ES2911351T3 - Método de síntesis para la preparación de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1,-a]lsoquinolin-2-ilo - Google Patents

Abstract

Un método para preparar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi- 2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %; que comprende convertir diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro- 1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi- 2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Método de síntesis para la preparación de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1,-a]lsoquinolin-2-ilo

Campo

En el presente documento se proporcionan procesos para la preparación de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes

Los trastornos hipercinéticos se caracterizan por el movimiento involuntario anormal y excesivo. Estos trastornos neurológicos incluyen temblor, distonía, balismo, tics, acatisia, estereotipias, corea, mioclonía y atetosis. Aunque la fisiopatología de estos trastornos de movimientos se comprende poco, se cree que la desregulación de los neurotransmisores en los ganglios basales desempeña una función importante. (Kenney et.al., Expert Review Neurotherapeutics, 2005, 6, 7-17). El uso crónico y la dosis alta de neuropléjicos típicos o de antieméticos bloqueantes de receptores dopaminérgicos de acción central predisponen a los pacientes a la aparición de síndromes tardíos. La discinesia tardía, un subtipo de estos últimos síndromes, se caracteriza por movimientos rápidos, repetitivos, estereotípicos e involuntarios de la cara, las extremidades o el tronco. (Muller, Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 737-742).

La inhibición reversible del sistema del transportador 2 vesicular de monoaminas (VMAT2) por 3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona, también conocida como tetrabenazina (TBZ), mejora el tratamiento de diversos trastornos de movimientos hipercinéticos. Sin embargo, los inconvenientes de dicho tratamiento son la respuesta fluctuante, la necesidad de ingesta frecuente debido al metabolismo rápido de TBZ y efectos secundarios. Los efectos secundarios asociados a la TBZ incluyen sedación, depresión, acatisia y parkinsonismo.

La TBZ, que contiene dos centros quirales y es una mezcla racémica de dos estereoisómeros, se metaboliza rápida y ampliamente in vivo a su forma reducida, 3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,1 1b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol, también conocido como dihidrotetrabenazina (DHTBZ). Se cree que la DHTBZ existe en forma de cuatro isómeros individuales: (±) alfa-DHTBZ y (±) beta-DHTBZ. Se cree que (2R, 3R, 11bR) o (+) alfa-DHTBZ es la configuración absoluta del metabolito activo (Kilbourn et al., Chirality, 1997, 9, 59-62). La tetrabenazina es un fármaco huérfano en los EE. UU. y está aprobado en determinados países europeos. Su uso también está permitido para la terapia de la corea en pacientes con enfermedad de Hungtington. Sin embargo, la tetrabenazina se metaboliza rápidamente y debe administrarse frecuentemente a lo largo del día. (Muller, Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 737-742). Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha en la técnica de desarrollar una terapia eficaz para el tratamiento de trastornos de movimientos hipercinéticos, incluyendo la discinesia tardía.

La valbenazina, (2R,3R, 116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinofin-2-il éster del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico, el profármaco del (+)-a-isómero de dihidrotetrabenazina, ha demostrado recientemente una mejora distintiva en el tratamiento de trastornos de movimientos hipercinéticos, incluyendo síntomas de discinesia tardía, con mejores perfiles farmacocinéticos y de tolerabilidad.

Un método para sintetizar ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico (2R,3R, 116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il éster se ha descrito en las Patentes de EE. UU. n.° 8.039.627 y 8.357.697.

El documento WO 2008/058261 A1 (Neurocrine Biosciences, Inc. -15 de mayo de 2008) describe compuestos de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol sustituidos que son inhibidores del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2), composiciones que contienen esos compuestos en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como métodos relacionados con el uso en un sujeto que lo necesita.

Sumario de la divulgación

En el presente documento se proporcionan métodos seguros, eficientes, rentables y/o fácilmente escalables para la preparación de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, los métodos proporcionan di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo de más del 95 % de pureza.

Los métodos proporcionados en el presente documento generalmente se refieren a: (a) hacer reaccionar (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o un sal del mismo con una L-valina adecuadamente protegida en condiciones adecuadas para formar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo; (b) desproteger 2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo para formar d¡clorh¡drato de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo, o un solvato, h¡drato o pol¡morfo farmacéut¡camente aceptable del m¡smo; y (c) convert¡r d¡clorh¡drato de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo en d¡(4-met¡lbencenosulfonato) de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo o un solvato, h¡drato o pol¡morfo farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

Descripción detallada de la invención

A menos que se def¡na de otro modo, todos los térm¡nos técn¡cos y c¡entíf¡cos usados en el presente documento t¡enen el m¡smo s¡gn¡f¡cado que los comúnmente entend¡dos por un experto en la mater¡a.

Definiciones

Para fac¡l¡tar la comprens¡ón de la d¡vulgac¡ón que se expone en el presente documento, se def¡nen a cont¡nuac¡ón var¡os térm¡nos.

En general, la nomenclatura ut¡l¡zada en el presente documento y los proced¡m¡entos de laborator¡o en quím¡ca orgán¡ca, quím¡ca méd¡ca y farmacología que se descr¡ben en el presente documento son los ya conoc¡dos y hab¡tualmente empleados en la técn¡ca. A menos que se def¡nan de otra manera, todos los térm¡nos técn¡cos y c¡entíf¡cos usados en el presente documento t¡enen en general el m¡smo s¡gn¡f¡cado que el que ent¡ende hab¡tualmente un experto en la mater¡a a la que pertenece la presente d¡vulgac¡ón.

El térm¡no "alqu¡lo" se ref¡ere a un rad¡cal h¡drocarburo monovalente saturado l¡neal o ram¡f¡cado, en donde el alqu¡lo está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes Q como se descr¡be en el presente documento en otra parte. Por ejemplo, alqu¡lo C1-6 se ref¡ere a un rad¡cal h¡drocarburo monovalente saturado l¡neal de 1 a 6 átomos de carbono o un rad¡cal h¡drocarburo monovalente saturado ram¡f¡cado de 3 a 6 átomos de carbono. En determ¡nadas real¡zac¡ones, el alqu¡lo es un rad¡cal h¡drocarburo monovalente saturado l¡neal que t¡ene de 1 a 20 (C1-20), 1 a 15 (Ci-15), 1 a 10 (C1-10) o 1 a 6 (C1.6) átomos de carbono, o rad¡cal h¡drocarburo monovalente saturado ram¡f¡cado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, los grupos alqu¡lo C1-6 l¡neales y C3-6 ram¡f¡cados tamb¡én se denom¡nan "alqu¡lo ¡nfer¡or". Los ejemplos de grupos alqu¡lo ¡ncluyen, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, met¡lo, etilo, prop¡lo (¡ncluyendo todas las formas ¡somér¡cas), n-prop¡lo, ¡soprop¡lo, but¡lo (¡ncluyendo todas las formas ¡somér¡cas), n-but¡lo, ¡sobut¡lo, sec-but¡lo, t-but¡lo, pent¡lo (¡ncluyendo todas las formas ¡somér¡cas) y hex¡lo (¡ncluyendo todas las formas ¡somér¡cas).

El térm¡no "alquen¡lo" se ref¡ere a un rad¡cal h¡drocarburo monovalente l¡neal o ram¡f¡cado, que cont¡ene uno o más, en una real¡zac¡ón, de uno a c¡nco, en otra real¡zac¡ón, un doble enlace carbono-carbono, en donde el alquen¡lo está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes Q como se descr¡be en el presente documento en otra parte. El térm¡no "alquen¡lo" abarca rad¡cales que t¡enen una conf¡gurac¡ón "c¡s" o "trans" o una mezcla de las m¡smas, o alternat¡vamente, una conf¡gurac¡ón "Z" o "E" o una mezcla de las m¡smas, como ent¡enden los expertos en la mater¡a. Por ejemplo, alquen¡lo C2-6 se ref¡ere a un rad¡cal h¡drocarburo monovalente ¡nsaturado l¡neal de 2 a 6 átomos de carbono o un rad¡cal h¡drocarburo monovalente ¡nsaturado ram¡f¡cado de 3 a 6 átomos de carbono. En determ¡nadas real¡zac¡ones, el alquen¡lo es un rad¡cal h¡drocarburo monovalente l¡neal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un rad¡cal h¡drocarburo monovalente ram¡f¡cado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquen¡lo ¡ncluyen, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, eten¡lo, propen-1-¡lo, propen-2-¡lo, al¡lo, buten¡lo y 4-met¡lbuten¡lo.

El térm¡no "alqu¡n¡lo" se ref¡ere a un rad¡cal h¡drocarburo monovalente l¡neal o ram¡f¡cado, que cont¡ene uno o más, en una real¡zac¡ón, de uno a c¡nco, en otra real¡zac¡ón, un tr¡ple enlace carbono-carbono, en donde el alqu¡n¡lo está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes Q como se descr¡be en el presente documento en otra parte. Por ejemplo, alqu¡n¡lo C2-6 se ref¡ere a un rad¡cal h¡drocarburo monovalente ¡nsaturado l¡neal de 2 a 6 átomos de carbono o un rad¡cal h¡drocarburo monovalente ¡nsaturado ram¡f¡cado de 3 a 6 átomos de carbono. En determ¡nadas real¡zac¡ones, el alqu¡n¡lo es un rad¡cal h¡drocarburo monovalente l¡neal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un rad¡cal h¡drocarburo monovalente ram¡f¡cado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alqu¡n¡lo ¡ncluyen, pero s¡n l¡m¡tac¡ón, et¡n¡lo (-C=CH), prop¡n¡lo (¡ncluyendo todas las formas ¡somér¡cas, por ejemplo, 1-prop¡n¡lo (-C=CCH3) y proparg¡lo (-CH2C=CH)), but¡n¡lo (¡ncluyendo todas las formas ¡somér¡cas, por ejemplo, 1-but¡n-1-¡lo y 2-but¡n-1 -¡lo), pent¡n¡lo (¡ncluyendo todas las formas ¡somér¡cas, por ejemplo, 1 -pent¡n-1 -¡lo y 1 -met¡l-2-but¡n-1 -¡lo) y hex¡n¡lo (¡ncluyendo todas las formas ¡somér¡cas, por ejemplo, 1 -hex¡n-1 -¡lo).

El térm¡no "c¡cloalqu¡lo" se ref¡ere a un rad¡cal h¡drocarburo monovalente cícl¡co, en donde el c¡cloalqu¡lo está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes Q como se descr¡be en el presente documento en otra parte. En una real¡zac¡ón, los grupos c¡cloalqu¡lo pueden ser grupos saturados o ¡nsaturados pero no aromát¡cos, y/o esp¡ro, y/o no esp¡ro, y/o puenteados, y/o s¡n puentear y/o b¡cícl¡cos condensados. En determ¡nadas real¡zac¡ones, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, decalinilo y adamantilo.

El término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico monovalente y/o grupo aromático policíclico monovalente que contiene al menos un anillo de carbono aromático, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento en otra parte. En determinadas realizaciones, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. El término "arilo" también se refiere anillos de carbono bicíclicos o tricíclicos, donde uno de los anillos es aromático y los otros pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo).

El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con uno o más grupos arilo, en donde el aralquilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento en otra parte. En determinadas realizaciones, el aralquilo tiene de 7 a 30 (C7-30), de 7 a 20 (C7-20), o de 7 a 16 (C7-16) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico monovalente y/o grupo aromático policíclico monovalente que contiene al menos un anillo aromático, en donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, N y P en el anillo. Los grupos heteroarilo están unidos al resto de una molécula a través del anillo aromático. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S, uno a cuatro átomos de N y/o uno a cuatro átomos de P, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo es cuatro o menos y cada anillo contiene al menos un átomo de carbono. En determinadas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15 o de 5 a 10 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero sin limitación, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo y tienopiridilo. Ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, benzindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y xantenilo. En determinadas realizaciones, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento en otra parte.

El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico monovalente y/o sistema de anillo policíclico monovalente que contiene al menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos del anillo no aromático son heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, N y P; y los átomos restantes en el anillo son átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7 o de 5 a 6 átomos en el anillo. Los grupos heterociclilo están unidos al resto de una molécula a través del anillo no aromático. En determinadas realizaciones, el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede ser espiro, condensado o puenteado, y en el que los átomos de nitrógeno o azufre pueden oxidarse opcionalmente, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y algunos anillos pueden estar parcial o totalmente saturados o aromáticos. El heterociclilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranoílo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, 13-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, cumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobenzoisotiazinilo, dihidrobenzoisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo, dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahidrofuranoílo, isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo y 1,3,5-tritianilo. En determinadas realizaciones, el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento en otra parte.

El término "alqueno" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, de uno a cinco, en otra realización, un doble enlace carbono-carbono, en donde el alqueno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento en otra parte. El término "alqueno" abarca un compuesto que tiene una configuración "cis" o "trans" o una mezcla de las mismas, o alternativamente, una configuración "Z" o "E" o una mezcla de las mismas, como entienden los expertos en la materia. Por ejemplo, alqueno

C2-6 se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un hidrocarburo insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alqueno es un hidrocarburo lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un hidrocarburo ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono.

El término "cicloalqueno" se refiere a un hidrocarburo cíclico, que contiene uno o más, en una realización, de uno a cinco, en otra realización, un doble enlace carbono-carbono, en donde el cicloalqueno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento en otra parte. En una realización, el cicloalqueno puede ser no aromático, y/o espiro, y/o no espiro, y/o puenteado, y/o sin puentear y/o bicíclico condensado. En determinadas realizaciones, el cicloalqueno tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono.

El término "areno" se refiere a un compuesto aromático monocíclico y/o compuesto aromático policíclico que contiene al menos un anillo de carbono aromático, en donde el areno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes

Q como se describe en el presente documento en otra parte. En determinadas realizaciones, el areno tiene de 6 a 20

(C6-20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) átomos en el anillo. El término "areno" también se refiere a anillos de carbono bicíclicos o tricíclicos, donde uno de los anillos es aromático y los otros pueden estar saturados, parcialmente insaturados o aromáticos.

El término "heteroareno" se refiere a un compuesto aromático monocíclico y/o aromático policíclico que contiene al menos un anillo aromático, en donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, N y P en el anillo. Cada anillo de un heteroareno puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S, uno a cuatro átomos de N y/o uno a cuatro átomos de P, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo es cuatro o menos y cada anillo contiene al menos un átomo de carbono.

En determinadas realizaciones, el heteroareno tiene de 5 a 20, de 5 a 15 o de 5 a 10 átomos en el anillo. En determinadas realizaciones, el heteroareno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento en otra parte.

El término "heterociclo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico no aromático y/o sistema de anillo policíclico no aromático, en donde uno o más de los átomos no aromáticos del anillo son heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre O, S, N y P; y los átomos restantes en el anillo son átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el heterociclo tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7 o de 5 a 6 átomos en el anillo. En determinadas realizaciones, el heterociclo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede ser espiro, condensado o puenteado, y en el que los átomos de nitrógeno o azufre pueden oxidarse opcionalmente, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados y algunos anillos pueden estar total o parcialmente saturados. En determinadas realizaciones, el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento en otra parte.

El término "alcohol" se refiere a alquil-OH, alquenil-OH, alquinil-OH, cicloalquil-OH, aril-OH, aralquil-OH, heteroaril-OH

o heterociclil-OH, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo son cada uno como se definen en el presente documento.

El término "ácido carboxílico" se refiere a alquil-COOH, alquenil-COOH, alquinil-COOH, cicloalquil-COOH, aril-COOH, aralquil-COOH, heteroaril-COOH o heterociclil-COOH, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo son cada uno como se definen en el presente documento.

La expresión "éster del ácido carboxílico" o "éster" se refiere a alquil-COOR', alquenil-COOR', alquinil-COOR', cicloalquil-COOR', aril-COOR', aralquil-COOR', heteroarilCOOR' o heterociclil-COOR' y cada R' es independientemente en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo es como se define en el presente documento.

La expresión "opcionalmente sustituido" pretende significar que un grupo o sustituyente, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Q, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre, por ejemplo, (a) oxo (=O), halo, ciano (-CN) y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14 heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc', -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRC, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd,-P(O)(ORa)(ORd), -SRa-S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc' y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Re, y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rby Re junto con el átomo de N al que están unidos forman heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con uno

o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa Como se usa en el presente documento, todos los grupos que se pueden sustituir están "opcionalmente sustituidos", a menos que se indique otra cosa.

La expresión "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo.

Con respecto a los compuestos que se proporcionan en el presente documento, cuando una posición atómica particular se indica como que tiene deuterio o "D", se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente superior a la abundancia natural del deuterio, que es aproximadamente el 0,015%. Una posición indicada como que tiene deuterio normalmente tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de, en realizaciones particulares, al menos 1000 (incorporación de deuterio al 15%), al menos 2000 (incorporación de deuterio al 30 %), al menos 3000 (incorporación de deuterio al 45 %), al menos 3500 (incorporación de deuterio al 52,5 %), al menos 4000 (incorporación de deuterio al 60 %), al menos 4500 (incorporación de deuterio al 67,5 %), al menos 5000 (incorporación de deuterio al 75 %), al menos 5500 (incorporación de deuterio al 82,5 %), al menos 6000 (incorporación de deuterio al 90 %), al menos 6333,3 (incorporación de deuterio al 95 %), al menos 6466,7 (incorporación de deuterio al 97 %), al menos 6600 (incorporación de deuterio al 99 %) o al menos 6633,3 (incorporación de deuterio al 99,5 %) en cada posición de deuterio designada.

El enriquecimiento isotópico de los compuestos que se proporcionan en el presente documento se puede determinar usando métodos analíticos convencionales conocidos por un experto en la técnica, incluyendo espectrometría de masas, espectroscopia de resonancia magnética nuclear y cristalografía.

El enriquecimiento isotópico (por ejemplo, deuteración) de productos farmacéuticos para mejorar la farmacocinética ("FC"), la farmacodinámica ("FD") y los perfiles de toxicidad, se ha demostrado anteriormente con algunas clases de fármacos. Véase, por ejemplo, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cáncer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).

El enriquecimiento isotópico de un fármaco puede usarse, por ejemplo, para (1) reducir o eliminar metabolitos no deseados, (2) aumentar la semivida del fármaco parental, (3) disminuir el número de dosis necesarias para conseguir un efecto deseado, (4) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para conseguir un efecto deseado, (5) aumentar la formación de metabolitos activos, si se forma alguno, y/o (6) disminuir la producción de metabolitos perjudiciales en tejidos específicos y/o crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para la terapia de combinación, si la terapia de combinación es intencionada o no.

El reemplazo de un átomo por uno de sus isótopos con frecuencia dará como resultado un cambio en la velocidad de reacción de una reacción química. Este fenómeno se conoce como Efecto Isotópico Cinético ("EIC"). Por ejemplo, si se rompe un enlace C-H durante una etapa determinante de la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con la energía del estado de transición más alta), la sustitución de ese hidrógeno por un deuterio provocará una disminución de la velocidad de reacción y el proceso se ralentizará. Este fenómeno se conoce como el Efecto Isotópico Cinético del Deuterio ("EICD"). (Véase, por ejemplo, Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, págs. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pág. 79-88 (1999)).

La magnitud del EICD puede expresarse como la relación entre las velocidades de una reacción dada en la que se rompe un enlace C-H y la misma reacción cuando se sustituye hidrógeno por deuterio. El EICD puede variar de aproximadamente 1 (sin efecto isotópico) a valores muy grandes, tales como 50 o más, lo que significa que la reacción puede ser de cincuenta, o más, veces más lento cuando el deuterio se sustituye por hidrógeno. Los valores altos de EICD pueden deberse en parte a un fenómeno conocido como efecto túnel, que es una consecuencia del principio de incertidumbre. El efecto túnel se atribuye a la masa pequeña de un átomo de hidrógeno y se produce porque a veces pueden formarse estados de transición que implican un protón en ausencia de la energía de activación necesaria. Debido a que el deuterio tiene más masa que el hidrógeno, estadísticamente tiene una probabilidad mucho menor de experimentar este fenómeno.

El tritio ("T") es un isótopo radiactivo del hidrógeno, utilizado en investigación, reactores de fusión, generadores de neutrones y radiofármacos. El tritio es un átomo de hidrógeno que tiene 2 neutrones en el núcleo y tiene un peso atómico cercano a 3. Se encuentra de forma natural en el medio ambiente en concentraciones muy bajas, y se encuentra más habitualmente como T2O. El tritio se desintegra lentamente (semivida = 12,3 años) y emite una partícula beta de energía baja que no puede penetrar la capa externa de la piel humana. La exposición interna es el principal peligro asociado a este isótopo, aunque debe ingerirse en grandes cantidades para suponer un riesgo significativo para la salud. En comparación con el deuterio, debe consumirse una cantidad menor de tritio antes de que alcance un nivel peligroso. La sustitución de hidrógeno por tritio ("T") da como resultado un enlace aún más fuerte que el del deuterio y proporciona efectos isotópicos numéricamente mayores. De forma análoga, la sustitución de otros elementos por isótopos, incluyendo, pero sin limitación, carbono por 13C o 14C, 33S, 34S, o 36S para azufre, nitrógeno por 15N, y oxígeno por 17O o 18O, puede conducir a un efecto isotópico cinético similar.

Por ejemplo, el EICD se usó para disminuir la hepatotoxicidad del halotano limitando supuestamente la producción de especies reactivas tales como cloruro de trifluoroacetilo. Sin embargo, este método puede no ser aplicable a todas las clases de fármacos. Por ejemplo, la incorporación de deuterio puede conducir a conmutación metabólica. El concepto de conmutación metabólica afirma que los xenógenos, cuando son secuestrados por enzimas de fase I, pueden unirse transitoriamente y volver a unirse en diversas conformaciones antes de la reacción química (por ejemplo, la oxidación). Esta hipótesis está respaldada por el tamaño relativamente amplio de los bolsillos de unión en muchas enzimas de fase I y la naturaleza promiscua de muchas reacciones metabólicas. La conmutación metabólica puede conducir potencialmente a diferentes proporciones de metabolitos conocidos, así como a metabolitos totalmente nuevos. Este nuevo perfil metabólico puede transmitir más o menos toxicidad.

El cuerpo de los animales expresa diversas enzimas con el fin de eliminar sustancias exógenas, tales como agentes terapéuticos, de su sistema circulatorio. Los ejemplos de dichas enzimas incluyen enzimas del citocromo P450 ("CYP"), esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y monoamina oxidasas, para reaccionar con y convertir estas sustancias exógenas en intermedios o metabolitos más polares para la excreción renal. Algunas de las reacciones metabólicas más comunes de los compuestos farmacéuticos implican la oxidación de un enlace carbonohidrógeno (C-H) a un enlace pi carbono-oxígeno (C-O) o carbono-carbono (C-C). Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiológicas, y pueden tener perfiles farmacocinéticos, farmacodinámicos, y de toxicidad aguda y a largo plazo sustancialmente diferentes con respecto a los compuestos precursores. Para muchos fármacos, dichas oxidaciones son rápidas. Por tanto, estos fármacos con frecuencia requieren la administración de dosis diarias múltiples o altas.

Por lo tanto, el enriquecimiento isotópico en ciertas posiciones de un compuesto proporcionado en este documento puede producir un KIE detectable que afectará la farmacocinética, farmacológico y/o toxicológico de un compuesto que se proporciona en el presente documento en comparación con un compuesto similar que tiene una composición isotópica natural.

La expresión "variante isotópica" se refiere a un agente terapéutico que contiene una proporción no natural de un isótopo en uno o más de los átomos que constituyen un agente terapéutico de este tipo. En determinadas realizaciones, una "variante isotópica" de un agente terapéutico contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, incluyendo, pero sin limitación, hidrógeno (1H), deuterio (2H), tritio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13N), nitrógeno-14 (14N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-14 (14o ), oxígeno-15 (15O), oxígeno-16 (16O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), azufre-32 (32S), azufre-33 (33S), azufre-34 (34S), azufre-35 (35S), azufre-36 (36s ), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), yodo-123 (123I), yodo-125 (125I), yodo-127 (123I), yodo-129 (129I) y yodo-131 (131I). En determinadas realizaciones, una "variante isotópica" de un agente terapéutico contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, incluyendo, pero sin limitación, hidrógeno (1H), deuterio (2H), tritio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13n ), nitrógeno-14 (14N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-14 (14O), oxígeno-15 (15O), oxígeno-16 (16O), oxígeno-17 (17o ), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), azufre-32 (32S), azufre-33 (33S), azufre-34 (34S), azufre-35 (35s ), azufre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), yodo-123 (123I), yodo-125 (125I), yodo-127 (123I), yodo-129 (129I) y yodo-131 (131I).

Se entenderá que, en un agente terapéutico, cualquier hidrógeno puede ser 2H, por ejemplo, o cualquier carbono puede ser 13C, por ejemplo, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, por ejemplo, o cualquier oxígeno puede ser 18O, por ejemplo, cuando sea factible de acuerdo con el criterio de un experto. En determinadas realizaciones, una "variante isotópica" de un agente terapéutico contiene proporciones no naturales de deuterio (D).

Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos indefinidos "un" y "una" y el artículo definido "el/la" incluyen referentes tanto plurales como singulares, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

El término "aproximado" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular según se determine por un experto en la materia, que depende, en parte, de cómo se mida o determine el valor. En determinadas realizaciones, el término "aproximado" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones típicas. En determinadas realizaciones, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro del 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, el 0,5 % o el 0,05 % de un valor o intervalo dado. En determinadas realizaciones, "aproximadamente" o "alrededor de" con referencia a la temperatura media dentro de ± 0,5 °C.

El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, por ejemplo, un compuesto que se proporciona en el presente documento, y una o más moléculas de un disolvente, que están presentes en cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y ácido acético. En determinadas realizaciones, el disolvente es farmacéuticamente aceptable. En una realización, el complejo o agregado está en forma cristalina. En otra realización, el complejo o agregado está en forma no cristalina. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato. Los ejemplos de hidratos incluyen, pero sin limitación, un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y pentahidrato.

La expresión "forma cristalina" de un compuesto puede referirse a cualquier forma cristalina del compuesto en forma de un ácido libre, el compuesto en forma de una base libre, en forma de una sal de adición de ácido del compuesto, una sal de adición de base del compuesto, un complejo del compuesto, un solvato (incluyendo el hidrato) del compuesto, o un cocristal del compuesto. La expresión "forma sólida" de un compuesto puede referirse a cualquier forma cristalina del compuesto o a cualquier forma amorfa del compuesto en forma de un ácido libre, el compuesto en forma de una base libre, en forma de una sal de adición de ácido del compuesto, una sal de adición de base del compuesto, un complejo del compuesto, o un solvato (incluido el hidrato) del compuesto, o una coprecipitación del compuesto. En muchos casos, las expresiones "forma cristalina" y "forma sólida" pueden referirse a aquellas que son farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, aquellas de sales de adición farmacéuticamente aceptables, complejos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, cocristales farmacéuticamente aceptables y coprecipitaciones farmacéuticamente aceptables.

La expresión "trastorno hipercinético" o "trastorno de movimiento hipercinético" o "hipercinesias" se refiere a trastornos o enfermedades caracterizados por movimientos involuntarios excesivos y anormales. Estos trastornos neurológicos incluyen, entre otros, temblor, distonía, balismo, tics, acatisia, estereotipias, corea, mioclonía y atetosis.

El término "VMAT2" se refiere a la isoforma 2 del transportador de monoamina humana, una proteína integral de membrana que actúa para transportar monoaminas, particularmente neurotransmisores tales como dopamina, norepinefrina, serotonina e histamina, del citosol celular al interior de vesículas sinápticas.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal de un compuesto que se proporciona en el presente documento que conserve sus propiedades biológicas y que no sea tóxica ni no deseable de otro modo para su uso farmacéutico. Dichas sales pueden derivar de diversos contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica. Dichas sales incluyen, pero sin limitación: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfámico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiónico, hexanoico, ciclopentilpropiónico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinámico, mandélico, ftálico, láurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etano-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, canfórico, canforsulfónico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, glucoheptónico, 3-fenilpropiónico, trimetilacético, tercbutilacético, laurilsulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, ácido mucónico o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original (a) es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio o hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como hidróxido de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, litio, cinc y bario, amoníaco, o (b) se coordina con una base orgánica, tal como aminas orgánicas alifáticas, alicíclica o aromáticas, tal como amoniaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilen-diamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, W-metilglucamina piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen además, a modo de ejemplo solamente y sin limitación, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y, cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos atóxicos, tales como hidrohaluros, por ejemplo, clorhidrato y bromhidrato, sulfato, fosfato, sulfamato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, propionato, hexanoato, ciclopentilopropionato, glicolato, glutarato, piruvato, lactato, malonato, succinato, sorbato, ascorbato, malato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoato, picrato, cinamato, mandelato, ftalato, laurato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato, 1,2-etan-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), 4-clorobencenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 4-toluenosulfonato, alcanforato, canforsulfonato, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxilato, glucoheptonato, 3-fenilpropionato, trimetilacetato, terc-butilacetato, lauril sulfato, gluconato, benzoato, glutamato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, ciclohexilsulfamato, quinato, muconato.

El término "aminoácido" se refiere a los aminoácidos a, p, y o 8 naturales y sintéticos, e incluye pero sin limitación, aminoácidos que se encuentran en proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En una realización, el aminoácido está en la configuración L. Como alternativa, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoílo, glutaroílo, lisinilo, argininilo, histidinilo, palanilo, p-valinilo, p-leucinilo, p-isoleucinilo, p-prolinilo, p-fenilalaninilo, p-triptofanilo, p-metioninilo, p-glicinilo, pserinilo, p-treoninilo, p-cisteinilo, p-tirosinilo, p-asparaginilo, p-glutaminilo, p-aspartoílo, p-glutaroílo, p-lisinilo, pargininilo o p-histidinilo.

La expresión "sustancialmente libre" cuando se refiere a una composición que está "sustancialmente libre" de un compuesto significa que la composición no contiene más del 20 % en peso, no más de aproximadamente el 10 % en peso, no más de aproximadamente el 5 % en peso, no más de aproximadamente el 3 % en peso, no más de aproximadamente el 1 % en peso, no más de aproximadamente el 0,5 % en peso, no más de aproximadamente el 0,2 % en peso, no más de aproximadamente el 0,1 % en peso, no más de aproximadamente el 0,01 % en peso, no más de aproximadamente el 0,001% en peso o no más de aproximadamente el 0,0001 % en peso del compuesto.

La expresión "sustancialmente puro" cuando se refiere a un compuesto o composición significa que el compuesto o composición tiene una pureza de no menos de aproximadamente el 80 % en peso, no menos de aproximadamente el 90 % en peso, no menos de aproximadamente el 95 % en peso, no menos de aproximadamente el 96 % en peso, no menos de aproximadamente el 97 % en peso, no menos de aproximadamente el 98 % en peso, no menos de aproximadamente el 99 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,9 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,95 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,99 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,995 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,999 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,9995 % en peso o no menos de aproximadamente el 99,9999 % en peso.

Los términos "proceso" y "método" se usan indistintamente para referirse a un método desvelado en el presente documento para la preparación de un compuesto. Las modificaciones a los procesos y métodos descritos en el presente documento (por ejemplo, materiales de partida, reactivos, grupos protectores, disolventes, temperaturas, tiempos de reacción y/o purificación) que son bien conocidos por los expertos en la técnica también se incluyen en la divulgación.

Los términos "añadir", "hacer reaccionar" y "mezclar" se usan indistintamente para referirse al contacto de un agente de reacción, reactivo, disolvente, catalizador, o un grupo reactivo con otro agente de reacción, reactivo, disolvente, catalizador o grupo reactivo. A menos que se especifique lo contrario, agentes de reacción, reactivos, disolventes, los catalizadores y los grupos reactivos pueden añadirse individualmente, simultáneamente o por separado, y/o pueden agregarse en cualquier orden. Pueden añadirse en presencia o ausencia de calor y, opcionalmente, pueden agregarse bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, N2 o Ar). En determinadas realizaciones, la expresión "hacer reaccionar" también puede referirse a la formación in situ o reacción intramolecular donde los grupos reactivos están en la misma molécula.

La expresión "sustancialmente completo" cuando se refiere a una reacción significa que la reacción no contiene de aproximadamente el 50 %, no más de aproximadamente el 40 %, no más de aproximadamente el 30 %, no más de aproximadamente el 20 %, no más de aproximadamente el 10 %, no más de aproximadamente el 5 %, no más de aproximadamente el 4 %, no más de aproximadamente el 3 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 %, no más de aproximadamente el 0,5 %, no más de aproximadamente el 0,1 % o no más de aproximadamente el 0,05 % de un material de partida restante.

Si no se indica la estereoquímica de una estructura o una parte de ella, por ejemplo, con líneas en negrita o discontinuas, la estructura o parte de la misma debe interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de la estructura.

La frase "una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo" tiene el mismo significado que la frase "una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del compuesto al que se hace referencia en el mismo; o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del compuesto al que se hace referencia en el mismo".

Procesos

En el presente documento se proporcionan métodos para la preparación de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %. En determinadas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento son seguros, eficientes, rentables y/o fácilmente escalables. En determinadas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento son adecuados para la producción a gran escala o comercial de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R, 11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, se proporciona en el presente documento un método para preparar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %; que comprende convertir diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la etapa de convertir diclorhidrato de 2-amino-3 -metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo comprende: (a) hacer reacc¡onar d¡clorh¡drato de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,711b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo con una base y (b) hacer reacc¡onar el producto de (a) con ác¡do p-toluenosulfón¡co.

En otra real¡zac¡ón, se pone en contacto d¡clorh¡drato de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,1lb-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo con una base en un pr¡mer d¡solvente.

En determ¡nadas real¡zac¡ones, la base comprende una base ¡norgán¡ca. En algunas real¡zac¡ones, las bases comprenden una base de carbonato. En algunas real¡zac¡ones, la base comprende carbonato sód¡co, h¡drogenocarbonato sód¡co, carbonato potás¡co o h¡drogenocarbonato potás¡co. En algunas real¡zac¡ones, la base es h¡drogenocarbonato sód¡co.

En algunas real¡zac¡ones, el d¡solvente en la etapa (a) (es dec¡r, hacer reacc¡onar d¡clorh¡drato de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,111bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo con una base) es un h¡drocarburo, h¡drocarburo clorado, alcohol, éter, éster, carbonato, am¡da, n¡tr¡lo, sulfóx¡do, sulfona, compuesto n¡tro, heteroareno, heteroc¡clo, agua o una mezcla de los m¡smos. En determ¡nadas real¡zac¡ones, el d¡solvente es un h¡drocarburo clorado. Aún en otras real¡zac¡ones, el d¡solvente es d¡clorometano.

En determ¡nadas real¡zac¡ones, la reacc¡ón de d¡clorh¡drato de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,1 1b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo con una base se real¡za en un ¡ntervalo de temperatura de aprox¡madamente 0 a aprox¡madamente 30 °C, de aprox¡madamente 5 a aprox¡madamente 25 °C, de aprox¡madamente 5 a aprox¡madamente 20 °C. En algunas real¡zac¡ones, la reacc¡ón se real¡za en un ¡ntervalo de temperatura de aprox¡madamente 20 a aprox¡madamente 30 °C. Aún en otras real¡zac¡ones, la reacc¡ón se real¡za a una temperatura de aprox¡madamente 25 °C.

En otra real¡zac¡ón, la reacc¡ón del producto de (a) con ác¡do p-toluensufón¡co, se lleva a cabo en un segundo d¡solvente.

En algunas real¡zac¡ones, el d¡solvente es un h¡drocarburo, h¡drocarburo clorado, alcohol, éter, cetona, éster, carbonato, am¡da, n¡tr¡lo, sulfóx¡do, sulfona, compuesto n¡tro, heteroareno, heteroc¡clo, ác¡do carboxíl¡co, una fosforam¡da, sulfuro de carbono, agua o una mezcla de los m¡smos.

En determ¡nadas real¡zac¡ones, el d¡solvente es éter de petróleo, pentano, hexano o hexanos, heptano, octano, ¡sooctano, c¡clopentano, c¡clohexano, met¡lc¡clohexano, benceno, tolueno, x¡leno, tetral¡na, cumeno, d¡clorometano (DCM), 1,2-d¡cloroetano, 1,1-d¡cloroeteno, 1,2-d¡cloroeteno, cloroformo, tr¡cloroetano, tr¡cloroeteno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, tr¡fluoromet¡lbenceno, metanol, etanol, ¡sopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tbutanol, 3-met¡l-1-butanol, 1-pentanol, 2-metox¡etanol, 2-etox¡etanol, et¡lengl¡col, éter d¡etíl¡co, éter d¡¡sopropíl¡co, met¡l t-but¡l éter (MTBE), d¡fen¡l éter, 1,2-d¡metox¡etano, b¡(2-metox¡et¡l)éter, 1,1-d¡metox¡metano, 2,2-d¡metox¡propano, an¡sol, acetona, butanona, met¡l et¡l cetona (MEK), met¡l ¡soprop¡l cetona, met¡l n-but¡l cetona, met¡l ¡sobut¡l cetona (MIBK), acetato de met¡lo, form¡ato de et¡lo, acetato de et¡lo, acetato de prop¡lo, acetato de ¡soprop¡lo, acetato de ¡sobut¡lo, acetato de but¡lo, carbonato de et¡leno, carbonato de prop¡leno, formam¡da, N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF), N,N-d¡met¡lacetam¡da, aceton¡tr¡lo (ACN), d¡met¡lsulfóx¡do (DMSO), sulfolano, n¡trometano, n¡trobenceno, N-met¡l p¡rrol¡ndona, 2-met¡l-tetrah¡drofurano, tetrah¡drofurano (THF), d¡oxano, p¡r¡d¡na, ác¡do fórm¡co, ác¡do acét¡co, ác¡do tr¡cloroacét¡co, ác¡do tr¡fluoroacét¡co, hexamet¡lfosforam¡da, sulfuro de carbono, agua; o una mezcla de los m¡smos.

En determ¡nadas real¡zac¡ones, el d¡solvente es un h¡drocarburo clorado, un n¡tr¡lo o una mezcla de los m¡smos. En otras real¡zac¡ones, el d¡solvente es d¡clorometano, aceton¡tr¡lo o una mezcla de los m¡smos. Aún en otras real¡zac¡ones, el d¡solvente es una mezcla de d¡clorometano y aceton¡tr¡lo. Aún en otras real¡zac¡ones, el d¡solvente es aceton¡tr¡lo.

En determ¡nadas real¡zac¡ones, la relac¡ón en volumen de ác¡do p-toluenosulfón¡co frente a aceton¡tr¡lo está en el ¡ntervalo de aprox¡madamente 1 a aprox¡madamente 100, de aprox¡madamente 2 a aprox¡madamente 50, de aprox¡madamente 5 a aprox¡madamente 50, de aprox¡madamente 5 a aprox¡madamente 25, de aprox¡madamente 10 a aprox¡madamente 25, o de aprox¡madamente l5 a aprox¡madamente 25. En determ¡nadas real¡zac¡ones, la relac¡ón en volumen de ác¡do p-toluenosulfón¡co frente a aceton¡tr¡lo está en el ¡ntervalo de aprox¡madamente 1 a aprox¡madamente 100. En determ¡nadas real¡zac¡ones, la relac¡ón en volumen de ác¡do p-toluenosulfón¡co frente a aceton¡tr¡lo está en el ¡ntervalo de aprox¡madamente 2 a aprox¡madamente 50. En determ¡nadas real¡zac¡ones, la relac¡ón en volumen de ác¡do p-toluenosulfón¡co frente a aceton¡tr¡lo está en el ¡ntervalo de aprox¡madamente 5 a aprox¡madamente 50. En determ¡nadas real¡zac¡ones, la relac¡ón en volumen de ác¡do p-toluenosulfón¡co frente a aceton¡tr¡lo está en el ¡ntervalo de aprox¡madamente 5 a aprox¡madamente 25. En determ¡nadas real¡zac¡ones, la relac¡ón en volumen de ác¡do p-toluenosulfón¡co frente a aceton¡tr¡lo está en el ¡ntervalo de aprox¡madamente 10 a aprox¡madamente 25. En determ¡nadas real¡zac¡ones, la relac¡ón en volumen de ác¡do p-toluenosulfón¡co frente a aceton¡tr¡lo está en el ¡ntervalo de aprox¡madamente 15 a aprox¡madamente 25. En determ¡nadas real¡zac¡ones, la relac¡ón en volumen de ác¡do p-toluenosulfón¡co frente a aceton¡tr¡lo es aprox¡madamente 15, aprox¡madamente 16, aprox¡madamente 17, aprox¡madamente 18, aprox¡madamente 19, aprox¡madamente 20, aprox¡madamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24 o aproximadamente 25.

En una realización, la etapa de convertir diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9.10- dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de (2-amino-3-metilbutanoato de S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo comprende hacer reaccionar diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo con ácido p-toluenosulfónico.

En otra realización, la etapa de convertir diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9.10- dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo comprende un disolvente.

En determinadas realizaciones, el disolvente es éter de petróleo, pentano, hexano o hexanos, heptano, octano, isooctano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno, tetralina, cumeno, diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano, 1,1-dicloroeteno, 1,2-dicloroeteno, cloroformo, tricloroetano, tricloroeteno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, trifluorometilbenceno, metanol, etanol, isopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tbutanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, etilenglicol, éter dietílico, éter diisopropílico, metil t-butil éter (MTBE), difenil éter, 1,2-dimetoxietano, bi(2-metoxietil)éter, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol, acetona, butanona, metil etil cetona (MEK), metil isopropil cetona, metil n-butil cetona, metil isobutil cetona (MIBK), acetato de metilo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo, carbonato de etileno, carbonato de propileno, formamida, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido (DMSO), sulfolano, nitrometano, nitrobenceno, N-metil pirrolindona, 2-metil-tetrahidrofurano, tetrahidrofurano (THF), dioxano, piridina, ácido fórmico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, hexametilfosforamida, sulfuro de carbono, agua; o una mezcla de los mismos.

En determinadas realizaciones, el disolvente es un hidrocarburo, un nitrilo o una mezcla de los mismos. En otras realizaciones, el disolvente es acetato de etilo, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. Aún en otras realizaciones, el disolvente es acetato de etilo.

En determinadas realizaciones, la etapa de convertir diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente 15 a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 25 a aproximadamente 70 °C. En otra realización más, la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 70 °C.

En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9.10- dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 4, aproximadamente 4,1, aproximadamente 4,2, aproximadamente 4,3, aproximadamente 4,4 o aproximadamente 4,5. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido ptoluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente aproximadamente 4, aproximadamente 4,1 o aproximadamente 4,2. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 4. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido ptoluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1 -a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 4,1. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 4,2. En algunas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 4,5. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 3. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3 -metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1Hpirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 2, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido ptoluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 2, aproximadamente 2,1 o aproximadamente 2,2. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 2. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido ptoluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1 -a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 2,1. En determinadas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 2,2. En algunas realizaciones, la relación molar del ácido p-toluenosulfónico frente a diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 2,5.

En otra realización, la reacción de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo con ácido p-toluenosulfónico se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la reacción de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi- 2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo con ácido ptoluenosulfónico se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 °C. Aún en otras realizaciones, la reacción de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo con ácido p-toluenosulfónico se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 40 a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 45 a aproximadamente 55 °C. En otra realización, la reacción de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo con ácido p-toluenosulfónico se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C.

En una realización, la etapa de convertir diclorhidrato de 2-amino-3 -metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9.10- dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo comprende aislar diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo.

Aún en otra realización, la etapa de convertir diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9.10- dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo se lleva a cabo sin aislamiento de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo.

En determinadas realizaciones, di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1 -a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, preparado mediante los métodos proporcionados en el presente documento, tiene una pureza de no menos de aproximadamente el 95 % en peso, no menos de aproximadamente el 96 % en peso, no menos de aproximadamente el 97 % en peso, no menos de aproximadamente el 97,5% en peso, no menos de aproximadamente el 98 % en peso, no menos de aproximadamente el 98,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 99 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,6 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,7 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,8 % en peso o no menos de aproximadamente el 99,9 % en peso.

En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para preparar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %; que comprende la etapa de hacer reaccionar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3 -isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en condiciones adecuadas para formar diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9.10- dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1 -a]isoquinolin-2-ilo, a través de una etapa de desprotección, antes de la etapa de hacer reaccionar diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo con una base.

En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para preparar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do [2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, h¡drato o pol¡morfo farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, con al menos aprox¡madamente una pureza del 95 %; que comprende la etapa de hacer reacc¡onar 2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3 -¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo en cond¡c¡ones adecuadas para formar d¡clorh¡drato de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,1lbR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do [2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo, a través de una etapa de desprotecc¡ón, antes de la etapa de hacer reacc¡onar d¡clorh¡drato de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo con ác¡do p-toluenosulfón¡co.

En algunas real¡zac¡ones, la etapa de desprotecc¡ón de 2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo se lleva a cabo en presenc¡a de un ác¡do. En determ¡nadas real¡zac¡ones, el ác¡do es un ác¡do ¡norgán¡co. En algunas real¡zac¡ones, el ác¡do comprende una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno. En algunas real¡zac¡ones, el ác¡do comprende una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en un éter. En algunas real¡zac¡ones, el ác¡do comprende una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en d¡oxano.

En algunas real¡zac¡ones, la etapa de desprotecc¡ón de 2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-lH-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo se lleva a cabo en presenc¡a de un d¡solvente.

En algunas real¡zac¡ones, el d¡solvente es un h¡drocarburo, h¡drocarburo clorado, alcohol, éter, cetona, éster, carbonato, am¡da, n¡tr¡lo, sulfóx¡do, sulfona, compuesto n¡tro, heteroareno, heteroc¡clo, ác¡do carboxíl¡co, una fosforam¡da, sulfuro de carbono, agua o una mezcla de los m¡smos. En determ¡nadas real¡zac¡ones, el d¡solvente es un h¡drocarburo clorado. En determ¡nadas real¡zac¡ones, el d¡solvente es d¡clorometano.

En determ¡nadas real¡zac¡ones, la etapa de desprotecc¡ón de 2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-lH-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo se real¡za a un ¡ntervalo de temperatura de aprox¡madamente 0 a aprox¡madamente 25 °C, de aprox¡madamente 0 a aprox¡madamente 30 °C, de aprox¡madamente 5 a aprox¡madamente 25 °C, de aprox¡madamente 5 a aprox¡madamente 20 °C. En algunas real¡zac¡ones, la reacc¡ón se real¡za en un ¡ntervalo de temperatura de aprox¡madamente 20 a aprox¡madamente 30 °C. Aún en otras real¡zac¡ones, la reacc¡ón se real¡za a una temperatura de aprox¡madamente 25 °C.

En algunas real¡zac¡ones, la reacc¡ón de 2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,1 1b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nof¡n-2-¡lo para formar d¡clorh¡drato de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo, comprende además la etapa de añad¡r una base.

En determ¡nadas real¡zac¡ones, la base comprende una base ¡norgán¡ca. En algunas real¡zac¡ones, las bases comprenden una base de carbonato. En algunas real¡zac¡ones, la base comprende carbonato sód¡co, h¡drogenocarbonato sód¡co, carbonato potás¡co o h¡drogenocarbonato potás¡co. En algunas real¡zac¡ones, la base es h¡drogenocarbonato sód¡co.

Aún en otra real¡zac¡ón, la reacc¡ón de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nof¡n-2-¡l2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato para formar d¡clorh¡drato de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo, comprende además la etapa de separar el d¡solvente de la soluc¡ón acuosa. En determ¡nadas real¡zac¡ones, la reacc¡ón de 2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo para formar d¡clorh¡drato de 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo, comprende además la etapa de añad¡r un segundo d¡solvente.

En algunas real¡zac¡ones, el segundo d¡solvente es éter de petróleo, pentano, hexano o hexanos, heptano, octano, ¡sooctano, c¡clopentano, c¡clohexano, met¡lc¡clohexano, benceno, tolueno, x¡leno, tetral¡na, cumeno, d¡clorometano (DCM), 1,2-d¡cloroetano, 1,1-d¡cloroeteno, 1,2-d¡cloroeteno, cloroformo, tr¡cloroetano, tr¡cloroeteno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, tr¡fluoromet¡lbenceno, metanol, etanol, ¡sopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tbutanol, 3-met¡l-1-butanol, 1-pentanol, 2-metox¡etanol, 2-etox¡etanol, et¡lengl¡col, éter d¡etíl¡co, éter d¡¡sopropíl¡co, met¡l t-but¡l éter (MTBE), d¡fen¡l éter, 1,2-d¡metox¡etano, b¡(2-metox¡et¡l)éter, 1,1-d¡metox¡metano, 2,2-d¡metox¡propano, an¡sol, acetona, butanona, met¡l et¡l cetona (MEK), met¡l ¡soprop¡l cetona, met¡l n-but¡l cetona, met¡l ¡sobut¡l cetona (MIBK), acetato de met¡lo, form¡ato de et¡lo, acetato de et¡lo, acetato de prop¡lo, acetato de ¡soprop¡lo, acetato de ¡sobut¡lo, acetato de but¡lo, carbonato de et¡leno, carbonato de prop¡leno, formam¡da, N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF), N,N-d¡met¡lacetam¡da, aceton¡tr¡lo (ACN), d¡met¡lsulfóx¡do (DMSO), sulfolano, n¡trometano, n¡trobenceno, N-met¡l p¡rrol¡ndona, 2-met¡l-tetrah¡drofurano, tetrah¡drofurano (THF), d¡oxano, p¡r¡d¡na, ác¡do fórm¡co, ác¡do acét¡co, ác¡do tr¡cloroacét¡co, ác¡do tr¡fluoroacét¡co, hexamet¡lfosforam¡da, sulfuro de carbono, agua; o una mezcla de los m¡smos.

En determ¡nadas real¡zac¡ones, el segundo d¡solvente es un h¡drocarburo clorado, un n¡tr¡lo o una mezcla de los mismos. En otras realizaciones, el disolvente es diclorometano, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. Aún en otras realizaciones, el disolvente es diclorometano, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. Aún en otras realizaciones, el disolvente es diclorometano.

En determinadas realizaciones, la reacción de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,1 1b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinofin-2-ilo para formar diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, comprende además la etapa de añadir un ácido. En algunas realizaciones, el ácido comprende una solución de cloruro de hidrógeno. En algunas realizaciones, el ácido comprende una solución de cloruro de hidrógeno en un éter. En algunas realizaciones, el ácido comprende una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano. En algunas realizaciones, el ácido comprende una solución de cloruro de hidrógeno en un alcohol C1-6.

En determinadas realizaciones, el alcohol C1-6 es un alcocol C1-6 primario o secundario, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, el alcohol C1-6 es un alcohol C1-6 primario, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, el donante de hidrógeno es un alcohol C1-6 secundario, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, el donante de hidrógeno es metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol (IPA), butan-1-ol, butan-2-ol, ciclopentanol, ciclohexanol, alcohol bencílico, un mentol o una mezcla de los mismos. En una realización el alcohol C1-6 es propan-2-ol.

En algunas realizaciones, la reacción de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,1 1b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinofin-2-ilo para formar diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo comprende además la etapa de añadir otro disolvente.

En determinadas realizaciones, el disolvente es un hidrocarburo clorado, un nitrilo, un éster o una mezcla de los mismos. En otras realizaciones, el disolvente es un nitrilo. Aún en otras realizaciones, el disolvente es acetonitrilo.

En determinadas realizaciones, la relación en volumen del cloruro de hidrógeno frente a diclorometano está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100, de aproximadamente 2 a aproximadamente 50, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25, de aproximadamente 10 a aproximadamente 25, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de cloruro de hidrógeno frente a diclorometano está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de cloruro de hidrógeno frente a diclorometano está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 50. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de cloruro de hidrógeno frente a diclorometano está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50. En determinadas realizaciones, la relación en volumen del cloruro de hidrógeno frente a diclorometano está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de cloruro de hidrógeno frente a diclorometano está en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de cloruro de hidrógeno frente a diclorometano está en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de ácido p-toluenosulfónico frente a acetonitrilo está en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación de volumen de hidrógeno frente a diclorometano es aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24 o aproximadamente 25.

En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de hidrógeno frente a 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,1 0-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5, entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de hidrógeno frente a 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de hidrógeno frente a 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo está en el intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de hidrógeno frente a 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de hidrógeno frente a 2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 5,1, aproximadamente 5,2, aproximadamente 5,3, aproximadamente 5,4 o aproximadamente 5,5. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de hidrógeno frente a 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 5, aproximadamente 5,1 o aproximadamente 5,2. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de hidrógeno frente a 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 5. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de hidrógeno frente a 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobutil-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo es aproximadamente 5,1. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de hidrógeno frente a 2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo es aproximadamente 5,2. En algunas realizaciones, la relación molar de cloruro de hidrógeno frente a 2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo es aproximadamente 5,5.

En determinadas realizaciones, la reacción de 2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,1 1b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nof¡n-2-¡lo para formar diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 70 °C.

En otras realizaciones, la reacción de 2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,1 1b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nof¡n-2-¡lo para formar diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo comprende además la etapa de cristalización de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo.

En determinadas realizaciones, diclorhidrato, de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, preparado mediante los métodos proporcionados en el presente documento, tiene una pureza de no menos de aproximadamente el 95 % en peso, no menos de aproximadamente el 96 % en peso, no menos de aproximadamente el 97 % en peso, no menos de aproximadamente el 97,5% en peso, no menos de aproximadamente el 98 % en peso, no menos de aproximadamente el 98,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 99 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,6 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,7 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,8 % en peso o no menos de aproximadamente el 99,9 % en peso.

Aún en otras realizaciones, diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, preparado mediante los métodos proporcionados en el presente documento, tiene una pureza de no menos de aproximadamente el 99,5 %, aproximadamente el 99,6%, aproximadamente el 99,7 %, aproximadamente el 99,8 %, aproximadamente puro al 99,9 %.

En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para preparar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do [2,1-a^soquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %; que comprende la etapa de hacer reaccionar (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol o una sal del mismo con un aminoácido protegido con terc-butoxicarbonilo en condiciones adecuadas para formar 2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo.

En algunas realizaciones, la etapa de hacer reaccionar (2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,1 1bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nof¡n-2-ol con un aminoácido protegido con terc-butoxicarbonilo para formar 2-((terc-butoxicarboni^amino^-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo se lleva a cabo usando una sal de (2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol. En determinadas realizaciones, la sal comprende una sal sulfonato. Aún en otras realizaciones, la sal es una sal alcanforsulfonato. En algunas realizaciones, la sal (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,1 1b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nof¡n-2-ol es (2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol (S)-(+)-alcanforsulfonato.

En determinadas realizaciones, la reacción de (2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-pirido[2,1 -a]isoquinofin-2-ol o una sal del mismo con un aminoácido protegido con terc-butoxicarbonilo para formar 2-((terc-butoxicarboniOamino^-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo comprende un aminoácido de valina o alanina. En algunas realizaciones, el aminoácido es valina. Aún en otras realizaciones, el aminoácido protegido con terc-butoxicarbonilo es L-valina.

En determinadas realizaciones, la reacción de (2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1Hpirido[2,1-a]isoquinofin-2-ol o una sal del mismo para formar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3 -isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,1lbhexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo se lleva a cabo en presencia de una base.

En algunas realizaciones, la base es una base orgánica. En determinadas realizaciones, la base es una base inorgánica. En determinadas realizaciones, la base es una base orgánica. En determinadas realizaciones, la base es hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, citrato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido potásico o 4-dimetilaminopiridina. En algunas realizaciones, la base es hidróxido sódico. En algunas realizaciones, la base es hidróxido potásico. En algunas realizaciones, la base es 4-dimetilaminopiridina.

En determinadas realizaciones, la reacción de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,1 1b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinofin-2-ol o una sal del mismo con un aminoácido protegido con terc-butoxicarbonilo para formar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo comprende además un reactivo de acoplamiento.

En determinadas realizaciones, es reactivo de acoplamiento es una carbodiimida, 1,1 '-carbonildiimidazol (CDI), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-Cl), hexafluorofosfato (reactivo BOP), PCh, PCls o ácido 1-propanofosfónico cíclico anhídrido. En determinadas realizaciones, el reactivo de acoplamiento es N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC o EDCI), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (clorhidrato de EDC), metyoduro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (metyoduro de EDC), metop-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). En determinadas realizaciones, el reactivo de acoplamiento es N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC o EDCI), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (clorhidrato de EDC), metyoduro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (metyoduro de EDC), meto-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). En algunas realizaciones, el reactivo de acoplamiento es N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC o EDCI).

En determinadas realizaciones, la reacción de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,1 1b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinofin-2-ol o una sal del mismo para formar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo se lleva a cabo en presencia de un disolvente.

En algunas realizaciones, el disolvente es un hidrocarburo, hidrocarburo clorado, alcohol, éter, éster, carbonato, amida, nitrilo, sulfóxido, sulfona, compuesto nitro, heteroareno, heterociclo, agua o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, el disolvente es un disolvente hidrocarburo clorado. En ciertas realizaciones el disolvente es diclorometano. En determinadas realizaciones, el disolvente es un éter. En algunas realizaciones el disolvente es un cicloalquil éter. En determinadas realizaciones, el disolvente es 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF).

En determinadas realizaciones, la reacción de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,1 1b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinofin-2-ol o una sal del mismo para formar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3 -isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido [2,1 -a]isoquinolin-2-ilo se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 0 a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 20 °C.

En algunas realizaciones, 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo preparado por los métodos proporcionados en el presente documento se obtiene en forma de una solución en diclorometano.

En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para preparar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95%; que comprende la etapa de hacer reaccionar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol con un agente de resolución quiral para formar (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo antes de la reacción con un aminoácido protegido con terc-butoxicarbonilo.

En determinadas realizaciones, el agente quiral comprende un ácido aminocaprolactámico, un amino propanol, antril trifluoroetanol, ácido aspártico, ácido benzodioxano carboxílico, bencilamiociclohexanometanol, naftil etilamina, hidrogenofosfato de binaftilo, bis-O-clorobenxil-L-treitol, bis-hidroxifeniletilendiamina, bis-feniletilamina, ácido bisfeniletil ftalámico, ácido bromoalcanforsulfónico, ácido alcanforsulfónico, bromofeniletilamina, brucina, 2-butanol, ácido canfánico, ácido alcanfórico, clorometilbencilamina, cinconidina, cinconina, dehidroabitilamina, ácido diacetil tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido dibencil tartárico, tartrato de dietilo, tartrato de diisopropilo, ácido tartárico, quinina, ácido quínico, estricnina, N,N-dimetil feniletilamina, dimetil fenil tetrahidropirimidina, ácido piroglutámico, ácido fenilpropiónico, ácido naftil etilsuccinámico, isocianato de naftiletilo, ácido málico, ácido mandélico, cloroformiato de metilo, ácido glutámico o efedrina. En determinadas realizaciones, el agente quiral comprende un ácido. En algunas realizaciones, el ácido es un ácido sulfónico. Aún en otras realizaciones el ácido es un ácido alcanforsulfónico. Aún en otras realizaciones el ácido es ácido (1S)-(+)-alcanforsulfónico.

En otras realizaciones, la reacción de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ol con un agente de resolución quiral para formar (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de un disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente comprende agua y un alcohol. En determinadas realizaciones, el alcohol es un alcohol Ci-6 como se define en el presente documento. Aún en otras realizaciones, la mezcla disolvente comprende agua y etanol. En determinadas realizaciones, la mezcla disolvente comprende agua y etanol en una relación de volumen que está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de agua y etanol está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de agua y etanol está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 19. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de agua y etanol está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 18. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de agua y etanol está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 17. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de agua y etanol está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 16. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de agua y etanol está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 15. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de agua y etanol está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 14. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de agua y etanol está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 13. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de agua y etanol está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de agua y etanol está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 11. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de agua y etanol está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10.

En determinadas realizaciones, la reacción de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol con un agente de resolución quiral para formar (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo, se lleva a cabo a un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la reacción de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol con un agente de resolución quiral para formar (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo, se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 °C. En otras realizaciones, la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 65 °C o de aproximadamente 20 a aproximadamente 75 °C.

En otras realizaciones, la reacción de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol con un agente de resolución quiral para formar (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo, comprende además la etapa de cristalización de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo.

En ciertas realizaciones, (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato, hidrato o polimorfo del mismo preparado mediante métodos proporcionados en el presente documento tiene una pureza de no menos de aproximadamente el 95 % en peso, no menos de aproximadamente el 96 % en peso, no menos de aproximadamente el 97 % en peso, no menos de aproximadamente el 97,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 98 % en peso, no menos de aproximadamente el 98,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 99 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,1 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,2 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,3 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,4 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,6 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,7 % en peso, no menos de aproximadamente el 99,8 % en peso o no menos de aproximadamente el 99,9 % en peso.

En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para preparar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido [2,1 -a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %; que comprende la etapa de reducir 3-isobutil-9,10-dimetoxi3,4,6,7-tetrahidro-1H-p¡ndo[2,1-a]¡soquinol¡n-2(11b/H)-ona para formar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol antes de la reacción con un agente quiral.

En otras realizaciones, la reducción de 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona para formar 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol se lleva a cabo en presencia de un ácido. En algunas realizaciones, el ácido comprende un ácido de Lewis. En otras realizaciones, el ácido de Lewis incluye, pero sin limitación, tetracloruro de titanio (TiCU); dicloruro de cinc (ZnCh); trifluoruro de boro (BF3); haluros de aluminio y alquilaluminio (AX3 y RnAlX3-n); pentafluoruros de fósforo y antimonio (PF5 y SbFs); y diy tetracloruros de estaño (SnCh y SnCU); haluros de litio (LiX), incluyendo cloruro de litio y bromuro de litio (LiCl y LiBr), haluros de cobre (CuX2), incluidos el cloruro de cobre y el bromuro de cobre (CuCh y CuBr2). En determinadas realizaciones, el ácido es haluro de litio. En otras realizaciones, el ácido es cloruro de litio.

En otras realizaciones, la reducción de 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona para formar 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol se lleva a cabo en presencia de un ácido orgánico. En determinadas realizaciones, el ácido orgánico es un ácido carboxílico. En determinadas realizaciones, el ácido orgánico es un ácido carboxílico C1-14 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, el ácido es un ácido 2-hidroxi-carboxílico C1-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, el donante de hidrógeno es el ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido mandélico o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, el ácido orgánico es ácido acético.

En algunas realizaciones, la reducción de 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona para formar 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. En otras realizaciones el agente de reducción es un borohidruro. En ciertas realizaciones el agente de reducción es borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro cálcico, borohidruro de magnesio, borohidruro potásico, 9-BBN, cianoborohidruro, borohidruro de bis-trifenilfosfina, trietil borohidruro sódico, borohidruro de tetrabutilamonio, borohidruro de tetrametilamonio, borohidruro de tetraetilamonio o trietil borohidruro de litio. En otras realizaciones el agente de reducción es borohidruro sódico.

En algunas realizaciones, la reducción de 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona para formar 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol se lleva a cabo en presencia de un disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente comprende diclorometano y un alcohol. En determinadas realizaciones, el alcohol es un alcohol C1-6 como se define en el presente documento. Aún en otras realizaciones, la mezcla disolvente comprende diclorometano y etanol. En determinadas realizaciones, la mezcla disolvente comprende diclorometano y etanol en una relación de volumen que está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de diclorometano y etanol está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 30. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de diclorometano y etanol está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 20. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de diclorometano y etanol está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de diclorometano y etanol está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 19, de aproximadamente 2 a aproximadamente 18, de aproximadamente 2 a aproximadamente 17, de aproximadamente 2 a aproximadamente 16, de aproximadamente 2 a aproximadamente 15, de aproximadamente 2 a aproximadamente 14, de aproximadamente 2 a aproximadamente 13, de aproximadamente 2 a aproximadamente 12, de aproximadamente 2 a aproximadamente 11, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de diclorometano y etanol está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 14. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de diclorometano y etanol está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16.

En determinadas realizaciones, la relación molar de borohidruro sódico frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 2 a aproximadamente 50, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25, de aproximadamente 10 a aproximadamente 25, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación molar de borohidruro sódico frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100. En determinadas realizaciones, la relación molar de borohidruro sódico frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50. En determinadas realizaciones, la relación molar de borohidruro sódico frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación molar de borohidruro sódico frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20. En determinadas realizaciones, la relación molar de borohidruro sódico frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de boroh¡druro sód¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 2 a aprox¡madamente 50. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de boroh¡druro sód¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de boroh¡druro sód¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 25. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de boroh¡druro sód¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aprox¡madamente 10 a aprox¡madamente 25. En determ¡nadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de boroh¡druro sód¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aprox¡madamente 15 a aprox¡madamente 25. En determ¡nadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de boroh¡druro sód¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona es aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9 o aproximadamente 2,0. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de boroh¡druro sód¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona es aproximadamente 1,2.

En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, de aproximadamente 1 a aprox¡madamente 25, de aprox¡madamente 1 a aprox¡madamente 20, de aprox¡madamente 1 a aprox¡madamente 10, de aproximadamente 2 a aproximadamente 50, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25, de aproximadamente 10 a aproximadamente 25, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100. En algunas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3.4.6.7- tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 25. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soquimol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 50. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 25. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 25. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 25. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona es aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9 o aproximadamente 2,0. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de ác¡do acét¡co frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona es aproximadamente 1,1.

En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de cloruro de l¡t¡o frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11b/H)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 2 a aproximadamente 50, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50, de aprox¡madamente 5 a aprox¡madamente 25, de aprox¡madamente 10 a aprox¡madamente 25, o de aprox¡madamente 15 a aproximadamente 25. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de cloruro de l¡t¡o frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100. En algunas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de cloruro de l¡t¡o frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3.4.6.7- tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona está en el ¡ntervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de cloruro de l¡t¡o frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona de aproximadamente 1 a aproximadamente 25. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de cloruro de l¡t¡o frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona de aproximadamente 1 a aproximadamente 20. En determinadas real¡zac¡ones, la relac¡ón molar de cloruro de l¡t¡o frente a 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n2(11bH)-ona de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de litio frente a 3-isobutil-91bH)-ona de aproximadamente 2 a aproximadamente 50. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de litio frente a 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de litio frente a 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de litio frente a 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11b/H)-ona está en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de litio frente a 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11b/H)-ona está en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de litio frente a 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11b/H)-ona es aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9 o aproximadamente 2,0. En determinadas realizaciones, la relación molar de cloruro de litio frente a 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona es aproximadamente 1.

En determinadas realizaciones, la reducción de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona para formar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente menos 5 a aproximadamente menos 15 °C, de aproximadamente menos 5 a aproximadamente menos 10 °C, de aproximadamente menos 5 a aproximadamente menos 5 °C, de aproximadamente menos 5 a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 0 a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 0 a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 0 a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 0 a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la reducción se realiza a un intervalo de temperatura de aproximadamente menos 5 a aproximadamente menos 15 °C. En ciertas realizaciones, la reducción de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona para formar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente menos 20 °C, aproximadamente menos 15 °C, aproximadamente menos 10 °C, aproximadamente menos 5 °C. En ciertas realizaciones, la reducción de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona para formar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente menos 10 °C.

En otras realizaciones, la reacción de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona para formar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol comprende además la etapa de cristalización de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol.

En ciertas realizaciones 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato, hidrato o polimorfo del mismo por los métodos proporcionados en el presente documento tiene una pureza de no menos de aproximadamente el 95 % en peso, no menos de aproximadamente el 96 % en peso, no menos de aproximadamente el 97 % en peso, no menos de aproximadamente el 97,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 98 % en peso, no menos de aproximadamente el 98,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 99% en peso. En algunas realizaciones 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato, hidrato o polimorfo del mismo por los métodos proporcionados en el presente documento tiene una pureza de no menos de aproximadamente el 97,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 97,6 % en peso, no menos de aproximadamente el 97,7 % en peso, no menos de aproximadamente el 97,8 % en peso, no menos de aproximadamente el 97,9% en peso, no menos de aproximadamente el 98,1% en peso, no menos de aproximadamente el 98,2 % en peso, no menos de aproximadamente el 98,3 % en peso, no menos de aproximadamente el 98,4 % en peso, no menos de aproximadamente el 98,5 % en peso, no menos de aproximadamente el 98,6 % en peso, no menos de aproximadamente el 98,7 % en peso, no menos de aproximadamente el 98,8 % en peso o no menos de aproximadamente el 98,9 % en peso. En algunas realizaciones 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato, hidrato o polimorfo del mismo preparado por los métodos proporcionados en el presente documento tiene una pureza de no menos de aproximadamente el 97,6 % en peso o no menos de aproximadamente el 98,1 % en peso.

En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para preparar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %; que comprende la etapa de hacer reaccionar 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina o una sal del mismo con 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona o una sal del mismo para formar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona antes de la etapa de reducción.

En algunas realizaciones, la reacción de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina o una sal del mismo con 3((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona o una sal del mismo para formar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pindo[2,1-a]isoqu¡nol¡n-2(11bH)-ona se lleva a cabo en presencia de un disolvente.

En algunas realizaciones, el disolvente es un hidrocarburo, hidrocarburo clorado, alcohol, éter, cetona, éster, carbonato, amida, nitrilo, sulfóxido, sulfona, compuesto nitro, heteroareno, heterociclo, ácido carboxílico, una fosforamida, sulfuro de carbono, agua o una mezcla de los mismos.

En determinadas realizaciones, el disolvente es éter de petróleo, pentano, hexano o hexanos, heptano, octano, isooctano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno, tetralina, cumeno, diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano, 1,1-dicloroeteno, 1,2-dicloroeteno, cloroformo, tricloroetano, tricloroeteno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, trifluorometilbenceno, metanol, etanol, isopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tbutanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, etilenglicol, éter dietílico, éter diisopropílico, metil t-butil éter (MTBE), difenil éter, 1,2-dimetoxietano, b¡(2-metox¡et¡l)éter, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol, acetona, butanona, metil etil cetona (MEK), metil isopropil cetona, metil n-butil cetona, metil isobutil cetona (MIBK), acetato de metilo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo, carbonato de etileno, carbonato de propileno, formamida, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo (ACN), dimetilsulfóxido (DMSO), sulfolano, nitrometano, nitrobenceno, N-metil pirrolindona, 2-metil-tetrahidrofurano, tetrahidrofurano (THF), dioxano, piridina, ácido fórmico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, hexametilfosforamida, sulfuro de carbono, agua; o una mezcla de los mismos.

En determinadas realizaciones, el disolvente en la reacción de 6,7-d¡metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na o una sal del mismo con 3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-met¡lhexan-2-ona o una sal del mismo para formar 3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-3,4,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡^do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2(11bH)-ona comprende una mezcla de un hidrocarburo y agua. En determinadas realizaciones, el disolvente comprende una mezcla de heptano y agua.

En determinadas realizaciones, la mezcla disolvente comprende heptano y agua en una relación de volumen que está en el intervalo de aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de heptano y agua está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 30. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de heptano y agua está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 20. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de heptano y agua está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de heptano y agua está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 3, de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 3, de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3, de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 3, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2, entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 3. En determinadas realizaciones, la relación en volumen de heptano y agua está en el intervalo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3.

En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-d¡metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na o una sal del mismo frente a 3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-met¡lhexan-2-ona está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 2 a aproximadamente 50, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25, de aproximadamente 10 a aproximadamente 25, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-d¡metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na o una sal del mismo frente a 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100. En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-d¡metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na o una sal del mismo frente a 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50. En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-d¡metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na o una sal del mismo frente a 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-d¡metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na o una sal del mismo frente a 3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-met¡lhexan-2-ona está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20. En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-d¡metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na o una sal del mismo frente a 3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-met¡lhexan-2-ona está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-d¡metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na o una sal del mismo frente a 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 50. En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-d¡metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na o una sal del mismo frente a 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50. En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-d¡metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na o una sal del mismo frente a 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-d¡metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na o una sal del mismo frente a 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona está en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina o una sal del mismo frente a 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona está en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 25. En determinadas realizaciones, la relación molar de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina o una sal del mismo frente a 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona es aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9 o aproximadamente 2,0. En determinadas realizaciones, la relación molar de borohidruro sódico frente a 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona es aproximadamente 1,1.

En algunas realizaciones, la reacción de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina o una sal del mismo con 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona o una sal del mismo para formar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la reacción de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina o una sal del mismo con 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona o una sal del mismo para formar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(1 1bH)-ona o una sal del mismo, se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 °C. En otras realizaciones, la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 30 a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 30 a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la reacción de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina o una sal del mismo con 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona o una sal del mismo para formar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona o una sal del mismo, se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 °C.

En determinadas realizaciones, la reacción de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina o una sal del mismo con 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona o una sal del mismo para formar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona, comprende además la etapa de hacer reaccionar sal de 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona con una base antes de la reacción con 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina o una sal del mismo.

En algunas realizaciones, la sal 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina comprende una sal de ácido inorgánico. En determinadas realizaciones, la sal de ácido inorgánico comprende cloruro de hidrógeno.

En algunas realizaciones, la sal de 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona comprende una sal de ácido carboxílico. En determinadas realizaciones, la sal de ácido carboxílico comprende una sal fumarato, oxalato, citrato o maleica. En otras realizaciones, la sal de ácido carboxílico comprende una sal oxalato o citrato.

En algunas realizaciones, la reacción de sal de 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona con una base comprende una base inorgánica. Aún en otras realizaciones, la base es una base de carbonato, hidrogenocarbonato o hidróxido. En otras realizaciones, la base es carbonato de sodio.

En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para preparar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95%; que comprende las etapas de (a) convertir (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo en diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo; y (b) convertir diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro -1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, las etapas (a) (es decir, convertir (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo en diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo) y (b) (es decir, convertir diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1 -a]isoquinolin-2-ilo) se realizan como se describen en el presente documento.

En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para preparar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %; que comprende las etapas de (a) hacer reaccionar (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9.10- dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinofin-2-ol o una sal del mismo con una L-valina protegida adecuadamente para formar 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo; (b) desproteger 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-lH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo para formar clorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) convertir diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,l1b-hexahidro -1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, etapas (b) (es decir, desproteger 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-lH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo) y (c) (es decir, convertir diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo) se realizan como se describen en el presente documento.

Un método para preparar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9.10- dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %; que comprende las etapas de (a) cristalizar diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,l0-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo; (b) hacer reaccionar diclorhidrato de 2-amino-3 -metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con una base; y (c) hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con ácido p-toluenosulfónico para formar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones la etapa de cristalización de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo se realiza como se describe en el presente documento.

En otras realizaciones la etapa de cristalización de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo se realiza como se describe en la Sol. Provisional de EE. UU. n.° 62/249074, presentada el viernes, 30 de octubre de 2015.

En determinadas realizaciones, diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo o un solvato, hidrato o polimorfo del mismo farmacéuticamente aceptable preparado mediante los métodos proporcionados en el presente documento es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo preparado mediante los métodos proporcionados en el presente documento es adecuado para su uso en seres humanos, tales como para tratar, prevenir y/o controlar una enfermedad, trastorno o afección.

En determinadas realizaciones, el rendimiento total de los métodos proporcionados en el presente documento para la preparación de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, es no menos de aproximadamente el 30 %, no menos de aproximadamente el 40 %, no menos de aproximadamente el 50 %, no menos de aproximadamente el 55 %, no menos de aproximadamente el 60 %, no menos de aproximadamente el 65 %, no menos de aproximadamente el 70 %, no menos de aproximadamente el 75 %, no menos de aproximadamente el 80 %, no menos de aproximadamente el 85 %, no menos de aproximadamente el 90 % o no menos de aproximadamente el 95 %, en donde el rendimiento se calcula basándose en el material de partida.

En determinadas realizaciones, di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3 -metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo del mismo farmacéuticamente aceptable preparado mediante los métodos proporcionados en el presente documento es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo preparado mediante los métodos proporcionados en el presente documento es adecuado para su uso en seres humanos, tales como para tratar, prevenir y/o controlar una enfermedad, trastorno o afección.

En determinadas realizaciones, las impurezas en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o una de sus sales, solvatos, hidratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables preparados mediante los métodos proporcionados en el presente documento es no más de aproximadamente el 5 % en peso, no más de aproximadamente el 4 % en peso, no más de aproximadamente el 3 % en peso, no más de aproximadamente el 2,5 % en peso, no más de aproximadamente el 2 % en peso, no más de aproximadamente el 1,5 % en peso, no más de aproximadamente el 1 % en peso, no más de aproximadamente el 0,5 % en peso o no más de aproximadamente el 0,1 % en peso.

En determinadas realizaciones, la impureza es detectable por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución). En determinadas realizaciones, la impureza incluye, pero sin limitación, (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo, 2-aminopropanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo y 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2S,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo. En algunas realizaciones, la impureza es 2-amino-3-metilbutanoato de (R)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10,11b-trimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo. En algunas realizaciones, la impureza es 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina. En algunas realizaciones, la impureza es 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-7-oxo-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo.

En determinadas realizaciones, la impureza es una impureza a base de metal. En determinadas realizaciones, la impureza es un compuesto orgánico volátil. En determinadas realizaciones, la impureza es un disolvente orgánico. En determinadas realizaciones, la impureza es un sulfonato, dimetilamina, formaldehído, cloruro de etilo o cloruro de isopropilo.

En determinadas realizaciones, la pérdida de peso por secado (LOD) de las impurezas en di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o una de sus sales, solvatos, hidratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables preparados mediante los métodos proporcionados en el presente documento es no más de aproximadamente el 5 % en peso, no más de aproximadamente el 4 % en peso, no más de aproximadamente el 3 % en peso, no más de aproximadamente el 2 % en peso, no más de aproximadamente el 1 % en peso, no más de aproximadamente el 0,9 % en peso, no más de aproximadamente el 0,8 % en peso, no más de aproximadamente el 0,7 % en peso, no más de aproximadamente el 0,6 % en peso, no más de aproximadamente el 0,5 % en peso, no más de aproximadamente el 0,4 % en peso, no más de aproximadamente el 0,3 % en peso, no más de aproximadamente el 0,2 % en peso o no más de aproximadamente el 0,1 % en peso.

Ejemplos

Determinadas realizaciones se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

En los ejemplos siguientes, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso. Los reactivos se pueden comprar de proveedores comerciales, como, por ejemplo, Sigma-Aldrich® Chemical Co., y se pueden usar sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Los reactivos también se pueden preparar siguiendo los procedimientos estándar de la bibliografía conocidos por los expertos en la materia. Los disolventes se pueden comprar, por ejemplo, de Sigma-Aldrich®, y se pueden usar tal como se reciben o se pueden purificar usando métodos estándar conocidos por los expertos en la materia, a menos que se indique lo contrario.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones expuestas a continuación se realizaron generalmente a temperatura ambiente. Las reacciones se ensayaron por HPLC y terminaron a juzgar por el consumo de material de partida.

Las estructuras y purezas de los compuestos en los siguientes ejemplos se confirmaron mediante uno o más de los siguientes métodos: espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H), espectroscopia RMN 13C, espectroscopía de masas, espectroscopía infrarroja, punto de fusión, cristalografía de rayos X y/o HPLC. Los espectros de RMN 1H se determinaron utilizando un espectrómetro de RMN que funcionaba con una determinada intensidad de campo. Los cambios químicos se informan en partes por millón (ppm, 8) campo abajo de un estándar, por ejemplo, un estándar interno, tal como TMS. Como alternativa, los espectros de RMN 1H se referenciaron a señales de protones residuales en disolventes deuterados de la siguiente manera: CDCh = 7,26 ppm; DMSOcfe = 2,50 ppm; CaDa = 7,16 ppm; CD3OD = 3,31 ppm (J. Org. Chem. 1997, 62, 7513). Las multiplicidades de pico se designan de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de tripletes; q, cuadruplete; a, amplio; y m, multiplete. Las constantes de acoplamiento se dan en hercios (Hz). Los datos de espectros de masas (EM) se obtuvieron usando un espectrómetro de masas con ionización APCI o IEN.

Ejemplo 1

Preparación de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10 dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo

A. Preparación de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona

Se suspendió oxalato de 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona (174 kg) en una mezcla de n-heptano (184 l) y agua (757 l). Se añadió una solución de hidróxido sódico (75,7 kg) en agua (908 l), la temperatura se estabilizó entre 15 y 25 °C y la mezcla se agitó a esta temperatura. El pH se ajustó entre 8 y 10 mediante la adición de la solución anterior de hidróxido de sodio/agua y la mezcla se agitó durante 30 a 60 minutos. Después, la capa acuosa se descargó. Como alternativa se usó citrato de 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona (242,1 kg) en lugar de oxalato de 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona y la reacción se llevó a cabo de la misma manera como se describe en el presente documento.

Se añadió la solución de 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona-heptano a una solución de clorhidrato de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina (126.1 kg) en agua (315.2 l) y la mezcla se agitó a aproximadamente 30 °C. Se consideró que la reacción estaba completa cuando quedaba menos del 10 % de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina frente a una solución estándar. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron, se lavaron con agua (176,5 l) después n-heptano (277,4 l), ambos se estabilizaron a una temperatura entre 15 y 20 °C y después se secaron al vacío para proporcionar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,-a]isoquinolin-2(11bH)-ona (139 kg, rendimiento del 79 %).

A1. Preparación de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona partiendo de la base libre 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona

Se disolvió clorhidrato de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina (118,2 kg) en agua (3 volúmenes). Se añadió 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona (99,1 kg) en n-heptano (1,5 volúmenes) y la mezcla se agitó vigorosamente durante al menos 48 horas a aproximadamente 35 °C hasta que quedaba menos del 10% de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina frente a una solución estándar. El sólido se filtró, se lavó con agua, después heptano, y después se secó al vacío para proporcionar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona (141,1 kg, rendimiento del 85,6 %).

B. Preparación de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ol

Se disolvió 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinofin-2(11bH)-ona (69,5 kg) en diclorometano (145,9 l, 2,1 volúmenes). Se añadieron ácido acético (13,9 l, 1,1 equivalentes), cloruro de litio (9 kg, 1 equivalente) y etanol (208,5 l, 14 volúmenes). La mezcla se enfrió a -10 ± 5 °C y se añadió una solución de borohidruro sódico (9,73 kg, 1,2 equivalentes) en etanol (139 l, 5 volúmenes) lentamente a -10 ± 5 °C. La reacción se agitó durante varias horas y se controló por HPLC hasta su finalización. Una vez completa la reacción, la mezcla se calentó a 25 °C y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (69,5 kg) para extinguir la reacción. La mezcla de reacción se destiló al vacío a 40 ± 5 °C para concentrar al volumen mínimo. Se añadió agua (139 l) y se repitió la destilación hasta el volumen mínimo. Se añadieron diclorometano (549 l) e hidróxido sódico 1 N ((10,4 kg disueltos en 250,2 l de agua) a 20 ± 5 °C, seguido de agitación durante al menos 15 minutos. Se permitió que las capas se separaran y se recogió la capa orgánica, mientras que la capa de agua se volvió a extraer con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se separaron y después se destilaron al vacío hasta un volumen mínimo. Se añadió acetato de isopropilo (347,5 l) y la mezcla se destiló al vacío hasta aproximadamente 3 volúmenes en total y se repitió. La suspensión se calentó a 85 ± 5 °C, se mantuvo durante 0,5 a 1 hora y después se enfrió a 65 °C para iniciar la cristalización. Además, la mezcla se enfrió a 20 °C y se mantuvo durante 1 hora. Los sólidos se filtraron, se enjuagaron con acetato de isopropilo y después se secaron al vacío para proporcionar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (60 kg, 86% de rendimiento). Se llevó a cabo otro lote partiendo de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona (69,5 kg), usando el mismo procedimiento descrito en el presente documento, para dar 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (59,7 kg, rendimiento del 85 %).

C. Preparación de (S)-(+)-alcanforsulfonato de (2R,3R,11bfi)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol

Se suspendieron 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (59,8 kg) y ácido (1S)-(+)-alcanforsulfónico (46 kg, 1 equivalente) en 19:1 de etanol:agua (v/v), que luego se calentó hasta que se formó una solución a ~75 °C. La mezcla se enfrió a 53 ± 2 °C y se mantuvo hasta que se produjo la cristalización. El lote se pipeteó con 1 S)-(+)-alcanforsulfonato de (2R,3R,11bfi)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-ol si no se produjo la nucleación. La mezcla se enfrió a 25 ± 5 °C durante al menos 14 horas. La suspensión se filtró, se lavó con etanol, y después se secó al vacío para proporcionar (+)-alcanforsulfonato de (2R,3fi,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (1S)-en forma de un sólido cristalino (38,7, rendimiento del 38 %). Otro lote se realizó partiendo de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (59.6 kg), usando el mismo procedimiento descrito en el presente documento, para dar (1S)-(+)-alcanforsulfonato de (2R,3R,11bfi)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (39,5 kg, rendimiento del 38 %).

D. Preparación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo

Se disolvió (1S)-(+)-alcanforsulfonato de (2R,3R,11bfi)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (25.9 kg) en diclorometano (129,5 l, 5 volúmenes) e hidróxido sódico 1 N (11,1 kg disueltos en 282,2 l de agua) (pH > 10), y después la mezcla se agitó a 25 ± 5 °C. Los extractos orgánicos se recogieron y se lavaron con una solución adicional de hidróxido sódico y después con agua. La fase orgánica se recogió, se secó con sulfato sódico, y después se filtró para retirar los sólidos. Se cargaron Boc-L-valina (12,2 kg, 1,2 equivalentes) y 4-dimetilaminopiridina (1,55 kg, 0,3 equivalentes) en la fase orgánica y después la mezcla se enfrió a aproximadamente 0 °C. Se cargó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (15,8 kg, 1,8 equivalentes) y la reacción se agitó durante >3 horas. La mezcla de reacción se mantuvo a 0 ± 5 °C y se controló por HPLC par ala finalización. Una vez completa, se añadió agua y los contenidos se agitaron. Después de la sedimentación, se descargó la capa de agua. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso (preparado a partir de 5,2 kg de ácido cítrico en 101 l de agua) y después con agua, para producir 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bfi)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo en forma de una solución en diclorometano.

E. Preparación de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo

Se añadió cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 57 l, 5 equivalentes) lentamente a una solución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bfi)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-ilo en diclorometano, manteniendo la temperatura entre 5-10 °C. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a 25 ± 5 °C durante >12 horas. Después de que se completara, se añadió bicarbonato sódico acuoso (217,6 kg) lentamente y la mezcla se agitó a 25 ± 5 °C hasta pH > 7. Los extractos orgánicos se recogieron y se lavaron con bicarbonato sódico acuoso adicional y después con agua. Se añadió sulfato sódico a la capa orgánica y después se filtró la mezcla para retirar los sólidos. Después, la capa orgánica se destiló hasta el volumen mínimo requerido para la agitación. Se añadió acetonitrilo (70 l) y la mezcla se destiló de nuevo hasta el volumen mínimo. Se añadió acetonitrilo hasta que la solución fue un total de 10 volúmenes y después la solución se enfrió a 10 ± 5 °C. Se añadió lentamente cloruro de hidrógeno en isopropanol (3,7 M, 26,4 l, 2,1 equivalentes), seguido de acetato de etilo (57 l) y después la mezcla se calentó a 50 ± 5 °C. Se añadió acetato de etilo adicional seguido de semillas de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bfi)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo y la mezcla se calentó a 75 ± 5 °C durante > 1 hora. La suspensión se enfrió lentamente a 25 ± 5 °C, y los sólidos se filtraron, se lavaron con acetato de etilo, y después se secaron al vacío para producir diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bfi)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo (16,8 kg, rendimiento del 73 %). Otro lote se realizó partiendo de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bfi)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo (24,4 kg) usando el mismo procedimiento descrito en el presente documento, para dar diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bfi)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo (17 kg, rendimiento del 79 %).

F. Preparación de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilo

Se disolvió diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bfi)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo (10,2 kg) en diclorometano (9 volúmenes) y bicarbonato sódico acuoso. La mezcla se agitó a aproximadamente 25 °C. Los extractos orgánicos se recogieron y se lavaron con bicarbonato sódico acuoso adicional, y después se lavaron con agua. La capa orgánica se recogió y se añadió acetonitrilo a la solución de diclorometano. La solución se destiló al volumen mínimo requerido para la agitación. Se añadió acetonitrilo adicional y la mezcla se destiló hasta el volumen mínimo. La mezcla se probó para el contenido de humedad, después se calentó a aproximadamente 50 °C. A esta mezcla se le añadió lentamente una solución de ácido p-toluenosulfónico (2 equivalentes) en acetonitrilo y el contenido se agitó durante más de 8 horas a aproximadamente 50 °C. Después, la suspensión se enfrió a aproximadamente 25 °C y los sólidos se filtraron, se lavaron con acetonitrilo y después se secaron al vacío para producir di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo (14,7 kg, rendimiento del 92,8 %, puro al 99,9 %).

F1. Preparación de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo

Se suspendió diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo (15 kg) en diclorometano (136,5 L, 9 volúmenes), se añadió bicarbonato sódico acuoso (245 kg) hasta pH > 6,5, y después la mezcla se agitó a 25 ± 5 °C. Los extractos orgánicos se recogieron y se lavaron con bicarbonato sódico acuoso adicional, y después se lavaron con agua. Después, la solución se destiló hasta el volumen mínimo requerido para la agitación. Se añadió acetonitrilo (54 L) y la mezcla se destiló hasta el volumen mínimo y se repitió. Se añadió acetonitrilo y se analizó el contenido de humedad de la mezcla y, una vez dentro de la especificación se calentó a 50 ± 5 °C. A esta mezcla se le añadió lentamente una solución de ácido ptoluenosulfónico (11,7 kg, 2 equivalentes) en acetonitrilo (55,5 l) y el contenido se agitó durante > 8 horas a 50 ± 5 °C. Después, la suspensión se enfrió a 25 ± 5 °C y los sólidos se filtraron, se lavaron con acetonitrilo y después se secaron al vacío para producir di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi- 2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo (20,6 kg, rendimiento del 88 %, > 98 % puro).

G. Preparación de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo

En un matraz Erlenmeyer se cargó (1S)-(+)-alcanforsulfonato de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoqumolin-2-ol (20 g) en 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF) (100 ml), seguido de KOH acuoso (2 M, 110 ml). La mezcla se agitó durante 15 min. La solución bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se permitió que las capas se separaran. Se formó una capa de emulsión que se rompió con salmuera para una mejor separación. La capa acuosa se desechó. A la capa orgánica se le añadió H2O (20 ml) seguido de agitación varias veces. Después de 15 min, las capas se separaron y la capa acuosa se descartó.

A un matraz de fondo redondo se le añadió la solución de MeTHF del material de base libre (~100 ml; desde arriba) junto con MeTHF adicional (40 ml). Se añadieron N-Boc-(L)-Val-OH (1,2 equiv.) y DMAP (0,27 equiv.), después de lo cual resultó una solución de color amarillo clara. La solución se enfrió de 0 a -10 °C con un baño de acetona hielo/H2O. Después de alcanzar la temperatura, se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) (1,77 equiv.) y la agitación se continuó de 0 a -10 °C durante 3 h. Después de 3 h, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante al menos 5 h. Los datos analíticos indicaron una conversión completa a 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo después de 18 h. La reacción se interrumpió con ácido cítrico acuoso al 5 % (78 ml) seguido del lavado de la capa orgánica con H2O (60 ml). La solución orgánica resultante constaba de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo que se llevó a cabo en la etapa de desprotección sin purificación adicional. En un procedimiento alternativo, se aisló 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo evaporando la solución orgánica.

La solución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo anterior se transfirió a un matraz de fondo redondo limpio, junto con MeTHF adicional (110 ml). A la solución se le añadieron EtOAc (44 ml) y HCl 3,7 N/isopropanol (21 ml; se pueden usar otras soluciones de HCl). La solución se calentó a 45 °C, se sembró con diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-ilo y se agitó durante V h. Después de V h, se añadió más EtOAc (30 ml) y la temperatura se incrementé a 70 °C durante 1 h. Después de 1 h, la HPLC mostró que todavía quedaba un 8 % de material de partida. A la reacción se le añadió más HCl 3,7 N/isopropanol (3 ml), seguido de calentamiento a 70 °C durante 2 h. Después de 2 h, la reacción se completó. Se añadió lentamente NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y la mezcla se agitó durante V h y después se lavó con H2O (60 ml). La solución resultante de material de base libre (HPLC > 95 % de pureza) se llevó a la formación de sal de tosilato sin más purificación.

La solución de base libre anterior se evaporó y se completó un intercambio de disolvente con acetonitrilo (2 x 40 ml). El residuo de color amarillo se disolvió en acetonitrilo (67 ml) y se calentó a 45-55 °C, después de lo cual se añadió en una porción una solución de p-TsOH/acetonitrilo (8,3 g/139 ml). Después de agitar durante 18 h a 45 °C, la suspensión se enfrió a 25 °C, el sólido de color blanco se filtró y se lavó con EtOAc (2 x 10 ml) y después se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 18 h para proporcionar di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo (14,5 g, rendimiento asilado global del 53 %). Los datos analíticos de HPLC confirmaron la pureza (99,68 %) y la quiralidad (99,77 %).

En un procedimiento alternativo, se aisló diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo por filtración antes de la formación de base libre y luego se convirtió en la sal de ditosilato como se describe anteriormente.

H. Preparación de di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido [2,1 -a]isoquinolin-2-ilo

Se suspendió diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo aislado (10 g, 0,02 mol) en EtOAc (500 ml) y después se calentó a 70 °C. AA medida que se calentaba la mezcla, se añadió p-TsOH (14 g, 4 equiv.). Durante el calentamiento, la mezcla se convirtió en una solución homogénea clara. La solución se envejeció durante 2-3 h a 70 °C. Después de 2-3 h, precipitó un sólido de color blanco y se retiró la fuente de calor. La suspensión se agitó durante 18 h y después se filtró. El sólido se lavó con EtOAc, y después se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 18 h para proporcionar d¡(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo (13,2 g, rendimiento aislado del 88 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN 1H coincidió con la obtenida en la etapa G.

Claims (47)

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar

di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobutil-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo,

o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %; que comprende convertir

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo

en

di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo,

o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la etapa de convertir

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo

en

di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo

comprende:

(a) hacer reaccionar

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo

con una base, y

(b) hacer reaccionar el producto de (a) con ácido p-toluenosulfónico.

3. El método de la reivindicación 2, en donde la base comprende una base inorgánica,

preferentemente en donde la base comprende una base de carbonato,

más preferentemente en donde la base es hidrogenocarbonato sódico.

4. El método de las reivindicaciones 2 o 3, en donde la etapa de poner en contacto

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S ^ R ^ R J Ib R ^ - is o b u t il^ lO -d im e to x i^ ^ ^ ^ J J Ib -h e x a h id ro -IH -p indo^l-a^soquinolin^-ilo

con una base se lleva a cabo en un primer disolvente,

en donde el primer disolvente comprende un hidrocarburo clorado,

preferentemente en donde el primer disolvente es diclorometano.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la reacción del producto de (a) con ácido ptoluenosulfónico se lleva a cabo en un segundo disolvente,

en donde el segundo disolvente comprende un nitrilo,

preferentemente en donde el segundo disolvente comprende acetonitrilo.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde la reacción del producto de (a) con ácido ptoluenosulfónico se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de entre aproximadamente 40 y aproximadamente 60 °C,

preferentemente en el intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 55 °C.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además una etapa de aislamiento.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la etapa de convertir

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo

en

di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo

se lleva a cabo sin aislamiento de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10 dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además la etapa de hacer reaccionar 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo

en condiciones adecuadas para formar

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo,

a través de una etapa de desprotección llevada a cabo en presencia de un ácido, en donde el ácido comprende una solución de cloruro de hidrógeno, antes de la etapa de hacer reaccionar

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo

con una base.

10. El método de la reivindicación 9, en donde el ácido comprende una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano o 2-metiltetrahidrofurano.

11. El método de las reivindicaciones 9 o 10, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente, en donde el disolvente comprende un hidrocarburo clorado,

preferentemente diclorometano.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la etapa de desprotección se lleva a cabo a un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 25 °C.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, que comprende además la etapa de añadir una base, en donde la base comprende un carbonato,

preferentemente en donde la base es hidrogenocarbonato sódico.

14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, que comprende además añadir un ácido, preferentemente en donde el ácido comprende una solución de cloruro de hidrógeno,

más preferentemente en donde el ácido comprende una solución de cloruro de hidrógeno en un alcohol C1-6, aún más preferentemente en donde el ácido es una solución de cloruro de hidrógeno en propan-2-ol.

15. El método de la reivindicación 14, que comprende además añadir otro disolvente,

preferentemente en donde el disolvente comprende acetonitrilo o etilacetato.

16. El método de las reivindicaciones 14 o 15, en donde la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 °C.

17. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, que comprende además la etapa de cristalización de diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo.

18. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende además la etapa de hacer reaccionar (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol

o una sal del mismo con un aminoácido protegido con ferc-butoxicarbonilo, en donde el aminoácido protegido con ferc-butoxicarbonilo es L-valina, en condiciones adecuadas para formar

2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo.

19. El método de la reivindicación 18, en donde la reacción de

(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol para formar 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo

se lleva a cabo usando una sal de

(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol, preferentemente en donde la sal de

(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol

comprende un sulfonato,

más preferentemente en donde la sal de

(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol

es

(S)-(+) alcanforsulfonato de (2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1 -a]¡soqu¡nol¡n-2-ol.

20. El método de las re¡v¡nd¡cac¡ones 18 o 19, en donde la reacc¡ón de

(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol

o una sal del m¡smo con un am¡noác¡do proteg¡do con ferc-butox¡carbon¡lo, en donde el am¡noác¡do proteg¡do con ferc-butox¡carbon¡lo es L-val¡na, para formar

2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo

comprende val¡na.

21. El método de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 18 a 20, en donde la reacc¡ón de

(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol o una sal del m¡smo para formar

2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo

se lleva a cabo en presenc¡a de una base,

preferentemente en donde la base es 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na.

22. El método de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 18 a 21, en donde la reacc¡ón de

(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol o una sal del mismo con un am¡noác¡do proteg¡do con ferc-butox¡carbon¡lo para formar

2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo

se lleva a cabo en presenc¡a de un react¡vo de acoplam¡ento,

preferentemente en donde el react¡vo de acoplam¡ento es 1-et¡l-3-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da.

23. El método de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 18 a 22, en donde la reacc¡ón de

(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol o una sal del m¡smo para formar

2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo se lleva a cabo en un d¡solvente,

preferentemente en donde el d¡solvente comprende d¡clorometano.

24. El método de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 18 a 23, en donde la reacc¡ón de

(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol o una sal del m¡smo para formar

2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo

se lleva a cabo en un ¡ntervalo de temperatura de aprox¡madamente 0 a aprox¡madamente 25 °C.

25. El método de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 18 a 24, en donde el

2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11bhexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-¡lo

se obt¡ene como una soluc¡ón en d¡clorometano.

26. El método de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 17, que comprende además la etapa de hacer reacc¡onar

3- ¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol

con un agente de resoluc¡ón qu¡ral para formar

(2R,3R,11bR)-3-¡sobut¡l-9,10-d¡metox¡-2,3,4,6,7,11b-hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-2-ol

o una de sus sales antes de la reacc¡ón con un am¡noác¡do proteg¡do con ferc-butox¡carbon¡lo.

27. El método de la re¡v¡nd¡cac¡ón 26, en donde el agente qu¡ral comprende un ác¡do,

preferentemente en donde el ác¡do comprende ác¡do alcanforsulfón¡co,

más preferentemente en donde el ác¡do es ác¡do (1S)-(+)-alcanforsulfón¡co.

28. El método de las reivindicaciones 26 o 27, en donde la reacción de

3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol

con un agente de resolución quiral para formar

(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo se lleva a cabo en presencia de un disolvente,

preferentemente en donde el disolvente comprende agua y un alcohol,

más preferentemente en donde el disolvente comprende agua y etanol,

aún más preferentemente en donde la relación de disolvente de agua y etanol es de aproximadamente 1:17 o aproximadamente 1:19.

29. El método de la reivindicación 28, en donde la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 75 °C,

preferentemente en donde la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 65 °C,

más preferentemente en donde la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 °C.

30. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, que comprende además la etapa de cristalización de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol ácido (1S)-(+)-alcanforsulfónico.

31. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, que comprende además la etapa de reducir 3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona para formar

3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol

antes de la reacción con un agente quiral,

en donde la reducción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor.

32. El método de la reivindicación 31, en donde la reducción se lleva a cabo en presencia de un ácido.

33. El método de la reivindicación 32, en donde el ácido comprende un ácido de Lewis, preferentemente en donde el ácido de Lewis es cloruro de litio.

34. El método de la reivindicación 32, en donde el ácido es un ácido orgánico seleccionado entre ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido mandélico o una mezcla de los mismos, preferentemente en donde el ácido es ácido acético.

35. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde el agente reductor comprende un borohidruro,

preferentemente en donde el agente reductor se selecciona entre borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro cálcico, borohidruro de magnesio, borohidruro potásico, 9-BBN, cianoborohidruro, borohidruro de bistrifenilfosfina, trietil borohidruro sódico, borohidruro de tetrabutilamonio, borohidruro de tetrametilamonio, borohidruro de tetraetilamonio y trietil borohidruro de litio,

más preferentemente en donde el agente reductor es borohidruro sódico.

36. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 35, en donde la reducción se lleva a cabo en presencia de un disolvente,

preferentemente en donde el disolvente comprende diclorometano y un alcohol,

más preferentemente en donde el disolvente comprende diclorometano y etanol.

37. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36, en donde la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente menos 5 a aproximadamente menos 15 °C.

38. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 37, que comprende además la etapa de cristalización de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol.

39. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, que comprende además la etapa de hacer reaccionar 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina

o una sal del mismo con

3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona

o una sal del mismo para formar

3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona

antes de la etapa de reducción.

40. El método de la reivindicación 39, en donde la reacción de

6.7- dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina

o una sal del mismo con

3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona

o una sal del mismo para formar

3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona

se lleva a cabo en presencia de un disolvente,

preferentemente en donde el disolvente comprende heptano.

41. El método de las reivindicaciones 39 o 40, en donde la reacción de

6.7- dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina

o una sal del mismo con

3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona

o una sal del mismo para formar

3-isobutil-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-ona

se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 °C.

42. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, que comprende además la etapa de hacer reaccionar

sal de 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona

con una base antes de la reacción con

clorhidrato de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina.

43. El método de la reivindicación 41, en donde la

sal de 3-((dimetilamino)metil)-5-metilhexan-2-ona

comprende una sal del ácido carboxílico,

preferentemente en donde la sal del ácido carboxílico comprende fumarato, oxalato, citrato o sal maleica, más preferentemente en donde la sal es oxalato o citrato.

44. El método de las reivindicaciones 42 o 43, en el que la base es carbonato de sodio.

45. El método de la reivindicación 1, para preparar

di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo,

o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %;

que comprende las etapas de

(a) convertir

(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo en

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo;

y

(b) convertir

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo

en

di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo,

o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

46. El método de la reivindicación 1 para preparar

di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo,

o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %;

que comprende las etapas de

(a) hacer reaccionar

(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o una sal del mismo con una L-valina protegida adecuada para formar

2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo;

(b) desproteger 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo

para formar

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo,

o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo; y

(c) convertir

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo

en

di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo,

o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

47. El método de la reivindicación 1 para preparar

di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo,

o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, con al menos aproximadamente una pureza del 95 %;

que comprende las etapas de

(a) cristalizar

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo;

(b) hacer reaccionar

diclorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo,

o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, con una base; y

(c) hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con ácido p-toluenosulfónico para formar

di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo,

o un solvato, un hidrato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.