composto de fórmula (Ia) ou devido ao átomo de
*7 Q carbono assimétrico ou átomos quando R' e/ou R"' representa um grupo alquilo nos compostos de fórmula \!b>« Onde o composto do invento é obtido como uma mistura de isómeros ópticos, a resoiu-ção óptica pode ser efectuada pela reacção de um composto activo opticamente de fórmula (VI), (VII) ou (IX) com o composto de fórmula (IV) na fase Ai, Bi ou Cl por resolução óptica depois da -38-
conversão do composto de fórmula <I> nuai sal pela reacção com um ácido activo opticamente, especialmente um ácido sulfonico ou um ácido carboHílico tal como o ácido L— ou D-canforsulfonico, ácido L- ou. D—tartárico, ácido L— ou D—láctico ou com um ácido L— ou D-amino acilsdo»
Os compostos de fórmula íϊ> podem ser convertidos em seus sais farmaceuticamente aceitáveis pelo tratamento com um ácido por métodos convencionais» Por exemplo, o composto de fórmula <I> pode ser dissolvido num solvente orgânico, tal como o acetato de etilo ou cloreto de metileno, o pode ser adicionado uma quantidade equimolar ou um excesso de um ácido, tal como o cloreto de hidrogénio-dioxano» 0 solvente pode então ser destilado, s o composta resultante de fórmula <15 pode ser obtido na forma de um sal por cristalização ou solidificação num solvente orgânica tal como éter dietílica ou éter diisapropxlica.
Um composto de fórmula (!h> na qual um dos Rr5 g representa um átomo de hidroqénio e o outro representa um grupo alquilo pode ser preparado a partir do composto correspondente no qual ambos R~ e R'^3 representam átomos de hidrogénio, isto é um composto de fórmula ílc)s •w' R:
H\/H
CH R7
SfÇ* SÃt. -- ν'
COO/ \ / \ / CH-(CH2)m-°-C C C (IC) R8 H-C C C\ / \ / \ , c c R1 1 !2 H R2 (na qual R% R"~;; R"~ s R' » ku e m são como anteriormente defini-dos), por alquilaçSo deste composto. Métodos adequados da alquil-açSo incluem uma rearçao redutiva com um composto carbonilo de _ 9 1 f> formu1a K R“‘C~u (XII) .,9 em aue K e n sao laenticos ou d1Teren tes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um qrupo alquilo tendo desde 1 a 3 átomos de carbono, e a alquilaçSo com • -1 um composto de anteriormente definidos. -,ò armais. κ (XIII) r, em qu ϊ- rV“ BB D como
Na reacção de alquilaçSo redutiva, uma base Schif preparada pela reacção de derivado aminoalcoxicuinarina de fórmula (Xc) com o composto carbonilo de fórmula (XII)» e esta base Schiff é então reduzida com um agente redutor (tal como ciano-borohidreto de sódio) ou por redução catalítica numa atmosfera de hidrogénio e na presença de um catalisador de de redução, tal como níquel de Raney ou p 1 auns 3 de ρreTsr "STíCÍ a todos numa 50 fase» Deste ntodo3 · a re seção ê e fectuada de preferência num solvente adequado (por e κ-emplo um álcool 3 tal como metanol OLÁ etanol) e na presença de hidrogénio ío qual está de preferencia a uma pressão atmosférica ou súper atmosfér ica. por exemplo B. pressão desde 1 a S atmosferas) para reduçSo catalítica ou na f, -. % % presença de um agente redutor. A reacção têr^í lugar sobra uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa escolhida não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a um temperatura numa gama de desde ©C'C a 5©°C ide preferência desde até à temperatura ambiente). Q tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos fsetores, nomeadamente dâ temperatura de reacção e da natureza dos reagentes. No entanto, em muitos casos, um período de desde 3€? minutos até 24 horas será normal mente suficiente.
Depois de completada a reacção, o composto desejado de cr fórmula <Xh'> em que R~ representa um átomo de hidrogénio pode ser separado da mistura de reacção por qualquer uma das técnicas convencionais bem conhecidas. Por exemplo, quando a reacção ê conduzida por redução catalítica, pode ser conseguido por filtração do catalisador, seguido da condensação do filtrado5 alternativamente, quando um agente redutor é utilizado, uma separação técnica adequada condensando uma solução de reacção sob pressão reduzida e depois extraindo o resídua com um solvente orgânica, tal como o cloreto de metileno ou acetato de exilo.
Alternativamente a reacção de alquilação compreende α
composto de fórmula <Ic) com um composta de fórmula R >6". <XXXI> am que R° ) e X são como anteriormente definidos, isto é um haleto de alquilo ou sulfonato alquilo. Esta reacção tem lugar de preferência na presença de um solvente inerte e de uma base5 as condições de reacção são semelhantes às empregues quando da reacção de um composto de fórmula íIV) com um composto de fórmula (XI? ou <XIa>» De maneira a produzir um composto de fórmula ílb) na qual só um dos e R~ representa um grupo alquilo e o outro representa um átomo de hidrogénio, é desejável empregar cerca de 1 equivalente do composto de fórmula (XIII) por equivalente do composto de fórmula (Ic), ou3 em qualquer caso3 menos de equivalentes do composto de fórmula <Ic>, o produto será predomi-nantemente um composto de fórmula <Ib> em que ambos RJ e R representam grupos alquilo.
ftCTIVIDADE BIOLÓGICA
Os compostos do presente invento tl'm a capacidade de suprimir α aumento da viscpsidada da sangue, a qual por outra lado ocorre como resultado de isquemia cerebral 5 também tt?'m uma patente actividade antireserpina. Por isso, espera-se que os compostos do presente invento melhorem o metabolismo cerebral e a circulação como resultado do seu efeito activação de monoamina e afeito de melhoramento de microcirculaçSo.
Nas experiências seguintes, os compostos do presente invento são identificados pelo número de um dos dos Exemplos seguintes em que este composto foi preparado.
Cl) Efeito antireserpina 0¾ euiimais empregues para o teste eram ratos machos ddY , com 4 semanas de idade pesando cada um de 22 até 27 g. Os animais estavam divididos em 2 grupos, cada um incluindo 3 ratos. O composto a ser testado foi dissolvido ou suspenso numa solução saiina fisiológica, numa solução CHC (carhoximeti 1 celulose ) a 5% ou numa solução de dimetil sulfoxido a 1%, e ΙΘΘ mg/Kg da solução amostisí foram administrados oralmente a cada rato de um grupos ígrupo tratado). Aos ratos do outro grupo só foi dado o solvente sem qualquer composto activo (grupo de controlo). Logo a seguir à administração;, 2 mg/kg d» reserpina foram administrados
Para subcutSneamente a cada rato» Depois de 9® minutos, foi determina do o quanto as pslpebras estavam fechadas (grau de ptosis). if if
^ N -42- a determinação dos classificados como /3 atÉ 1/2 foi clí resultados, os ratos normais sem ptosis foram enquanto que um rato que tivesse ptosis de ssifiçado como 1, um rato que tivese ptosis a sificado como 2 e um classifiçado como 3. teste foi calculada, a 2/3 até aos olhos levemente -abertos foi cias rato com os olhos completamante fechados foi A relação inífaidora-reserpina da. amostra em partir da seguinte equação.
Re 1 bç So nibidors- ?5srpina (%) =
Cconfagein do grupo de con t rol o ]~C contagem do grupo tratado.1 [contagem do grupo de controlj
Os resultados encontram—se no Quadro 4» «Ν . \· ; QUADRO.....4 .· : '''
Composta em teste HeIaçaoini u1dora-reserpi na Composto do Exempla í 86 Composto do Exempla 2 100 Composto do Exempla ó 1 ΘΘ Composto do Exemplo 4 1ΘΘ Composto do Exemplo 8 100 Composto do Exemplo 9 71 Composto do Exempla 1© 77 Composto óa Exemplo 11 100 Composto do Exempla 15 100 Composto do Exemplo 16 100 Composto da Exemplo 17 100 Composto do Exempla 18 1Θ0 Composto do Exemplo 19 10Θ Composto do Exemplo 22 100 Composto do Exemplo 23 100 Composto do Exempla 25 100 Composto do Exemplo 26 100 Composto do Exemplo 27 100 Composto do Exempla 28 100 Composto do Exemplo 29 100 Composto do Exemplo 30 10© Composto uO Exemplo 31 100 Composto do Exemplo 32 100 Composto uO Exempla 33 100 Composto do Exempla 34 100 Composto do Exemplo 35 100 Composto da Exempla 36 Í00 Composto do Exemplo 37 100 Composto do Exemplo 40 100 Composto do Exemplo 41 100 Composto do Exemplo 42 100 Composto do Exemplo 43 100 => Ν' . ; , ..·cv (2) Efeitos inibidoresno aumento da viscosidade do sangue seguindo a isogemia cerebral
Ratos machos adultos da raça Wistar foram divididos em dois grupos, cada um incluindo 6 ratos» A amostra teste foi dissolvida ou suspensa numa solução fisiológica salina ou numa solução CMC a 0,5%, e iΘ0 mg/Kg da amostra foram administrados oralmente a cada. rato de um - grupo (grupo tratado)» Aos ratos do outro grupo foi sé dado o solvente sem qualquer composto activo (grupo de controlo).. Imediatamente depois da administração, 40 mg/kg de pentobarbital foi administrado iniraperitonealmente a cada rato para o anestesiar» 0 rato foi mantido deitado de costas» 0,6 ml de uma amostra de sangue foi recolhida da veia jugular de um dos lados» Utilizando um viscosimetro de sangue (Biorheolyzer, Tokyo Keiki), as viscosidades do sangue foram medidas a uma velocidade de corte de 37,5/sec, 75/sec, 150/sec e 375/sec« As artérias carétidas comuns de embos os lados foram ligadas durante uma hora para induzir a isquemia cerebral incompleta, e 0,5 ml de sangue foi recolhida da. veia jugular do outro lado para medir a viscosidade da mesma maneira anteriormenie mencionada» A inibição do aumento da viscosidade do sangue pela a droga em teste foi calculada de acordo com a seguinte equação a cada velocidade de corte»
As experiências foram efectuadas utilizando vários dos compostos do presente invento assim como o composto conhecido, hidrocloreto de indeloxazina.
-4Ε ínxfaxção do aumento da viscosidade do s-anque (A) = CAumento da viscosidade do sangue [aumento ds. viscosidade do induzida por ligação no grupo de - sangue induzida por ligação controlo <%>3 no grupo tratado (%)3
Caumenta da viscosidade do sangue induzida por ligação no grupo de controlo (%)j
Us resultados estão no Quadra 5
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Composto E-iP. teste Velocida de de i nihição do aumento da visco sidado do sangue (%) veloc idade d o corls/ssc 7**7 pr / Zj ISO 375 Composto do L K SíB p^O í 57 47 59 79 Composta do Exemplo O 57 42 •yc OlJ 19 Composto do Exemplo Tt 65 63 ~7 3 / c* 71 Oofls pGS fco do hKtfííip X o JL PM 83 100 loo Composto do Exemplo 8 / jC 7£i 81 { A íí Composta dO Exemplo 15 1 θ€ΐ 79 97 100 Composto do Exemplo lè 97 75 79 95 Composto do Exemplo i ~? 78 67 / i2. 80 Composto do Exemplo 18 6V 55 71 91 Composta do Exemplo JL. ui. i—5 wJ 61 55 / 0 Composto do Exemplo V ó 88 90 98 Composto do Exemplo 31 / ~T LJ / 60 bz 84 Composto do Exemplo 34 —r t / ò 7 9 cáò 10© Composta dO Exemplo 36 CíjZ 58 53 97 Composto do Exemplo 37 "7*7 85 77 100 Composto do Exemplo 41 68 O / 47 71 Composto do Exemplo 43 72 53 r « C?*r 83 Hidroclo: rato de Indeloxs: zin£ i <droga 55 47 ET·” W‘<£i. 79 de controlo) 47-
Os resultados dados anteriormente demonstram que os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregues para melhorar a circulação cerebral e o metabolismo., Para este fim, podem ser administrados oral mente ou parenteralmente em formas adequadas à sua determinada via de administração» Por exemplo para a administração oral, é possível empregar tais preparações como pás, grânulos, comprimidos ou cápsulas, enquanto que para a administração parenieral, tais formas como injecçõss, supositórios e emplastros podem ser apropriados» 0 próprio composto pode ser empregue sozinho ou misturado com quaisquer outros suportes farmaceuticamente aceitáveis, veículos ou diluentes. A dosagem preferida pode variar, dependendo da natureza da perturbação a ser tratada, da idade, da condição e peso corporal do paciente e do modo da administração§ de qualquer modo, é preferida uma dose diária de 1 até I.000 mg, mais preferencialmente de i até 100 mg, se o composto for administrado oralmente5 e é preferida uma dose de desde 0,1 até 100 mg, mais preferncialmente desde 0,5 até 3Φ mg, se o composto for administrada intravenosamente» Os compostos podem ser administrados em doses simples ou divididas uma a 3 vezes por dia, dependendo dos sintomas» 0 invento ê mais adiante ilustrado pelos Exemplos que se seguem os quais demonstram a preparação de alguns dos compostos do presente invento. As subsequentes Preparações ilustram a preparação de alguns dos materiais utilizados nestes exemplos, enquanto que as subsequentes Formulações ilustram composições do invento» 1 w*'1
-4 η- EXEMFLO 1 7-C2-Horfolinil Isnetoxicumarina 1 Ca) 7~(4—t—Butoxicarfaeni1— 2—iaorfolinil)matoxicuaiarina 1..A g de carbonato de potássio foi adicionado a 25 ml de uma solução· de acetona contendo Θ532 g de 7—hidroxicumarina e 0?80 g de 4~t~hutoxicarhoni1-2-E (4-nitrof eni Isttl íoni loxi)meti 1 Ϊ-morfolina (preparado como descrito na Preparação 2)= A mistura de =-€3 b reacção foi então agitada durante 16 horas, enquanto aqueci refluxo» Ao fim deste tempo, a acetona foi removida por evaporação sob pressão reduzida» 0 resíduo foi então extraído com acetato de efcilo, e o extrato foi lavado com água» 0 extrato foi depois seco sobre sulfato de magnésio anidros depois do que o solvente foi removido5 para conseguir o composto em título como cristais» Estes cristais foram purificados por uma coluna de qel de silica utilizando uma mistura de acetato de atilo e cloreto de meti leno a 1 s4 por volume como eluente, para dar Θ ,62 g do composta em título como cristais,, fundindo a í4à°C»
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear CCDCl^}, $ ppms 146 í 9H s singuleto)§ 2,5 - Si ? “ 3 w* (9H, muitipleto> 6,25 (1H, dupleto, J=9 Hz) h « B “ 7 .-3 C2H? muitiplsto) 7,42 /1H, dupleto, J=9 Hz) 7 5 68 (1H, dupleto, J~9 Hz) í(fa) Hidroc1oreto -SiOrtoimil j metoxicuiaarina unsa miscura de ®,62 g >s > >s > • (4-butox icarbon i I o- -marfolinil >meta>;icumarina Cpreparado como descrito na anterior fase (a) 3 e 15 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxana-foi agitada â temperatura ambiente durante 2 horas* No fim deste tempo,,- a solução da reacçlo foi condensada por evaporação sob press-lo reduzida e foi adicionado acetato de etilo» 0 hidrocloreto do composto em título separado como cristais* fundindo a Í85 - 187°C? estes foram recolhidos por filtração* para dar 6,53 q do composto em título*
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear ídimetil sulfóxido hexadeuterado)* $ ppms 2,6 — 4,4 ÍVH, muitipleto)s 6 = 2/ C5 , CSCi (ÍHS dupleto, J=8 Hz)§ — 7,02 <2H, multipletoJs cu = 66 Í1H, mui tiple 8*02 <1HS 9' * 95 C 2H * dupleto* Hz)ρ larqo sinquleto)=
EXEMPLO 2 4—Piet.il—/— (2—ciiorf ol ini I) raetoxio narina i (a) 7-(4-t-Butox i carbon i 1 -2-ino rfoliniDmetaxi -4-tae tile uma rina £535 g ds 7~hidroxi~4-metilcumarina5 Θ,8® g da 4-t-—bu. toxicar bani 1-2-C í 4~nitrafeni1sulfaniioKi >meti1 3-morfalina (preparado como descrito na Preparação 2) e 1,6 g de carbonato de potássio foram adicionados a 19 ml de metil etil cetona, e a mistura de reacção foi agitada durante 23 horasg enquanto eram aquecidos sob refluxo* Foi então condensado por evaporação sob pressão reduzida» Acetato de etilo e água foram adicionados ao resíduo resultante» A camada de acetato de etilo foi separada, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, depois do que o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida* Q resíduo foi então purificado por uma coluna cromatográfica de gel de si1ica utilizando uma mistura de acetato de etilo e cloreto de meti leno a is5 por volume como eluente, para se obter €>,75 g do composto em título como cristais, fundindo a 124-126°C»
Espectro de Ressonância Maanética Nuclear íuBCl-»)
V 1,48 {9H, singuleto)p 2,37 (3H, singuleto)p ·— ST -2-5-0 - / 5 (8H, multipleto) ,τ 1—· ojlí Í1H, largo singuleto) 6,8 - 7,Ô <2H, sTíu Itipleto) N<«*/ 7,52 (1H, largo dupleto, J 2(b) Hidrocloreto de 4-melil—/-(2~morfali«iii >metoxicumarina g /¾ yg*
tpreparado como descrito na anterior fase Ca) 3 foi tratado por processo semelhante ao descrita no Exemplo l(b)5 para dar Θ;iò 1 ds hidrocloreto cristalino do composto em titulo na forma cristais higroscópicos, fundindo a Í69--17Í °Π„ um •g de
Espectro de KessonSncia Magnética Nuclear hexadeuterado), Sppm%
Cdimetil sulfóxido (·> fj •e*'? í 3H ,, singuletoí% -*~j —y 4h-3 Í9H, multipletolp A 91 W t} .W A (1H 5 largo si nguleto) p 6,9 “ 7,1 Í2H=, mui tiplsto)p 7572 · C1H 5 dupleto. J 1 iâ Hz) i 9 n 92 C 2H, largo si nguleto)«
4»B-Diflieti I - /- C 2-mor f ol in i 1 ) metoxicumarina 3 Ca) 7- C 4-1—Bu toK icarbon i I -2-sior f ο I in i 1) irsetoK i-4, S-d i«ne t i 1 - cumarxna
Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2ía)s excepto que foi utilizado ô557 g de 7 - h idrοxi-4,8-—dimetilcumarina e tf?74 g de 4~t~butoxica.rhoniI~2~l (4-nitrofenil — sulfoniloxi)metilHmorfolina (preparada coma descrito na Preparação 2) , para dar β?B4 g do composto em título como cristais, fundindo a 145-~3.47C’C =
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear CCDCI _;, Sppms 1 46 (9H? singuleto)% 2 ;S 26 / TU % ’~‘l· í ^ singuleto)j 2,34 (3H, largo singuleto) 2,5 - • 4,3 C9H, multipleto) 6, tf 8 CÍH, 1arga singuleto) 6 r, Si C1H, dupleto, ã~9 Hs) 7?4tf i 1H, dupleto, J=9 Ηξ) C 2—aiorf ol ini 1) metoxicmnarina 3( b) Hidrocloreto de 4gB—dimetil—7 descrito no
Foi repetido um processo semelhante ao
Exemplo i(b), excepto que foram oxicarboni1—2—morfo1in i1)ne toxi tf,75 g do composto em título na lino5 fundindo a 256-259°C„ empregues tf, 84 g de 7-(4-t-but-4 5 8-d imeti1 cuBiarina, para dar forma do seu hidrocloreto cristã-
V
2,17 Í3H, singulsto); jL tj OÕ (3H largo singulsto) 2,7 - 4?3 Í9H, mu.1 tipi eto) £> , .1 / (1H, largo singuleto) 7,00 (ÍH, dup1eto, J=9 Hs) 7 , 56 (IHS dupieto, J~9 Hs) 9,80 í --¾ íj % ^.ri , largo singulsto) EXEMPLO 4 5,4»8—T rimetil-7- í 5-Morf ol ini I ? Hetox icuun-ar ina. 4 C a)_7- (4—t—Butoxicarboni 1— 2—morf q! ini 1) metoxi—3»4,8—trimetil- C LiíTlârj. Π â 4,84 g de 7-hidrDKÍ-3 = 4s8-trimetiIcuinarina? 9,6 g de 4-t-bu toxicar bani 1-2— C C 4-ni trof eni Isul f oni loxi >—meti 1 3 morf ol ina
Lo na Preparação 2) e 12 g de u a r buR a Lu 0*0 ados- e m 2Θ-Θ ml de dimeti1 for mamida, e a ante 8 horas a A@°C, Ao fim deste temp o ~ ;ra ac etato de etilo e água, A camada de adzcxonaram-se ã mií acetato de etilo foi entao separada, lavada com agua e seca sobre sulfata de magnésio anidro s depois o solvente foi removido por distiiação sob pressão reduzida, para dar o composto em titulo como cristais. Estes cristais foram lavados com pequenas quantidades de acetato de etilo e éter dietilico, e depois recolhido por filtração, para dar 7,35 g do composto em titulo como cristais, fundindo a 124—126 °C,
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^.), Sppm: 1,51 (9H, singuleto)p 2,10 C úH, singu.leto) ρ ’"?* _ £» ς w 4,3 (9H, mu 11 i p 1 e to) p f —5 Λ C3 n 7 i (ÍH, duplefo, 3=9 Hz > ρ / 5 Λ / < ÍH, dupleto, 3=9 Hz), 4(b) Hidroxido de i8—trimetil—'7—<5—morfoiini1)iRetax±cumarina de uffli ioluçSo de cloreto de hidrogénio ;iTi \ acetato de etilo a 4N f o rara adicionados a 6 ,‘87 ‘ q de 7-(4-t~but” ο κ i c ar bon i 1 —2—mo rfolinil) me to κ i —3** 4,8-1 r i me t i I c uma r i n a t p re pa r ad o como descrito na anterior fase ta) 1 «A mistura de reaeç-lo foi nora â cemperarura âssoieniej oepois então aqitada durante O LU·? O c&t-fcsri- ato de etilo foi removida por d i=· ·_.113ç 3Q reduzida* éter distílico foi adicionado ao resíduo, * em titulo foi obtido por f x 1 tr^áqão na forma de cristalino s fundindo a 247- 250 °C a 0 rendimento foi depois da recristalizaçao a partir do etanol= sob pressão hidrocloreto de 5 ? 53 g ,
Magnética Nuclear (dimetil sulfóKido
Espectro de RessonSnc He ad eu te rada),, Sppjas 2 5 €>5 C óH 5 sinquleto)s n 4 η B XO (3H, singulet o) p 2 5 32 (3HS singulet o) p 2 5 7 - 4 3 3 (9H, mui tipleto)p .·*. "f / r (1H, dupleto. *3=9 Hz) 7 5 ôl (IHj dupleto. 3=9 Hz 5 p 9,8 < 2HS largo singuleto), * EXEMPLO 5
3— I sopropi 1 —4„8—diffi-stil—7— C 2—isor f ol ini I) —ntefcoxio mtarina 5(a) 7- (4-t-Bu to;·; icarbon i 1 -Z-morfolin i I) metox i-5-isaoroDÍ 1 -4.8- —d i sis t i 1 c uma r i n a
Foi repetido o processo semelhante a.o descrito no Exempla 4<a>, excepto que foram utilizados ©,93 g de 3-isopropil--7-hidroxi~3,8-tiimetiIcumarina e 1,6© g de 4-t-butoxicarbonil-2--C(4—nitrafenilsulfonilaxi)metil3marfalina (preparado como descrito na Preparação 2), para dar 1,2€» g do composto em titulo como cristais, fundindo a 1©ώ—1©8°C„
Espectro de Ressonância Maonética Nuclear (CDC1-»). Sodaís .t i. 11 OO (6H, dupleto, J=8 H-y *« 1 i*.. í , 1, (9H, singuleto}, SJ 4~. S (3H, singuleto); ‘•”j *tf£. jL. R Í3H, singuleto) ;i -*? =5 - •i— t; - 4,3 (10H, mu11i p1 etc) g L? i: / (i H 5 dupleto, J-9, 5 Hz > s 7,41 íiH, dupleto, J=9, 5 Hz) » 5(b) Fumarato de ó—isoprosil—4 «8—diraetil—/— (2—morfolinil)irietoxi— cuniarina aqua e a
Foi repetido o processo semelhante ao descrito no Exemplo 4<b), excepto que foi empregue 1,1 g de 7-(4-butoxicar--boni1-2-morfolini1)metoxi-3-isopropi1-4,8-dimeti1cumarina preparado como descrito na anterior fase Ca)3 e por, depois da reac-ção, a solução da reacçSo foi condensada, por evaporação sob pressão reduzida» 0 resíduo foi dissolvido na áqua e a solução
aquosa resultante foi lavada com éter dietilico foi então adicionado suficiente carbonato de potássio parai tornar a solução alcalinas Foi separado o composto em título e foi extraído com acetato de· atilo» Cloreto de sódio foi depois adicionado à camada aquosa residual para se separar o sal e depois o composto em tít. que permaneceu na camada aquosa foi extraído com acetato de etilo» Os dois extractos de acetato de etilo foram combinadas e secos sobre sulfato de magnésio anidro» 0 solvente foi então distilada» dando $„86 g do composto em titulo como uma qoma = Esta de metanol contendo 28© mg de ácido fumárico foram adicionados à solução resultante» 0 composto am título separado na forma do seu fumarsto como cristais» Depois da adição de éter dietilico, o composto separado foi recolhido por filtração para conseguir Θ,98 q do composto em título como cristais, fundindo a 188°C.
Espectro de Ressonãnca Magnética Nuclear ídimetil sulfóxido hexadeuterado)„ Spoms 1 os * CJ iUW C 6H 5 dupleto, J-á ET U~* \ s n ·. J Π £ / | q J. / (3H, singuleto)§ 2 ;i 37 í 3H 5 singuleto)s 9 7 __ a n *T tj <IΘΗ, multip 1 S^*D r o (j 4 0 (3H, iargo singu.l eto) ϋ 6,52 <2H, singuleto)? 7 „ 0Θ C1HS dupleto, J=9 S μ-f % a r«-J Πώ ; g 7 3 62 (1H, dupleto, J —9 ,5 H z) = \ EXEMPLO 6 á-Cloro-3d4-dimetii j Z~fl'lOf folxnii ) mstOKXO-Ifllãrina 6 (a) ·- < 4- t-Bu toK icar bon i i —2—nior f o 1 in i 1) mstQK i—6—c 1 oro-: S»4-di~- metiloimarina
Foi repetido um processo -semelhante ao descrito no Exempla 4 ia) , excepto que foram empregues Θ, 85 g de és-c loro-7·-—hidroxi—3?4-dimetilcumarina e 1,a& g de 4-t—butoxicarbonil-2--C (4-nifcrafenilsulfanilGxi)metil3marfalina (preparado como descrito na Preparação 2)? para dar 1,16 g do composto em titulo como cristais., fundindo a 164°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear CCDC1 -, >, £ppms 45 Í9H, singuleto) í 5 C3H, singuleto) 30 <3H, singuleto) / ~ - 4,3 / QM m, ,14··? \ ss ! g illul u-x. (1H, singuleto) 54 <1B, singuleto) &(b) Hidrocloreto de 6—cloro—3.4—dimetil—/— (2—morfolinil )metoKi-cuisarina
Foi repetido o processo semelhante ao descrito no Exemplo 4(fa) , excepto que foi empregue g de 7-<4-t-fauioxi·-carboni1—2-moríolini1Imetoxi—ò—cloro—3,4—dimetiIcumarina ípreparado como descrita na anterior fase < a 5 3 , para dar 0,88 g do composto em titulo na forma do seu hidrocloreto como cristais» 0 composto decompõe gradualmente a partir de 250u C, e funde a 278°C Ccom decomposição)» *
Esosctro ds Ressonância Magnética
hexadeuterado) ? Sppms 06 (3H5 singuleto)ρ <3H, singulsto)p / — 4,3 (9HS multipleta)5 15 / '1 U \ λ 2 { % ΐϊ> x, r» g í_t 1 fcf *n o }« 76 (iHs singuleto)p 80 <2H, largo singuleto)»
J
7- < 2-Morf ol inl 1) iaetQXÍ-4-propi Icumarins / Ca) 7— (4—t—ButoKicarbonil— 2—morfolinil Imetoxi—4·—oropiicufnarina
Foi repetido o processo semelhante ao descrito no Exemplo 4(3)., excepto que foram empregues θ,50 g de 7-hidroxi-4™ --propilcumarina e 0,91 g de 4—t—hLttoKÍcarbonil-2-C (4-metilfenil-sulfoniloxi)metilImorfolina (preparado como descrito na Preparação i>, para dar 0,89 g do composto em titulo como uma goma. 7(b) fialsato de 7— i2~fliQrfolilniitnetoxi—4—propiicumarina
Foi repetido um processo semelhante ao descrito no exemplo 5íb>, excepfco que foram empregues <5,89 g de 7-(4~t-bu.t-OKÍcarboni1—2—morfolini1>metoxi~4—propileumarina Epreparado como descrito na anterior fase (a)3, para dar θ,64 g do composto em titulo na forma de uma amina livre como uma goma. Esta amina livre foi convertida no seu maleaio cristalina pela reacção com €í,24 g de ácido maleico, para render 0,86 g de maleaio, fundindo a 170- í 71 °C.
Espectro de Ressonância Maonética Nuclear (dimetil sulfóxido hexadeutes rada) , Sppms 1,00 (3H, tripleto, -3=6,5 i í, 66 í 2H, mui tipleto)5 -JF . - 4,3 (11H, mu11i p1eto 6, 1Θ Í2H, singuleto)5 6,12 (1H, 1argo singu1eto)5 6,9 — 7,í (2H, multiplstoíp 7,74 (1H, dupleto, 3=9 Hz>5
HidroKidp de 7- C5—N—meti 1 aifiinoproeoKi)-5,4, 8-trimetiIcumarina 8<a)_7- [ 5- (N-t-Hutox ic a r bon i 1 -N—me til amino) p ro po x i 3 ----»4 „ 8-tr i - inetil cuaiarina de uma “3 - 4, S' 9 g de carbonate de potàs· solução de dimetilformamida •irimeti Icumarina e è ,73 g :-io foram -adicionados a 5Θ contendo 35® g de 7-hidro de p~toluenossulfonato ml ix- de 3—<N—t“butoKicarbonil—N—metilaminolpropilo A mistura da rsacçSo foi depois agitada durante 5 horas a &5°C, depois do que foi adicionado acetato de etilo a água» A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio5 e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida» 0 resíduo cristalino resultante foi purificado por uma coluna cromatográ— fica de gel de silica utilizando uma mistura de acetato de etilo e cloreto de metileno a i§9 por volume como eluente» para conseguir 4j,®4 g do composta em título como cristais., fundindo a 110°C, 1 5 4ô í VH 3 singuleto)ρ 15 85 3 25 C2H» multipleto 2 3 i 7 (3H, singuleto)ρ 2 5 30 (3H, singuleto)ρ 2,34 \ 3H fí singuleto)ρ 2 f 9Θ Í3H, singuleto)p Ύ &tsr ( ííH q tripletQj J=7 Hz) 4 ϊ 06 (2H, tripleto, J=7 Hz) 6 s 77 <1H5 dupleto, J =8,5 Hz 7 s 37 (1H, dup1eto? J=8,5 Hz
C LUiggMT 105 3Θ ml. de uma solução de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo a 4N foram adicionadas a 3.,9 g de 7—C3—<N-fc—but— oKicarboni1-N-metilamino)propoxi3-3,4,8-trimetileumarina ípreparado como descrito na anterior fase <a) 3,, e a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente» No fim deste tempo, a mistura de reacção gelatinosa foi condensada por evaporação sob pressão reduzida. Cerca de 2® ml de etanol foram adicionados ao resíduo, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo e depois arrefecida, 4£> ml de acetato de etilo foram depois adicionados, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, para conseguir 2,99 g do composto em titulo, o qual amoleceu a 2Í5*C e fundiu a 253*0=
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (tí i me til sulfóxido hexadeuterado), Sppms 2, ΘΒ <3H, singuleto)ρ 2,21 oH, singuleto)p 2, ©5 — 2, 25 (2H,, mu 11 i ρ 1 s to) s A* ς u‘U <3H, singuleto)ρ 2,59 Γ3Η, singuleto)p 3,08 (2H, tripleto, J=7,5 Hz)p 4,21 <2H, tri p1eto, 3=7,5 Hz)ρ 7,®4 (1H, dupleto, J~8,5 Hz)j 7 63 QH, dupletc, 3=8,5 Hz)ρ
Hid roc I ore to de 7- C 4-M-niet i i atninobutoK i) - 3,4«8- tr ime t i 1 ciiiaar ina 9Ca) **?_Γ Λ C 4- < M- t-butaxicarbon i 1 -N-aisti lamino> ou to xi 1-3« 4,8—trime— ti Icmaiar ina
Foi repetido um proceso semelhante ao descrito no Exempla 8Ca), excepto que foram empregues 0.,96 g de 7-hidroxi-—3s4,8-trimetilcumarina, 2,19 g de p~n i t ro ben senossu 1 f on a to de 4~ÍN-t-butoKicarboniI-N-metilamino)butila e 2r,6 g de carbonato de potássio, e depois o produto foi purificado por uma coluna cromatogrâfica de gel de silica utilizando uma mistura de acetato de etilo e hexarto a is4 por volume como eluente, para conseguir 1,80 g do composto em título como cristais, fundindo a 86°C=
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CoCl^), ê'ppm; í ,, 48 (9H, singuleto)ρ 1, 65 - 1, 95 C4H, mult 2,16 { ~u singuleto)| 2,29 (3H, singuleto)s 2,33 í 3H, singuleto)§ jd tj £50 í3H,, singuleto)p 3,15 45 < 2H, mu11 ·»* 3 vi “ 4¾ 15 (2H, mult 6,76 (1H, dupleto, J=: 7 7*7 (1H, dupleto, J==í 9Cb) Hidrocloreto de /-(4—N—metilaminobutoxi)—3,4,8—trimetil- cusarina ao
Foi repetido um processo semelhante descrito no sj
J
Exemplo 8(b)? cârboni1 M m© sxcspbo :i 1 anuno
butOKi-sparado que fai empregue í?70g de 1 ) butoK i 3—3 s 4, S-trimeti Icttmar como des-cr ito na βπ terior fase (a \ Ί / J 8 para dar em ti tu Io COiTiO c F"* X t. ci X tt fundindo a 197°C« Espec tro d e R pc^ sonãncia Magnèii ca Nuc1ear hex ad euter ado) » Sppms 1,75 “ i, 95 (4H = mui tipleto) c 5 2,09 (3H, s inquieto) p í 3H? £ inquieto) 8 3 X ? C 3H, 5 inquieto) 3 -*7 crsr «*· S[ ww C3HS inquieto) 8 3 oer «L. jj UJ í Θ C2Hr, mui tipleto) M 4,00 - 4, 2© (2H 3 mu1 tipleto) 8 3 703 (1H, d upleto, J —O cr f_j... \ — U ς w * ΙΛ. 7 J 7,59 í 1H, du.pleto, J =8,5 Hz) (dimeti1 '-E4-(N-t- ina ípr q do composto ulfóxido
Hidrpcl preto de 3—clpra-4,,8—dimetil—7-(3-N-metilaminoi3rppQKÍ )- —cumarina 10 í a ) 7— Γ7— l 5— < M—1~butoK icar bon i 1 —M—ise ti I aeiino ) propoxi3 -5—c I oro— -4.8-d ime ti Icuaiar ina r Dl exemplo 8(a), repetido um processo semelhante ao í foram empregues Θ , 65 g de sc ri to rs o 3—c1oro—7— 1uen ossu1f onato ds ,Θ g de carbonato So por uma coluna -hirfrDxi-4,8~dimetiIcumarina, 1,44 g de jg-to 3-(N-t-bufcoxicarboni1-N-metilamino)propilo e 2 de potássio5 para dar, depois da purificaç croma tográfica de gel de silica ut.il is and o uma mistura de acetato de etilo e cloreto de meti leno a ls9 por volume como eluente, 0,93 g do composto em titulo como cristais, fundindo a 16í°C«
Espectro de Ressonânci
Magnética Nuclear (CDuX-,.), Sρpms 15 41 < 9H, singuleto), < 2H, quinteto, 3=7 Hs)? jj jL. / í 3H, singuleto)f 2,50 (3HS singuleto)% 2,87 < 3H, singuleto)ρ 3,44 Í2H, tripleto, -3=7 Ηξ)| 4, @8 <2H, tripleto, 3=8,5 Hc) 6, 86 <1H, dup 1 eto, 3~8 , 5 Hs ) s_ 7,44 f i u \ i. 1 3 jj dup isto, 3=8,5 H2)»
10 (b) Hidrocloreto de 5—cloro—4sb-—*d ime til—'7— C3—N—metilaminopro— poxi)-cumarina
Foi repetido um processo semelhante ao descrito no
, Λ \ ,, ΐ.' ν' ' exemplo 8i b) , sxcepto que foi empregue g de 7---C3-(N—t—bu.t-·· π dk iearboni1-N-metilamino>propox i 3-3-cIoro-45 S-dimeti1cumarina preparado como descrito na anterior fase (a) 1 , para dar Θ.,73 g do composto em título como cristais., os quais amoleceram acima, de 245*C e fundiram a 273°C (com colorarão)=
Espectro de Ressonância. Magnética Nuclear (dimetil sulfóxido hexadeuterado), £ppms 2 5 0 - 2,35 (2H, mui tipieto)% \?1 (3H, sinquleto), es; si p w*? í ÓH , singuleto)p ,95 *-· 3 2 i2H, muItipleto)ρ ,24 (2H, tripleto, J-7,5 Hs)p ,í© (1H, dupleto, J=S,5 Hz)p »3 (1H, dupletDj J“8,5 Hs ).. - ,: \ EXEMPLO 11 3
Hidrocloreto de 5,4-dimetil-7- C4-M-meti laminobutoxi) cassarina 11 Ca) 7— C4—CN—t—butoxicarbonil- N—metilamino) butoxi 35.4-dimetil- CLUiiarina
Foi repetido um processo semelhante ao descrito nc Exemplo SCa), excepto que foram empregues 1,ΘΘ g de 3;s4—dimetil- /-hidroKic u ma r i n a, de p~nitrobensenossultonato 4-CM-t-but- oxicarbonll-s^-meti lamino )hutiio e 2stí5 g de carbonato de potás s:Ld5 para dar 2Γ:Θ6 g do composto em título como um xarope depoi: ad pur if ic açã‘o po r uma coluna cromatogr é. fica de gel de silica ut ilis sendo uma mi stura de acetato de et ilo e hexa.no a 1 s2 por vo lume como eluen ts« »"· tst psct ro d e Ressonância Magnética r 4uclear / r*-rvr·*- ¾ \ uUL· x > p .J Ò'pp«! 1 V 1 5 44 C 9Hs si nguleto)ρ 1 3 6-3 - 1 ~ 85 < 4H ? mu1 tipleto)ρ O •J **7 n A / <3H, si nguleto)ρ ui. n 36 C 3H 3 si nquleto)i O 5 86 < 3H f. si nguleto)o •3 518 tj 4 x C 2Hn mu11i d1eto)ç C5 v 3 .* -í- - 4 513 % 2H ^ mu x t i ρ x e toq ώ 7P 3 / w ·“ 6 ? 96 (ΞΉ j mui tipieto)ρ ” 3 'tx. ~ 7 ? 60 <1H? muitipleto). • (4—N—meti1aminobutox1)- iHb) Hidrocloreto de ó«4—dimeti1 - mmarxna
Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Ν' Ν' exemplo SCb)? ox i carboni 1 -~N-conio descrito em título come ' Λ ν' · excepto que foram empregues 2,, 0« ''q de 7—C4-N—t-but-•met i1amino)butoxi 3-3,4-dimeti1cumarina ípreparado
na anterior fase (a)2, para dar 1= 24 g do composto '} cristais,, fundindo a 19è-í98°C
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear ídimetil sulfóxido hexarfeuterado)5 Sppras 138 - • 1,9 (4H, mu.l tipleto) ρ 2,08 i 3H 3 singu 1 eto) ?, Í3H, singuletolp 2 54 C3H, singu1eto)p 2,8 - 3sΘ5 í2H, muItipleto) 4 3 0 ~ 4,,2 C2H, muitipielo>5 c. '2··~. ~ 7 ,,· @5 C 2H ? mui tipi eto / ii - 7?7’6 \ 1H;i multipleto
‘ía » - ~ ~ q —_s-· - C i M—t-Bii toK icarboo i 1) — N—e ti 1 afiii.no) ργο-dqk i 1 gnetilcufisarifia
Fox repetido um proce ssu s«me 1 ha* i te ao ds~-c ^í** *t 4"* i***. Exemplo Sía), excepto tjU£? foram empregues 15 Θ g de 7- hidroKi- -3,4,8·-1 r i me t i 1 c uma r i n a St ·!··· 3 g de g-toluenossulfonato ds T— ^ _~·_ -butaxicarbonil-N-etilamino)propilo e 3 , Θ g de carbonata de potássio, para ciar 1,2® g do composto em título como cristais, fundindo a i®7°C, depois da purificação por uma coluna cromato-gráfica de gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo e heMa.no a is'2 oor volume como elueníe» ípms
Espectro ds Ressonância Magnética Nuclear CCDC1. i, i i {3H 5 tripleta, d =7 He) i ? 43 <9H, singuleto)1 i ,85 „ .-5 •Sm 4 z0 (oMsxnguleta) O 1 '7 (3H, singuleto)ρ 2 η 2^ (3H, singuleto)§ 2 5 34 í 3H, singuleto)ρ *·?· ·—1 3 A.W < 2H = quarteto, J=7 Hz) '·*· Λ 4 ·.-* - ‘ti (2H, tripleto, d=7 Hz) 4,0cs (2H, tripleta, J=7 Hz) 6,81 í 1H, dupletosr d~i& Hz) 7,42 < ÍH, dupleto, J=l® Hz) 3 5 st 3 3 12Cb) Hidrocioreto dg / — c 3—N—e tilaminop r ο ροκά) ~~5, 4,8—triaiatil·- aunarina
Foi repetido tiffi pro CS E SÍVí p IO 8C b) , e>;cepto que foi emp: car DDH xl ΓΙ ~st.i lamino) proροκi.3-.5 £ como descr ito na an terior fase <a título como cristais, fundin do Espectro d ísf n essonãncia liagné ti' ade-uter w d i-í / , Sppms , 1 ?27 (3H, tripleto, J—7 Hs )» • s 2,4 (2H, multipleto) h 2,08 (3H, singuieto)ξ 2,20 \3H, singulsto) r; 2 s 33 (3H, mui tipleta)§ •X ‘1 ** —r -n» o, o \4H, multipleto) ! 4,20 í 2H, tripleto, J=6 Hp > S 6,98 (1H, dupleto, J=9,5 H 7,55 < 1H, du.pleto, J~9,5 H 2 } 9,36 í ou \ .ui 1 Λ largo singulsto) R ϊ-3Π S-“K;í= I 'fiS.i íi descrito no
Epreparado íUl f óKido -71
EXEMPLO 15 . . · v N
Hid roc 1 ore to ds 7—(5—N—isopropilaminoproDOxi )~5«4«8—triffleta.!— curaarina 15 (a) 7-E5—CM-t-biitoxicarbonil—N-isopropilaiaino) -propoai 1-5,4,8- —trimetl Icumarina 0,23 ml de acetona e €>,3® ml de ácido acético foram adicionados a 15 ml de uma solução metanólxca contendo 642 mg de 7—<3—aminoprcpcíxi)-3,4jS-trimetileumarina (preparado como poste— riormente descrito no Exemplo 17)= Enquanto se conserva a mistura num banho de gelo, foram adicionados 157 mg de cianoborohidreto de sódio. A mistura foi então agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, depois do que foi condensada por evaporação sob presslo reduzida. Foi depois adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, para dar o desejado composto amino livre como um precipitado. Este precipitado foi recolhido por filtração e suspenso em acetato de etilo. 0,42 ml de trietil— aniina e 643 mg de pirocarbonato di—t—butil foram adicionados à suspensão, e a mistura da reacção foi agitada durante 3 horas. No fim deste tempo, foi condensada por evaporação sob presslo reduzida. 0 resíduo foi purificado por uma coluna cromatográfica de gel ds si1ica utilizando uma mistura de acetato de etilo e cloreto de metileno a i s9 por volume como eluente, para se obter 0,57 g de 7-(3-(N-t-butaxicarbonil-N-isopropilamino)-prapoxi3-•~3,4,8—trimetileumarina como crastais, fundindo a 132C‘C.
Espectro de Ressonância Magsiética Nuclear (CDC1-,5, óppmi 1,1/ (6H, dupleto, Hz)| 1,50 <9H, singule-to) $ 1,95 ~ 2,25 (2H, multipleto);'
í*“, ·**^Λ ς Λ.1·»* <3H, singuleto)p í". ·*? , ._··.:· (3H ·., sinquleto)5 í**t í ? úu Í3H, singuleto)p 3 3 3 í C 2H t! dupleto de dupletos. 4,08 <2H, iripieto, J=7 Hz) p 4 5 ã - - 4,8 í 1Η, αία 11 i ρ 1 e to > | U ç O X (1H, dupleto, J=8,5 Hz)s / 3 (1H, dupleto, 0=8,5 Hz). 15(b) Hidroxido de 7— C5—N—isopropiiaminopropoKi)— 5,4,9—triíTistil— cmnarina
Ti te ao descrito no Θ , 52 g de 7—Γ 3~(N ^,4,7- -trimeti Icuntar. ina a) 3 3 para dar €3,44 g
Exemplo S< b5 , excepto que foram empregues Θ, -butoxicarboni1-N-isopropi1amino)-propaxi D-3,4,7-Cpreparado como descrito na anterior fase <a>3, do composto em título como cristais, os quais amoleceram a 27Θ°C e derreteram a 286°C«
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (0.-,0) , *ppm = 15 89 < òH ? dup1eto , J-6,5 Hz > p 2 519 (3Ήi£ singuleto) ρ 2,05 - 2,4 (2H, ··— 5 *-*·-* C6H, singu -* 3 / “ d*, 9 í 2H, T Q*=v ~ 4,2 (1H, 4 r, - 4,6 (2H,
Hz) s mui tipleto) ρ 7,Θ7 < 1H, du.pl e to 5 0=85 5 Hz ) § 7,43 <1H, dupIsto, J=8,5 EXEMPLO 14
, ;< V
Fy.mars.tQ de • C 5—M—meti I s.iri i η o o r o dq x i i cornar ina
Foram repetidos processos semelhantes aos descritos nos exemplos SCa) e 8íb), excepto que foram empregues i ,3 g de 7—hidrocucnarina, para dar 2 ,1 q de hidrocloreto do composto em título como cristais muito higroscópicos. Este hidrocloreto foi dissolvido em 1Θ ml de água„ A solução resultante foi neutralizada pela adição de uam solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e foi depois extraída com metileno extraídofoi seco sobre solvente foi removido por disti dar í ,,66 g de derivado cumarina em título como uma goma * Esta cloreto de meti leno* 0 cloreto de sulfato de magnésio anidro, e o laçlo sob pressão reduzida, para livre correspondendo ao composto goma foi tratada com Θ, 83 g de •ácido fumé.rico, e o produto foi lavado primeiro com éter dieta.— lico e depois com acetato de eti lo;; para se obter 2 , 3Θ g do composto em titulo como cristais, fundindo a 1Θ8°C (com amoleci-men to)«
Nuclear Cdimetil sulfóxido
Espectro de Ressonância Magnética hexadeucerado / , £*ppm« 1,9 - - 2,-3 5 (2H, mu 11 i p 1 e t o ) ρ (3H 5 singuleto), 3,Θ5 <2H, tripleto, 3=8 Hz)p 4,18 <2H, triplsto, 3 =6 Hz > s 6,28 ( 1 H ·_; dupleto, 3=9,5 Hz)p 6,50 (2H, singuleto)ρ 6,8 - - 7,05 (2H* mu11 i o1eto >s
Hz) . 7564 <1Hs dupleto, 3=9,5 Hz)p 7,98 <1H, dupleto, 3=9,5
EXEMPLO 15
Hid rocio rato da -2=» 4~oim0fil~7~ C5-~M~iietiil5.íHínoproDOKiIcmfiarina
Foram repetidos processos semelhantes aos descritos nos Exemplos 8 Ca) e Síb) 5 excepto que foram empregues 288 g de 33~toluenass1.ilfonato de 3-íN~t~butoxicarhoni 1 -H-snefci 1 amino)propilo s í,2 g de 7---hidroKl-35 4“di,Tieti Icumarina. , para dar 1,69 g do composto em titulo como cristais, fundindo a Í0@-1S2°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetil sulfóxido hexadeuterado)s 5'ppms 13 95 ,ii tt 3 (2H5 muitipleto) 2 s 09 i 3H 3 singuleto)§ 9,77 C 3H 3 singuleto)p 2 ? 57 í 3H, singuleto)p 7vSó í 2H 3 tripletDj J=7f5 H 4 3 2Θ (2H 3 tripletoj J=ó Hz) f m. DjV ~ 7 g & 5 (2H3 muitipleto) 7S71 C IH3 dupletos J=9,5 Hz .~i .—ν-ρ* "7 *j »'* »1 y C2H ? largo exoguleco/«
V EXEMPLO 16 seus 7- C 5-N. N-d igisti 1 aminoproDoxi) -3 =_ 4»8-tr imet i 1 ornar ina hidrocloretos í :i2 g de 7—hidroKÍ~3?4?8-triíRetiIcumarina5 í,® g de hidrocloreto cloreto de 3-<dimetilamino)prapile i ,5 q de carboneto de potássio foram adicionados a 3® ml de ce-tona de meti lo etilo» a mistura foi depois agitada durante 9 horas enquanto era aquecida sob refluxo» No fim deste tempo, a solução de reacção foi condensada por evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e água» A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfata de magnésio anidro» O solvente foi depois removido por distilação sob pressão reduzida, e os cristais separados foram lavado* :om éter dietílic para conseguir €»,98 g do composto em título como cristais, fundindo a
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear CCliCl-,.)= Sppms
.J 1 Ώ — 1 £ O 2,6 <4H, multipleto), •d y X ϋ í 3H 5 singuleto) ;i 2,27 Í3H, singuleto)§ 2,3® (3H, singuleto)ρ 2,33 (3H, singuleto)p 4S?9 < 2H, triplsxo, 3--0 Ha.» ρ 6,79 QH, dupleto, J=9 Hz>? 7,36 {1H, dupleto, J~95 Hz)» ®, 9® dos cristais foram feitos reagir com uma solução de cloreto de hidrogénio e acetato de etilo a 4N» para render i,®5 g do hidr ocloreto do composta em título, amolecendo a 22€»°C e fundindo ss! soor- .W£m w u
2 s Θ9 (3H, singuleto)5 2, Θ5 —. O ‘ ·*· -E 1 35 i 2H , mu 11 i p 1 eto) 1 *£ g C -i‘“Í :: singuleto)5 -ç-y ·-- 3 - {3H, singuleto)1 2 ? 77 C 3H ? singuleto)§ 2,83 (3H, singuleto)5 3,1 - - 3,4 (2H, muitipleto)ϋ 4,21 (2H, tripleto, 3=6 Hs);· 7,05 (1H, dupleto, 3=9 Ηΐ 5 s 7 j Ò2 {1H dupleto, 3=9 He).
Hidroeioreto de /-{5-afliinopropoxi)-5«4«8-trimetilcmBarina Í7 (a?_7— C3— (N—t—bu toxicar boni lamino? propaxi 3— 5,4,8—trimeti 1- cu{í§erine ilonedoS d uma ,na e 3,8 g de 5@ m 1 de di- '5Π te ϋ hu ΓS*zi $ w ft camada :o de rnagné ;SXO :uo. 0 duo 4 g de carbonato de potássio foram a< solução de 2,7 g de 7-“hidroMÍ~3,4,8~trimetilcumarina brometo tíe 3—íN—t—butoKicarbonilamino)propilo em 5@ mi de di-metilfarmamida. A mistura foi agitada a 65°C durante 5 depois do que foram adicionados acetato de etiio e água» ft camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada por evaporação in vácuo» 0 resíduo resultante foi recristalizado a partir do etanol, para. dar 3,80 g do composto em titulo como cristais, fundindo a 137°C_ fcspectro de Ressonância Magnética Nuclear <CbCI^.)5 fippms 1 5 4b <9H, singuieto) ρ 1,8 ~ O “7 ·*"· 9 Í2H, muitipleto)p 2,15 Í3H, singuieto)p O (3H, singuieto)ρ O 70 i. 5 <3H, singuieto)ρ 3,35 (2H, quarteto, J=6 Hz)p 4,10 / OU \ ώ,Π J$ tripleto, J=6 Hz)p 4,95 í 1H, largo singuieto)ρ 6,78 (1H, dupleto, J=9 Hz)j 7,35 C1H, dupleto, J=:9 Hz). Í7(b) Hidrocloreto de /- -aiBinQpropQX i 1 ~~5.4«S—triroet i lcumarina 30 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio e acetato de etilo a 4N foram adicionados a uma solução quente de 7—Ϊ3-(N— -t-butoxicarboni 1 amino) propoxi 3-3 ;i 4 ,8-trimeti Icuirsarina lpreparada como descrito na anterior fase (a)J em 40 ml de acetato de etilo, e a mistura foi agitada durante 4 horas è temperatura ambiente,·.
No f ifiJ deste tempo, a m is tura cfYçãpOr* ação in vácuo» para d ar o i Este P rodu to foi recr is ta li 2ado · por YD 1 ume 5 para dar 2,88 g do ci f untí indo a 260*C„ Lsps c t ro d e Resson ãncia M agnét. he>:a deuter ado), ορροί X ,95 - 2,35 Í2H, mui ti p 1 sito -“l ,08 <3H, sinçiul eto) 3 2 21 C3B, singuleto) ΤΪ O ,37 Í3H, singul eto) ; iL, p. — 3,15 C2H, mu 11 ip Isto) 4 or? £ (2H, triple to, J = 6 Hz) 7 5 03 C1H, dupleto, J =9 Hz) i; 7 ,62 íiH, dupleto, J =9 Hz) | 8 "?7 SI A. / (3H, largo sing. ul eto) = s reacção foi concentrada por riposto em título como cristais» oartir de etanol aquoso a 80% rfn SUiToKití -x ,- EXEMPLO 18
Hid roc ioreto d: /- < 4-aiTjinobutQKi--3,4-d ime ti i cumarina
Foram repetido-5 processos semelhantes aos descritos nos Exemplos BC a) e 8<b>? excepto que foram empregues 3 , í Ξ g de B~t.oluenossu.lfanato de 4~<N-t-butoxicarbonilamino5hutilo e ís3 g de 7“hidroKÍ-3?4--dimetilcumarinas para dar 15B7 g do composto em título, o qual amoleceu a 190°C e fundiu a 2Í5°C«
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Cdimetil sulfóxido hexadeu terada> 5 Sρpm s 1,65 “ 1,95 C4H, mui tiolsto) 5 08 < 3H 9 ** ingul etu ) g 36 C3HS s ingul eto) B ? *7 7 - - 3 ? 0 2H? mui ti ple to) g 4 Çt Í5 „ - 4 * 25 (2H ? mu 11 ípl eto) s Ô ς oe? - /3 05 < 2H = mui Ό. p leto)g 7 3 Ô0 C í H s d u p 1 © t ,o? J -7 Hz) p o 0 11 All «f*M <3H, 1 argo singule ta) a EXEMPLO 19
Hidroclpreto d
7-í 4—aminobutoxi)—5,4»8-trimetiIcumarina
Foram repetidos processos E x em pios 8 C a) e 8 (fa), e κ c e p to q ue p-toluenossu1fon a to de 4 í N-1—bu tox ic de 7-hidroxi~3 ,4 ,8~trimeti Ϊcucnarina , semelhantes aos de foram empregues arbonilamino)butil para dar i,7í g d scritos nos 2,91 g de o e i s 3 g o composto em título, fundindo a 245-247°U«
Espectro de Ressonância Magnétic he x ad eu te r a d o) ? ííp pm»
Nu.c x ear (di me til sulfóxido 1,65 05 <4H, muitipleto)§ 2,06 <3H, sinquieto)ϊ 2,20 C3H, singuleto)% 2,34 C3H, singuleto)q 0 7 — T i *·-- 3 — i2H, muitipleto)ρ 4,0 — 4_3 <2H, muitipleto)q 7,02 < 1H, dupleto, Hz>5 7,59 < 1H, dupleto, ύ—Ψ Hz) q 0,20 (3H, largo singuleto). EXEMPLOS 20 ftTé 24 '
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4(a) e 4Ch)s foram obtidos os compostos seguintes. EXEMPLO 20
Hidrocloreto ds 4-etí 1-7—(morfolinil Ímetoxieumarina
Funda a iio°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear ídimetil sulfóKido hexad eu. tarado 5 , 8ppm t í ?23 Í3H, tripleto, 3=7..5 Ha ) 5 2 f 8Θ <2H, quarteto, 3=7?5 Hz)p 2,90 - 4, 37 (9H;t mui tiple to) 1 6,17 < 1H, singuleto)p 6 y V? /3 Θ2 (2H, muitipleto)p 7 7JL j- 5 / i ( ÍH5 dupleto, 3=9 Hz) p Q 7Λ 7 , í *T (2H? 1 arqo sinqu 1 sto > ·-· \ EXEMPLO 21
Hidrocloreto de 7~C2—iriorfolini 1 jmeto%i~5,,4.5~trigBgtilcuffiarina-
Funde a 25© °C Ccoloração)265°C \com decomposição)
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear f D^O} 5 5'ppms Ό 0*3* <3Hp singuleto)p 2 3 57 (3H s singuleto)% 2 j 66 i 3H p singuleto)p 3 3 5 - 4 ?8 (9Hp mu11ipleto)f 5 / O (2H p 1 a rg o s ing u 1 e to). s »'' EXEMPLO' 22 1 )aastQKÍ-
Hidrocloreto de d-cioro-4sB-dimetil-7-(2-faorfolin cumarina com decomposição)* NucIear í D,-O)5 Bppms
Funde a 2to°C (coloração)» 2/5°C Espectro de Ressonância Magnética 1 5 uíb? (3H s siíiyu.lepo) ρ •Ç. s 08 (3H s singuleto)ρ Ck «. 5 i-f 4 5 6 (9HS multipleto)ρ ô / »£> (1H, dupleto, J=8 Hs55 7 ,12 < ÍH? duplstO;, J=8 Hs). EXEMPLO 23
Hid roei ore to de 3«4-dimetil—7-{2-tnorfplinii íntetoxisminarina Funde a 225-226°C {com decomposição)=
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear ídimetil su adeuter ado 5 5 S p μίΤί Ϊ *r .Í~ B 04 {3H 5 singuleto)^ *» 5 32 < 3H 3 singuleto)§ / 4 s4 C 9H, mu1tipleto>è 8 < 2H, muitipleto)| 7, 67 C1H, dupleto, 0===9 Hz ) s O .* n 8Ô <2H, largo singuleto)»
Hidrocl oreto de B—sie 1 -7- ΐ 2-ιγιογ f q! íní 1) metosicumar ina
Funde a JC (coloração), 244- >xc
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (LuU), Sppíns
7 3 *T·-? (3H5 sin qu1eto)! ·«* t: O - 4-9 C9H5 mu.Itipleto) A 5=:-7 a ? -f a (1H, dupleto, -J=9 Hc) 7 77 í 1H? dupleto, J~9 Hs) q 11 (íH? dupleto, J=9,S H *
Ν
EXEMPLO
HidrecIoreto de ; 8—trifiieti 1—7— (4—meti I— 2—morf oi ini 1) metoKi· cumarxina 2 ml de formaideído aquoso a 35% v/v foram adicionados a 2Φ ml de uma solução metanólica contendo 15 i g de hidrocloreto de 3,4«8-trimetil-7~{morfolinil Jmetoxicumarina (preparado como descrito no Exemplo 4). $,2l g de cianoborohidreto de sódio foi depois adicionado à mistura num banho gelado» s a mistura foi agitada durante 4 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi condensada por evaporação sob pressão reduzida, 0 resíduo resultante foi dissolvido em cloreto de meti leno e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio» A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, 0 solvente foi depois removido por disti1ação sob pressão reduzida» 0 resíduo resultante foi purificado por unia coluna cromatográfica de gel de siiica utilizando uma mistura de metanol e cloreto de meti leno a ls9 por volume como eluente, depois do que foi tratado com uma solução de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo a 4N, para se obter 0,85 g do composto em título* fundindo a 248-25$°C,
BLl i YOKlliU
Espectro de Ressonância.· Magnética Nuclear ídimet ísuterado) O ppíTí 5 2»©6 Í3H? si n g u 1 b to ) j 2S20 (3H, singuleto)ρ V τςρτ singulsio)ρ *Ί> QST £· 5 OW <3H, singuleto)ρ 2*7 - 4,4 (9HS muitipleti 6,98 <1H, dupleto, >J= 9 H 7 3 54 \ t Η * dupleto, 9 H:
Hidrocloreto de_5,4,8—trimetil—7—CCS)—€2—taorfolinilImetoxiJ— cumarina 26 (a) 7—t CS)—·4—t—butoxicarbonil—C2—morfolinil )ssetoxii3«4.S—tri— metiicumarina
Foi repetido tun proe s5t?o eeintí x n an te ao descrito no exemplo 4(a)5 excepto que T ΟΙ'“3ΠΙ empregues @ s 63 i g de 7—hidroxi— —3,4 5 8-1rimei iIcumarina e 1,25 q de CS) n * •butoxicarboni 1-2— —C C 4-niirofenilsulfoniloxi) meti13morfolina (preparado como descrito na Preparação 5), para dar I;! 11 g do composto em titulo coiTfO cristais, fundindo a 137-139^0.
Rotação óptica Ecc3J íc=l, dimetiXformamida) 0 Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi o mesmo que o do produto do Exemplo 4Ca)* Zò(b) Hidrocloreto de 3,4,8—·triinet.il—7— tCS)- €2—taorfolinil)meto— xil-cumarina
Foi repetido um processo semelhante ao descri exemplo 4(b), excepto que foi empregue 15&Θ g de 7-CC8-4— ox icarhoni1 — <2—morfolini1)metoxi 3-3,4 s 8—trimeti1cumarina E rado como descrito na anterior fase Ca)3, para dar Θ, 76 composto em título como critais, fundindo a 226-228°0„ to pr n no but-s pado 4
Rotação óptica ΐ&Ι^ + 25Θ% <c=ls Ho0) . deste Q Espectro tíe Ressonância Magnética Nuclear composto foi o mesmo que o do produto do Exemplo 4<b),
EXEMPLO 27
Hidrocloreto ds 7-[(S)-í2-ioorfolinilImetaxilcu-fflarina
Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 26* excepto que foram empregues 0*65 g de 7-h idro1 cutita-rina. e 1,60 g de <S-4~i—butoxicarbonil-2-t(4-nitrafenilsulfQnil-oxi )meti 1 .Imorf olina (preparado como descrito na Preparação 5) 5 para dar 1*@5 g do composto em titulo como cristais* fundindo a i86~i88°C=
Rotação ópfcica Lα3T._ + >’-i? 7 “ 5 íc-1* dimetilformamida) « 0 Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi o mesmo que o do produto do Exemplo 4<a)« 2étíb) Hidrocloreto ds -SB4s8—trisietil—7—l (5> —(2—morfoiinil Imetox-i 3 cus-narina
Foi repetido um proceso semelhante ao descrito no Exemplo 4íh), excepto que foi empregue 1?€»Θ g de 7—C ΐS)—4—t—but-oxicarboni 1 - (2-morf ol ini 1) metoxi 3-3 r, 4 * 8-trimeti 1 cumar ina E preparado como descrito na anterior fase (a)l? para dar Φ,7Θ q do composto em titulo como cristais* fundindo a226-2280C«
Rotação óptics Eííj" n : i * ri_u} » 0 composto foi
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear o mesmo que o do produto do Exemplo 4<b>» deste
Hirirocioreto de 3B4-disnetil-7tCS) {2—fflorf o i in i 1) me toM i j cumarina
Foi repetido um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2h? excepto que foram empregues £?„9© g de 7 - h idrox i - 3„4-—dimetilcumarina e ls9€? g de ÍS)-4-t~-hutoxicarbonil-2-C(4-nitro-fenilsulfoniloxilmetilImorfolina íprsparadocomo descrito na Preparação 5)s para dar 1,37 g do composto em título como cristais, fundindo a 226-228°C»
Rotação óptica la'. 0 Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi o mesmo que o do produto do Exemplo 23- X EXEMPLO 29
H idrocloreLo 8—trigietil—/£ (fi) —(2—isorf olinil ) me to xiloj-fnari na
Foi repetido Exemplo 26 ? excepto que —3 ? 48-1 r i me t i 1 cumar ina -n i t r o f en i 1 stt 1 f on i 1 o x i) -na Preparação 3), para um processo semelhante ao descrito no foram empregues 2?54 g de 7-hidroxi-e 5 5 Θ g de (R) -4-t-buiox icarbon i 1 -2~C C 4~ me *ci 1J mor το 1 xna \ preparado como descrxto dar 3,40 g do composto em título como cristais 5 fundindo a 225-2260C*
Rotação óptica ío.l
D H„0) u
Espectro
Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi o mesmo que o do produto do Exemplo 4Ch) -91
Hidrocloreto de 7C CR)-C2-ffiorfolinií )iBetoxi3cumarina roi repetido ura processo semelhante ao descrito no
Exemplo 2è:i ri.na e 1,86 xcepto que foram empregues ©¥ o 1 g de /-hidroxicuma-g de ÍR)“4-t“buto>iicarhonil-2“C <4-roetilfenilsu.lfo··· niloxi>-metil3morfolina (preparado como descrito na Preparação 4) ;i para dar 15©5 g do composto em título como cristais,' fundindo a i8/—I89°C=
Rotação óptxca E-«3
D ·?' 0 composto foi
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear o mesmo que o do produto do Exemplo líb>. EXEMPLO 31 ‘ '
Hidrocloreto de 5.4—diisetil-7£ CR>-<2—morfolinil ignstoxilcLiioarina
Foi repetido um processo semelhante -ao descrito no Exemplo 2ò? sxrepto que foram empregues ô?90 g de 3?4-dimetil-7~h i d ro x i c uma ri na e 1;8Φ g de (R)—4~t—butoxicarhon.il— 2—C C4~ms— tilfenilsulfoniloxi)—metil3morfolina (preparado como descrito na Preparação 4? = para dar í?4€? g do composto em titulo como cristais n fundindo a 225-228°C r
Rotação óptica 4- 0 spectr d?
Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi o mesmo que o do produto do Exemplo
EXEMPLO 52
Hidrecloreto de 7-E (RS )-5-Aminebutoxi J--3«4B-trimeti icumarina 52 (a)_7E íRS)—5-C t—butoxicarbonilamiriQ) butoxi 3-5,4,8-triinetil- cuniarina 4,02 g de carbonato de potássio foram adicionados a 20 ml de uma solução de dimetilforroamida contendo 1*32 g de 7-hidr-oKÍ~3,4,3-triínetilcumarIna s 2,67 g de D-toluenossulfonato de 3-ít—butoxicarbonilamino)butilo » A mistura de reacção foi depois agitaoa durante 5 horas a 80C'C, depois do que foram adicionados acetato de etilo e água» A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro* e o solvente foi depois removido por distilação sob pressão reduzida. 0 residuo cristalino foi purificado por uma coluna cromatográfica de gel de silica utilizando uma mistura de acetato de etilo e Hexano a 2°5 poi volume como eluente, para se obter 1,B7 g do composto em titulo como cristais a 132-134°C. ô'ppm-3 tspeciru de Ressonância Magnética Nuclear (CECI- ,23 (3H, dupleto, J~7 Hz) § ,43 (9H, singuleto)? ,8 - (2H, mu1tip1eto)p ,16 Í3H, singuleto)p ,30 Í3H, singuleto)ρ ,34 C3H, singuleto)ρ ,55 — 4,-. 5 (3H, muitipleto)p ,65 C1H, largo singuleto, J ,77 <1H, dupleto, J=8,5 Hz) •*y / g -iw (1H, dupleto, J-8,5 Hz) 52í b) Hidrocloreto ds ίΐ—τς. Λί£\> -Τ' Λ4- -Τ -aminobu tOx 11 —ο « 4, tí—trimeti 1- cumarxna 2Θ ml de uma solução de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo foram adicionados a is87 g de 7--C (RS) -5~(t-but-oxicarboni 1 amino) butoxi 3—3,, 4,8-trimeti 1 cumarina L preparado como descrito na anterior fase (a)3= A mistura de reaccSo foi depois agitada durante 4 horas à temperatura, ambiente e depois o composto em título o qual foi separado da mistura da reacçSo foi obtido por filtração e lavado com uma mistura de acetato de etilo e éter dietílico= A recristalisação a d Qf*f "Ξ-SQ LI X LI c * ·" t A ς At, w g do composto em Espectro de Ressonância Magnét hexadeuter ado) ? oppiífS 1,31 (3H, dupleto, J=6 Hc) | 1,9 - •A. p W C 2H5 mu1txpleto)5 2 ? 06 Í3H, singuleto)ρ *-} 1 p JÍ» ÍJ A \*i C 3H ç singuleto)s ,-¾ —Z* Λ 5 -~l£r < 3H s singuleto)5 O 5 ·-* “ p £> 5 í1H5 multipleto) 4,21 (2H, tripleto, J=6 Hs) 7 n 03 \ IHj dupleto, J=9 Hz)?, 7?6í í 1H, d up1eto» J=9 H z); fo p OrV (3H, largo singuleto)» irtir de efcanol anuoso a 90% 95
EXEMPLO 55
Hidrocloreto de 55 í a) 7CCRS? -Γ (RB) —5—AininQDsntoxi3-5-4.8—trimetiicunsarina i— Ç t—bu toK icarbon i 1 astinD) pentoxi 3—5,4 ,8—trifiieti 1— cuatanna 2 ml de uma solução de cloreto de meti leno contendo 2,26 g de a z o d i c a r h ο κ ϊ 1 a t o dietilico foram adicionados gota. a gota a 30 ml a uma solução de cloreto de metileno contendo 2,Θ4 g de /—hidroKÍ-3 •tí—trimetilcumariní 2,50 q de 3—(t-butoxicarbo- nilaminoIpentanol e 3,40 g de trifenilfosfina num banho gelado, A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas â temperatura ambiente. No fim deste tempo, o iação sob pressão reduzida, 0 coluna cromatográfica de gel de acetato de etilo e haxano a 2;3 obter 3,&5 g do composto em 143 ’:tC, ol vsn Le fi ui r ts movido por des ti“ í*jf ·*£ íduo f i □i pu rifiçado oor ama. x1 xca u tix i. X X -cii i do uma mistura Life !D r volu ffiQ c orno eluent e ? para S-B JO. . LU [ffM·! 0 n 0 iTiO cri stais. fundindo B.
Espectro de Ressonância Magnética Nucle í r íppra & , 95 <3H, tripleto, J=7 Hz>§ 1,39 (9H, singuleto)| 1,4 - 2,1 <4H, muitipleto}ρ *7‘ 1 /1 ς i T (3H, singuleto)j 2,28 í 3H, singuleto)5 2,32 Í3H, singuleto)% O q w *T O ··»’ sj i <1H, muitipleto)3 4,12 Í2H, tripleto, 3=6 Hz)s 6 5 8€? (ÍH, duplsto, 3=9 Hz)? /, 38 UH, dup1e10 5 3=9 Hz), •3=9 Hz), X 55(h) Hidroclereto
Qg / Γ l Rh •5—asiiioopsn toxi 3 -5«4«8-trimeti 1 - cum-arma
Fcd repetido um processo semelhante ao descrito no Exempla 52<s5, excepta que foram empregues 3,3Θ g de 7—CÍRSJ-3— — <t—fautoxicarbonilamino)pentoxi3554,8-trimetileumarina lpreparado cama descrito na anterior fase (a) 3,, para dar 2,Θ4 g do composto tu. lo como cristais, fundindo :tro de Res •sorrância Magnética 1,54 { TiJ >*.‘5 1 5 tripleto, *J~/ Hz /, tg 1 ··—: (3H 5 singuleto)5 -7 < 3H, singuieto) 3. 2 ? 30 (3H.. singuleto)5 -*•*1 — v M 5 (2H5 muItipleto) - 2,8 (2H, multipleto); 3,55 - 4,1 (1H, muitipleto)5 4,4 “ 4 3 / (2H, mu11 i p1e10/1 7,€?8 í 1H, dupleto, J~9 Hz)| 7,41 UH, dupleto, 3=9 Hz>*
EXEMPLOS 54 ftTé 45 seguindo um
Foram obtidos os seguintes compostos processo semelhante ao descrito no exemplo 33» EXEMPLO 54
Hidrocloreto de 7-C CS)-5-aminobutoKÍ3-ô.4»8-trimstilcuj»arina
Funde a 232-234
Rotação óptica Cal' .o Κ,Ο) . 0 Espectro de Ressonância Magnética Nuclear composto foi observado de acordo com mesmo do composto como descrito no Exemplo 32íb)» utíS tis? preparado \ EXEMPLO 55
Hidrocloreto de Γ C H) —5—aminobutoxi j —-3«4 = B—trimet ilcumarina Λ Λ " L· !
Funde a
Rotação áptica Ca3' cr cr B w ς w q 1, Ho0) ,, 0 Espectro de composto foi observado ds como descrito no Exempla :
Ressonância Magnética acordo com mesmo do comp I2(b).
Nuclear deste osto preparado
$ ? N
EXEMPLO 3 h
Hidrocloreto ds /—E (RS>—^-asninQ—2—atstilprQPOKi3-3,4.B-trimetil— cumarina
Amoleceu a !ó0°C« Decompôs-se a 258- »C. iínetil sul f óxido
Espectro de KessonSncia Magnética Nuclear heKadeuterado), íppms 1,12 (3H, dupleto, J=7 Hz 5 tt ? 2,θ ~ 2,4 íiH, mui tipieto) 3 Ο ΛΟ C 3H« singuleto)% v ·? 1 C 3H 5 singuleto)ρ *?· i λ! η C‘tJ <3H, singuleto) ; V ^ / - 3,1 5 í2H·.; mu 1 tioleto * p 4,07 Í2H, dupleto, ú~h Hc) 75Φ2 < 1H, dupleto, 3=9 He) I 7,óí í 1 μ - a i s 5 d u ρ1e to, J =9 Hz5 3 S ? 3Φ <3H, largo singuleto) -\'
EXEMPLO
Hid roei preto de 7—E (RS)—3—amina—4—meti lpentox 13-3., 4.8—trinietil— cumarina
Amoleceu, a 240°C« Decompôs-se
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetil sulfóxido he;<adeuterado> ? 5'ppms 1,0Θ < 6H, dupleto, J=6,5 Hz); 1 ,85 — O 3 20 \ 3H 5 íhía 11i ρ 1 eto) ρ 2,09 < 3H, singuleto)s í-fc Í-VJ *· 3 «*· *- C3H, singuleto)p 2,36 Í3H, singuleto)ρ ♦»* ff *-·" w? 40 \1H j mu11i p1sto)ρ 4,28 (2H, tripleto, J=6 Hz)p / if f£eO (1H, 7,62 (IH, dupleto, J=9 Hz)p r* ·~7:Τ O t; .w·—1 (3H, largo singuleto).. EXEMPLO 38
Hidrocloreto de 7—£ (RS#— trans-(2—aminocxclohsKxi )fnetoxi.3—5«4»8— —trimeti1 cumarina
Fundiu a 2v3-k!Vè°C (com decomoosicSo)» dimetil sulfóííido
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear hexadeuierado; ·., £ppms i 5 0 — 2S3 í9H, muitipleto)| 2,0és C3H, singuleto)? 2,21 <3H5 singuleto)? '*? (3HS singuleto)% *? 7 -** * “3* "? *-* 5 ·-·* (ií-L tnul tipleto);; -r _ -?í ™" 4 3 0* C2Hs muItipleto), 7 3 05 (1H, dupleto, J=9 Hz)? 7 5 fel UH? dLipleto? J=9 Hs)? 8 38 / *7}J \ --11 3 3 largo singuleto)=
Λ >> EXEMPLO 39 ’ Λ '· tq *~r »5 s-
Hidroeioreto ds 7—ECRS —trimetilcunsarina í.i-aiiinoc;icioheKii )metaxx 3
Fundiu a 261-265°C (cqsí deco®posição) =>
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Cdiroetil sulfóxido hexadsuterado)3 Sppms X ς X jÍ. jj Ji í 9H 3 iuu 11 i p 1 e to > ?, 2 5 Θ9 < 3H 5 sinquieto)\ O *>“? f TjJ |V| J3 ιΐ w i ¾ ·*«* 3 2j singuieto)^ 2 5 36 (3H ¥ singuleto)£ T Γ? _ “7 <L J η --1¾ O <ÍHS multipleto)5 4 = 0 ~ 4,2 7505 (1H, dupletoj J=9 Hz) 5 7,58 (1H, dup1eto = J~9 Hz)p 8?3Θ C 3H, largo siπguIsto)= V EXEMPLO 4Θ
Hldrocloreto de 7-ECRS) trans qu cis—<2—aminaciclooentil)metoxi3— —5,4«6-trimetiIcurearina
Fundiu a 264°C (coloração), 265-269°C <com decomposição) a
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear CDo0) oppms O 1 £, 1ϋ í 3H 5 singuleto); V A» Jt C 3H s singuleto)% •“*T (3H, singuleto)? -i _ Am ·!· _ T *“> *~r j; .£» (7H9 multipleto)^ 4,0 - - 4 s 25 > Í1H? multipleto) 4 ;i 4 b (2H5 dup1eto 3 J=6 Hz)ϊ 7 s 08 (ÍH? dupleto, J=9 Hz)| 744 í 1H 3 dupleto* J=9 Hz)r.
•x "V EXEMPLO 41
Hidrocloreto de /-CCRS)—trans ou cis-(2-afflinociclopentilImetoxi]— —3,4« 8—trimeti lcumarina descrito sis pec tro
Este é o diastereoisómero do composto preparado no Exemplo 4®. Fundiu a 26® °C (com decomposição), de Ressonância Magnética Nuclear CD.^0) Sppms como i _ 4. s 1 •"5 Í3 C6H 5 mui tipleta >| 2,2® Í3H, sinqulet o); 2 a 37 (3H, singulet o) i 2,4® Í3H, sinqulet •o) % 3,® - 3,3 C1H, muI tiple to) {i 4,3 - 4,45 í (1H, mu 3. tiple to / s 4,6® (2H, dupleto ^ J~6 Hz)p 7,22 (1H, dupleto. 3=9 Hz)5 7,58 í 1H, dupleto. 3=9 Hz)» EXEMPLO 42
Hidrocloreto de / CÍRS>—3—ímetilamino)pentoxiH—3, ,B—'trimeti 1- cumarma
Fundiu a 2:l«-220°C„
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (Do0) Sppms 1,52 C3H, tripleto, J=7 105- 105-
2,2 - 2,45 <2H, multipleto); 2,26 (3Η, sinquieto) ρ 2,32 (3H5 singuleio) s; 2,8 <2HS muitipleto)5 ,95 Í1H, multipleto); 7,Θ9 (1H ? dup1e to 7,42 (ÍH.? dupleto J =9 Hz 0=9 Hz
EXEMPLO 45
Hidrocloreto dl 7-CCRS)· cumarxna
Fundiu a Vò· --S . V. • í dimati 1 aunino) butox i 3-3,4 = 8-trimetil-
Espectro de hexeuterado)
Ressonância Magnética Nuclear Cdimeti 5'ppms sulfóxido 1 ? 34 (3H? dupleto, 3=7 Hz>| í ?S — 3 w % 3H o fnu 11 i p 1 e t o} 5 2 ? 06 C oH 3 singuleto)? 2 «20 C3H? singuleto5 s '£. 3 OO <3H, singuleto)ρ 2 ;i 66 \ 3H j S5 JL FíQO 1SID / r j*l 3 / O (3H, singuleto)p 3;J 1 - ».·? t| / C1H, muitipletolp 3 A.V C2H5 tripleto, J=ó Hz)p 7, Θ4 (1H, dupleto, J~9 Hz)5 7 y 60 C 1 H , dupletoj 3=9 Hz)p 1 í 1 0 í 1H f, largo singuleto) = Λί\, PREPfiRftÇgQ 1 4-t—ButoKicarboni 1-2— C 4-meti 1 f eni Isul foniloKi) —ms.ti lmorf ol ina 68 g de trietilamina, seguidos de 1*50 ml de cloreto de nustileno contendo 102 g de di-t-butil pirocarhonato, foram adicionados a uma mistura de 10Θ ml de metanol s 200 ml de cloreto de metileno contendo 52 g de 2-bidroximetilmorfolina Cdescrito em Chem = Pharm , Buli» 33 \9> , 3766 <1985)3, enquanto era agitado num banho gelado» A mistura de eracção foi depois agitada durante uma hora adicional à temperatura ambiente» Na fim deste tempo, o solvente foi removido por disiilaçSo sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e água, e a camada de acetato de etilo foi separada, lavada e seca sobre sulfato de magnésio anidro» 0 solvente foi depois removido por distilaçSo sob presão reduzida, para dar 82,9 g de 4—t—butoxicar-bonil-2~hidroximetilmorfolina oleoso» A totalidade deste óleo foi dissolvido numa mistura de 150 ml de cloreto de metileno e 70 ml de trietilamina, e enquanto se e mantinha a solução num banho gelado, 150 ml de cloreto de metileno contendo 73 g de js-toluenossulfonilo foram adicionados gota a gota» Esta solução de reacção foi depois agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, depois do que foi condensada por evaporação sob pressão reduzida» 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, e a solução resultante foi lavadacom -água e condensada por evaporação sob pressão reduzida» Foi adicionado hexano ao resíduo em xarope, de maneira a ajudar o composto em titulo a cristalizar, s os cristais resultantes foram recolhidos por filtração, rendendo 56,8 g do composto em título, fundindo a 85-87·~·0» '10 :tra < de Re ssonSncia Magnétic 1,43 (9Η, sinquieto >1 2„42 (~ΐΗ, singuleto ) u 2,6 - 4,2 Í7H, inult ipleto)5 4 Θθ (2Η, dupleto» d~õ Hz)§ 7, ο6 ΐ 2Η, dupleto= •J=8 Hz) , 7«0*15 C 2Η ? dupleto, ϋ ** W Π ^ / n
çãO i, 40, / q he 4 oh ti u-a como compos nila ÚOS com 47 q rend sr àíg do COi 112-113°C.
Seguindo um processo semelhante ao descrita na Prepara™ -hutoKicarfaonil—2-hidroKÍmorfolina Ca qual é interraediário na Preparação i) foram sulfo-í cloreto de p—nit rohen senossu.1foni 1 o , para jsta em titula como cristais, fundindo a 15 h-4 <9H, singulefco) ?, 2,45 - 4, 1 C7H, muitipleto) 4,17 <2H, duρ 1 e to , u=5 Hz 5 s B, lè C2H, du.pl st o, 3 =8 Hz)? 8 5 45 i 2H, dupleto, J=8 Hz)*
PREFftRAcaQ 5 <R)-4-t-ButoKicarboni 1 -2-1 C4~nitrofsnilsuIfonilgKi)~snatil3inorfelina .sCa? (R>—2—( benzi lox imet.il Itnorfoiina 48 g ds hidrogenossulfato de 2-aminoetilo foram adicionados a 18 ml de égua contendo 13, ó g de hidroxido de sódio, © depois 10 ml de isapropanol contenda 13,6 g de éter (8>-benzil~ —2,3-©ροκ1propi1o £descrito em J. Chem. Soe. ÍC) 1Θ21 (1967) ©
Heterocicloes ió, 381 <1981)1 a 50 °C foram adicionadas gota a gota a esta solução. A mistura resultante foi depois agitada durante 1 hora a 50°C= Mo fim deste tempo, 6@ ml ds água contendo 27 q de hidróxido de sódio foram adicionados è. solução da reac— çSo5 e a mistura foi agitada durante 2Θ horas a 55 °C, Tolueno e uma pequena quantidade de égua foram depois adicionados à mistura da reacção» A camada de tolueno foi separada e seca sobre sulfata de maQnésio anidro, e o solvente foi removido por distilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por uma coluna croma— togréfica de gel de silica utilizando uma mistura de cloreto de metileno e metanol como eluente, para se obter 10,9 g do composto em título como um xarope.
Rotação óptica. lai*" ^ + 4,5 , (puro).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl·^), 6'ppms 2,11 <1H, singuleto)? 2.55 - 3,1 <4H, muitipleto); 3.55 - 4,05 <5H, muitipleto)5 4,51 C2H, singuleto)? 7,30 í 5H, singu1eto).
7,3 mi de trietilamina foram adicionados a 100 ml de cloreto de meti leno contendo 10,,9 g de (R) -2- (benziloximetil) mor-folina [preparado como descrito na anterior fase í&>3, e depois 20 ml de cloreto de metileno contendo 12,1 g de pirocarbonato de di-t-butilo foi adicionado gota a gota à mistura num banho gelada, A mistura foi depois agitada durante 2 horas à temperatura ambiente? depois do que a mistura de reacção foi condensada por evaporação sob pressão reduzida» 0 resíduo foi purificado por uma coluna cromatográfica de gsl de sílica utilizando uma mistura de acetato de ettlo e hexano a ls4 par volume como eluente, para se obter o composto em título como xarope»
RotaçSo éptica [«3% - 17,2% (c-1, clurofármio).
Espectro tíe Ressonância Magnética Nuclear (CDC1^)» £ppms 1,48 (9H, singuletais 2,5 - 4,05 (9H, muitipleto)% 4,52 (2H, singuletolp /%32 (5H, singuleto). 3£c) CR)~4-t~butoxicarboni1-2-(hidroKimeti1)morfolina 4,1 g de pâlatiio sobre carvão a 5% v/v foram adiciona-dos Ή 140 ml de uma solução etanólica contendo 14,2 g de í R)-2-~ -(benziloximetil)-4-t-butoxicarbonilmorfolina [preparado como descrita na anterior fase <b)3»A mistura foi depois agitada a 7Θ°C numa atmosfera de gás de hidrogénio sob uma pressão atmosférica normal. No fim deste tempo, o catalisador foi removido por filtração, 0 solvente foi depois removido por distilaçlo sob
V pressão reduzida, para se obter iv5Ç> g do composto em título como cristais, fundindo a 61~62°Cn
Rotação óptica n - 8,1% Cc=l, dimetiltoririamida)»
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear CCDCi^5, Sppmi •í n~r X 3 <9H 2 3ò C 1H, •~i cr ji. 3 aJ - 49 5<d)_{R) —4—t—butoxicarboni 1 —2~E(4—n i trofsn i1 su 1 foni1οκ i)meti13 - marfolina ao descrito na y de < R > -4-PutO; K1 “ como d&scrito na ior fase Cd) 3 e ò5@ g para dar 10,1 g do .nda a 10ó-107°C» ião óptica Lee3 u — 19 X / 3 0 Espectro de carfaoni1-2-(hidroximeti1)morfoiina Lpreparado an-ni' fui
Cc=1, dimetilformamida) composto foi o mesmo que o do produto da Preparação 2 -\ . s Cl' FREPftRAcSO 4 íR>- -1—Butojí icarbon i i - -1 i4—msti 1 f en i I su 1 f ort i 1 qk i ) — met i i 3 mor foi — xna foi repetido uni processo semelhante ao descrito na Preparação 15 excepto que foram empregues 9,2 g de íR)-4-hutoKÍc·” arfaoniI-2-(hidrPKÍmetiI ímorfolina Γpreparado como descrito na anterior Preparação 3 í d) ] e 8,5 g de cloreto de p-ialuenos5L.ilfo--nzlo, para dar 15s1 g do composto em titulo como cristais,, fundindo a 1Θ5-·1€ί7’:Ό (depois da recristalisação a partira do etanol)«
Rotação óotic .=1 Cal^D ~ 19, 3% íl_-í5 : dimetilforraamida)„ 0 Es pectro de RessonSnci a Magnética Nuclear composto fax o mesmo que o do produto da Preparação 1„ deste '0 ο Λ Ν FREFARftÇgQ 5 (5)-4-t-8uto;·:icartaonil-2-C(4-nitrofenilsulf00..4-1.0¾¾..) mecii Imorfgl; ma .midopropano-l diol 5(a) tS)-M-Benzi 1 -5-c 1 oroace1 adicionado* 39,3 g de 1,2,3,6-di-O-isopropilideno-D-mannitol foram 240 ml de água contendo 35 g de periodato de sódio num banho gelado,, e a mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a desde 5 a 10°C» No fim deste tempo., 24¾ ml de stanol foram adicionados à mistura de reacção, e a mistura roi agitada durante mais 1 hora a desde 5 a 10*C. Mais 24Θ rol de etanol foram depois adicionados. O precipitado resultante foi filtrado, e --'5 g de benzilamina e cerca de 15 ml de níquel de Raney foram adicionados ao filtrado durante 1,5 horas a desde 5 a i©’-‘C numa atmosfera de gás de hidrogénio sob u.ma pressão atmosTérica normal» Foi depui» agitado durante 4,5 horas a temperatura amoiente» No fim deste tempo, o catalítico, foi filtrado» 180 ml de trietilamina foram adicionados ao filtrada e depois 70 ml de cloreto de claroacetilo foram adicionados num banho gelado a desde 10 a 15'-Ό» A mistura cie reacção foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, depois do que foi condensada por evaporação sob pressão reduzida» 0 resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi separada, lavada com água s condensada novamente por evaporação sob pressão reduzida» 0 resíduo foi dissolvido em 300 ml de ácidD acético e 100 mi de água» A solução resultante foi agitada durante 2 horas a í©0oC. No fim deste tempo, a solução de reacção foi condensada por evaporação sob pressão reduzida» 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo» A solução resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro» D solvente foi depois removido por distilação
ί 15 , . . _V , sob presslo reduzIda, 0 resíduo foi purificaoo pur tuna coluna cromatográfica de gel de silica utilizando uma mistura de cloreto de metileno s metanol a 9s1 por volume como eluente, para se obter 33,1 g do composto em título como um xarope.
Rotação optica Ea3 25
D 4.9“. íe-i» dimetilformamida)
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^), $ppms 3, í - •7 / Ο , α C4H, muitipleto)| 4,0ó / ou \ Λ.Π ^ singuleto)s 3,6 - =5 1 w (f <L <5H, muitipleto)f 7«^5 ~ 7,40 C5’ H, muitipleto)= (S)-N i-Benzil-3 -c loroacetamido- m 39,4 g de cloreto de trifsnilmetilo foram adicionados à temperatura ambiente a 2Φ© ml de cloreto de metiieno contendo 33,1 g de {SJ-N-benzil-S-cloroacetamidopropano-l,2-diol [preparado como descrito na anterior fase {&.) 3 e 25 ml de trietilamina. A istura foi então agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, depois do gue a mistura foi condensada por evaporação sob pressão reduzida» 0 resíduo resultante foi dxssoxvido em acetato de etilo s água. A camada orgânica fox separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi removido por distilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por uma coluna cromatooráfica ds gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo e hexano a hl por volume como eluente, para se obter 5Θ,0 o do composto em título como uma goma.» !5 - 4,4'
RataçKo optica D íc=l, dimetilformamida)» \ \ Espectro de Ressonância » ,'ί,ΟΝ
Magnética Nuclear (CDGI-^J , §ppmí 2H? largo dupleto, J = 5,1 í 8H, muitipleto)% 7,5 <2#H, mu11i ρ1eto) 5(c) CS)-4-Benzil-3-OKO· trif eniliaetoxigrsetil ΐ mu r f o 1 i π a 4577 g de hidreto de sódio (como uma suspensão em óleo mineral 55% por peso) foram adicionados a uma mistura de 2ΘΘ ml de dimetiXfarmamída e 66 ml de tolueno contenda 5@;, @ g de (S)-N~ -bens .11-3-c 1 oroacetamido-l-tri f sni 1 metox i-2-prDpanol £ preparado como descrito na anterior fase <b)3» A mistura de reacção foi depois agitada durante 2,5 horas a 1ΘΘ° C sob uma. corrente de azoto» No fim deste tempo? o acetato de etilo e água foram adicionados á mistura de reacção» ft camada orgânica foi depois separada,, lavada com âgu.a e seca sobre sulfato de magnésio anidro,, depois do que o solvente foi removido por distílação sob pressão reduzida» 0 resíduo resultante foi purificado por uma coluna crcmatográfica de gel de silica utilizando uma mistura de acetato de etilo e hexano a ís2 por volume como eluente, para se obter 38E.ó g do composto em título como uma goma»
Rotação óptica íaY <c= d i me t i1formami da)»
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CuCl-,), Sppm; 25V - 3? 45 C 4H, muitipleto)% •i 5 6 ~ 3,95 <1H, muitipleto)p 4,22 < 2H, AB quarteto, delta0,27 ppilí, d — 16 Hz ), 4,53 <2H, AB quarteto, delta®,29 ppm u--15 Hz)? 7,1 - 7,5 < 2€sH, mu 1 ti ρ 1 e to)» \ 5Cd) C 5)—4 —Benzil—2—(trifenilmetoxinieti.1 Imorfolina 3»15 g ds hidreto de alumínio e lítio foram adicionados a 350 ml ds tetrahidrofurano contendo 38,6 g de í S)-4-ben zi1·~3~οκο-ό-(trifeniImetoKimeti1> morfoiina E preparado cama descrita na anterior fase Cc>3. A mistura de reacçlo foi depois agitada durante 3,5 horas num banho de água a 75°C, depois do que foi adicionada suficiente sulfata de sódio cristalino decahidrato para decompor o excesso de hidreto de alumínio e lítio. 0 precipitada resultante foi depais removida par filtra ção» 0 filtrado foi condensado pos· evaporação sob pressão reduzi da, e o resídua resultante foi purificada par uma coluna croma-tográfica de gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo e hexano a Ís2 por volume como eluenta, para se obter 33,6 g do composto em título como um xarope. =i, dimetilformamida)»
Rotação óptica Eaj-4"^ + ó.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^), £ppms 1,8 - 3,8 Í9H, muitipleto) i 3,58 C2H, singuieto)5 7,1 - 7,5 <20H, muitipleto)= 5(e) CS)-4-Benzi1-2-<hidroxiaeti1)morfolina
Uma mistura de 14Θ ml de ácido acética e 7Φ ml de água _o contendo 53,6 g de £S—4~benzil—2—(trifenilmetoximetilImorfolina [preparado como descrito na anterior fase íd)3 foi agitado a 100°C durante 2 horas» No fim deste tempo, a solução de reacção foi arrefecida. 0 trifenilmetanol que foi separado foi filtrado, s depois o solvente foi removido por distilação sob pressão reduzida» 0 ácido acético que permaneceu fax depais removido por
0 N foi distilação azeotrópica com talijfar,_ _ , . , , * r JSnQ» 0 resíduo resultante purificado oor uma coluna de qei _ . , . , . , . , . , ' ' tíae sílica utilizando uma misture de metanol e cloreto de metileno Λ i„e , % is? por volume, para se obter 14,8 g do composto etn título como um Aleo. JL--1
Rotação óptica Ea3 s dimetilformamida)
Espectro de Ressonância Maonétic» μ , H Nuclear ÍCBC1.*), Sppms 1,8 ~ 2,8 <5H, muitipieto)« 3,48 <2H, singuleto>| 3,45 - 4,θ (5H, multipleto)» 7,31 (5H, singuleto), 5í f) CS)-4-Butoxicarbonil ÍMâCSKi meti1)merfoiina 2,3 g de paládio sobre carvão 10% p/p foram adicionados a 120 ml de metanol contendo 14,8 g íS)~4-benzil-2-hidro>;i--metilmorfolina Lpreparado como descrito na anterior fase Ce>3. A mistura foi depois agitada a ó0*C durante 7 Horas numa atmosfera de gás de hidrogénio sob pressão atmosférica normal. No fim deste tempo, o catalisador foi filtrado» 12 ml de trietilamina foram adicionados ao filtrado, depois do que 2Φ ml de uma solução de cloreto de metileno contendo 15,6 g de pirocarbonato de di-t-bu-tilo foram adicionados gota a gota 4 mistura num banho gelado» A mistura foi depois agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, depois do que foi condensada por evaporação sob pressão reduzida» 0 resíduo resultante foi purificado por uwa coluna cromatográfica de gel de silica utilizando uma mistura acetato de etilo e hexano a lai por volume composto em título como ^sr Rotação óptica Ισ,2^^ + como eluente, para se obter um xarope» » <0=1? dimetilformamida)» 12,2 g do
Preparação DKicarhoni anterior f n,1I d para fundindo a
Foi repetido um processo semelhante ao descrito na 1, excepto que foram empregues 1252 q de CS)—4~t-hut- Ã 4™ -(hidroKimeti Dmorfolina [preparado como í descrito na s.ss C f) 3 e 13 s © g de cloreto de p--nitrobenzenossuIf0- dar 195/ g do composto em título como cristais* 107°C.
Rotação óptica Caj‘‘n * 2-i, 1 “ 5 (c=i5 dimetilformamida) 0 Espectro de Ressonância Magnética Nuclear destí composto foi o mesmo que o do produto da Preparação 2»
. V
FORMULAçaO í Cápsulas
Hidroc 1 oreto de 7-E3- (Sv1eti 1 amino) propoKÍ-3r, 4,8-trimetilcuroarina 2Θ r,@ mg (composto do Exemplo 8)
Lactose 158,7 mg /fcíjfeS mg 1,3 mg
Amido de milho Estereato de magnésio mq ma1ha &Θ. ( H S& mg do _ t po de gelat 1Π3
Os pás dos componentes mostrados anteriormente foram bem misturados e filtrados através de um crivo de malha 6Θ malha Standard aqui utilizada é Standard Tylar5, resultante foram pesados e introduzidos numa cápsula de gelatina MO 3 para preparar cápsulas»
.<:(ι < Ο Ν FORMULAcSQ
Comprimidos ΗidrocIdretd de 7 ~· E 3- C Me t i 1amind> propoxi~3 s 4 38-trimeti Icuisarina (composto do Exemplo 8) 205© mg
Lactose 154,, Θ mg
Am ido de milho
Estereata de magnésio 1 ? © mg 200 m q Os pás dos componentes mostrados anteriormente foram hem misturados e prensados em comprimidos pesando cada um 2&Θ mg»
Se necessário estes comprimidos podem ser revestidos
Cápsulas
Hidrocloreio de 7—E<R5)3-amino—2—meti1butoxi 3 -39 4s 8-trimetileumarina (composto do Exemplo 36)
Lac tuse 158,7 mg Amido de milho mg Estereato de magnési o 15 3 mg 250 mg Pés dos componentes an teriormente mostrados foram bem misturados e filtrados através de um crivo de malha 60» 25€> mg do pó resultante foram pesados e introduzidos numa cápsula de eglatina nfiò para preparar capsu FORMULAÇÃO 4
Comprimidos
Hidroc1ereto ds 7—C(RS>3-amino—2-meti1batoKi 3 -35 4 5 8-trimeti1cusarina 2®5 0 mg (composto do Exemplo 36)
Lactose 1545© mg
Amido de milho mg
Esteresto de magnésio í, Θ mg 2©0 mg Os pós das componentes mostrados anteriormente foram bem misturados e prensados- em comprimidos pesando cada um 20® mg» O© n ¢5 L. íHílrj S-ã Γ X kJ com açúcar* estes comprimidos podem ser revestido?

Claims (2)

    5 R3 A-(CH2)m / \ / o-c c coo \ / c (I) \ / \ / \ C c r1 I L H r2 na qual;i A representa um grupo de fórmula (II) ou (IIIís (ui); R4 I N / \ H2C ch2 I I h2c hc- \ / 0 R5 \ N-CH-CH- / U lQ RÔ R^ r8 R g H“ b K são idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo ds hidrogénio3 um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de 4 R ' representa um átomo ds hidrogénio ou um grupo alquilo tendu desde 1 a 4 átomos de carbono? sendo os referidos grupo alquilo n-lo substituídos ou tendo pelo menos um substituinte seleccionado dos grupos ari 1o tendo desde 6 até 1Θ átomos de carbono? onde o referido grupo arilo é nSo substituído ou tem pelo menos um dos substituintes (a) H s-equidamente definido? R''J e R° slo idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo ds hidrogénio ou um grupo arilo tendo de 1 a 4 átomos ds carbono; R'' s Rw sSo idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou uns grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; ou n' e em conjunto representam um grupo alquileno tendo desde 3 m é 1 ou átomos ds carbono, .grupos al :arbonos grupos trifluoromet grupos nitro5 grupos ciano e átomos de halogénios au uns seu sal farraaceuticamente aceitávelp caracterizarfo por compreender as seguintes fasess <a> reacçSo de ura composto de fórmula (IV)5 iqui lo tendo de l até •t i até 4 à fcOíBOB d R3 I ·coo/ \ / \ / HO-C c c I II I H-C C C\ / V / \ c C RlI L H r2 (IV) ( Π3. qu a 1 s R“ 3 C OíTi OíTí c DIFlDOS R·’" s R'~‘ são como anteriormente definidos) cd rfs fórmula CV)s Y~ ( CHr- ) ~fi ' i ff! Cna quais m é como anteriormente definidoρ Y representa um de halogéniop um grupo sulfoniloxi ou um grupo hidróxi: representa um grupo de fórmula <11') ou (ÍII'>s tomo Λ í R4'I N/ \ h2c ch2I I h2c hc-\ / 0 (II' ) r5\ N-CH-CH-R^' R7 r8 _ 5 _ 7 _R ;'na quais rt 9 K e K K " r epre--=Síita um yrupu μ? dIblids·" Smino dia uni grupo aiqux xo 'csndí_s de í a 4 átomos de carbono, sendo o referido grupa alquilo não substituído ou tendo peio menos um substituinte seleccionada das grupos srilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono? onde o grupo arilo é nio substituído ou tem pelo menos um dos substituintes (a)5 anteriormente definidos e R~ representa um grupo protector amimo ou um grupo alquilo tendo de i a 4 átomos de carbono)35 e fhi se necessário, uma das fases ou ícís ί , ' Δ <b> onde A' representa o referido grupo de fáriftula < 11' Ϊ e R‘ representa um grupo protector amxno ou. A representa d reterxDi grupa de fórmula e representa um grupo protect antino5 se remover o grupo protector aminop íc) onde o o r o d u t o ê um composto no qual um ou ambos dos R‘' e K r & p r © s & π 't a um átomo de hidrogénio ϊsb a.1 qui 1 ar o átomo de _ Stidf -Q~ génio para o converti er num grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de i_. =i í DUi l s opcion a1men te sal ifiçando o produto» ?a_ - Fro ~ fj**f ff* acordo com a Re iv i nrf i csçac 15 carac— terizado por os rSâ^SH IlOH- Q condições de reacção serem escolhidos para prs parar ur ti co mposto da > fórmula \I> ou um seu sa15 no qual o reter 2. o d composto tem -a fórmula \ia;s R4 '-_U N/ \ h2c ch2 R3 coo/ \ / \ / h2c ch-(CH2)m-0-C c c \ / I II I o H-C c C\ / \ / \ , C C R1I 12 H R2 (la) Hei qual R"_, R”» R~% R‘ e m sSo como definidos na Reivindicação 1 ·, \ \ 31 „ — Processo de acordo com a Re i v in d icaçSo 25 carsc- teri zado por os reagentes e condições de reacção serem escolhidas pa r a é í« nrspar-a r um compósto de fórmula iI) ou um seu sal na qual m 41 K \~c rou fc·o lie acordo cuuí a ReivindicasIo 1, carsc— rg f x zada par os reagentes s condições de reacçla serem escolhidos 03Λ: Λΐ! = CQfftpwbz· CO uS τ c?rmu1a \1d/» rsiendo composto tem R3 r5 COO (Ib) \ / \ / \ / N-CH-CH-(CH2)m-0-C C C /11 i II I r6 r7 r8 H-C C C \ / \ / \ . C C R1 I L H R2 na qual η = κ 3 $ R&s R7s 8 e !H \sSu LOÍBO US f inidos na Rei v i n d i c aç 'ao 1 . o3-« — ^*’r“OCi Ef3H-w tís acordo com a ReivindicaçIo 4? carac- terizado por os reagentes e condições de reacçla serem escolhidos para preparar um composto de fórmula Π) ou um seu saI ;f no qual R* e R° ambos representam átomos de h xdrogsnxoB óâ = -· Processo de acordo com a Reivindicação c q cs r 0.C terizado por os reagentes e condições de rescçâo serem escolhidos preparar fórmula (ϊ) ou um seu sal quai o f -1 Λβ- preparar um presenta um um grupa .tomo de hidrogénio? ura grupo metiIo, um grupo ura átomo de cloro, ndicaçao 2 ou e condições de í de fórmula (1) hidrogénio. um t ou um gr upo /3, ~ Processo de acordo com a Reivindic Reivindicação ò, caracterizado por os reagentes rescção seriam escolhidos- para preparar ura composto de fórmula Cl) ou um seu sal, no qual R*” repr Φ" upo metilo. um grupo etilo. is □propilo» 8ã,= - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações 2? h e 7; caracterizado por os reagentes e condições de reacçlo serem escolhidas parai preparar ura composto de fórmula (I) ou um seu sal , na qual R'~ representai um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo ou um grupo isopropilo. 9â« ~ Processo de acordo com qualquer das Reivindicações 2 e 6 até 8, caracterizado por os- reagentes e condições de rearção serem escolhidas para preparar um composto de fórmula (I) 4’ ou um seu sal, na qual R representa um átomo de hidrogénio» 10ξ» — Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por os reagentes e condições de reacçlo serem escolhidas para preparar um composto de fórmula (I) ou um seu. sal 5 no qualt _ 1 H“ representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um aromo de flúor ou. um átomo de cloros R*· s R° são idênticos ou diferentes e cada um representa átomos de hidrogénio e grupos metilop e íiâ, - Processo de acordo coo a Reivindicação 1? caracterisado por os reagentes e condições de reacção serem escolhidos para preparar um composto de fórmula (1) ou. um seu sals no qual m é 1« Í2â» - Processo de acordo com a Reivindicação 4? caracterizado por os reagentes e condições de reacção serem escolhidos para preparar um composto de fórmula \I> ou. um seu 5 6 salp no qual ambos R e R representam átomos de hidrogénio» 13â. ~ Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por os reagentes e condições de reacção serem escolhidos para. preparar um composto de fórmula (!) ou. um seu. ΕΪ Ò sal s na qual R~' representa um átomo de hidrogénio e R representa um grupo alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono» 14è » — Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por os reagentes e condições de reacção serem escolhidos para preparar um composto de fórmula íl) ou um seu. sai, na qual R"'"’ representa u.m átomo de hidrogénio e R” representa um grupo meti lo» í 5ã» — Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por os reagentes ou condições de reacção serem escolhidos para preparar um composto de fórmula íl) ou um seu 5 L· sal5 na qual R e R são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo meti lo ou. etilo» Ifeã» ~ Processo de acordo com qualquer das Reivindica” ções 4 e 12 até 15, caracterizado por os reagentes e condições de reacção serem escolhidos- para. preparar um composto de fórmula (I) i .s:. ;; V1 · .Λ _í ou um ssu sai, na qual K representa um atomo os nitirogemo, um átomo de cloro ou uns grupo meti 1 o = 171·» - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações 4 e 12 até 16, caracterizado por os reagentes e condições de reacção serem escolhidos para preparar um composto de fórmula Cl) ou um seu sal, na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo= 181» - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4 e 12 até 17, caracterizado por as reagentes e condições de reacção serem escolhidos para preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal , na qual R'~’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo= 191 » - Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por os reagentes e condições de reacção serem escolhidos para preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal3 na quais R‘l representa um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou um grupo metxlo;; “s R*~ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti!o3 R'-’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti Ιορ e ambos R~ e R’~ representam átomos de hidrogénio» 201» - Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por os reagentes e condições de reacçSo serem escolhidos para preparar um composto de fórmula (Σ) ou um seu sal, na quais átomo de hidroqénií R representa um grupo meti1o ^ R' representa um átomo de hidrogénio my R’~‘ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti Xo? R~ representa um átomo de hidrogénio”! s R representa um grupo alquilo contendo de carbono = ♦I *s 4* ?.tê 4 aromas o o 21ê» - Processo de acordo com a Reivindicação 4S caracterizado por os reagentes e condições de rsscçSo serem escolhidos para preparar um composto de fórmula (!) ou um seu sal 3 na quais Rx representa um átomo de hidrogénio,, um átomo de cloro ou um grupo metila5 R“ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metiloρ R° representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti1o| R'~ representei um átomo de hidrogénio5 e R“ representa um grupo metilo= 22ã« - Processo de acordo com caracterizado por os reagentes e condiçõ* escolhidps para preparar um composto de f. sal.. na quais a Reivindicação 4, s de reacção serem rmula (I) ou um seu
  1. -1 'a um átomo de cloro ou um R" representa um átomo de hidrogénic qrupo metiios K representa um átomo de hidroqénio ou um qrupo meti lo? R'-! representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti los s í—.-—í K 5 K~ são idtntici metilo ou etilo» ou diferentes e cada um representa um grupo acordo com a Reivindicação 4 de reacCão serem 2õâ* - Processo de caracterizado por os reagentes e condições escolhidos para preparar um composto de fórmula Cl) ou um s sals na qual s 12^ R s R e R“ representam todos grupos metilop R~’ e R“ representam ambos átomos de hidrogénios e r·. tf n R são idênticos ou diferentes e cada um representa átomos de hidrogénio? yrupuís meliloj etxlo e ísupropilu = 241= - Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por os reagentes e condições de rsscçlo serem escolhidos para preparar um composto de fórmula Cl) ou um seu. íi-. j. na. qua 1 = R-5 R~ e R'" representam todos grupos meti lo § -5 K representa um átomo de hidrogénios — A R~ representa um grupo metilo5 e X 7 ρ R'* e RsSo idênticos ou diferentes· e cada um representa átomos de hidrogénio, grupos instilo, etilo s isopropilo» 25s= — Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterisada por 'os reagentes ou condições de reacção serem escolhidos para preparar um composto de fórmula (I) ou um seu Sâi 5 Í1S QUSi * R* , R’ e R’_t representam todos grupos meti los —, 6 ΐ~ e R1' representam ambos grupos metiloi 7 F; R e R~ sSo idfnticos e diferentes e cada um representa átomos de hidrogénio, grupos metilo, etilo e isopropilo. e-εΐ' 2ás- Processo de acordo com a Reivindicas csracterizado por os reagentes e condições de reacção escolhidos para preparart 3,4, 8-trimeti 1 (2-morf o 1 in i 1) me tox icumar ina ρ o,4 axiite«.il 7 t2 itiorlOlinii)íosítuκxcuntarιΓιaρ 3,4,8-trimsti1-7-í 4-meti1-2-morfolini1)metoxicumàrina: 7- C3~NN-d imet i 1 aminopropax i) -3,4,8-1 r imet i 1 cumarina p -<3-aminopropoxi)-3,4,8-trimetiIcumarina5 e /-<3-aminobutoxi)-3,4,8-trimeti1cumarina p ou um seu sal farmaceuticamente aceitável 7-V \ 271» - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações anteriores, caracterizado por os reagentes e condições de reacção serem escolhidos para preparar um composto de fórmula (I) ou um seu. sal , na qual R’~" e Rw sSo nSo idênticos e ou um grupo metiio ou um grupo etilo quandos A representa um grupo de fórmula 1 j g
  2. 2 (III), R“, R'~', R' e R representam todos- -átomos de hidrogénio, R'’~ representa um grupo metiio e m é 1„ 28§U Processo para preparar uma composiçSo farmacêu tica para α tratamento de perturbações cardiovasculares caracie-rizado por se misturar um composto de fórmula (I), como definido na Reivindicação 27 ou um seu sai farmaceuticamente aceitável com um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente» .isboa, ii de Julho de 199©
    J, PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3« 1200 LISBOA
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