CN102757414B - 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法 - Google Patents
艾司西酞普兰草酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102757414B CN102757414B CN201110103057.0A CN201110103057A CN102757414B CN 102757414 B CN102757414 B CN 102757414B CN 201110103057 A CN201110103057 A CN 201110103057A CN 102757414 B CN102757414 B CN 102757414B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- escitalopram
- add
- organic phase
- solution
- oxalate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明提供一种艾司西酞普兰草酸盐的制备方法,该方法包括将S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰用有机溶剂溶解,加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应,完毕后加入水,分离出有机相;向有机相中直接加入草酸,搅拌,得到艾司西酞普兰草酸盐的溶液;然后加入不良性溶剂析晶得艾司西酞普兰的草酸盐。本发明方法克服了产物易分解的缺陷,且操作简单,收率高,终产物纯度高,适宜规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种精神类药物艾司西酞普兰草酸盐,即5-(+)-1,3-二氢-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4氟苯基)-5-异苯并呋喃氰草酸盐的制备方法。
背景技术
艾司西酞普兰,即5-(+)-1,3-二氢-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4氟苯基)-5-异苯并呋喃氰,是一种精神类药物,目前上市的产品是艾司西酞普兰草酸盐,结构式如式I所示,用于制备治疗重症抑郁症(MDD)的药物。CN101426494A(CN200780014675.X)还提供了艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的新用途,在认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
US4943590公开了一种艾司西酞普兰草酸盐的制备方法,(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰与三乙胺、甲磺酰氯在甲苯中反应得艾司西酞普兰的甲苯溶液,减压蒸干甲苯得到油状物,然后柱层析得到艾司西酞普兰固体,得到的艾司西酞普兰固体再用丙酮溶解加入草酸析晶,抽滤,得艾司西酞普兰草酸盐。
此外,现有技术中也有类似的成盐方法,溶剂除了甲苯外,还包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯等来作为制备艾司西酞普兰反应溶剂的技术方案,比如CN101538257A。但这些技术方案均采用了减压蒸干溶剂得油状物后,用溶剂溶解或分离出固体后用溶剂溶解,然后加入草酸或用相同溶剂配成的草酸溶液的成盐方法来制备艾司西酞普兰的草酸盐。
上述制备方法存在的问题是:反应得到的艾司西酞普兰的溶液在减压蒸干或放置过程中分解严重,会产生一个难除杂质,结构如式III所示:
本发明人对US4943590的实施例2或实施例3得到的艾司西酞普兰的甲苯或二氯甲烷溶液中艾司西酞普兰的稳定性进行了研究,发现艾司西酞普兰在二氯甲烷、甲苯溶液中容易分解为化合物III,稳定性研究数据如表1、表2、表3所示:
表1艾司西酞普兰在常温二氯甲烷溶液中的稳定性研究
常温放置时间 | 0h | 2h | 4h | 6h | 8h |
最大杂质(化合物III)(%) | 0.06 | 1.39 | 2.30 | 3.32 | 4.60 |
样品纯度(%) | 99.61 | 97.94 | 97.03 | 96.01 | 94.72 |
表2艾司西酞普兰在二氯甲烷回流状态下(外温40℃)的稳定性研究
回流时间 | 0h | 2h | 4h | 8h |
最大杂质(化合物III)(%) | 0.06 | 5.65 | 10.37 | 19.91 |
样品纯度(%) | 99.61 | 93.66 | 88.92 | 79.21 |
表3艾司西酞普兰在甲苯40℃下的稳定性研究
回流时间 | 0h | 2h | 4h | 8h |
最大杂质(化合物III)(%) | 0.07 | 4.21 | 8.32 | 17.02 |
样品纯度(%) | 99.23 | 94.75 | 90.52 | 81.95 |
由表1可以看出艾司西酞普兰常温在溶液中并不稳定,随时间的延长,杂质(化合物III)明显增加。从表2中可以看出在40℃的外温下回流样品分解严重,8h后杂质(化合物III)由0.06%增加到19.91%;表3中可以看出在40℃的甲苯溶液中样品同样分解严重。随着生产规模的扩大,后处理操作时间和减压蒸干所用规定时间都会大大延长,这必然会导致艾司西酞普兰的大量分解,降低了后续产品艾司西酞普兰草酸盐的收率和纯度。
采用四氢呋喃、乙酸乙酯作为溶剂的制备方法中也存在艾司西酞普兰在减压蒸干处理过程中不稳定,操作步骤复杂,耗时较长,不适合工业化生产等缺点,因此,有必要寻找更好的适宜工业化生产的艾司西酞普兰草酸盐的成盐方法。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷,本发明提供一种艾司西酞普兰草酸盐的制备方法,成功地克服了艾司西酞普兰在减压蒸干处理过程中不稳定、操作步骤复杂等难题。
本发明的技术方案如下:
一种制备式I所示艾司西酞普兰草酸盐的方法,
包括以下步骤:
(1)(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰用有机溶剂溶解,加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应,完毕后加入水,分离出有机相;
(2)向步骤(1)的有机相中直接加入草酸,搅拌,得到艾司西酞普兰草酸盐的溶液;
(3)向步骤(2)的艾司西酞普兰草酸盐的溶液中加入不良性溶剂,降温析晶,得到艾司西酞普兰草酸盐。
根据本发明,上述步骤(1)所述的碱选自三乙胺、碳酸钠或碳酸钾,其中优选三乙胺或碳酸钠。
根据本发明,上述步骤(1)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯,其中优选甲苯或二氯甲烷。有机溶剂的加量为溶解量,本发明没有特别限定。
根据本发明,上述步骤(1)中在分离出有机相前,先用NaOH溶液调节pH值至9~12。
根据本发明,上述步骤(1)中在分离出有机相后,用饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相。
根据本发明,优选的步骤(1)所述的(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰用有机溶剂溶解,冷却至0~10℃,加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯,保温至反应完毕。
根据本发明,上述步骤(2)所述的草酸采用不经过溶剂溶解而是直接加入的方式。
根据本发明,上述步骤(3)所述的不良性溶剂选自丙酮、乙醇或异丙醇。
根据本发明,优选的步骤(3)所述的降温析晶是降温至0~10℃搅拌析晶,析晶后抽滤烘干。
根据本发明,各步骤反应中反应物的加量可按现有技术,例如可参见US4943590和CN101538257A。
根据本发明,优选的步骤(1)所述的(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰与碱的摩尔比1∶2~3,(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯的摩尔比1∶2~3;
根据本发明,优选的步骤(2)所述的草酸与原料(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰的摩尔比1∶1~2;
根据本发明,优选的步骤(3)所述的不良溶剂与步骤(1)的有机溶剂的体积比为1∶1~2。
上述方案中物质的量比是优选示例性的,本发明并不限于以上所述的量比。
根据以上本发明所述方法进一步优选方案如下:
优选方法一:
(1)将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰用二氯甲烷溶解后,冷却至0~10℃,加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯,保温至反应完毕;然后加入水,用NaOH水溶液调节pH值至9~12,分离出有机相,用饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相,过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液;
(2)向步骤(1)的艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液中直接加入草酸,搅拌,得到艾司西酞普兰草酸盐的二氯甲烷溶液;
(3)向步骤(2)的艾司西酞普兰草酸盐的二氯甲烷溶液中加入丙酮、乙醇或异丙醇,降温至0~10℃搅拌析晶,抽滤烘干,得到艾司西酞普兰草酸盐。
优选方法二:
(1)将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰用甲苯溶解后,冷却至0~10℃,加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯,保温至反应完毕;然后加入水,用NaOH水溶液调节pH值至9~12,分离出有机相,用饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相,过滤得到艾司西酞普兰的甲苯溶液;
(2)向步骤(1)的艾司西酞普兰的甲苯溶液中直接加入草酸,搅拌,得到艾司西酞普兰草酸盐的甲苯溶液;
(3)向步骤(2)的艾司西酞普兰草酸盐的甲苯溶液中加入丙酮、乙醇或异丙醇,降温至0~10℃搅拌析晶,抽滤烘干,得到艾司西酞普兰草酸盐。
根据本发明,优选的以上步骤(1)保温反应时间为2~3小时;特别优选保温反应时间为2.5小时。
本发明方法得到的艾司西酞普兰草酸盐分解很少,即使在回流状态下也很稳定。例如采用本发明实施例1的方法制备的艾司西酞普兰草酸盐在不同溶剂中回流的稳定性实验情况见表4、表5。
表4粗品艾司西酞普兰草酸盐在二氯甲烷中回流状态(40℃)的稳定性
回流时间(h) | 0 | 2 | 4 | 8 |
杂质-化合物III(%) | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
样品纯度(%) | 99.65 | 99.66 | 99.62 | 99.60 |
表5粗品艾司西酞普兰草酸盐在甲苯中40℃时的稳定性
回流时间(h) | 0 | 2 | 4 | 8 |
杂质-化合物III(%) | 0.05 | 0.05 | 0.06 | 0.06 |
样品纯度(%) | 99.55 | 99.53 | 99.51 | 99.50 |
从以上两表可以看出,艾司西酞普兰草酸盐的粗品溶液在40℃随着时间的延长,最大单个杂质的含量很少且并未增加,因此在规模化生产中即使操作时间延长也不会影响产品质量。
本发明方法的特点是在艾司西酞普兰的制备过程中,将得到的艾司西酞普兰反应液,不经过减压蒸干和结晶操作等步骤,直接加入草酸成盐。本发明方法不仅简化了操作,提高了产品收率和质量,而且完全可以克服现有技术存在的艾司西酞普兰在反应液中分解严重的缺陷。
本发明方法不仅简化了操作,解决了产物不稳定的问题;而且产品收率提高到90%以上,艾司西酞普兰草酸盐粗品经结晶后纯度达到了99%以上,最大单个杂质小于0.05%,适合规模化工业生产的需要。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容做进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰5.0kg溶于50L二氯甲烷中,冷却至0~10℃,加入3.0kg三乙胺、3.0kg甲磺酰氯,保温反应2.5小时。加入50L水,利用2mol/L NaOH水溶液调整pH=9~12,分离有机相,用50L饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相,过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液。向溶液中加入2.0kg草酸,室温搅拌1h,再向溶液中加入75L丙酮,降温至0~5℃搅拌析晶,抽滤丙酮洗涤滤饼,烘干,得到艾司西酞普兰草酸盐5.76kg,收率90.2%,HPLC纯度:99.94%。
实施例2
将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰5.0kg溶于50L二氯甲烷中,冷却至0~10℃,加入3.0kg三乙胺、3.0kg甲磺酰氯,保温反应2.5小时。加入50L水,利用2mol/LNaOH水溶液调整pH=9~12,分离有机相,用50L饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相,过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液。向溶液中加入2.0kg草酸,室温搅拌1h,再向溶液中加入100L异丙醇,降温至2~6℃搅拌析晶,抽滤,烘干,得到艾司西酞普兰草酸盐5.78kg,收率90.5%,HPLC纯度:99.91%。
实施例3
将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰10.0g溶于200ml甲苯中,冷却至0~10℃,加入6.0g三乙胺、6.0g甲磺酰氯,保温反应2.5小时。加入100ml水,利用2mol/LNaOH水溶液调整pH=9~12,分离有机相,用100ml饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相,过滤得到艾司西酞普兰的甲苯溶液。向溶液中加入4.0g草酸,室温搅拌1h,再向溶液中加入200ml丙酮,降温至5~10℃搅拌析晶,抽滤,烘干,得到艾司西酞普兰草酸盐11.6g,收率90.8%,HPLC纯度:99.87%。
实施例4
将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰5.0g溶于50ml四氢呋喃中,冷却至0~10℃,加入3.0g三乙胺、3.0g甲磺酰氯,保温反应2.5小时。加入50ml水,利用2mol/LNaOH水溶液调整pH=9~12,分离有机相,用50ml饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相,过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液。向溶液中加入2.0g草酸,室温搅拌1h,再向溶液中加入75ml丙酮,降温至0~5℃搅拌析晶,抽滤丙酮洗涤滤饼,烘干,得到艾司西酞普兰草酸盐5.80g,收率90.8%,HPLC纯度:99.82%。
实施例5
将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰5.0g溶于80ml乙酸乙酯中,冷却至0~10℃,加入3.0g三乙胺、3.0g甲磺酰氯,保温反应2.5小时。加入50ml水,利用2mol/LNaOH水溶液调整pH=9~12,分离有机相,用50ml饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相,过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液。向溶液中加入2.0g草酸,室温搅拌1h,再向溶液中加入80ml丙酮,降温至0~10℃搅拌析晶,抽滤丙酮洗涤滤饼,烘干,得到艾司西酞普兰草酸盐5.81g,收率90.9%,HPLC纯度:99.80%。
实施例6
将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰5.0g溶于50ml二氯甲烷中,冷却至0~10℃,加入3.0g三乙胺、4.5g对甲苯磺酰氯,保温反应2.5小时。加入50ml水,利用2mol/LNaOH水溶液调整pH=9~12,分离有机相,用50ml饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相,过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液。向溶液中加入2.0g草酸,室温搅拌1h,再向溶液中加入100ml异丙醇,降温至0~10℃搅拌析晶,抽滤,烘干,得到艾司西酞普兰草酸盐5.91g,收率92.5%,HPLC纯度:99.88%。
实施例7
将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰5.0g溶于50ml二氯甲烷中,冷却至0~10℃,加入3.1碳酸钠、3.0g甲磺酰氯,保温反应2.5小时。加入50ml水,利用2mol/LNaOH水溶液调整pH=9~12,分离有机相,用50ml饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相,过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液。向溶液中加入2.0g草酸,室温搅拌1h,再向溶液中加入75ml丙酮,降温至3~8℃搅拌析晶,抽滤丙酮洗涤滤饼,烘干,得到艾司西酞普兰草酸盐5.76g,收率90.2%,HPLC纯度:99.90%。
Claims (9)
1.一种制备式I所示艾司西酞普兰草酸盐的方法,
Ⅰ
包括以下步骤:
(1)(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基] -3-(羟甲基)-苯氰用有机溶剂溶解,加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应,完毕后加入水,分离出有机相;
(2)向步骤(1)的有机相中直接加入草酸,搅拌,得到艾司西酞普兰草酸盐的溶液;
(3)向步骤(2)的艾司西酞普兰草酸盐的溶液中加入不良性溶剂,降温析晶,得到艾司西酞普兰草酸盐;
其中,步骤(1)中分离出有机相前先用NaOH溶液调节pH值至9~12;步骤(3)中所述的不良性溶剂选自丙酮、乙醇或异丙醇。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述的碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述的有机溶剂选自甲苯或二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述的(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基] -3-(羟甲基)-苯氰用有机溶剂溶解,冷却至0~10℃,加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯,保温至反应完毕。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中所述的草酸与原料(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基] -3-(羟甲基)-苯氰的摩尔比为1:1~2。
7.根据权利要求1-7任一项所述的方法,其特征在于,步骤(3)所述的降温析晶是降温至0~10℃搅拌析晶,析晶后抽滤烘干。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤如下:
(1)将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基] -3-(羟甲基)-苯氰用二氯甲烷溶解后,冷却至0~10℃,加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯,保温至反应完毕;然后加入水,用NaOH水溶液调节pH值至9~12,分离出有机相,用饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相,过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液;
(2)向步骤(1)的艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液中直接加入草酸,搅拌,得到艾司西酞普兰草酸盐的二氯甲烷溶液;
(3)向步骤(2)的艾司西酞普兰草酸盐的二氯甲烷溶液中加入丙酮、乙醇或异丙醇,降温至0~10℃搅拌析晶,抽滤烘干,得到艾司西酞普兰草酸盐。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤如下:
(1)将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基] -3-(羟甲基)-苯氰用甲苯溶解后,冷却至0~10℃,加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯,保温至反应完毕;然后加入水,用NaOH水溶液调节pH值至9~12,分离出有机相,用饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相,过滤得到艾司西酞普兰的甲苯溶液;
(2)向步骤(1)的艾司西酞普兰的甲苯溶液中直接加入草酸,搅拌,得到艾司西酞普兰草酸盐的甲苯溶液;
(3)向步骤(2)的艾司西酞普兰草酸盐的甲苯溶液中加入丙酮、乙醇或异丙醇,降温至0~10℃搅拌析晶,抽滤烘干,得到艾司西酞普兰草酸盐。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110103057.0A CN102757414B (zh) | 2011-04-25 | 2011-04-25 | 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110103057.0A CN102757414B (zh) | 2011-04-25 | 2011-04-25 | 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102757414A CN102757414A (zh) | 2012-10-31 |
CN102757414B true CN102757414B (zh) | 2014-02-19 |
Family
ID=47052096
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110103057.0A Active CN102757414B (zh) | 2011-04-25 | 2011-04-25 | 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102757414B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108976188B (zh) * | 2017-06-05 | 2022-12-06 | 上海奥博生物医药股份有限公司 | 一种艾司西酞普兰双羟萘酸盐新的制备方法 |
CN111217777A (zh) * | 2018-11-26 | 2020-06-02 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种高纯度艾司西酞普兰双羟萘酸盐新的制备工艺 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4943590A (en) * | 1988-06-14 | 1990-07-24 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof |
WO2005049596A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of high purity escitalopram |
EP1736550A1 (en) * | 2005-06-22 | 2006-12-27 | Adorkem Technology SpA | Chemoenzymatic process for the synthesis of escitalopram |
WO2010004575A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Shodhana Laboratories Limited | Preparation of escitalopram, its salts and intermediates |
-
2011
- 2011-04-25 CN CN201110103057.0A patent/CN102757414B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4943590A (en) * | 1988-06-14 | 1990-07-24 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof |
WO2005049596A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of high purity escitalopram |
EP1736550A1 (en) * | 2005-06-22 | 2006-12-27 | Adorkem Technology SpA | Chemoenzymatic process for the synthesis of escitalopram |
WO2010004575A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Shodhana Laboratories Limited | Preparation of escitalopram, its salts and intermediates |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
王晓琴等.草酸艾司西酞普兰的合成研究.《中国药学杂志》.2009,第44卷(第18期),1429-1431. |
草酸依地普仑的合成;金俊华等;《广州化工》;20110323;第39卷(第6期);67-68 * |
草酸艾司西酞普兰的合成研究;王晓琴等;《中国药学杂志》;20090930;第44卷(第18期);1429-1431 * |
金俊华等.草酸依地普仑的合成.《广州化工》.2011,第39卷(第6期),67-68. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102757414A (zh) | 2012-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105330609B (zh) | 一种制备lcz696的方法 | |
EA018227B1 (ru) | Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения | |
JP2013531054A (ja) | アミノベンゾイルベンゾフラン誘導体を調製する方法 | |
CN109516998B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的合成方法 | |
CN112062712A (zh) | 一种2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)乙酸盐酸盐的制备方法 | |
CN101973944A (zh) | 一种Gefitinib Form 1晶型新的制备方法 | |
CN102757414B (zh) | 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法 | |
CN108484543B (zh) | 一种穿琥宁或炎琥宁的制备方法 | |
CN113880846B (zh) | 一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法 | |
CN115667219A (zh) | 一种(s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯二酸盐的制备方法 | |
CN111662245A (zh) | 乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法 | |
CN113372286B (zh) | 一步法制备1-苯基-5-巯基四氮唑的方法 | |
CN113651772A (zh) | 一种盐酸氯哌丁的制备方法 | |
CN113861034A (zh) | 2-氟-3-硝基苯甲酸的制备方法 | |
CN111217709A (zh) | 一种(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐的制备方法 | |
CN108727345B (zh) | 一种咪唑环中间体的制备方法 | |
CN105085526B (zh) | 一种改进的西地那非制备方法 | |
CN110407902B (zh) | 一种甾体化合物脱除17-乙酰氧基的方法 | |
CN110590641B (zh) | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 | |
CN112812029B (zh) | 苯巴豆酸酯类化合物的制备方法 | |
CN115919817B (zh) | 偕二硒类化合物及其合成方法和应用 | |
CN115872906A (zh) | 一种乐伐替尼杂质及其制备方法 | |
WO2022142396A1 (zh) | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 | |
CN112521289B (zh) | 一种氧杂烯丙基胺类化合物及其制备方法和应用 | |
US20220235085A1 (en) | Process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201023 Address after: 570314 -A, Nanhai Avenue, national hi tech Development Zone, Hainan, Haikou, 273 Patentee after: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) Co.,Ltd. Patentee after: Qilu Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 250100 No. 243 industrial North Road, Licheng District, Shandong, Ji'nan Patentee before: Qilu Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
TR01 | Transfer of patent right |