CN113292526A - 一种高收率延通心原料药的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种高收率延通心原料药的合成方法，方法是：将香豆素和无水碳酸钾在溶剂中回流反应，香豆素与无水碳酸钾加成反应制得香豆素加成物；将香豆素加成物加入反应器中，搅拌下滴加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，当反应液pH＝6～7时停止滴加，离心分离并用乙酸乙酯洗涤；在另一反应器中加入异丙醇，再加入乙酸乙酯洗涤后的物料，升温搅拌至全溶，常压蒸馏异丙醇，过滤分离后，精制，得到延通心成品。优点是：采用两步法合成延通心，工艺简单，合成路线短，反应时间相应减少，所需反应原料少，且尽可能的避免使用毒性大的原料，减轻环保压力，最终产品收率高，总收率可达34％；获得的延通心原料药产品纯度高，产品质量稳定好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于原料药合成领域，具体涉及一种3-(β-二乙胺乙基)-4-甲基-7乙氧羰基甲氧基香豆素盐酸盐(延通心)的原料药的合成方法。
背景技术
延通心，分子式为C20H27NO5·HCl，其化学结构式为：
分子量为397.90，延通心具有扩张冠状血管的作用，其扩张冠状血管起效较慢，但作用时间较长，能解除心绞痛及急性心肌梗死时的疼痛，增加冠脉血流流量，改善心肌氧供应。在扩张冠状血管的同时，降低冠状循环阻力，显著增加冠脉血流中的氧分压，降低冠状静脉氧差，不改变心肌氧消耗。延通心不影响血压、心率和心排血量。能显著抑制ADP和去甲肾上腺素导致的血小板聚集作用，并能直接阻止血小板聚集，从而防止血栓形成。延通心制剂吸收快，口服300mg，15分钟后血中出现其羧甲基衍生物，60分钟达峰值，从血中消除的半衰期为70分钟，口服本品后48小时内以羧甲基衍生物的形式排泄，70.8％由粪便排出，22.7％由尿排出。临床上适用于冠心病以及预防心绞痛、急性心肌梗死的发作；还可用于手术麻醉时引起的冠脉循环障碍的心率失常。
有文献报导，延通心原料药的合成方法是：以β-二乙胺基乙醇为起始原料，经氯化反应、缩合反应、环合反应、醚化反应、成盐五步化学反应合成，其工艺流程如下：
整个反应需要五步，且所有原料种类繁多，高达十八种，其中氯化亚砜、氯乙酸乙酯和甲醇钠都属于毒性较大的原料，且合成路线长，反应耗时长，由于所用原料较多给环保带来较大影响，总收率只有17.7％。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种合成路线较短、所用原料少、反应时间短的高收率延通心原料药的合成方法，且可提高产品总收率，适合工业化生产。
本发明的技术方案是：
一种高收率延通心原料药的合成方法，包括以下反应步骤：
(1)香豆素加成反应
将乙酸乙酯加入反应器中，搅拌下加入香豆素和无水碳酸钾升温至回流，搅拌反应4小时，降温至10℃～30℃加入氯乙酸乙酯，加毕继续升温回流，反应12小时～14小时后，降温至0℃～20℃加入纯化水，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层；开始搅拌加入浓度为4％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，静置30分钟，弃去碱液层；纯化水洗涤2次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥过夜，得到香豆素加成物；
所述香豆素与乙酸乙酯的质量比为1:11.5；
所述香豆素与无水碳酸钾的质量比为1:1.16；
所述香豆素与氯乙酸乙酯的质量比为1:0.7；
(2)延通心粗品制备
将香豆素加成物加入反应器中，搅拌下滴加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，滴加过程保持温度20℃～30℃，当反应液pH＝6～7时停止滴加，继续保温反应2小时，离心分离并用乙酸乙酯洗涤；在另一反应器中加入异丙醇，再加入乙酸乙酯洗涤后的物料，升温搅拌至全溶，常压蒸馏异丙醇，蒸出异丙醇为加入量的2/5～3/5，冷却降温至0℃～10℃，过滤分离，60℃～70℃干燥20小时～24小时，得到延通心粗品；
所述香豆素加成物与乙酸乙酯的质量比为1:2.2；
(3)精制
将异丙醇加入反应器中，搅拌下加入延通心粗品，搅拌升温使其全部溶解，加入活性炭，升温至回流10分钟～30分钟，过滤，滤液自然析晶4小时，冷却降温至0℃～5℃保持8小时以上，过滤，产品在50℃～60℃减压干燥20小时～24小时，减压干燥真空度为-0.09MPa，得到延通心成品。
进一步的，步骤(3)精制时，所述延通心粗品与异丙醇的质量比为1:5；延通心粗品与活性炭的质量比为1:0.3。
进一步的，步骤(1)中，加入氯乙酸乙酯回流反应时间为12小时。
进一步的，步骤(1)中所述香豆素与氢氧化钠的质量比为1:0.04。
进一步的，步骤(1)中所述香豆素与无水硫酸钠的质量比为1:1.13。
进一步的，步骤(2)中所述香豆素加成物与异丙醇的质量体积比为1:6.6g/mL。
进一步的，步骤(3)中所述延通心粗品与异丙醇的质量体积被为1:3g/mL。
进一步的，步骤(2)中，反应液pH＝6.5时停止滴加。
进一步的，所述香豆素质量含量≥90％；无水碳酸钾纯度≥98％。
本发明的化学反应方程式如下：
本发明的有益效果：
本发明采用两步法合成延通心，工艺简单，合成路线短，反应时间相应减少，所需反应原料少，且尽可能的避免使用毒性大的原料，减轻环保压力，最终产品收率高，总收率可达34％；获得的延通心原料药产品纯度高，产品质量稳定好，适合工业化生产。
附图说明
图1本发明制备的盐酸延通心成品核磁1H NMR图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，但本发明的实施方式并不局限于实施例表示的范围。这些实施例仅用于说明本发明，而非用于限制本发明的范围。
本发明涉及的实施例和对比例使用香豆素质量含量≥90％、无水碳酸钾纯度≥98％均适用于本发明，下述实施例和对比例中使用的香豆素和无水碳酸钾为同一批次产品。
实施例1加成反应
将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应12小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到香豆素加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。
实施例2加成反应
将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应13小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到香豆素加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。
实施例3加成反应
将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应14小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。
对比例1加成反应
将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应6小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到香豆素加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。
对比例2加成反应
将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应7小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到香豆素加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。
对比例3加成反应
将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应8小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到香豆素加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。
对比例4加成反应
将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应9小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到香豆素加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。
对比例5加成反应
将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应10小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到香豆素加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。
对比例6加成反应
将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应11小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到香豆素加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。
表1实施例1-3、对比例1-6不同回流反应时间产品收率和纯度数据表
实施例4取代反应
(1)将氯化氢通入220g乙酸乙酯中，制成乙酸乙酯氯化氢饱和溶液；
(2)将按照实施例1合成的香豆素加成物100g加入反应器中，搅拌下滴加到步骤(1)制备的乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，保持温度25℃，当反应液PH＝6.0时停滴加，滴加结束后搅拌反应2小时，离心分离，用20mL乙酸乙酯洗涤，再向反应器中加入异丙醇660mL，将上述洗涤后的物料加入异丙醇中，搅拌升温至全溶常压蒸馏，收集异丙醇300mL，冷却降温至2℃离心分离，甩干时间30分钟，放入干燥箱中，60℃干燥24小时，得盐酸延通心粗品质量和收率如表2所示。
实施例5取代反应
(1)将氯化氢通入220g乙酸乙酯中，制成乙酸乙酯氯化氢饱和溶液；
(2)将按照实施例1合成的香豆素加成物100g加入反应器中，搅拌下滴加到步骤(1)制备的乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，保持温度25℃，当反应液PH＝6.5时停滴加，滴加结束后搅拌反应2小时，离心分离，用20mL乙酸乙酯洗涤，再向反应器中加入异丙醇660mL，将上述洗涤后的物料加入异丙醇中，搅拌升温至全溶常压蒸馏，收集异丙醇300mL，冷却降温至2℃离心分离，甩干时间30分钟，放入干燥箱中，60℃干燥24小时，得盐酸延通心粗品质量和收率如表2所示。
实施例6取代反应
(1)将氯化氢通入220g乙酸乙酯中，制成乙酸乙酯氯化氢饱和溶液；
(2)将按照实施例1合成的香豆素加成物100g加入反应器中，搅拌下滴加到步骤(1)制备的乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，保持温度25℃，当反应液PH＝7时停滴加，滴加结束后搅拌反应2小时，离心分离，用20mL乙酸乙酯洗涤，再向反应器中加入异丙醇660mL，将上述洗涤后的物料加入异丙醇中，搅拌升温至全溶常压蒸馏，收集异丙醇300mL，冷却降温至2℃离心分离，甩干时间30分钟，放入干燥箱中，60℃干燥24小时，得盐酸延通心粗品质量和收率如表2所示。
对比例7取代反应
(1)将氯化氢通入220g乙酸乙酯中，制成乙酸乙酯氯化氢饱和溶液；
(2)将按照实施例1合成的香豆素加成物100g加入反应器中，搅拌下滴加到步骤(1)制备的乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，保持温度25℃，当反应液PH＝4.5时停滴加，滴加结束后搅拌反应2小时，离心分离，用20mL乙酸乙酯洗涤，再向反应器中加入异丙醇660mL，将上述洗涤后的物料加入异丙醇中，搅拌升温至全溶常压蒸馏，收集异丙醇300mL，冷却降温至2℃离心分离，甩干时间30分钟，放入干燥箱中，60℃干燥24小时，得盐酸延通心粗品质量和收率如表2所示。
对比例8取代反应
(1)将氯化氢通入220g乙酸乙酯中，制成乙酸乙酯氯化氢饱和溶液；
(2)将按照实施例1合成的香豆素加成物100g加入反应器中，搅拌下滴加到步骤(1)制备的乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，保持温度25℃，当反应液PH＝5.0时停滴加，滴加结束后搅拌反应2小时，离心分离，用20mL乙酸乙酯洗涤，再向反应器中加入异丙醇660mL，将上述洗涤后的物料加入异丙醇中，搅拌升温至全溶常压蒸馏，收集异丙醇300mL，冷却降温至2℃离心分离，甩干时间30分钟，放入干燥箱中，60℃干燥24小时，得盐酸延通心粗品质量和收率如表2所示。
对比例9取代反应
(1)将氯化氢通入220g乙酸乙酯中，制成乙酸乙酯氯化氢饱和溶液；
(2)将按照实施例1合成的香豆素加成物100g加入反应器中，搅拌下滴加到步骤(1)制备的乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，保持温度25℃，当反应液PH＝5.5时停滴加，滴加结束后搅拌反应2小时，离心分离，用20mL乙酸乙酯洗涤，再向反应器中加入异丙醇660mL，将上述洗涤后的物料加入异丙醇中，搅拌升温至全溶常压蒸馏，收集异丙醇300mL，冷却降温至2℃离心分离，甩干时间30分钟，放入干燥箱中，60℃干燥24小时，得盐酸延通心粗品质量和收率如表2所示。
对比例10取代反应
(1)将氯化氢通入220g乙酸乙酯中，制成乙酸乙酯氯化氢饱和溶液；
(2)将按照实施例1合成的香豆素加成物100g加入反应器中，搅拌下滴加到步骤(1)制备的乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，保持温度25℃，当反应液PH＝7.5时停滴加，滴加结束后搅拌反应2小时，离心分离，用20mL乙酸乙酯洗涤，再向反应器中加入异丙醇660mL，将上述洗涤后的物料加入异丙醇中，搅拌升温至全溶常压蒸馏，收集异丙醇300mL，冷却降温至2℃离心分离，甩干时间30分钟，放入干燥箱中，60℃干燥24小时，得盐酸延通心粗品质量和收率如表2所示。
对比例11取代反应
(1)将氯化氢通入220g乙酸乙酯中，制成乙酸乙酯氯化氢饱和溶液；
(2)将按照实施例1合成的香豆素加成物100g加入反应器中，搅拌下滴加到步骤(1)制备的乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，保持温度25℃，当反应液PH＝8.0时停滴加，滴加结束后搅拌反应2小时，离心分离，用20mL乙酸乙酯洗涤，再向反应器中加入异丙醇660mL，将上述洗涤后的物料加入异丙醇中，搅拌升温至全溶常压蒸馏，收集异丙醇300mL，冷却降温至2℃离心分离，甩干时间30分钟，放入干燥箱中，60℃干燥24小时，得盐酸延通心粗品质量和收率如表2所示。
表2实施例4-6、对比例7-11不同反应液酸碱度产品产量和收率数据表
实施例7精制
将异丙醇96mL加入反应器中，搅拌下加入实施例5制备的延通心粗品24g，升温至完全溶解，加入活性炭1.2g，升温至回流，脱色10分钟，过滤，自然析晶4小时，冷却降温至3℃析晶8小时，过滤，真空度-0.09MPa以上，温度50℃干燥24小时，得到盐酸延通心成品，盐酸延通心成品重量如表3所示。
实施例8精制
将异丙醇96mL加入反应器中，搅拌下加入实施例5制备的延通心粗品24g，升温至完全溶解，加入活性炭1.2g，升温至回流，脱色15分钟，过滤，自然析晶4小时，冷却降温至3℃析晶8小时，过滤，真空度-0.09MPa以上，温度50℃干燥24小时，得到盐酸延通心成品，盐酸延通心成品重量如表3所示。
实施例9精制
将异丙醇96mL加入反应器中，搅拌下加入实施例5制备的延通心粗品24g，升温至完全溶解，加入活性炭1.2g，升温至回流，脱色20分钟，过滤，自然析晶4小时，冷却降温至3℃析晶8小时，过滤，真空度-0.09MPa以上，温度50℃干燥24小时，得到盐酸延通心成品，盐酸延通心成品重量如表3所示。
实施例10精制
将异丙醇96mL加入反应器中，搅拌下加入实施例5制备的延通心粗品24g，升温至完全溶解，加入活性炭1.2g，升温至回流，脱色25分钟，过滤，自然析晶4小时，冷却降温至3℃析晶8小时，过滤，真空度-0.09MPa以上，温度50℃干燥24小时，得到盐酸延通心成品重量如表3所示。
实施例11精制
将异丙醇96mL加入反应器中，搅拌下加入实施例5制备的延通心粗品24g，升温至完全溶解，加入活性炭1.2g，升温至回流，脱色30分钟，过滤，自然析晶4小时，冷却降温至3℃析晶8小时，过滤，真空度-0.09MPa以上，温度50℃干燥24小时，得到盐酸延通心成品，盐酸延通心成品重量如表3所示。
表3本发明是实施例7-11不同回流脱色时间的产品产量数据表
由表3所示，在精制回流脱色时，脱色10分钟～30分钟，得到盐酸延通心成品收率在89.58％～96.25％；其中精制25分钟时，收率最高，精制收率可达96.25％。
实施例12
(1)香豆素加成反应
降温至30℃加入氯乙酸乙酯，回流反应后，降温至15℃，加入纯化水，其它同实施例1。得到的香豆素加成物物重量为5.5g、收率为47.5％和纯度为98.5％。
(2)延通心粗品制备
搅拌下滴加到步骤(1)制备的乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，保持温度20℃；收集异丙醇，冷却降温至10℃离心分离；放入干燥箱中，50℃干燥22小时，其它同实施例5。得盐酸延通心粗品质量为65.5g、收率为59.5％。
(3)精制
自然析晶冷却降温至0℃析晶8小时，过滤，真空度-0.09MPa以上，温度55℃干燥22小时，其它同实施例10。得到盐酸延通心成品重量为22.7g。
实施例13
(1)香豆素加成反应
降温至10℃加入氯乙酸乙酯，回流反应后，降温至0℃，加入纯化水，其它同实施例1。得到的香豆素加成物物重量为5.7g、收率为49.2％和纯度为96.7％。
(2)延通心粗品制备
搅拌下滴加到步骤(1)制备的乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，保持温度30℃；收集异丙醇，冷却降温至0℃离心分离；放入干燥箱中，55℃干燥20小时，其它同实施例。得盐酸延通心粗品质量为69.7g、收率为63.3％。
(3)精制
自然析晶冷却降温至5℃析晶8小时，过滤，真空度-0.09MPa以上，温度60℃干燥20小时，其它同实施例10。得到盐酸延通心成品重量为21.7g。
实施例10所得盐酸延通心核磁1H NMR图谱如图1所示，将该盐酸延通心进行影响因素试验和稳定性试验结果见表4和表5。
表4影响因素试验结果
表5稳定性试验结果
| 时间(月) | 性状 | 熔点(℃) | 炽灼残渣(％) | 干燥失重(％) | 含量(％) |
| 0 | 白色结晶性粉末 | 160.2 | 0.3 | 0.5 | 99.6 |
| 3 | 白色结晶性粉末 | 160.5 | 0.3 | 0.6 | 98.9 |
| 6 | 白色结晶性粉末 | 159.8 | 0.4 | 0.4 | 99.1 |
| 9 | 白色结晶性粉末 | 160.1 | 0.2 | 0.5 | 99.8 |
| 12 | 白色结晶性粉末 | 158.9 | 0.3 | 0.4 | 98.6 |
| 18 | 白色结晶性粉末 | 160.4 | 0.2 | 0.4 | 99.1 |
| 24 | 白色结晶性粉末 | 160.1 | 0.5 | 0.3 | 99.6 |
由表4和表5可以看出，本发明制备的延通心具有很好的储存稳定性。
以上仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种高收率延通心原料药的制备方法，其特征在于：
包括以下步骤
(1)香豆素加成反应
将乙酸乙酯加入反应器中，搅拌下加入香豆素和无水碳酸钾升温至回流，搅拌反应4小时，降温至10℃～30℃加入氯乙酸乙酯，加毕继续升温回流，反应12小时～14小时后，降温至0℃～20℃加入纯化水，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层；开始搅拌加入浓度为4％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，静置30分钟，弃去碱液层；纯化水洗涤2次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥过夜，得到香豆素加成物；
所述香豆素与乙酸乙酯的质量比为1:11.5；
所述香豆素与无水碳酸钾的质量比为1:1.16；
所述香豆素与氯乙酸乙酯的质量比为1:0.7；
(2)延通心粗品制备
将香豆素加成物加入反应器中，搅拌下滴加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，滴加过程保持温度20℃～30℃，当反应液pH＝6～7时停止滴加，继续保温反应2小时，离心分离并用乙酸乙酯洗涤；在另一反应器中加入异丙醇，再加入乙酸乙酯洗涤后的物料，升温搅拌至全溶，常压蒸馏异丙醇，蒸出异丙醇为加入量的2/5～3/5，冷却降温至0℃～10℃，过滤分离，60℃～70℃干燥20小时～24小时，得到延通心粗品；
所述香豆素加成物与乙酸乙酯的质量比为1:2.2；
(3)精制
将异丙醇加入反应器中，搅拌下加入延通心粗品，搅拌升温使其全部溶解，加入活性炭，升温至回流10分钟～30分钟，过滤，滤液自然析晶4小时，冷却降温至0℃～5℃保持8小时以上，过滤，产品在50℃～60℃减压干燥20小时～24小时，减压干燥真空度为-0.09MPa，得到延通心成品。
2.根据权利要求1所述的高收率延通心原料药的制备方法，其特征在于：步骤(3)精制时，所述延通心粗品与异丙醇的质量比为1:5；延通心粗品与活性炭的质量比为1:0.3。
3.根据权利要求1所述的高收率延通心原料药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，加入氯乙酸乙酯回流反应时间为12小时。
4.根据权利要求1所述的高收率延通心原料药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述香豆素与氢氧化钠的质量比为1:0.04。
5.根据权利要求1所述的高收率延通心原料药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述香豆素与无水硫酸钠的质量比为1:1.13。
6.根据权利要求1所述的高收率延通心原料药的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述香豆素加成物与异丙醇的质量体积比为1:6.6g/mL。
7.根据权利要求1所述的高收率延通心原料药的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述延通心粗品与异丙醇的质量体积被为1:3g/mL。
8.根据权利要求1所述的高收率延通心原料药的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应液pH＝6.5时停止滴加。
9.根据权利要求1所述的高收率延通心原料药的制备方法，其特征在于：所述香豆素质量含量≥90％；无水碳酸钾纯度≥98％。
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN1107151A (zh) * | 1989-07-31 | 1995-08-23 | 三共株式会社 | 香豆素衍生物的制备方法 |
-
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- 2021-06-16 CN CN202110668291.1A patent/CN113292526A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BAUMANE, M.: "Toxicity evaluation of intermediates in carbocromen synthesis", 《AKTUAL. VOPR. GIG. TR. PROFPATOL. PROM-STI.SEL SK. KHOZ.》 * |
| 天津医药工业研究所等: "延通心的合成工艺简介", 《医药工业》 * |
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