CN1980942A - 四配位基的亚铁配体及其应用 - Google Patents
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Abstract
式I化合物的外消旋形式，非对映体的混合物或其纯的非对映体，其中每个R0和R00相互独立地为氢，C1～C20烷基，C3～C8环烷基，C6～C14芳基或含有O，S，N这类杂原子的C3～C12杂芳基，它可以是未被取代的，或者被这样一些基团取代的：C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，C5～C8环烷基，C5～C8环烷氧基，苯基，C1～C6烷基苯基，C1～C6烷氧基苯基，C3～C8杂芳基，氟或三氟甲基；每个R1基团相互独立地为一个氢原子，一个卤原子或环戊二烯环上一个C原子、S原子、Si原子、一个P(O)或P(S)基团的被取代的键；每个R2和R02相互独立地为一个氢原子，C1～C20烷基，C3～C8环烷基，C6～C14芳基或含有O，S，N这类杂原子的C3～C12杂芳基，它可以未被取代，或者被这样一些基团取代：C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，C5～C8环烷基，C5～C8环烷氧基，苯基，C1～C6烷基苯基，C1～C6烷氧基苯基，C3～C8杂芳基，氟或三氟甲基；作为指数的两个m，每个都相互独立地为1，2或3；N为0或1；X1为一个仲膦基团或一个环状的亚膦基团，以及每个X2和X3相互独立地为一个仲膦基团。式I化合物在前手性的未饱和化合物的加氢反应中是对映体选择性催化剂的有价值的配体。
Description
本发明涉及亚铁类化合物，它的每一个环戊二烯环的相互有关的α位置上被一个仲膦基团和一个仲膦甲基(这个仲膦甲基的亚甲基可以不被取代或被取代)，一个取代的环状亚膦酯甲基，一个取代的仲膦氨基甲基或一个取代的环状的亚膦酯氨基甲基取代；涉及制备这些化合物的方法；涉及带有这些四配位基的亚铁配体的金属配合物；以及涉及这些金属配合物在对映体选择性合成中的应用。
手性亚铁二膦在有机合成(例如对映体选择性加成反应)中是有用的贵金属催化剂的配体。这些催化剂在合适的前手性不饱和化合物(例如取代的烯烃类，丙酮类，酮亚胺类)双键的加氢反应中特别重要。美国专利5,463,097号、5,466,844号和5,583,241号所述的亚铁二膦类化合物有时甚至已经以工业化的规模成功地用于从前手性的亚胺类化合物工业化地生产光学纯度的胺，例如用N-(2’，6’-二甲基苯基)-1-甲氧基甲基乙基亚胺进行加氢反应。WO 02/26750描述了在一个氮原子上连接有一个膦基的亚铁二膦，据说特别适用于烯胺类、亚甲基丁二酸类和α-酮基酯的加氢反应。
催化剂是助剂，是需要从反应产物中除去的杂质，因此要尽量使用很少量的小分子量的金属催化剂。然而，亚铁二膦类化合物中不但铁的含量高，而且相对来说分子量也大。
现已发现，在特殊的芳族酮亚胺的对映体选择性加氢反应中，当第一个环戊二烯环的二膦结构也存在于第二个环戊二烯环中从而形成一个四配位基的配体时，铁含量过高和分子量过大的问题可以在不损失有价值的催化活性的情况下得以解决。这些四配位基的配体是模式的，很容易制备，因此可以很简单的方式用于特定目的。带有这些配体的金属配合物，尽管可能有许多结合方式，都具备与相应的二配位基的配体不同的有价值的催化活性，可以带来新的应用机会。此外，还提供了这样一种可能，即将两个不同的具有催化活性的金属结合起来，如果有合适的立体选择性，可使不同的双键(例如C＝C双键或C＝O双键)同时进行加氢反应，从而避免了在两个反应步骤中使用两种催化剂。
本发明首次提出式I所代表的外消旋形式的化合物，其非对映体的混合物或纯的非对映体。
其中
每个R0和R00相互独立地为氢，C1～C20烷基，C3～C8环烷基，C6～C14芳基或含有O，S，N这类杂原子的C3～C12杂芳基，它可以是未被取代的，或者被这样一些基团取代的：C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，C5～C8环烷基，C5～C8环烷氧基，苯基，C1～C6烷基苯基，C1～C6烷氧基苯基，C3～C8杂芳基，氟或三氟甲基；
每个R1基团相互独立地为一个氢原子，一个卤原子或环戊二烯环上一个C原子、S原子、Si原子、一个P(O)或P(S)基团的被取代的键；
每个R2和R02相互独立地为一个氢原子，C1～C20烷基，C3～C8环烷基，C6～C14芳基或含有O，S，N这类杂原子的C3～C12杂芳基，它可以未被取代，或者被这样一些基团取代：C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，C5～C8环烷基，C5～C8环烷氧基，苯基，C1～C6烷基苯基，C1～C6烷氧基苯基，C3～C8杂芳基，氟或三氟甲基；
作为指数的两个m，每个都相互独立地为1，2或3；
N为0或1；
X1为一个仲膦基团或一个环状的亚膦基团，以及
每个X2和X3相互独立地为一个仲膦基团。
每个环戊二烯环上可以或一次或两次有1～3个取代基R1。
烃基或取代基R1可依次带有一个或多个(例如1～3个，优选的为1～2个)如下的取代基：卤原子(F，Cl或Br，特别是F)，-OH，-SH，-CH(O)，-CN，-NR03R04，-C(O)-O-R05，-S(O)-O-R05，-S(O)2-O-R05，-P(OR05)2，-P(O)(OR05)2，-C(O)-NR03R04，-S(O)-NR03R04，-S(O)2-NR03R04，-O-(O)C-R06，-R03N-(O)C-R06，-R03N-S(O)-R06，-R03N-S(O)2-R06，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷硫基，C5～C6环烷基，苯基，苄基，苯氧基或苄氧基，其中每个R03和R04都相互独立地为氢，C1～C4烷基，环戊基，环己基，苯基，苄基或R03和R04共同构成一个四亚甲基，五亚甲基或3-氧戊-1，5-二基基团，R05为氢，C1～C8烷基，C5～C6环烷基，苯基或苄基，R06为C1～C18烷基，优选地为C1～C12烷基，C1～C4卤烷基，C1～C4羟烷基，C5～C8环烷基(例如环戊基，环己基)，C6～C10芳基(例如苯基或萘基)或C7～C12芳烷基(例如苄基)。
取代的或未被取代的取代基R1可以是，例如，C1～C12烷基，优选的是C1～C8烷基，特别优选的是C1～C4烷基。例如甲基，乙基，丙基或异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，癸基和十二烷基。
取代的或未被取代的取代基R1可以是，例如，C5～C8环烷基，优选的是C5～C6环烷基，例如环戊基，环己基和环辛基。
取代的或未被取代的取代基R1可以是，例如，C5～C8环烷-烷基，优选的是C5～C6环烷-烷基，例如环戊基甲基，环己基甲基或环己基乙基以及环辛基甲基。
取代的或未被取代的取代基R1可以是，例如，C6～C18芳基，优选的是C6～C10芳基，例如苯基或萘基。
取代的或未被取代的取代基R1可以是，例如，C7～C12芳烷基(例如苄基或1-苯基乙-2-基)。
取代的或未被取代的取代基R1可以是，例如，三(C1～C4烷基)Si或者三苯基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三-正-丙基甲硅烷基，三-正-丁基甲硅烷基和二甲基叔丁基甲硅烷基。
取代基R1可以是卤素，例如F，Cl和Br。
取代的或未被取代的取代基R1可以是，例如，硫代基，亚砜基或化学式-SR01，-S(O)R01和-S(O)2R01的砜基，此处的R01为C1～C12烷基，优选的为C1～C8烷基，更加优选的为C1～C4烷基；C5～C8环烷基，优选的为C5～C6环烷基；C6～C18芳基，优选的为C6～C10芳基；或C7～C12芳烷基。这些烃类基团的实例已如上述之R1。
取代基R1可以是-CH(O)，-C(O)-C～C4烷基或-C(O)-C6～C10芳基。
取代的或未被取代的取代基R1可以是，例如，-CO2R05或-C(O)-NR03R04，其中的R03，R04和R05的含义如上所述，包括它们的优选形式。
取代的或未被取代的取代基R1可以是，例如，-S(O)2-O-R05，-S(O)-NR03R04和-S(O)2-NR03R04，其中的R03，R04和R05的含义如上所述，包括它们的优选形式。
取代的或未被取代的取代基R1可以是，例如，-P(OR05)2或-P(O)(OR05)2，其中的R05的含义如上所述，包括它的优选形式。
取代的或未被取代的取代基R1可以是，例如，-P(O)(R05)2或-P(S)(OR05)2，其中的R05的含义如上所述，包括它的优选形式。
第一个环戊二烯环上的一个R1与第二个环戊二烯环上的R1可形成一个C2～C4链，优选的是形成一个C2～C3链，例如1，2-亚乙基，1，2-和1，3-亚丙基。
优选的取代基R1基团选自C1～C4烷基，取代的或未被取代的苯基，三(C1～C4烷基)Si，三苯基甲硅烷基，卤素(尤其是F，Cl和Br)，-SRa，-CH2OH，-CH2O-Ra，-CH(O)，-CO2H，-CO2Ra，此处的Ra为有1～10个碳原子的烃基。优选的R1为一个氢原子或C1～C4烷基，优选的是甲基。
取代的或未被取代的取代基R1的例子包括甲基，乙基，正丙基和异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基，戊基，己基，环己基，环己基甲基，苯基，苄基，三甲基甲硅烷基，氟，氯，溴，甲硫基，甲磺基，甲基亚砜基，苯硫基，苯磺基，苯基亚砜基，-CH(O)，-C(O)OH，-C(O)-OCH3，-C(O)-OC2H5，-C(O)-NH2，-C(O)-NHCH3，-C(O)-N(CH3)2，-SO3H，-S(O)-OCH3，-S(O)-OC2H5，-S(O)2-OCH3，-S(O)2-OC2H5，-S(O)-NH2，-S(O)-NHCH3，-S(O)-N(CH3)2，-S(O)-NH2，-S(O)2NHCH3，-S(O)2N(CH3)2，-P(OH)2，-PO(OH)2，-P(OCH3)2，-P(OC2H5)2，-PO(OCH3)2，-PO(OC2H5)2，三氟甲基，甲基环己基，甲基环己基甲基，甲基苯基，二甲基苯基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基，羟基甲基，β-羟基乙基，γ-羟基丙基，-CH2NH2，-CH2N(CH3)2，-CH2CH2NH2，-CH2CH2N(CH3)2，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，HS-CH2-，HS-CH2CH2-，CH3S-CH2-，CH3S-CH2CH2-，-CH2-C(O)OH，-CH2CH2-C(O)OH，-CH2-C(O)OCH3，-CH2CH2-C(O)OCH3，-CH2-C(O)NH2，-CH2CH2-C(O)NH2，-CH2-C(O)-N(CH3)2，-CH2CH2-C(O)N(CH3)2，-CH2-SO3H，-CH2CH2-SO3H，-CH2-SO3CH3，-CH2CH2-SO3CH3，-CH2-SO2NH2，-CH2-SO2N(CH3)2，-CH2-PO3H2，-CH2CH2-PO3H2，-CH2-PO(OCH3)，-CH2CH2-PO(OCH3)，-C6H4-C(O)OH，-C6H4-C(O)OCH3，-C6H4-S(O)2OH，-C6H4-S(O)2OCH3，-CH2-O-C(O)CH3，-CH2CH2-O-C(O)CH3，-CH2-NH-C(O)CH3，-CH2CH2-NH-C(O)CH3，-CH2-O-S(O)2CH3，-CH2CH2-O-S(O)2CH3，-CH2-NH-S(O)2CH3，-CH2CH2-NH-S(O)2CH3，-P(O)(C1～C8烷基)2，-P(S)(C1～C8烷基)2，-P(O)(C6～C10芳基)2，-P(S)(C6～C10芳基)2，-C(O)-C1～C8烷基和-C(O)-C6～C10芳基。
烷基基团R0和R00可以是直链的，或是带支链的，有1～12个碳原子，优选的是有1～8个碳原子，更优选的是有1～6个碳原子。优选的环烷基基团R0和R00为C5～C8环烷基更优选的是C5～C6环烷基。芳基基团R0和R00可以是苯基，萘基或蒽基，优选的是苯基。优选的杂芳基基团R0和R00是C3～C8杂芳基。R0和R00以及R2和R02的取代基可以是氟，三氟甲基，甲基，乙基，正丙基或异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基或叔丁氧基，戊氧基，己氧基，环戊基，环己基，环戊氧基，环己氧基，苯基，甲基苯基，二甲基苯基，甲氧基苯基，呋喃基，噻吩基或吡咯基。
R0和R00的一些例子有甲基，乙基，正丙基或异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，环戊基，环己基，甲基环己基，环辛基，苯基，苄基，甲基苯基，甲基苄基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基，甲氧基苄基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，呋喃甲基，噻吩甲基和吡咯甲基。
作为一个具体的优选例，R0和R00是完全相同的基团。在另一个优选例中，R0和R00是完全相同的这样一些基团：C1～C8烷基，C5～C8环烷基，苯基和苄基，这些基团如上所述是未被取代或者被取代的。
当R2和R02为烷基时，这个烷基可以是直链的或带有支链的，优选的含有1～12个碳原子，更优选的含有1～8个碳原子，尤其更优选的含有1～6个碳原子。当R2和R02为环烷基时，这个环烷基优选的为C5～C8环烷基，更优选的为C5～C6环烷基。R2和R02为芳基的例子有苯基，柰基或蒽基，优选的是苯基。R2和R02为杂芳基的例子中优选的是C3～C8杂芳基。R2和R02的例子以及R2和R02的取代基可以是上述R0和R00那些基团。
作为一个具体的优选例，R2和R02是完全相同的基团。在另一个优选例中，R2和R02是完全相同的这样一些基团：C1～C8烷基，C5～C8环烷基，苯基和苄基，这些基团如上所述是未被取代或者被取代的。
仲膦基团X1，X2和X3以及膦基基团X1可以含有两个完全相同的烃基或两个不同的烃基。仲膦基团X1，X2和X3以及膦基基团X1优选的各自含有两个完全相同的烃基。此外，仲膦基团X1和X2，X1和X3，X2和X3以及X1，X2和X3可以是完全相同的或是不同的。
这些烃基可以是未被取代的或是被取代的，和/或含有O，S和N这样的杂原子。它们可以有1～22个碳原子，优选的是有1～18个碳原子，更优选的是有1～14个碳原子。优选的仲膦中的膦基含有两个完全相同或不同的基团，这些基团包括直链或支链的C1～C12烷基，未被取代的或被C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C5～C12环烷基或C5～C12环烷基-CH2；苯基，萘基，呋喃基或苄基；被如下一些基团取代的苯基或苄基：卤素(例如F，Cl和Br)，C1～C6烷氧基，C1～C6卤-烷氧基(例如三氟甲氧基)，(C6H5)3Si，仲氨基或-CO2-C1～C6烷基(例如-CO2CH3)。
P上的烷烃取代基(优选的含有1～6个碳原子)的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，以及戊基和己基的异构体。P上的未被取代的或被烷基取代的环烷烃取代基包括环戊基，环己基，甲基环戊基和乙基环戊基，二甲基环戊基，甲基环己基和乙基环己基以及二甲基环己基。P上的被甲基、甲氧基、卤代甲基、卤代甲氧基和卤素取代的苯基和苄基取代基有邻位-、间位-或对位-氟代苯基，邻位-、间位-或对位-氯代苯基，二氟代苯基或二氯代苯基，五氟代苯基，甲基苯基，二甲基苯基，三甲基苯基，乙基苯基，甲基苄基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基，三氟甲基苯基，双三氟甲基苯基，三三氟甲基苯基，三氟甲氧基苯基，双三氟甲氧基苯基，以及3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
优选的仲膦基团可含有完全相同的C1～C6烷烃的取代基，未被取代的环戊基或环己基，被1～3个C1～C4烷基或C1～C4烷氧基基团取代的环戊基或环己基，未被取代的或被1～3个C1～C4烷基或C1～C4烷氧基取代的苄基，特别是苯基，F，Cl，C1～C4氟代烷基或C1～C4氟代烷氧基。
分子式“-PR3R4”中优选的是仲膦基团，其中的R3和R4各自相互独立地为含有1～18个碳原子的烃基，它可以是未被取代的或是被如下一些基团取代的：卤素，C1～C6烷基，C1～C6卤代烷基，C1～C6烷氧基，C1～C6卤代烷氧基，(C1～C4烷基)2-氨基，(C6H5)3Si，(C1～C12烷基)3Si或-CO2-C1～C6烷基和/或含有杂原子O。
优选的R3和R4为完全相同的直链或带支链的C1～C6烷基，未被取代的环戊基或环己基，被1～3个C1～C4烷基或C1～C4烷氧基取代的环戊基或环己基，呋喃基，降冰片基，金刚烷基，未被取代的苄基或被1～3个C1～C4烷基或C1～C4烷氧基取代的苄基，特别是未被取代的苯基或被1～3个C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-N(C1～C6烷基)2、OH、F、Cl、C1～C4卤代烷基或C1～C4卤代烷氧基取代的苯基。
特别优选的R3和R4为完全相同的C1～C6烷基，环戊基，环己基，呋喃基，以及未被取代的苯基或被1～3个C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和/或C1～C4氟代烷基取代的苯基。
仲膦基团X1，X2和X3可以是环状的仲膦基，例如下面的分子式
它们可以是未被取代的，也可以是被一个或多个下列基团取代的：-OH，C1～C8烷基，C4～C8环烷基，C1～C6烷氧基，C1～C6烷氧基-C1～C4烷基，苯基，C1～C4烷基苯基或C1～C4烷氧基苯基，苄基，C1～C4烷基苄基或C1～C4烷氧基苄基，苄氧基，C1～C4烷基苄氧基，C1～C4烷氧基苄氧基或C1～C4亚烷基二氧基。
这些取代基可以在一个或所有两个α位置结合到P原子上以便引入手性的C原子。在一个或所有两个α位置上的取代基优选的是C1～C4烷基或苄基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，苄基或-CH2-O-C1～C4烷基或-CH2-O-C6～C10芳基。
在β和γ位置上的取代基可以是C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，苄氧基或-O-CH2-O-，-O-CH(C1～C4烷基)-O-和-O-C(C1～C4烷基)2-O-。有些还可以是甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-O-CH(苯基)-O-，-O-CH(甲基)-O-和-O-C(甲基)2-O-。
上面分子式的基团中，在两个相邻的碳原子之间可以融合一个五元或六元环或苯。
其他已知的和适合的仲膦基团为环上有7个碳原子的手性膦烷，如下式中的基团
其中的芳环可以被如下一些基团取代：C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氧基-C1～C2烷基，苯基，苄基，苄氧基或C1～C4亚烷基二氧基(参看US 2003/0073868 A1和WO 02/048161)。
决定于取代的类型和取代基的数目，环上的膦基团可以是C-手性的，P-手性的，或C-及P-手性的。
这类环状的仲膦基可以如下面这些分子式所示(仅列出可能的非对映体中的一个)，
R’基和R”基为C1～C4烷基，例如甲基，乙基，正丙基或异丙基，苄基，或者-CH2-O-C1～C4烷基或-CH2-O-C6～C10芳基，R’基和R”基可以完全相同也可以不同。当R’基和R”基与同一个碳原子连接时，它们可以共同形成一个C4～C5亚烷基基团。
式I的优选形式，优选的X1基团是同一的，X2和X3是相同的或不同的，而且，优选的X1，X2和X3为如下一些非环状的仲膦基团：-P(C1～C6烷基)2，-P(C5～C8环烷基)2，-P(C7～C12双环烷基)2，-P(邻位-呋喃基)2，-P(C6H5)2，-P[2-(C1～C6烷基)-C6H4]2，-P[3-(C1～C6烷基)-C6H4]2，-P[4-(C1～C6烷基)-C6H4]2，-P[2-(C1～C6烷氧基)-C6H4]2，-P[3-(C1～C6烷氧基)-C6H4]2，-P[4-(C1～C6烷氧基)-C6H4]2，-P[2-(三氟甲基)-C6H4]2，-P[3-(三氟甲基)-C6H4]2，-P[4-(三氟甲基)-C6H4]2，-P[3，5-双(三氟甲基)-C6H3]2，-P[3，5-双(C1～C6烷基)2C6H3]2，-P[3，5-双(C1～C6烷氧基)2C6H3]2，-P[3，4，5-三(C1～C6烷氧基)2C6H3]2，和-P[3，5-双(C1～C6烷基)2-4-(C1～C6烷氧基)C6H2]2，或者如下式所示的环状膦基
这些基团是未被取代的，或被1个或多个下列基团取代的：C1～C4烷氧基，C1～C4烷氧基-C1～C2烷基，苯基，苄基，苄氧基，C1～C4亚烷基二氧基，或者未被取代的或被苯基取代的亚甲基二氧基基团。
一些特殊的例子包括-P(CH3)2，-P(异丙烷基)2，-P(正丁烷基)2，-P(异丁烷基)2，-P(己烷基)2，-P(降冰片基)2，-P(邻位-呋喃基)2，-P(C6H5)2，-P[2-(甲基)-C6H4]2，-P[3-(甲基)-C6H4]2，-P[4-(甲基)-C6H4]2，-P[2-(甲氧基)-C6H4]2，-P[2-(甲氧基)-C6H4]2，-P[2-(甲氧基)-C6H4]2，-P[3-(三氟甲基)-C6H4]2，-P[4-(三氟甲基)-C6H4]2，-P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2，-P[3，5-双(甲基)2C6H3]2，-P[3，5-双(甲氧基)2C6H3]2，-P[3，5-双(甲基)2-4-(甲氧基)C6H2]2，以及下式所示的基团
其中
R’为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，苄氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基或苄氧基甲基，R”与R’含义相同。
环状的膦基X1可以是五元～八元的环，其中-O-P-O-基的氧原子在α和ω位置上连接一个C2～C5的链，并且这个碳链成为一个双芳基环或双杂芳基环的一部分。该环状膦基的碳原子可以是未被取代的，或是被上述R1所代表的取代基取代的。优选的取代基是C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，卤素(F，Cl，Br)，CF3和-C(O)-C1～C4烷基。当-O-P-O-基连接一个脂族链时，优选的脂族链是取代的或未被取代的1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。
环状的膦基X1可由一个取代的或未被取代的C2～C4亚烷基二醇生成，优选的是C2-二醇，如式XIII所示，
此处的T是一个直接键，或是一个未被取代的或取代的-CH2-或-CH2-CH2-。优选的T是一个直接键，这样，膦基就有式XIIIa的形式，
此处的R100为氢，C1～C4烷基，苯基，苄基，C1～C4烷氧基，亚甲基二氧基，亚烷基二氧基，或C2～C4-亚烷基二氧基。亚烷基二氧基可以是-OC(甲基)2O-，-OCH(甲基)O-，-OCH(乙基)O-，-OCH(正丙基)O-，-OCH(异丙基)O-，-OCH(苯基)O-和-OC(乙基)2O-。
其它的环状膦盐可以是从1，1’-双苯基-2，2’-二醇衍生出来的，如式XIV所示，
此处的每个苯环是未被取代的或被1～5个上述R1所代表的取代基取代的，优选的是卤素(F，Cl，Br)，CF3，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，或-C(O)-C1～C4烷基。
其它的膦盐可由1，1’-双萘基-2，2’-二醇衍生而来，如式XV所示，
此处的每个萘环是未被取代的或被1～6个上述R1所代表的取代基取代的，优选的是卤素(F，Cl，Br)，CF3，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，或-C(O)-C1～C4烷基。
其它的膦盐可由1，1’-双杂芳基-2，2’-二醇衍生而来，如式XVI所示，
此处的每个苯环是未被取代的或被1～5个上述R1所代表的取代基取代的，优选的是卤素(F，Cl，Br)，CF3，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，或-C(O)-C1～C4烷基，A为-O-，-S-，＝N-，-NH-，或者-NC1-C1～C4烷基。
优选的式I化合物为式I a(R，S，R’，S’构型)或式I d(S，R，S’，R’构型)这样的非对映体或它们的混合物，或如式I c(R，R，R’，R’构型)或式Ib(S，S，S’，S’构型)这样的非对映体或它们的混合物，
如果是手性反应，任何想得到的对映异构体的混合物都可以用。式I的化合物和非对映体或非对映体的混合物可以用已知的方法或在下述文献中记述的类似方法制备：T.Hayashi et al.，US-A-5,463,097；J.of Organometallic Chemistry，1989，370：129～139；WO 96/16971。US-A-6,583,305记述了膦盐的制备方法。作为一种交替的方法，可用一种已知的方式用二醇类制备仲膦或卤化膦类，然后再进一步应用，参看X-P Hu et al.，Organic Letters，Vol.6，No.20，2004，3585～3588。
每个环戊二烯环上的带有-CHR-O-烷基或-CHR-NR2基(R是取代基)的二茂铁是已知的。这些化合物与两个等价的烷基锂(丁基锂，甲基锂)反应，再与两个等价的一卤代膦加成，可以导入仲膦基团X2和X3。所得到的二膦含有一个-CHR-NR2基时就成了已知的膦铁(ferriphos)。这两个O-烷基或NR2基然后被用已知的方法用两个等价的仲膦或膦盐X1-H取代。在这个过程中环戊二烯环上的邻位可能被一个辅助的取代基(例如三甲基甲硅烷基)阻塞，这个辅助的取代基可以被除去，因此可以有目的地制备式Ic和Id的非对映体。用这种方法可以得到式I的化合物，其中的n为0。
为制备式I的手性二茂铁(其中的R0和R00各为氢)，将一个二茂铁中与N连接的手性氨基[例如(R)-或(S)-O-甲基-脯氨醇]连接到CH2基团上，用这样的二茂铁做起始材料，进行上述过程的各步反应。
n为1的式I化合物可用与WO 02/26750所述相类似的方法制备。每个环戊二烯环中的带有-CHR-NR2基的二茂铁[例如-CH(CH3)-NH(CH3)]是已知的。这些化合物与两个等价的烷基锂(丁基锂，甲基锂)反应，再与两个等价的一氯膦进行加成反应可导入仲膦基团X2和X3。然后按WO 02/26750所述方法将此产物与一个羧醛(例如乙醛)反应，再与一个伯胺R2NH2反应。而后用生成的式□化合物(仅给出一个可能的异构体)
与两个等价的卤化膦或卤化膦盐X1-卤反应，可将胺基上的氢原子用所希望的基团X1替换。
在制备二茂铁的流程中，可将中间体在进一步使用前用蒸馏、结晶或色谱法纯化。用已知的反应流程可得到高光学纯度的中间体。
式I的和式Ia～式If的化合物是形成金属配合物的配体，这些金属配合物是有机合成的优良的催化剂或催化剂前体。这些金属最好从过渡金属元素中选择。特别优选的是铁，钴，镍，铜，银，金，钌，铑，钯，锇，铱。尤其特别优选的金属是铜，钯，钌，铑和铱。有机合成的例子包括前手性的，不饱和的，有机化合物，胺偶合物，对映选择环接口和氢化硅烷化物的不对称加氢反应。如果用前手性的不饱和有机化合物，则在有机化合物的合成中会产生非常多的过剩的光学异构体，在很短的反应时间内达到高的化学转化。其对映选择性和所能达到的催化活性是非常高的。
本发明进一步提供了以式I化合物做为配体，结合1～2个过渡金属元素的金属配合物。结合的TM-8金属的量优选的为1.1～2个当量，特别优选的为1.5～2个当量，尤其特别优选的为1.7～2个当量。
可能的金属为铜，铑，钯，铱，钌和铂。
特别优选的金属是钌，铑和铱。
决定于氧化的和配位的金属原子数，金属配合物可含有更多的配体和/或阴离子。这些复合物也可以是阳离子复合物。本说明中广泛地描述了这类金属配合物及其制备方法。
这些金属配合物可一般地表示为式III，式IV和式V，
A1(Me)2(Ln)2(III)，[A1(Me)2(Ln)2]2(z+)(E-)2z(IV)，[A1(Me)2(Ln)2]2(z+)(E2-)z(V)，
此处A1是一种式I的化合物，
L代表相同的或不同的单齿的阴离子的或非离子的配体，或者代表相同的或不同的双齿的阴离子的或非离子的配体；
L为单齿配体时，n为2，3或4；L为双齿配体时，n为1，2或3；
z为1，2或3；
Me是铑，铱和钌中的一种金属，其氧化状态为0，1，2或3；
E-是阴离子，或是一个含氧酸或复合酸的二价阴离子；以及
这些阴离子配体平衡该金属的1，2，3或4氧化状态的电荷。
上述的实例和优选项应用于式I的化合物。
单齿非离子配体可以是烯烃(例如乙烯，丙烯)，溶剂化溶剂(乙腈类，链醚或环醚，未烷基化或N-烷基化的酰胺类和内酰胺类，胺类，膦类，醇类，羧酸酯类，磺酸酯类)，一氧化氮和一氧化碳。
合适的多齿阴离子配体为烯丙基类(烯丙基，2-甲基烯丙基)或去质子化的1，3-二酮基化合物，如乙酰丙酮化物和环戊二烯基。
单齿阴离子配体可以是卤化物(F，Cl，Br，I)，拟卤化物(氰化物，氰酸盐，异氰酸盐)和羧酸、磺酸和磷酸阴离子(碳酸盐，富马酸盐，乙酸盐，丙酸盐，甲基磺酸盐，三氟甲基磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐)以及苯酚盐。
双齿的非离子配体可以是链状或环状的二烯烃(例如己二烯，环辛二烯，降冰片二烯)，二腈类(丙二腈)，未烷基化的或N-烷基化的羰基二酰胺类，二胺类，二膦类，二醇类，二羧酸二酯类和二磺酸二酯类。
双齿的阴离子配体可以是二羧酸、二磺酸和二磷酸的阴离子(例如草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，亚甲基二磺酸和亚甲基二磷酸)，二亚苄基丙酮，π-连接的芳族化合物，如异丙基苯。
优选的金属配合物还包括这样一些，其中的E为-Cl-，-Br-，-I-，CIO4 -，CF3SO3 -，CH3SO3 -，HSO4 -，SO4 2-，草酸盐，(CF3SO2)2N-，(CF3SO2)3C-，四芳基硼酸盐，如B(苯基)4 -，B[双(3，5-三氟甲基)苯基]4 -，B[双(3，5-二甲基)苯基]4 -，B(C6F5)4 -和B(4-甲基苯基)4 -，BF4 -，PF6 -，SbCl6 -，AsF6 -或SbF6 -。
按照本发明常可从Pd(0)或Pd(II)及一个配体衍生出钯的复合物。适合与本发明的配体反应的钯的前体为Pd(II)盐类与无机的(卤化物)或有机的(羧酸盐类)阴离子。Pd(0)常用的前体是钯-二亚苄基丙酮。
特别适于做加氢反应的特别优选的金属配合物相当于式VI，式VII和式VIII，
[ZYMeA1MeYZ](VI)，[YMeA1MeY]2+(E1 -)4(VII)，[YMeA1MeY]4+(E1 -)4(VIII)，
其中
A1为一个式I的化合物；
Me是铑或铱；
Y为两个烯烃或一个二烯烃；
Z为氯，溴或碘；以及
E1 -为一个含氧酸或复合酸的阴离子。
上述的实例和优选项应用于式I的化合物。
烯烃Y可以是C2～C12-烯烃，优选的是C2～C6-烯烃，特别优选的是C2～C4-烯烃。例子包括丙烯，1-丁烯，特别是乙烯。二烯可以含有5～12个碳原子，优选的是含有5～8个碳原子，可以是一个开链状、环状或多环状的二烯。二烯的两个烯烃基团优选的是连接在一个或两个CH2基团上。例子有1，4-戊二烯，环戊二烯，1，5-己二烯，1，4-环己二烯，1，4-或1，5-庚二烯，1，4-或1，5-环庚二烯，1，4-或1，5-辛二烯，1，4-或1，5-环辛二烯以及降冰片基二烯。Y优选的是两个乙烯分子或1，5-己二烯，1，5-环辛二烯或降冰片基二烯。
式VI中，Z优选的是氯或溴。E1的例子包括BF4 -，CIO4 -，CF3SO3 -，CH3SO34，HSO4 -，B(苯基)4 -，B[双(3，5-三氟甲基)苯基]4 -，PF6 -，SbCl6 -，AsF6 -或SbF6 -。
本发明包括含有两种不同的过渡金属的金属配合物。在这种情况下，一种金属Me1的当量为0.01～1.99，优选的是0.5～1；相应地，另一种金属Me2的当量为1.99～0.01，优选的是1.5～1。这些复合物特别优选的是含有0.8～1.2当量的金属Me1，相应地，含有1.2～0.8当量的金属Me2。可能的过渡金属的搭配包括铑/钌，铑/铱，钌/铱，铱/铂，铱/钯，铑/铂，铑/钯，钌/铂和钌/钯。
例如，这些金属配合物可以相当于通式IX和X。
(Ln)(Me1)xA1(Me2)y(Ln)(IX)，[(Ln)(Me1)xA1(Me2)y(Ln)]2(z+)(E-)2z(X)，
其中
x为0.5～1.5，y为1.5～0.5，x+y为2，
Me1和Me2为不同的过渡金属，和
A1，L和z的意义同上，包括它们的优选形式。
过渡金属Me1和Me2优选的是铑，铱，钌，铂和钯，特别优选的是钌，铑和铱。
指数x优选的为0.8～1.2，相应地，指数y优选的为1.2～0.8。
优选的具有两个不同过渡金属的金属配合物相当于式XI和式XII。
[ZYMe1A1Me2YZ](XI)，[YMe1A1Me2Y]4+(E1 -)4(XII)，
其中
A1，L，Me1，Me2，Y，Z和E1的意义同上，包括它们的优选形式。
本发明的金属配合物按文献中的已知方法制备(见US-A-5,371256，US-A-5,446,844，US-A-5,583,241，以及E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(eds.)，Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III，Springer Verlag，Berlin，1999，和这些文献中所引用的参考文献)。
本发明的金属配合物是均相催化剂或催化剂前体，它们可在反应条件下激活，可用于手性不饱和有机化合物的不对称的加成反应，参看E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(eds.)，ComprehensiveAsymmetric Catalysis I to III，Springer Verlag，Berlin，1999和B.Cornils et al.，in Applied Homogeneous Catalysis with OrganometallicCompounds，Volume 1，Second Edition，Wiley VCH-Verlag(2002)。进一步可用于含有离去基团的芳族或杂芳族化合物的胺化反应，例如使用钯复合物用伯胺或仲胺使卤化物或磺酸盐胺化，或优选地，氧杂二环烷烃的用铑催化的对映体选择性的开放环反应(M.Lautens et al.，InAcc.Chem.Res.Volume36(203)，pp.48-58)。
这些金属配合物可用于带有碳/碳双键或碳/杂原子双键的前手性化合物的不对称加氢作用。在Pure and Appl.Chem.，Vol.68，No.1，pp.131-138(1996)中记述了这种使用可溶性均相金属配合物的加氢反应。优选的用来进行加氢反应的不饱和化合物含有C＝C，C＝N和/或C＝O基团。按照本发明，优选的用来进行加氢反应的是铑、钌和铱金属配合物。
本发明还提供了将本发明的金属配合物作为均相催化剂使前手性有机化合物的碳/碳双键或碳/杂原子双键发生不对称的加氢反应来制备手性有机化合物的方法。
本发明进一步提供了通过在前手性有机化合物的碳/碳双键或碳/杂原子双键上进行不对称的加氢反应制备手性有机化合物的方法，该方法的特点是至少使用一种本发明的金属配合物作为催化剂。
优选的用来进行加氢反应的前手性不饱和化合物在开链或环状有机化合物中带有一个或多个相同的或不同的C＝C，C＝N和/或C＝O基团，这些C＝C，C＝N和/或C＝O基团可以是环结构的一部分或是环外双键。前手性不饱和化合物可以是烯烃，环烯烃，杂环烯烃，也可以是开链或环状的酮类，α，β-二酮类，α-或β-氧代羧酸以及它们的α，β-氧代乙缩醛或α，β-氧代缩酮，酯和酰胺，酮亚胺和氧代腙类。烯烃，环烯烃，杂环烯烃也包括烯酰胺类。
本发明的方法可在低温或高温下进行，例如-20℃～150℃，优选的是-10℃～100℃，更优选的是10℃～80℃。一般来说在较低温度下的光学产物要优于较高温度下的光学产物。
本发明的方法可在通常大气压或高气压条件下进行。压力可以是，例如，105～2×107帕。氢化反应可在通常大气压或高气压条件下进行。
根据要做氢化反应的化合物，优选的催化剂用量为0.00001％～10mol％，更优选的催化剂用量为0.00001％～5mol％，特别优选的催化剂用量为0.00001％～2mol％。
配体和催化剂的制备以及氢化反应可用一种溶剂或可用的溶剂混合物在有或没有一种惰性溶剂的条件下进行。合适的溶剂有脂族烃，环脂族烃和芳烃(戊烷，己烷，石油，乙醚，环己烷，甲基环己烷，苯，甲苯，二甲苯)，脂族卤代烃(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷和四氯化碳)，腈类(乙腈，丙腈，苄腈)，醚类(二乙醚，二丁醚，叔丁基甲醚，乙烯甘醇二甲醚，乙烯甘醇二乙醚，二乙烯甘醇二乙醚，四氢呋喃，二烷，乙烯甘醇一甲基或一乙基醚)，酮类(丙酮，甲基异丁酮)，羧酸酯和内酯类(乙基乙酯或甲基乙酯，戊内酯)，N-取代的内酰胺类(N-甲基吡咯烷酮)，羰基酰胺类(二甲酰胺，二甲基甲酰胺)，无环脲类(二甲基咪唑)和亚砜类及砜类(二甲基亚砜，二甲砜，四亚甲基亚砜，四亚甲砜)和氟化或非氟化的醇类(甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，乙烯甘醇一甲醚，乙烯甘醇一乙醚，二乙烯甘醇一甲醚，1，1，1-三氟乙醇)和水。更多的合适的溶剂为低分子量的羧酸，例如乙酸。这些溶剂可以单独使用或至少两种溶剂配成混合物使用。
反应可以在助催化剂(例如季胺卤化物碘代四丁胺)存在的条件下和/或在矿酸存在的条件下进行(参看US-A-5,371,256，US-A-5,446,844和US-A-5,583,241以及EP-A-0691949)。用氟化的醇类(例如1，1，1-三氟乙醇)同样可以改进催化反应。在前手性的芳基酮亚胺的加氢反应中，发现铱金属配合物结合碘代四-C1～C4-烷基胺和矿物酸(优选HI)作为催化剂很有用。
做为催化剂用的金属配合物可作为分别制备、分离的化合物加入，或者可在进行反应前原位生成，然后与待进行加氢作用的底物混合。这样可有利于在反应中用分离的金属配合物添加额外的配体，或者在原位制备时使用过量的配体。超过的量根据所用的金属化合物而定，可多达6mol，优选的是超量2mol。
本发明的方法一般是这样进行的：将催化剂放到一个反应器中，然后加入反应底物，若希望用反应助剂，则加入该化合物，然后开始进行反应。加入气态化合物时(例如氢气)最好用密封的反应器。该过程可以连续进行或在各种类型的反应器中分批进行。
按本发明的方法可以制备的手性有机化合物是活性物质或制备这类物质的中间体，特别是生产调料和香料，药物和农药的活性物质。
下面的例子用来说明本发明。
A)四膦二茂铁的制备
缩写：Me代表甲基，Et代表乙基，Bu是丁基，Ph为苯基，Xyl代表3，5-二甲基苯-1-基，Cy为环己基，Ac是乙酰基，MOD是3，5-二甲基-4-甲氧基苯基，THF是四氢呋喃，TBME是叔丁基甲醚，MeOH是甲醇，EtOH是乙醇，DME为二甲氧基乙烷，Etpy代表乙基丙酮酸盐。
实施例A1：
将0.34ml(1.7mmol)二环己基膦加入536mg(0.77mmol)(R，S)-二胺-二膦化合物(1)的5ml乙酸中，将此红色溶液在105℃下搅拌过夜。冷却后将此反应混合物与甲苯和水一起摇荡。分开甲苯相后，将水相和氯化钠(每10ml水中约2.5g氯化钠)掺合起来，再用甲苯提取数次。合并有机相，在硫酸钠上干燥，用旋转蒸发器蒸发。用层析法将红色的粗产物纯化(硅胶Merck60，洗脱液：庚烷/TBME＝50∶1)。产生424mg(理论值的55％)固态晶状产物(A1)。
1H-NMR(C6D6)：δ0.8-2.0(m，50H)，3.11(s，2H)，3.56(m，2H)，4.40-4.55(m，4H)，6.85-7.55(m，20H).31P-NMR(C6D6)：δ+16.3(d)；-25.5(d).
实施例A2：
将1.7mmol的二-3，5-二甲苯基膦(24.3％甲苯补强溶液)加入518mg(0.74mmol)(S，R)-二胺-二膦化合物(1)的2.5ml乙酸中，将此红色溶液在105℃下搅拌过夜。冷却后将此反应混合物与甲苯和水一起摇荡。合并有机相，在硫酸钠上干燥，用旋转蒸发器蒸发。用层析法将红色的粗产物纯化(硅胶Merck60，洗脱液：庚烷/TBME＝10∶1)。产生540mg(理论值的67％)固态产物(A2)。
1H-NMR(C6D6)：δ1.78(t，6H)，1.99(s，12H)，2.06(s，12H)，3.16(s，2H)，4.10(m，2H)，4.44(s，2H)，4.57(m，2H)，6.60-7.55(m，32H).31p-NMR(C6D6)：δ+8.3(d)，-25.1(d).
实施例A3：
将35g 10％的二叔丁基膦(23.9mmol)的乙酸溶液加到5.12g(7.34mmol)(R，S)-二胺-二膦化合物(1)中，将反应混合物在105℃下搅拌过夜。冷却后用旋转蒸发器减压蒸馏除去乙酸。用2×25ml冷乙醇将固态残渣洗涤两次，高度真空下干燥。然后将粗产物溶解在二氯甲烷中，用水提取。将有机相在硫酸钠上干燥，用旋转蒸发器减压除去溶剂。用甲苯再结晶后产生一种黄色固态产物，纯度大于90％，收率48％。
1H-NMR(CDCl3)，特征峰：δ7.36-7.03(20H)，4.25(m，2H)，4.12(m，2H)，3.39(m，2H)，3.04(m，2H)，1.94(m，6H)，1.17(d，18H)，0.93(d，18H).31P-NMR(CDCl3)：δ+51.8(d)；-26.4(d).
实施例A4：
a)化合物(2)的制备
在0℃到5℃的环境中于30分钟内将30.45ml(39.6mmol)邻-锂代丁烷(1.3mol环己烷)边搅拌边滴加到5.144g(16.5mmol)化合物(0)的25ml二乙醚溶液中，在此温度下将反应混合物再搅拌3.5小时。然后加入14.44g(42.9mmol)双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-氯膦，除去冷却的，反应混合物进一步搅拌过夜。将此混合物与水慢慢掺合起来，用水/叔丁基甲醚提取，收集有机相，在硫酸钠上干燥，用旋转蒸发器减压蒸发掉溶剂。用柱层析法(硅胶60；洗脱液：乙醇)将粗产物预纯化。用乙醇再结晶后得到7.03g黄色晶状的纯净产物(收率46％)。
1H-NMR(C6D6)，特征峰：δ7.52(s，2H)，7.50(s，2H)，7.14(s，2H)，7.11(s，2H)，4.37-4.28(m，6H)，3.86(m，2H)，3.30(two s，12H)，2.1(s，12H)，2.09(s，12H)，1.90(s，12H)，1.40(d，6H).31P-NMR(C6D6)：δ-23.7(s).
b)化合物(A4)的制备
将18.9g 10％的二叔丁基膦(12.02mmol)的乙酸溶液加到4.0g(4.31mmol)(S，R)-二胺-二膦化合物(2)的20ml乙酸溶液中，将此反应混合物在105℃搅拌过夜。冷却后将此混合物用二氯甲烷/水提取，将有机相在硫酸钠上干燥，用旋转蒸发器减压蒸发掉溶剂。层析法(硅胶60；洗脱液＝10庚烷/1TBME/0.1三乙胺)纯化粗产物。得到橘黄色晶状的化合物(收率50％)。
1H-NMR(C6D6)，特征峰：δ7.73(s，2H)，7.70(s，2H)，7.23(s，2H)，7.21(s，2H)，4.18(m，2H)，3.93(m，2H)，3.70(q，2H)，3.65(m，2H)，3.36(s，6H)，3.26(s，6H)，2.33(m，6H)，2.24(s，12H)，2.12(s，12H)，1.42(d，18H)，1.15(d，18H).31P-NMR(C6D6)：δ+52.2(d)，-26，5(d).
实施例A5：
将3.81g 24.3％的二(3，5-二甲基苯基)膦(3.08 mmol)的乙酸溶液加到1.0g(1.23mmol)(S，R)-二胺-二膦化合物(2)的4ml乙酸溶液中，将此反应混合物在105℃搅拌10小时。冷却后用旋转蒸发器减压蒸发掉乙酸，残渣用水/乙酸乙酯提取。将有机相在硫酸钠上干燥，用旋转蒸发器减压蒸发掉溶剂。层析(硅胶60；洗脱液＝1乙酸乙酯/9庚烷)纯化后得到所希望的橘黄色固态产物(收率81％)。
1H-NMR(C6D6)，特征峰：δ7.56(s，2H)，7.53(s，2H)，7.31(s，2H)，7.28(s，2H)，7.23(s，2H)，7.20(s，2H)，7.14(s，2H)，7.12(s，2H)，6.81(s，2H)，6.64(s，2H)，4.22(m，2H)，4.16(m，2H)，4.08(m，2H)，3.99(m，2H)，3.33(s，6H)，3.22(s，6H)，2.14(s，12H)，2.11(s，12H)，2.09(s，12H)，2.03(s，12H)，1.82(m，6H).31P-NMR(C6D6)：δ+10.5(d)，-24.9(d).
实施例A6：
a)化合物(3)的制备
在0℃将2.6ml(14.4mmol)叔丁基过氧化氢的非烷(5.5mol)溶液边搅拌边滴加到5g(7.2mmol)S，R化合物(1)的40ml四氢呋喃溶液中。随后除去冷却物，将混合物进一步搅拌过夜，渐次形成黄色的沉淀。加入40ml庚烷，将混合物过滤，用少量的冷二乙醚洗涤滤渣，减压干燥(收率88％)。粗产物是纯净的，可以进一步使用而不必再纯化。
1H-NMR(CDCl3)，特征峰：δ7.6-7.4(m，20H)，5.01(m，2H)，4.40(m，2H)，4.27(m，2H)，3.32(m，2H)，1.56(s，12H)，1.19(d，6H).31p-NMR(CDCI3)：δ+26.3(s).
b)化合物(4)的制备
在-78℃下将10.4ml(16.8mmol)正丁基锂(己烷中1.6mol)边搅拌边滴加到4g(5.6mmol)化合物(3)的200ml四氢呋喃溶液中。将反应混合物在此温度下再搅拌2小时。然后在-78℃下滴加1.05ml(16.8mmol)甲基碘，然后，在此温度下将反应混合物进一步搅拌0.5小时，再于-40℃下搅拌1小时，最后在-10℃下搅拌30分钟，而后在-10℃下掺进5ml水并强力搅拌。通过减压蒸发在最高50℃下立即除去有机溶剂和所有未反应的甲基碘化物，用二氯甲烷/水合氯化钠溶液提取残渣。收集有机相，在硫酸钠上干燥，用旋转蒸发器减压蒸发掉溶剂。得到橘黄色的固态粗产物，不必进一步纯化即做下一步应用(收率大于98％)。
1H-NMR(C6D6)，特征峰：δ7.89-7.7(m，8H)，7.1-6.9(m，12H)，5.40(s，2H)，4.30(m，2H)，4.09(m，2H)，1.68(s，12H)，1.46(s，6H)，1.38(d，6H).31P-NMR(C6D6)：δ+27.2(s).
c)化合物(5)的制备
将390mg(0.53mmol)氧化膦(4)悬液和1.9ml(10.5mmol)HSi(OEt)3的10ml甲苯液边搅拌边回流加热。然后在20分钟内慢慢地滴加进0.19ml(0.64mmol)异丙基氧化钛，再将反应混合物进一步回流过夜。冷却后用旋转蒸发器将甲苯蒸发掉，将残渣悬浮在2ml乙酸乙酯中用于柱层析。色谱分析(硅胶60；洗脱液＝乙酸乙酯加1％三乙胺)得到所希望的橘黄色泡沫状产物，收率73％。
1H-NMR(C6D6)，特征峰：δ7.8-7.7(m，4H)，7.4-7.3(m，4H)，7.33-7.0(m，12H)，4.70(s，2H)，4.28(m，2H)，3.62(m，2H)，1.79(s，12H)，1.40(s，6H)，1.32(d，6H).31P-NMR(C6D6)：δ-15.3(s).
d)化合物(A6)的制备
在105℃下将120mg(0.17mmol)二膦(5)和81mg(0.4mmol)二环己基膦的0.5ml乙酸溶液搅拌过夜。冷却后用旋转蒸发器将乙酸减压蒸发掉，然后用甲苯将残渣收起，用水洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥，用旋转蒸发器将甲苯蒸发掉。层析法提纯(硅胶60；洗脱液＝1乙酸乙酯/20庚烷)得到所希望的黄色固态产物(收率67％)。
1H-NMR(C6D6)，特征峰：δ7.92-7.82(m，4H)，7.4-7.3(m，4H)，7.33-7.0(m，12H)，4.38(s，2H)，3.72(m，2H)，3.69(m，2H).31P-NMR(C6D6)：δ+19.0(d)；-14.4(d).
实施例A7：
在105℃下将200mg(0.28mmol)二膦(5)和860mg(0.69mmol)二(3，5-二甲基苯基)膦的1ml乙酸溶液搅拌过夜。冷却后用旋转蒸发器将乙酸减压蒸发掉。层析法提纯(硅胶60；洗脱液＝1乙酸乙酯/20庚烷)得到所希望的橘黄色泡沫状产物(收率67％)。
1H-NMR(C6D6)，特征峰：δ7.75-7.65(m，4H)，7.65-7.55(m，4H)，7.20-6.90(m，20H)，6.77(s，2H)，6.67(s，2H)，4.28(m，2H)，4.23(m，2H)，3.63(m，2H)，2.08(s，12H)，2.02 (s，12H)，1.69(s，6H)，1.61(m，6H).31P-NMR(C6D6)：δ+8.7(d)；-15.8(d).
实施例A8：
a)化合物(6)的制备
化合物(6)的制备按T.Hayashi et al.in J.Organometal.Chem.，370(1989)，129-`39页所述进行。
b)化合物(7)的制备
将4ml(33.2mmol)40％甲胺水溶液加到430mg(0.55mmol)化合物(6)的5ml异丙醇溶液中，在一个关闭的压力釜内于90℃将此反应混合物搅拌66小时。蒸馏掉挥发性的组分后，用1∶1的乙酸乙酯/庚烷收起残渣，用10％水合柠檬酸提取。将水相用1∶1的乙酸乙酯/庚烷洗涤。在加入2n NaOH使溶液呈碱性后，用二氯甲烷提取粗产物，将水相在硫酸钠上干燥，然后用一个旋转蒸发器蒸发。层析后(硅胶60；洗脱液＝乙醇加1％环己烷)得到所希望的橘黄色固态泡沫状产物(收率58％)。
1H-NMR(C6D6)，特征峰：δ7.43-7.37(m，4H)，7.3-7.25(m，4H)，6.99-6.86(m，12H)，4.55(s，2H)，4.39(m，2H)，4.10-4.03(m，2H)，3.21(m，2H)，2.06(s，12H)，1.51(d，6H).31P-NMR(C6D6)：δ-24.2(s).
c)化合物(A8)的制备
在50℃下将209mg(0.313mmol)化合物(7)，0.2ml(1.4mmol)三乙胺和0.15ml(0.81mmol)氯化二苯基膦的2ml甲苯溶液搅拌过夜。冷却后加入10ml庚烷，滤掉沉淀的氯化三乙氨，用一个旋转蒸发器将滤液减压蒸发。层析后(硅胶60；洗脱液＝80庚烷/20乙酸乙酯/2.5三乙胺)得到所希望的橘黄色固态泡沫状产物(收率96％)。
1H-NMR(C6D6)，特征峰：δ7.5-6.8(m，40H)，5.24-5.12(m，2H)，4.52(m，2H)，4.25(m，2H)，3.01(m，2H)，2.19(d，6H)，1.60(d，6H).31p-NMR(C6D6)：δ+59.1(d)；-24.6(d).
实施例A9：
a)化合物(8)的制备
化合物(8)的制备按C.Glidewell et al.in J.Organometal Chem.527(1997)，259-261页所述进行。
b)化合物(9)的制备
将4.94g(42.88mmol)(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷加到5.01g(8.57mmol)化合物(8)的600ml干乙腈中，反应混合物在100℃搅拌72小时。冷却后用一个旋转蒸发器将溶剂蒸发掉。用饱和的水合碳酸氢钠/二氯甲烷提取残渣，将有机相在硫酸钠上干燥，用旋转蒸发器蒸发。层析后(硅胶60；洗脱液＝1四氢呋喃/2庚烷和2％三乙胺)得到所希望的橘黄色油状产物。
1H-NMR(C6D6)，特征峰：δ4.16(m，2H)，4.11(m，2H)，3.98(m，4H)，3.95-3.90(d，2H)，3.50-3.40(m，4H)，3.24-3.19(m，2H)，3.20(s，6H)，2.97(m，2H)，2.79(m，2H)，2.21(m，2H)，1.81-1.42(m，8H).
c)化合物(10)的制备
将730g(1.66mmol)化合物(9)溶解在2ml叔丁基甲醚中。在-78℃下搅拌，缓慢滴加3.18ml(4.14mmol)邻-锂代丁烷(1.3mol环己烷溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在-30℃下搅拌4小时。将混合物再冷却到-78℃，加入988mg(4.48mmol)二苯基氯代膦。15分钟后除去冷却物，将反应混合物搅拌过夜。然后用水/叔丁基甲醚提取，将有机相在硫酸钠上干燥，用一个旋转蒸发器将溶剂减压蒸发掉。层析后(硅胶60；洗脱：首先用二氯甲烷将Cl-PPh2洗脱下来，然后再用1四氢呋喃/5庚烷和1％三乙胺)得到所希望的黄色固态产物(收率：70％)。
1H-NMR(C6D6)，部分特征峰：δ7.53(m，4H)，7.29(m，4H)，7.05-6.96(m，12H)，4.64-4.59(m，2H)，4.39(m，2H)，4.17(m，2H)，3.63(m，2H)，3.37(m，2H)，3.21(s，6H).31P-NMR(C6D6)：δ-22.6(s).
d)化合物(11)的制备
先将400mg(0.49mmol)化合物(10)的5ml乙醛溶液在100℃放置1小时，然后在90℃下过夜。减压除去溶剂。得到的残渣含有90％以上的所希望的产物。用水/甲苯提取此残渣，收集有机相，在硫酸钠上干燥，用一个旋转蒸发器减压蒸发掉溶剂。层析后(硅胶60；洗脱液＝1四氢呋喃/2庚烷和1％三乙胺)得到所希望的黄色油状产物(收率：87％)。
1H-NMR(C6D6)，部分特征峰：δ7.20(m，4H)，7.29(m，4H)，7.0-6.85(m，12H)，5.33-5.27(m，2H)，5.07(d，2H)，4.45(m，2H)，4.18(m，2H)，3.32(m，2H)，1.48(s，6H).31P-NMR(C6D6)：δ-23.6(s).
e)化合物(A9)的制备
先将33mg(0.041mmol)化合物(11)和97μl(0.41mmol)二环己基膦的0.5ml甲醇溶液在90℃下搅拌15小时，然后在100℃下再搅拌15小时。将反应混合物做层析(硅胶60；洗脱液＝1四氢呋喃/5庚烷和1％三乙胺)，得到所希望的橘黄色固态产物。
1H-NMR(C6D6)，部分特征峰：δ7.52(m，4H)，7.34(m，4H)，7.1-6.9(m，12H)，4.72(m，2H)，4.31(m，2H)，4.35(m，2H).31P-NMR(C6D6)：δ+0.3(d)，-23.8(d).
实施例A10：
将110mg(0.16mmol)化合物(11)和455μl(0.34mmol)二-(3，5-二甲基苯基)膦(24％的甲苯溶液)的1ml甲醇混合物在100℃下搅拌过夜。减压蒸发掉溶剂后，用残渣做层析(硅胶60；洗脱液＝1四氢呋喃/5庚烷和1％三乙胺)，得到所希望的橘黄色固态产物。
1H-NMR(C6D6)，部分特征峰：δ7.48-6.65(峰的总和，32H)，2.13(6，12H)，1.99(s，12H).31P-NMR(C6D6)：δ-13.7；-23.7.
B)使用实施例
实施例B1：不饱和化合物的氢化作用
Weissensteiner等一般性地描述了进行加氢反应的方法和光学产物ee的测定(W.Weissensteiner et al.Organometalics 21(2002)，1766-1774)。在各种情况下催化剂都是将配体和金属配合物混合在一起作为催化剂前体(除另有指定的[Rh(降冰片亚基)2]四氟硼之外)在原位溶剂中制备。除非另有指定，底物浓度均为0.25mol/L。
氢化反应：
用一个手性柱(手性硅-L-val)做气相色谱测定MAA的转换和ee。
EAC的加氢反应在有5％(v/v)CF3CH2OH存在的条件下于乙醇中进行。用一个手性柱[Lipodex E(30m)；130℃恒温；190KPa H2]做气相色谱测定ee。
在EOV的加氢反应中用[Rul2(对-异丙基苯)]2作为金属配合物和催化剂前体。与三氟乙醛反应之后用一个手性柱[Lipodex E(30m)]以气相色谱法测定ee。
在MEA的加氢反应中用[Ir(COD)Cl]2作为金属配合物和催化剂前体。用105gMEA(不用溶剂)，70mg碘代四丁胺和10ml乙酸进行批量的加氢反应。
进一步的详细情况和结果见表1。
表1：
| 配体 | 配体/金属 | 起始物 | 溶剂 | S/C | H2压力[10°Pa] | T[℃] | 时间[h] | 转化率[％] | ee[％] |
| A1 | 0.55 | MAC | MeOH | 200 | 1 | 25 | 1 | 100 | 87 |
| A4 | 0.5 | MAC | MeOH | 200 | 1 | 25 | 1 | 67 | 64 |
| A8 | 0.53 | MAC | THF | 100 | 1 | 25 | 1 | 80 | 97 |
| A8 | 0.48 | AC | THF | 100 | 3 | 25 | 1 | 100 | 99 |
| A8B) | 0.48 | AC | MeOH | 100 | 3 | 25 | 1 | 100 | 53 |
| A1 | 0.55 | DMI | MeOH | 200 | 1 | 25 | 1 | 100 | 95 |
| A4 | 0.49 | DMI | MeOH | 200 | 1 | 25 | 1 | 100 | 53 |
| A6 | 0.55 | DMI | MeOH | 200 | 1 | 25 | 1 | 100 | 90 |
| A1 | 0.56 | MCA | MeOH | 200 | 1 | 25 | 1 | 17 | 26 |
| A8a) | 0.53 | MCA | THF | 100 | 5 | 25 | 1 | 17 | 78 |
| A8 | 0.53 | MAA | THF | 100 | 5 | 25 | 1 | 100 | 97 |
| A8 | 0.53 | MAA | MeOH | 100 | 5 | 25 | 1 | 100 | 92 |
| A1 | 0.56 | EAC | EtOH | 200 | 1 | 25 | 1 | 52 | 55 |
| A2 | 0.48 | EAC | EtOH | 200 | 1 | 25 | 19 | 25 | 55 |
| A4 | 0.5 | EAC | EtOH | 200 | 1 | 25 | 19 | 12 | 26 |
| A4 | 1 | MPG | EtOH | 100 | 80 | 25 | 16 | 100 | 63 |
| 配体 | 配体/金属 | 起始物 | 溶剂 | S/C | H2压力[10°Pa] | T[℃] | 时间[h] | 转化率[％] | ee[％] |
| A8 | 0.53 | MPG | EtOH | 100 | 20 | 25 | 16 | 99 | 47 |
| A8 | 0.5 | EOV | EtOH | 100 | 80 | 80 | 16 | 54 | 73 |
| A8 | 0.53 | Etpy | EtOH | 100 | 20 | 25 | 16 | 100 | 64 |
| A1 | 0.5 | MEA | 95000 | 80 | 50 | 20 | 24 | 63 | |
| A2 | 0.5 | MEA | 95000 | 80 | 50 | 2 | 100 | 76 | |
| A4 | 0.5 | MEA | 95000 | 80 | 50 | 2 | 100 | 73 | |
| A7 | 0.5 | MEA | 95000 | 80 | 50 | 4 | 100 | 70 |
a)4mol of NEt3/Rh，S/C＝底物对催化剂
实施例B2：用金属钯复合物使(杂)芳基类化合物胺化
制备一种催化剂的原材溶液(0.035mol Pd(OAc)2和0.0175mmol配体的1.75ml DME溶液)。在另一个器皿内加入0.01mmol(决定于Pd，S/C＝100)或0.002mmol(S/C＝500)催化剂原材溶液，最终将1.2mmol正辛胺加到含有少量十二碳烷作为内标的1mmol邻-氯代吡啶或对-氯甲苯及1.4mmol NaOtBu的1ml二甲醚的混合物中，将反应混合物在100℃下搅拌。用气相色谱(GC)监控反应。表中所列结果为GC的百分面积。
反应1：
反应1：
| 配体(L] | 反应 | L/金属 | S/C | T[℃] | 时间[h] | 起始物 | 产物1 | 产物2 |
| A1 | 1 | 0.5 | 100 | 100 | 16 | 9 | 74 | 17 |
| A3 | 1 | 0.5 | 100 | 100 | 16 | 6 | 63 | 31 |
| A4 | 1 | 0.5 | 100 | 100 | 16 | 16 | 44 | 40 |
| A4 | 2 | 0.5 | 500 | 100 | 20 | 49 | 51 | - |
可用酰胺代替胺
Claims (11)
1.式I化合物的外消旋体形式，非对映体的混合物或纯的非对映体，
其中
每个R0和R00相互独立地为氢，C1～C20烷基，C3～C8环烷基，C6～C14芳基或含有O，S，N这类杂原子的C3～C12杂芳基，它可以是未被取代的，或者被这样一些基团取代的：C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，C5～C8环烷基，C5～C8环烷氧基，苯基，C1～C6烷基苯基，C1～C6烷氧基苯基，C3～C8杂芳基，氟或三氟甲基；
每个R1基团相互独立地为一个氢原子，一个卤原子或环戊二烯环上一个C原子、S原子、Si原子、一个P(O)或P(S)基团的被取代的键；
每个R2和R02相互独立地为一个氢原子，C1～C20烷基，C3～C8环烷基，C6～C14芳基或含有O，S，N这类杂原子的C3～C12杂芳基，它可以未被取代，或者被这样一些基团取代：C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，C5～C8环烷基，C5～C8环烷氧基，苯基，C1～C6烷基苯基，C1～C6烷氧基苯基，C3～C8杂芳基，氟或三氟甲基；
作为指数的两个m，每个都相互独立地为1，2或3；
N为0或1；
X1为一个仲膦基团或一个环状的亚膦基团，以及
每个X2和X3相互独立地为一个仲膦基团。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R0和R00是相同的基团，选自C1～C8烷基，C5～C8环烷基，苯基和苄基，它们是未被取代的或被取代的。
3.权利要求1的化合物，其特征在于每个R1基团都是氢。
4.权利要求1的化合物，其特征在于其仲膦基团X1，X2和X3以及膦酰基团X1都含有两个烃基。
5.权利要求1的化合物，其特征在于其仲膦基团X1，X2和X3符合化学式-PR3R4，此处的R3和R4各自相互独立地为一个具有1～18个碳原子的烃基，它是未被取代的或是被卤素，C1～C6烷基，C1～C6卤代烷基，C1～C6烷氧基，C1～C6卤代烷氧基，(C1～C4烷基)2-氨基，(C6H5)3Si，(C1～C12烷基)3Si或-CO2-C1～C6烷基取代的，和/或含有杂原子O；或者X1，X2和X3是环状的仲膦基。
6.权利要求1的化合物，其特征在于各X1基团是相同的，X2和X3基团是相同的或不同的，而X1，X2和X3基团为非环状的仲膦，包括-P(C1～C6烷基)2，-P(C5～C8环烷基)2，-P(C7～C12双环烷基)2，-P(邻位-呋喃基)2，-P(C6H5)2，-P[2-(C1～C6烷基)-C6H4]2，-P[3-(C1～C6烷基)-C6H4]2，-P[4-(C1～C6烷基)-C6H4]2，-P[2-(C1～C6烷氧基)-C6H4]2，-P[3-(C1～C6烷氧基)-C6H4]2，-P[4-(C1～C6烷氧基)-C6H4]2，-P[2-(三氟甲基)-C6H4]2，-P[3-(三氟甲基)-C6H4]2，-P[4-(三氟甲基)-C6H4]2，-P[3，5-双(三氟甲基)-C6H3]2，-P[3，5-双(C1～C6烷基)2C6H3]2，-P[3，5-双(C1～C6烷氧基)2C6H3]2，-P[3，5-双(C1～C6烷氧基)2C6H3]2，和-P[3，5-双(C1～C6烷基)2-4-(C1～C6烷氧基)C6H2]2，或者如下式所示的环状膦基
和
这些基团是未被取代的，或被1个或多个下列基团取代的：C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氧基-C1～C2烷基，苯基，苄基，苄氧基或C1～C4亚烷基二氧基。
7.权利要求1的化合物，其特征在于式I的化合物优选地以其非对映体式Ia(R，S，R’S’构型)或式Id(S，R，S’R’构型)或它们的混合物的形式存在，或者以其非对映体式Ic(R，R，R’R’构型)或式Ib(S，S，S’S’构型)或它们的混合物的形式存在。
8.的选自过渡金属的以式I的化合物为配体的金属配合物，其与总计大于1和多自2个等价的TM8金属结合。
9.权利要求8的金属配合物，其特征在于其中的过渡金属选自铁，钴，镍，铜，银，金，钌，铑，钯，锇，铱。
10权利要求8的金属配合物作为均相催化剂的用途，用于通过对前手性有机化合物的碳-碳双键或碳-杂原子双键进行不对称加氢反应以制备手性有机化合物。
11.一种制备手性有机化合物的方法，其通过在一种催化剂对前手性有机化合物的碳-碳双键或碳-杂原子双键进行不对称加氢反应，其特征在于所述的加氢反应在催化量的至少一种权利要求8的金属配合物存在下进行。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10906902B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-02-02 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1,-a]isoquinolin-2-2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate) |
| US10906903B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-02-02 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1,-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate) |
| US10919892B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-02-16 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate) |
| US11026939B2 (en) | 2017-09-21 | 2021-06-08 | Neurocrine Biosciences, Inc. | High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto |
| US11311532B2 (en) | 2017-09-21 | 2022-04-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto |
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| CN1980943A (zh) | 2007-06-13 |
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