CN102216312A - 手性配体 - Google Patents

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CN102216312A CN2009801459799A CN200980145979A CN102216312A CN 102216312 A CN102216312 A CN 102216312A CN 2009801459799 A CN2009801459799 A CN 2009801459799A CN 200980145979 A CN200980145979 A CN 200980145979A CN 102216312 A CN102216312 A CN 102216312A
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Abstract

制备式(1)配体的方法，其中R1为C1-C8-烷基；未被取代的环戊基、环己基、降冰片烷基或金刚烷基；或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基；或未被取代和被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的苄基、苯基、萘基和蒽基；F和Cl，R2和R3各自独立地为C连接的烃基或杂烃基，且R4为C1-C4-烷基、环戊基、环己基、苯基、甲基苯基、甲基苄基或苄基，其包括(a)在式(A)化合物的胺侧链的邻位立体选择性金属化，其中R4如上定义，与式R1-PX2的二卤化物反应，其中R1如上定义且X为Cl或Br，立体选择性水解以得到含有SPO基团的化合物，和与式H-PR2R3仲膦反应，其中R2和R3如上定义，以得到式(1)化合物。通过所述方法得到的新配体及其金属络合物。
Figure DPA00001372591600011

Description

手性配体
本发明涉及制备具有与P-手性氧化仲膦(-P(＝O)HR1)基团和手性亚烷基仲膦基团(-C(R4)(H)PR2R3)连接的具有平面手性的二茂铁骨架的配体的新方法；所述二齿配体的新非对映异构体及其金属络合物；和所述金属络合物在不对称合成、特别在用氢使含有至少一个碳/碳或碳/杂原子双键的前手性有机化合物氢化中作为催化剂的用途。
近来发现手性混合氧化仲膦(secondary phosphine oxide，SPO)-膦是金属络合物催化剂的优良配体。WO 2007/135179描述了数种新型氧化仲膦-膦配体、其制备及其在催化反应中的用途。该专利文献具有涉及以下通式(I)的化合物的所有非对映异构体的权利要求：
仲膦-Q-P*(＝O)HR1
其中
仲膦为具有作为取代基的烃基或杂烃基的仲膦基；
Q为具有轴向手性中心的二价双芳基或双杂芳基，两个磷原子在双芳基或双杂芳基桥键的邻位连接到该轴向手性中心；或Q为具有平面手性中心或没有平面手性中心的二价二茂铁基，仲膦的磷原子直接或经C1-C4-碳链连接到环戊二烯基环，-P*(＝O)HR1基团在所连接仲膦的邻位连接在同一环戊二烯基环上或连接在另一环戊二烯基环上；
P*为手性磷原子，且
R1为烃基、杂烃基或二茂铁基，
其中当作为二茂铁基的Q没有平面手性中心时，R1为具有平面手性中心的二茂铁基。
在WO 2007/135179(参见该文献，第18-19页和权利要求5)中描述并要求保护落入该通式(I)的以下重要类型的配体。其具有以下通用结构(在此仅画出了一种平面手性形式)：
Figure BPA00001372591900021
其中
R1为C1-C8-烷基、未被取代的环戊基或环己基或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基；或未被取代或被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的苄基和苯基；F和Cl；
R2和R3各自独立地为具有1-18个碳原子且未被取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si、卤素和/或O杂原子取代的烃基；且
R9为C1-C4-烷基、环戊基、环己基、苯基、甲基苯基、甲基苄基或苄基，
在R2和R3相同的情况下，式(VIIa)配体具有三个手性元素(在侧链中的手性、在二茂铁处的平面手性和氧化仲膦(SPO)基团的P-手性)。因此，可以设想这些配体的8种不同立体异构体(非对映异构体的4个对映异构对)。
WO 2007/135179描述了制备通式(I)配体的三步法(参见图1：方案1)，其包括以下步骤：
-(a)通过已知方法立体选择性制备1-[(二甲氨基)乙-1-基]-2-溴-二茂铁，
-(b)用仲膦交换上述化合物的二甲氨基，
-(c)例如用烷基锂使所得产物金属化，随后使金属化的化合物与二卤代膦反应，最后通过水解形成-P(＝O)HR1基团。
该方法在实施例A1、A2、A7、A8和A9中用于制备配体L1、L2、L8、L9和L10，各配体具有式(VIIa)，其中R2和R3相同且R9为甲基。该方法排他地或非常显著地仅产生非对映异构体的一个对映异构对(据报道没有检测到第二非对映异构体)，没有确定其在氧化膦部分处的绝对构型。
方案1(参见图1)表示在该文献中公开的立体异构体的三步合成，对于差向异构体的两个对映异构对，在SPO部分上的未确定的绝对构型分别称为“构型-BP”和“构型-AP”。
具有不同平面构型的非对映异构体的另一对映异构对可通过5步法得到，该方法包括首先使用常规化学逆转平面手性，随后进行WO 2007/135179中描述的三步合成法，如在方案2(参见图2)中描述。
本领域中众所周知对侧链中的手性中心(RC或SC)和二茂铁处的平面手性(R平面或S平面)的立体化学的控制[例如参见Ferrocenes，A.Togni、T.Hayashi编，VCH Weinheim，1995]。
应当注意，在本申请中，为了描述平面手性，使用
Figure BPA00001372591900031
的立体化学命名；参见K.
Figure BPA00001372591900032
Top.Stereochem.1(1967)39-91和H.Falk，K.
Figure BPA00001372591900033
Monatsh.Chem.96(1965)1065-80。
相比之下，还不知道对于这类分子中氧化仲膦(SPO)的立体化学的控制。
如WO 2007/135179中所述的手性SPO的形成(参见图1：方案1)具有高立体选择性且显然排他地或非常显著地从给定平面构型和给定侧链构型开始仅产生非对映异构体的可能的两个对映异构对中的非对映异构体的一个对映异构对：在WO 2007/135179的实施例A1、A2、A7、A8和A9中分离并表征了这种二茂铁-SPO配体的非对映异构体的仅一个对映异构对(没有确定其在氧化膦部分处的绝对构型)。
迄今为止，尚不可能就催化活性和立体选择性方面预测具有何种配体的何种金属络合物在何种反应条件下对于何种不饱和底物产生实际上可用的氢化结果。因此，强烈需要具有连接在骨架上的膦和氧化仲膦基团的其它配体，其具有工业相关性，即其可以简单且经济的方式制备且其还适合用作金属络合物的配体并给出作为不对称催化剂的优良结果。
手性配体的工业相关性随递减成本而产生且最重要的成本因素之一在于其合成所需步骤的数量。如上所述，WO 2007/135179中所述的配体以三步合成制备。如果这类配体的立体异构体可在少于三步的合成中得到，则将具有重大商业价值。
现在已经令人惊讶地发现，具有以下通用结构的配体(在此仅画出了一种平面手性形式)：
Figure BPA00001372591900041
其中：
R1为C1-C8-烷基；未被取代的环戊基、环己基、降冰片烷基或金刚烷基；或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基；或未被取代和被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的苄基、苯基、萘基和蒽基；F和Cl，
R2和R3各自独立地为C连接的烃基或杂烃基，
R4为C1-C4-烷基、环戊基、环己基、苯基、甲基苯基、甲基苄基或苄基，
(a)可以新的非常经济的两步合成代替WO 2007/135179中所述的三步合成，使用方案3(参见图3)中所述的路径制备(请注意，在两种合成中，氯膦的形成及其水解被认为是一个步骤，因为氯膦是在不经任何处理的情况下进一步反应)，而且
(b)该合成可涉及高度非对映选择性，对于制备中间体(B)的非对映选择性(因此对于制备式(1)配体的非对映选择性)强烈取决于水解条件，
(c)中间体(B)中的SPO在乙酸中经受住高温(所述条件用于由仲膦交换中间体(B)中的二氨基)且不以非所要方式反应，
(d)根据所用R1的类型和水解条件，与WO 2007/135179中所述的合成路径相比，该新合成路径可产生作为主要产物的在SPO处具有相反构型的非对映异构体，且
(e)主要通过新的两步合成得到的这些式(1)配体的非对映异构形式在很多情况下显著优于通过WO 2007/135179中公开的三步合成得到的式(1)非对映异构体。
本发明因此首先提供了制备式(1)化合物的新方法，
Figure BPA00001372591900051
其中：
R1为C1-C8-烷基；未被取代的环戊基、环己基、降冰片烷基或金刚烷基；或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基；或未被取代和被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的苄基、苯基、萘基和蒽基；F和Cl，
R2和R3各自独立地为C连接的烃基或杂烃基，
R4为C1-C4-烷基、环戊基、环己基、苯基、甲基苯基、甲基苄基或苄基，
其包括以下步骤：
(a)在式(A)化合物的胺侧链的邻位进行立体选择性金属化，
其中R4如上定义，
与式R1-PX2的二卤化物反应，其中R1如上定义且X为Cl或Br，以得到式(B)化合物
Figure BPA00001372591900053
且
使式(B)化合物立体选择性水解以得到含有SPO基团的式(C)化合物
(b)使式(C)化合物与式H-PR2R3的仲膦反应，其中R2和R3如上定义，
以得到式(1)化合物。
作为说明，应当指出贯穿包括在权利要求内的本申请：
-式(1)化合物还包括互变异构形式，其中-P*(OH)R1基团表示为-P*(＝O)HR1。在这两种互变异构形式中，磷原子为不对称且手性的，
-在通式的图中，仅描绘了两种可能的平面手性形式中的一种，但两种都将涵盖在内。
在用作原料的式(A)化合物中，R4为C1-C4-烷基、环戊基、环己基、苯基、甲基苯基、甲基苄基或苄基。
优选R4为甲基或苯基，最优选为甲基。
在胺侧链邻位的立体选择性金属化
金属化试剂优选为烷基锂化合物。众所周知二茂铁化合物用烷基锂化合物的立体选择性金属化且可如在不对称催化中的磷配体(Phosphorous Ligands in Asymmetric Catalysis)，A.
Figure BPA00001372591900062
编，Wiley-VCH Weinheim 2008或二茂铁(Ferrocenes)，A.Togni、T.Hayashi编，Wiley-VCH Weinheim 1995及其中引用的文献中所述进行。
烷基锂中的烷基例如可含有1-4个碳原子。常使用甲基锂和正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。
该反应有利地在低温、例如-100至40℃、优选-80至0℃下进行。在加入金属化试剂之后，可让温度升到室温。反应时间为约1-20小时。该反应有利地在惰性保护气体、例如氮气或诸如氦气或氩气的惰性气体下进行。
该反应有利地在惰性溶剂存在下进行。这类溶剂可单独使用或作为至少两种溶剂的组合使用。合适溶剂的实例有脂族、环脂族烃以及开链或环状醚(aliphatic，cycloaliphatic and also open-chain or cyclic ethers)。具体实例有石油醚、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚(ethylene glycol dimethyl)或四氢呋喃和二
Figure BPA00001372591900071
烷。
在一个优选的实施方案中，所述金属化试剂为s-BuLi或n-BuLi且所述溶剂为乙醚、叔丁基甲基醚或四氢呋喃。
与式R 1 -PX2的二卤化物的反应
在式R1-PX2的二卤化物中，
X为Cl或Br，优选为Cl，且
R1为C1-C8-烷基；未被取代的环戊基、环己基、降冰片烷基或金刚烷基；或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基；或未被取代和被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的苄基、苯基、萘基和蒽基；F和Cl，
优选R1为叔丁基、异丙基、环己基、环戊基、乙基、苯基、苄基、邻甲苯基、邻茴香基、间茴香基、对茴香基、对三氟苯基、2，5-三氟甲基苯基、3，5-二甲氧基苯基或3，5-二甲氧基-4-甲基苯基，
最优选R1为叔丁基或苯基。
将含有金属化二茂铁的反应混合物冷却到-80℃至0℃(优选：-78℃至-30℃)并将其加到在-80℃至0℃之间的温度下搅拌的R1-PX2在惰性溶剂中的溶液中。加入之后，可除去冷却并将反应物额外搅拌0.5-24小时，直到反应完成。如果R1为大体积基团(例如叔丁基)，则也可将R1-PX2加到金属化二茂铁中。
该反应中的溶剂可单独使用或作为至少两种溶剂的组合使用。合适溶剂的实例有脂族、环脂族和芳族烃以及开链或环状醚。具体实例有石油醚、戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚(ethylene glycol dimethyl)或四氢呋喃和二
Figure BPA00001372591900072
烷。
式(B)化合物的立体选择性水解
具有式(B)化合物的所得反应混合物随后通过诸如以下方法水解：
-将所述反应混合物与水混合，或
-将所述反应混合物与含有酸的水混合，或
-将所述反应混合物与含有碱的水混合，
其中可将卤化膦(B)加到水解介质中或将水解介质加到卤化膦(B)中。
合适的酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸和苯甲酸。
合适的碱为NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3或诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺和吡啶的叔胺。
所述酸或所述碱的浓度合适地为0.01-5M。所述水解合适地在0℃-90℃、优选0-25℃范围的温度下进行。
或者，还可使卤化膦(B)与伯胺或仲胺或醇在碱存在下反应以形成氨基膦或次亚膦酸酯(phosphinite)，其随后可通过上述方法水解或通过与诸如甲酸或乙酸的净羧酸反应水解。
水解条件影响式(C)化合物中SPO基团的立体化学。所形成差向异构体的比率强烈取决于水解介质的pH。
令人感兴趣的的新式(1)化合物已通过在含有诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺和吡啶、尤其是三乙胺的叔胺的碱性水性溶剂中进行水解得到。
在一个优选的实施方案中，水解通过在0℃至室温的温度下将含有式(B)化合物的反应混合物加到三乙胺和水的混合物、尤其是三乙胺和水的1∶10混合物中进行。
所得中间体(C)可通过诸如萃取的传统实验室方法处理，或者如果(C)或(C)的盐为固体，则其通过沉淀或结晶处理。任选中间体(C)可通过色谱纯化，或者如果(C)或(C)的盐为固体，则其可通过使(C)或(C)的盐(例如铵盐)结晶来纯化。
式(C)化合物与式H-PR 2 R 3 仲膦的反应(步骤(b))
式H-PR2R3仲膦的引入可使用本领域中众所周知的方法和条件进行(参见例如“不对称催化中的磷配体(Phosphorous Ligands in Asymmetric Catalysis)”，A.
Figure BPA00001372591900081
编，Wiley-VCH Weinheim 2008或二茂铁(Ferrocenes)，A.Togni、T.Hayashi编，Wiley-VCH Weinheim 1995及其中引用的文献)。
在一个优选的实施方案中，在60-140℃、优选80-120℃的温度下将1摩尔当量的式(C)化合物和1-1.2摩尔当量的仲膦H-PR2R3的混合物在乙酸中搅拌，直到反应完成。反应时间为3-48小时，通常过夜。
得到的式(1)化合物可使用诸如萃取、沉淀、结晶和色谱的标准实验室法分离并纯化。
在式H-PR2R3的仲膦中，R2和R3各自独立地为C连接的烃基或杂烃基。
优选R1和R2为相同的C连接的烃基或杂烃基。
C连接的烃基和杂烃基R2和R3可为未被取代或被取代的和/或含有选自O、S和N的杂原子。其可含有1-30个、优选1-18个、更优选1-12个碳原子。所述C连接的烃基可选自直链或支链的C1-C18-烷基；未被取代或被C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代的C5-C12-环烷基或C5-C12-环烷基-CH2-；苯基、萘基、呋喃基或苄基；或卤素、C1-C6-烷基-、三氟甲基-、C1-C6-烷氧基-、三氟甲氧基-、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si或仲氨基取代的苯基、萘基、呋喃基或苄基。
在一个优选的实施方案中，R2和R3各自独立地为C连接的烃基或含氧原子的杂烃基，其具有1-18个碳原子且未被取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si、卤素取代。
作为优选含有1-6个碳原子的烷基的R2、R3的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基及戊基和己基的异构体。作为任选被烷基取代的环烷基的R2、R3的实例有环戊基、环己基、甲基环己基、乙基环己基和二甲基环己基。作为被烷基及烷氧基取代的苯基和苄基的R2、R3的实例有甲基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙基苯基、甲基苄基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、三氟甲基苯基、双(三氟甲基)苯基、三(三氟甲基)苯基、三氟甲氧基苯基、双(三氟甲氧基)苯基、氟苯基、氯苯基和3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
优选R2和R3为相同的C连接的基团，其选自C1-C6-烷基；未被取代的环戊基或环己基或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基；未被取代或被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的苄基且特别是苯基；F和Cl。
在一个优选的实施方案中，R2和R3各自为C连接的基团，其选自直链或支链的C1-C6-烷基；未被取代的环戊基或环己基或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基；呋喃基；未被取代的苄基或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的苄基，尤其是未被取代的苯基或被1-3个F、Cl、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的苯基。
更优选R2和R3各自为选自C1-C6-烷基、环戊基、环己基、呋喃基和未被取代的苯基或被1-3个F、Cl、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-氟烷基取代的苯基。
式H-PR2R3的仲膦可为环状仲膦，例如下式的仲膦：
Figure BPA00001372591900101
其未被取代或被C1-C8-烷基、C4-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、苯基、C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基苯基、苄基、C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基苄基、苄氧基、C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基苄氧基或C1-C4-亚烷二氧基(alkylidenedioxy)单取代或多取代。
取代基可在一个或两个α位置连接到磷原子以引入手性碳原子。在一个或两个α位置的取代基优选为C1-C4-烷基或苄基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基。
在β、γ位置的取代基例如可为C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基或-O-CH2-O-、-O-CH(C1-C4-烷基)-O-和-O-C(C1-C4-烷基)2-O-。一些实例有甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH(甲基)-O-和-O-C(甲基)2-O。
根据取代的类型和取代基的数量，环状仲膦可为C-手性、P-手性或C-和P-手性的。
脂族5-或6-元环或苯可稠合到上式基团中的两个相邻碳原子上。
所述环状仲膦例如可对应式(仅给出可能非对映异构体中的一种)
Figure BPA00001372591900111
其中R′和R″基团各自为C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基，且R′和R″彼此相同或不同。
在本发明的一个优选的实施方案中，式H-PR2R3的仲膦为选自以下的非环状膦：H-P(C1-C6-烷基)2、H-P(C5-C8-环烷基)2、H-P(C7-C8-双环烷基)2、H-P(邻呋喃基)2、H-P(C6H5)2、H-P[2-(C1-C6-烷基)C6H4]2、H-P[3-(C1-C6-烷基)C6H4]2、H-P[4-(C1-C6-烷基)C6H4]2、H-P[2-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、H-P[3-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、H-P[4-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、H-P[2-(三氟甲基)C6H4]2、H-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、H-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、H-P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2、H-P[3，5-双(C1-C6-烷基)2C6H3]2、H-P[3，5-双(C1-C6-烷氧基)2C6H3]2和H-P[3，5-双(C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6H2]2；或选自以下的环状膦：
其未被取代或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C2-烷基、苯基、苄基、苄氧基或C1-C4-亚烷二氧基单取代或多取代。
一些具体实例有H-P(CH3)2、H-P(i-C3H7)2、H-P(n-C4H9)2、H-P(i-C4H9)2、H-P(t-C4H9)2、H-P(C5H9)、-P(C6H11)2、H-P(降冰片烷基)2、H-P(邻呋喃基)2、H-P(C6H4)2、H-P[2-(甲基)C6H4]2、H-P[3-(甲基)C6H4]2、H-P[4-(甲基)C6H4]2、H-P[2-(甲氧基)C6H4]2、H-P[3-(甲氧基)C6H4]2、H-P[4-(甲氧基)C6H4]2、H-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、H-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、H-P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2、H-P[3，5-双(甲基)2C6H3]2、H-P[3，5-双(甲氧基)2C6H3]2和H-P[3，5-双(甲基)2-4-(甲氧基)C6H2]2；和其中-PR2R3具有下式中的一种的仲膦：
Figure BPA00001372591900122
其中：
R′为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或苄氧基甲基，R″独立地具有与R′相同的定义，且与R′不同。
本发明其次提供以高度富集或纯非对映异构体的混合物形式的具有至少三个手性单元(即平面手性、手性侧链和P-手性氧化仲膦)的式(1)化合物。这些化合物中的一些为新化合物，其具有不同于WO 2007/135179中所公开的化合物的立体化学且具有出乎意料的令人感兴趣的性质。
本发明因此涉及新的式(1a)化合物：
其具有以下绝对构型(RC、S平面、SP(SPO))或(SC、R平面、RP(SPO))，
其中
R′1为叔丁基，
R′2和R′3各自独立地为具有1-18个原子的C连接的烃基或杂烃基，所述任选的杂原子为一个或多个氧原子，所述烃基或杂烃基未被取代或被1-3个C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si和/或卤素取代，且
R′4为甲基或苯基。
那些化合物为具有令人感兴趣的催化性质的配体。
-PR′2R′3的令人感兴趣的实例有-P(CH3)2、-P(i-C3H7)2、-P(n-C4H9)2、-P(i-C4H9)2、-P(t-C4H9)2、-P(C5H9)、-P(C6H11)2、-P(降冰片烷基)2、-P(邻呋喃基)2、-P(C6H5)2、P[2-(甲基)C6H4]2、P[3-(甲基)C6H4]2、-P[4-(甲基)C6H4]2、-P[2-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(甲氧基)C6H4]2、-P[4-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2、-P[3，5-双(甲基)2C6H3]2、-P[3，5-双(甲氧基)2C6H3]2和-P[3，5-双(甲基)2-4-(甲氧基)C6H2]2，及下式的基团
Figure BPA00001372591900141
其中：
R′为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或苄氧基甲基，R″独立地具有与R′相同的定义且与R′不同。
优选R′2和R′3相同。
优选-PR′2R′3选自-P(t-C4H9)2、-P(C5H9)2、-P(C6H11)2、-P(邻呋喃基)2、-P(C6H5)2、-P[4-(甲氧基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2和-P[3，5-双(甲基)2-4-(甲氧基)C6H2]2。
最优选-PR′2R′3选自-P(t-C4H9)2和-P(C6H5)2。
R′4优选为甲基。
特别令人感兴趣的的式(1a)化合物为
Figure BPA00001372591900151
及其相应对映异构体
Figure BPA00001372591900152
本发明还涉及在氧化仲膦部分中具有不同于WO 2007/135179中所公开的配体L2和L8的绝对构型的新的式(1b)化合物
Figure BPA00001372591900153
其中：
R″1为苯基。
R″2和R″3各自独立地为具有1-18个原子的C连接的烃基或杂烃基，所述任选的杂原子为一个或多个氧原子，所述烃基或杂烃基未被取代或被1-3个C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si和/或卤素取代，且
R″4为甲基或苯基。
此外，本发明涉及式(1b)化合物
其具有绝对构型RC、S平面、SP(SPO)和/或SC、R平面、RP(SPO)，
其中：
R″1为苯基。
R″2和R″3各自独立地为具有1-18个原子的C连接的烃基或杂烃基，所述任选的杂原子为一个或多个氧原子，所述烃基或杂烃基未被取代或被1-3个C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si和/或卤素取代，且
R″4为甲基或苯基。
那些化合物也为具有令人感兴趣的催化性质的配体。
上文对于R′2和R′3所述的优选项也适用于R″2和R″3。
最优选-PR′2R′3为-P(t-C4H9)2。
优选R″4为甲基。
特别令人感兴趣的的式(1b)化合物为化合物A3′(具有以下1H-NMR(C6D6；300MHz)特征信号：
7.8(d，J＝472Hz，1H)，7.87-7.96(m，2H)，7.09-7.14(m，3H)，4.29(s，5H)，4.13(s，1H)，3.99-4.07(m，3H)，1.67(dd，3H)，1.32(d，9H)，0.86(d，9H)，31P-NMR(C6D6，121MHz，1H-去耦)：51.8(d，J＝～4Hz)，21.2(d，J＝～4Hz)。
本发明还提供元素周期表的过渡族的过渡金属与作为配体的式(1a)或(1b)化合物的金属络合物。
在所述过渡金属之中，金属更优选选自Fe、Co、Ni、Cu、Ag、Au、Ru、Rh、Pd、Os、Ir。非常特别优选的金属为Cu、Pd、Ru、Rh、Ir和Pt。有机合成的实例还有前手性不饱和有机化合物的不对称氢化、胺偶合、对映选择性开环和氢化硅烷化。
特别优选的金属为钌、铑和铱。
根据金属原子的氧化数和配位数，金属络合物可含有其它配体和/或阴离子。金属络合物也可为阳离子金属络合物。文献中多次描述了这类类似金属络合物及其制备。
所述金属络合物例如可对应于以下通式(XIV)和(XV)：
A1MeLn    (XIV)，        (A1MeLn)(z+)(E-)z    (XV)，
其中A1为式(1a)或(1b)的化合物，
L为相同或不同的单齿、阴离子或非离子配体，或两个L为相同或不同的二齿、阴离子或非离子配体；
当L为单齿配体时，n为2、3或4，或当L为二齿配体时，n为1或2；
z为1、2或3；
Me为选自Rh、Ir和Ru的金属；其中所述金属具有氧化态0、1、2、3或4；
E-为含氧酸或络合酸的阴离子；且
阴离子配体平衡金属的1、2、3或4氧化态的电荷。
对于式(1a)或(1b)的化合物，上述优选项和实施方案适用。
单齿非离子配体例如可选自烯烃(例如乙烯、丙烯)、烯丙基类(烯丙基、2-甲代烯丙基)、溶剂化溶剂(腈、线性或环状醚、任选N-烷基化酰胺和内酰胺、胺、膦、醇、羧酸酯、磺酸酯、一氧化二氮和一氧化碳。
单齿阴离子配体例如可选自卤离子(F、Cl、Br、I)、拟卤离子(氰离子、氰酸根、异氰酸根)和羧酸、磺酸和膦酸的阴离子(碳酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、甲基磺酸根、三氟甲基磺酸根、苯基磺酸根、甲苯磺酸根)。
二齿非离子配体例如可选自线性或环状二烯烃(例如己二烯、环辛二烯、降冰片二烯)、二腈(丙二腈)、任选N-烷基化的甲酰胺、二胺、二膦、二醇、丙酮基丙酮酸酯、二羧酸酯和二磺酸酯。
二齿阴离子配体例如可选自二羧酸、二磺酸和二膦酸的阴离子(例如乙二酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、亚甲基二磺酸和亚甲基二膦酸的阴离子)。
优选的金属络合物还为如下络合物：其中E为-Cl-、-Br-、-I-、ClO4 -、CF3SO3 -、CH3SO3 -、HSO4 -、(CF3SO2)2N-、(CF3SO2)3C-、四芳基硼酸根(例如B(苯基)4 -、B[双(3，5-三氟甲基)苯基]4 -、B[双(3，5-二甲基)苯基]4 -、B(C6F5)4 -和B(4-甲基苯基)4 -、BF4 -、PF6 -、SbCl6 -、AsF6 -或SbF6 -。
特别适合氢化的特别优选的金属络合物对应于下式(XVI)和(XVII)：
[A1Me2YZ](XVI)，[A1Me2Y]+E1 -(XVII)，
其中：
A1为式(1a)或(1b)的化合物；
Me2为铑或铱；
Y为两种烯烃或一种二烯；
Z为Cl、Br或I；且
E1 -为含氧酸或络合酸的阴离子。
对于式(1a)或(1b)的化合物，上述实施方案和优选项适用。
当Y定义为烯烃时，其可为C2-C12-烯烃，优选为C2-C6-烯烃、更优选为C2-C4-烯烃。实例为丙烯、丁-1-烯，特别为乙烯。所述二烯可含有5-12个、优选5-8个碳原子，且可为开链、环状或多环二烯。所述二烯的两个烯烃基团优选通过一个或两个CH2基团连接。实例有1，3-戊二烯、环戊二烯、1，5-己二烯、1，4-环己二烯、1，4-庚二烯或1，5-庚二烯、1，4-环庚二烯或1，5-环庚二烯、1，4-辛二烯或1，5-辛二烯、1，4-环辛二烯或1，5-环辛二烯和降冰片二烯。Y优选为两个乙烯，或1，5-己二烯、1，5-环辛二烯或降冰片二烯。
在式(XVI)中，Z优选为Cl或Br。E1的实例有BF4 -、ClO4 -、CF3SO3 -、CH3SO3 -、HSO4 -、B(苯基)4 -、B[双(3，5-三氟甲基)苯基]4 -、PF6 -、SbCl6 -、AsF6 -或SbF6 -。
本发明的金属络合物通过文献中已知的方法制备(参见US-A-5,371,256、US-A-5,446,844、US-A-5,583,241和E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(编)，全面不对称催化I-III(Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III)，Springer Verlag，Berlin，1999和其中引用的文献)。
本发明的金属络合物为均相催化剂或催化剂前体，其可在反应条件下活化且可用于前手性不饱和有机化合物的不对称加成反应；参见E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(编)，全面不对称催化I-III(Comprehensive Asymmetric Catalysis Ito III)，Springer Verlag，Berlin，1999；和B.Cornils等在有机金属化合物的适用均相催化(Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds)，第1卷，第2版，Wiley VCH-Verlag，(2002)中。其它应用的实例有含有例如卤离子或磺酸根的离去基团的芳族或杂芳族化合物用具有钯络合物的伯胺或仲胺的氨化，或优选氧杂双环烷烃的Rh催化的对映选择性开环反应(M.Lautens等，在Acc.Chem.Res.36卷，(203)，48-58页中)。
金属络合物例如可用于前手性化合物与碳/碳或碳/杂原子双键的不对称氢化(氢加成)。用可溶性均相金属络合物的这类氢化例如描述在Pure and Appl.Chem.，68卷，1期，131-138页(1996)中。优选的待氢化不饱和化合物含有C＝C、C＝N和/或C＝O基团。对于氢化来讲，根据本发明，优选使用钌、铑和铱的金属络合物。
本发明还提供了本发明金属络合物作为均相催化剂用于通过将氢不对称加成到前手性有机化合物中的碳或碳-杂原子双键上制备手性有机化合物的用途。
本发明的另一方面为通过在催化剂存在下将氢不对称加成到前手性有机化合物中的碳或碳-杂原子双键上制备手性有机化合物的方法，其特征在于所述加成在催化量的至少一种本发明金属络合物存在下进行。
优选的待氢化前手性不饱和化合物可在开链或环状有机化合物中含有一个或多个相同或不同的C＝C、C＝N和/或C＝O基团，其中所述C＝C、C＝N和/或C＝O基团可为环体系的一部分或为环外基团。所述前手性不饱和化合物可为烯烃、环烯烃、杂环烯烃以及开链或环状酮、α，β-二酮、α-或β-酮基羧酸及其α，β-酮基缩醛或α，β-酮基缩酮、酯和酰胺、酮亚胺和酮基腙。烯烃、环烯烃、杂环烯烃还包括烯酰胺(enamide)。
根据本发明的方法可在例如-20至150℃、优选-10至100℃、更优选10至80℃的低温或高温下进行。与在比较高的温度下相比，光学产率通常在比较低的温度下较好。
根据本发明的方法可在标准压力或高压下进行。所述压力例如可为105至2*107Pa(帕斯卡)。氢化可在标准压力下或在高压下进行。
基于待氢化的化合物计算，催化剂的使用量优选为0.00001-10％摩尔、更优选为0.00001-5％摩尔、特别优选为0.00001-2％摩尔。
配体和催化剂的制备及氢化可在没有惰性溶剂或存在惰性溶剂的情况下进行，无论在哪种情况下都可使用一种溶剂或溶剂混合物。合适的溶剂的实例有脂族、环脂族和芳族烃(戊烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、脂族卤代烃(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苄腈)、醚(乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001372591900201
烷、二乙二醇单甲基醚或二乙二醇单乙基醚)、酮(丙酮、甲基异丁基酮)、羧酸酯及内酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊内酯)、N-取代的内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、羧酰胺(二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺)、脂族脲(二甲基咪唑啉)及亚砜和砜(二甲亚砜、二甲基砜、1，4-亚丁基亚砜、1，4-亚丁基砜)及任选氟化的醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、二乙二醇单甲基醚、1，1，1-三氟乙醇)和水。合适的溶剂还有低分子量的羧酸，例如乙酸。
所述反应可在例如季铵卤化物(四丁铵氯化物、溴化物或碘化物)的助催化剂或例如无机酸(诸如HCl)或强有机酸(诸如三氟乙酸)的质子酸或这类卤化物和酸的混合物存在下进行(例如参见US-A-5,371,256、US-A-5,446,844、US-A-5,583,241和EP-A-O 691949)。例如1，1，1-三氟乙醇的氟化醇的存在也可促进催化反应。加入例如叔胺或膦、碱金属氢氧化物、仲酰胺、醇盐、碳酸盐和碳酸氢盐的碱也是有利的。助催化剂的选择主要由金属络合物和底物中的金属指导。在前手性芳基酮亚胺的氢化中，已经发现可以使用铱络合物以及碘化四C1-C4-烷基铵和优选HI的无机酸。
用作催化剂的金属络合物可作为单独制备的分离的化合物加入，或者在反应之前原位形成随后将其与待氢化的底物混合。可能有利的是，在使用分离的金属络合物的反应中额外加入配体或者在原位制备中使用过量的配体。基于用于制备的金属化合物计算，所述过量例如可为1-6摩尔、优选为1-2摩尔。
根据本发明的方法通常以如下方式进行：最初装入催化剂，随后加入底物，任选的反应助剂和待加成的化合物，随后开始反应。例如氢气的待加成的气态化合物优选在压力下注入。所述方法可在各种反应器类型中连续或分批进行。
可根据本发明制备的手性有机化合物为活性物质或用于制备这类物质的中间体，特别是在制备香料和调味料、医药和农用化学品部门中。
以下实施例说明本发明。所有反应都是在排除空气下在氩气中并用脱气溶剂进行。
A)制备配体
所有反应都在氩气下进行。没有优化反应和产率。氯膦的引入及其水解被认为是一步反应，因为氯膦未经处理而立刻水解。
实施例A1-A2：
Figure BPA00001372591900211
合成化合物3：
在-78℃下在约10分钟内将50ml(62.8mmol)s-BuLi(1.3M，在环己烷中)加入14.7g(57.1mmol)(R)-N，N-二甲基-1-二茂铁基乙胺1在120ml乙醚中的搅拌溶液中。随后让混合物升温到室温并搅拌1小时。将混合物再次冷却到-78℃并将其加到在-78℃下搅拌的9.1g(57.1mmol)二氯叔丁基膦在100ml乙醚中的溶液中。除去冷却，将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将化合物2的所得橙色悬浮液倾入40ml NEt3在400ml水中的搅拌混合物中，搅拌1小时。将有机相分离，用水洗涤，用NaSO4干燥并在减压下蒸馏出溶剂。所得固体粗产物由主要非对映异构体3和次要非对映异构体3′(比率～10∶1)的混合物组成，两种对映异构体在SPO基团的构型方面不同。如果存在，未反应的化合物1可通过在0℃下在40ml庚烷中悬浮并搅拌粗产物2小时并过滤出溶剂来分离。如果需要，纯净的主要或次要非对映异构体例如可通过色谱(硅胶；洗脱剂＝庚烷/乙酸乙酯/NEt3 1∶1∶0.05)得到。
主要对映异构体3的 1 H-NMR(C 6 D 6 ，300MHz，特征信号)：6.80(d，J＝443Hz，1H)，4.65(q，1H)，4.19(s，5H)，4.08(s，1H)，4.0(q，1H)，3.82-3.86(m，1H)，2.13(s，6H)，1.13(d，9H)，1.09(d，3H).31P-NMR(C6D6，121MHz，1H-去耦)：48.5(s)。
次要对映异构体3′的1H-NMR(C6D6，300MHz，特征信号)：6.96(d，J＝458，1H)，4.42-4.49(m，1H)，4.31(s，5H)，4.01-4.04(m，1H)，3.89-3.91(m，1H)，3.57(q，1H)，1.87(s，6H)，1.27(d，9H)，1.35(d，3H)，31P-NMR(C6D6，121MHz，1H-去耦)：36.7(s)。
在水解条件下两种非对映异构体3和3′的比率的关系：
以下实验表明两种非对映异构体3和3′的比率强烈取决于水解条件：如果化合物2的悬浮液通过将其倾入50ml水(代替40ml NEt3在400ml水中的混合物)中并搅拌，随后得到主要非对映异构体3和次要非对映异构体3′的混合物，其比率为约1∶1。
合成配体A1：
将24.4mmol二苯基膦在乙酸中的20％(重量)溶液加到8.0g(22.1mmol)化合物3(主要非对映异构体3和次要非对映异构体3′的约10∶1混合物)在40ml乙酸中的溶液中。在100℃下将红色溶液搅拌17小时。根据31P-NMR，在这些条件下可观察到化合物3或所形成的产物A1没有显著分解或差向异构化。在冷却到室温之后，加入水并用乙酸乙酯萃取反应混合物数次。收集有机相，用Na2SO4干燥，在减压下蒸馏出溶剂。所得粗产物的柱色谱(硅胶，洗脱剂＝CH2Cl2/MeOH 99∶1)得到作为橙色固体的纯配体A1(产率75％)。
1 H-NMR(C 6 D 6 ；300MHz，特征信号)：7.00(d，J＝449Hz，1H)，7.42-7.60(m，4H)，6.98-7.14(m，6H)，4.72(q，1H)，4.18(s，5H)，3.96-4.02(m，1H)，3.82-4.02(m，1H)，3.65(s，1H)，1.45(dd，3H)，1.15(d，9H)，31P-NMR(C6D6，121MHz，1H-去耦)：49.25(dPP，J＝～4Hz)，13.24(d，JPP＝～4Hz)。
对A1的金属络合物的晶体进行X射线分析确定A1的绝对构型。发现A1的绝对构型为(RC、S平面、SP(SPO))。
合成配体A2：
将4.7mmol二叔丁基膦在乙酸中的25％(重量)溶液加到1.55g(4.3mmol)化合物3的主要非对映异构体在10ml乙酸中的溶液中。在100℃下将红色溶液搅拌20小时。根据31P-NMR，在这些条件下可观察到化合物3或所形成的产物A2没有显著分解或差向异构化。在减压下蒸馏出大部分乙酸。随后用二氯甲烷和水萃取得到的残余物。将有机相用Na2SO4干燥，在减压下蒸馏出溶剂。所得粗产物的柱色谱(硅胶，洗脱剂＝CH2Cl2/MeOH 99∶1)得到作为棕色结晶固体的纯配体A2(产率69％)。
1 H-NMR(C 6 D 6 ；300MHz，特征信号)：7.15(d，J＝458Hz，1H)，4.25(s，5H)，4.11(s，1H)，4.06(q，1H)，3.89(s，1H)，1.74(dd，3H)，1.40(d，9H)，1.24(d，9H)，1.09(d，9H)，31P-NMR(C6D6，121MHz，1H-去耦)：53.6(s)，53.2(s)。
发现A2的绝对构型为(RC、S平面、SP(SPO))。
实施例A3：
Figure BPA00001372591900231
合成化合物5：
在-78℃下将50.5ml(65.4mmol)s-BuLi(1.3M，在环己烷中)加到15.3g(59.9mmol)(R)-N，N-二甲基-1-二茂铁基乙胺1在120ml乙醚中的搅拌溶液中。随后让红棕色溶液升温到室温并搅拌1小时。将混合物再次冷却到-78℃并将其加到在-78℃下搅拌的10.4g(59.5mmol)二氯苯基膦在100ml乙醚中的溶液中。除去冷却，将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将化合物4的所得棕色悬浮液倾入40ml NEt3在400ml水中的搅拌混合物中，搅拌1小时。将有机相分离，用水洗涤，用NaSO4干燥并在减压下蒸馏出溶剂。所得黑色油质粗产物由主要非对映异构体5和次要非对映异构体5′(比率～5∶1)的混合物组成，两种对映异构体在SPO基团的构型方面不同。如果需要，则可通过柱色谱分离这两种非对映异构体(硅胶；洗脱剂＝乙酸乙酯/庚烷/NEt3 1∶1∶0.05)。
主要非对映异构体5的 1 H-NMR(C 6 D 6 ，300MHz，特征信号)：8.07(d，J＝494Hz，1H)，7.70-7.79(m，2H)，7.06-7.14(m，3H)，4.32(q，1H)，4.25(s，5H)，4.01-4.10(m，1H)，3.92-3.99(m，1H)，3.88-3.91(m，1H)，1.99(s，6H)，1.02(d，3H)，31P-NMR(C6D6，121MHz，1H-去耦)：14.9(s)。
次要非对映异构体5′的 1 H-NMR(C 6 D 6 ，300MHz，特征信号)：7.07(d，J＝461Hz，1H)，7.70-7.79(m，2H)，6.93-7.11(m，3H)，4.51(q，1H)，4.25(s，5H)，4.03-4.10(m，3H)，1.79(s，6H)，1.00(d，3H).31P-NMR(C6D6，121MHz，1H-去耦)：17.0(s)。
在水解条件下两种非对映异构体5和5′的比率的关系：
以下实验表明化合物5的两种非对映异构体的比率强烈取决于水解条件：如果化合物4的悬浮液通过将其倾入50ml水(代替40ml NEt3在400ml水中的混合物)中并搅拌，随后得到主要非对映异构体5和次要非对映异构体5′的混合物，则其比率为约3∶2。
合成配体A3(主要非对映异构体)和A3′(次要非对映异构体)：
将29mmol二叔丁基膦在乙酸中的25％(重量)溶液加到10.2g(26.2mmol)主要非对映异构体5和次要非对映异构体5′的5∶1混合物在80ml乙酸中的溶液中。在100℃下搅拌反应混合物16小时。根据31P-NMR，在这些条件下可观察到化合物5或所形成的产物A3没有显著分解或差向异构化。在减压下蒸馏出大部分乙酸。随后用二氯甲烷和水萃取得到的残余物。将有机相用Na2SO4干燥，在减压下蒸馏出溶剂。所得粗产物的柱色谱(硅胶，洗脱剂＝CH2Cl2/MeOH 99∶1)允许分离出两种非对映异构体A3和A3′。主要非对映异构体A3首先洗脱出(橙棕色固体，产率67％)，接着洗脱出次要非对映异构体A3′(橙棕色固体，产率12％)。
主要非对映异构体A3的 1 H-NMR(C 6 D 6 ：300MHZ，特征信号)：8.65(d，J＝501Hz，1H)，7.67-7.76(m，2H)，7.02-7.11(m，3H)，4.30(s，5H)，4.14-4.20(m，1H)，4.02(q，1H)，3，85(q，1H)，3.56(q，1H)，1.76(dd，3H)，1.43(d，9H)，1.13(d，9H)，31P-NMR(C6D6，121MHz，1H-去耦)：47.6(d，J＝38Hz)，16.2(d，J＝38Hz)。
次要非对映异构体A3′的 1 H-NMR (C 6 D 6 ：300MHZ，特征信号)：7.8(d，J＝472Hz，1H)，7.87-7.96(m，2H)，7.09-7.14(m，3H)，4.29(s，5H)，4.13(s，1H)，3.99-4.07(m，3H)，1，67(dd，3H)，1.32(d，9H)，0.86(d，9H)，31P-NMR(C6D6，121MHz，1H-去耦)：51.8(d，J＝～4Hz)，21.2(d，J＝～4Hz)。
比较通过本发明方法制备的配体与WO 2007/135179中所述或通过WO  2007/135179中所述的三步合成制备的相同配体的所选立体异构体。
本发明和WO 2007/135179中的所有配体均从(R)-N，N-二甲基-1-二茂铁基乙胺1开始制备。具有相同取代基的配体仅在SPO基团的构型方面不同。因为还没有确定所有的构型，所以差向异构体也通过其NMR数据描述。
Figure BPA00001372591900251
NMR数据比较
Figure BPA00001372591900252
Figure BPA00001372591900261
*通过配体A1的金属络合物的晶体的X射线分析确定的构型。
NMR数据显示，与WO 2007/135179中所述的三步合成相比较，新的两步合成可得到具有不同构型SPO基团的配体。
具有确定的绝对构型的配体的结构：
Figure BPA00001372591900262
B)制备金属络合物
Rh络合物通过在甲醇、CD3OD或CDCl3中混合1摩尔当量的配体与0.95摩尔当量的[Rh(nbd)2]BF4来制备。一般而言，络合物在小于10分钟内形成。溶液借助于31P NMR直接分析。络合物可通过用例如庚烷沉淀来分离。
实施例B1：在CD3OD中具有配体A1的Rh络合物
得到悬浮液。31P-NMR(C6D6，121MHz，1H-去耦，特征信号)：δ131.6(dd)，58.04(dd)
Figure BPA00001372591900271
实施例B2：在CDCl3中具有配体A1的Rh络合物
得到浆液，从其中形成晶体。31P-NMR(C6D6，121MHz，1H-去耦，特征信号)：δ61.2(s)，40.5(d)
Figure BPA00001372591900272
C)用途实施例
实施例C1-C38(表2)：氢化各种不饱和底物并比较在SPO基团的构型方面不同的不同差向立体异构配体的氢化结果：
所有操作都在氩气下且用脱气溶剂进行。氢化在玻璃小瓶(低氢气压力)或钢高压容器(高氢气压力)中进行。搅拌通过磁力搅拌器或通过振荡反应器进行。催化剂通过在表2中给出的溶剂中混合1摩尔当量的金属前体的金属(见表2)与1.1摩尔当量的配体“原位”制备。将底物溶解于表2中给出的溶剂中并将其作为溶液加到催化剂中。随后，使惰性气体与氢气交换，氢化通过启动搅拌而开始。
表1：底物
Figure BPA00001372591900273
Figure BPA00001372591900281
表2中的缩写是指：ee＝对映体过量；GC＝气相色谱；TMS＝三甲基甲硅烷；HPLC＝高压液相色谱。
表2：氢化结果
Figure BPA00001372591900282
Figure BPA00001372591900291
Figure BPA00001372591900301
附录：1)12摩尔当量的1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷/金属；
在表2中：[S]是指底物摩尔浓度；S/C是指底物/催化剂比；t是指氢化时间(在大多数情况下，实现完全转化所需的时间较短)；Lig.是指配体；Sol.是指溶剂(MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；Tol＝甲苯；THF＝四氢呋喃；DCE＝1，2-二氯乙烷；TFE＝2，2，2-三氟乙醇)；
金属是指氢化中使用的金属前体：Rha)＝[Rh(降冰片二烯)2]BF4；Rub)＝[RuI2(对甲基枯烯)]2；Irc)＝[Ir(环辛二烯)Cl]2；C＝转化率；ee＝氢化产物的对映体过量。正数是指具有较短保留时间的对映异构体的GC或HPLC峰比具有较久保留时间的对映异构体的GC或HPLC峰大，负数是指具有较久保留时间的对映异构体的GC或HPLC峰比具有较短保留时间的对映异构体的GC或HPLC峰大。

Claims (16)

1.制备式(1)化合物的方法，
Figure FPA00001372591800011
其中：
R1为C1-C8-烷基；未被取代的环戊基、环己基、降冰片烷基或金刚烷基；或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基；或未被取代和被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的苄基、苯基、萘基和蒽基；F和Cl，
R2和R3各自独立地为C连接的烃基或杂烃基，
R4为C1-C4-烷基、环戊基、环己基、苯基、甲基苯基、甲基苄基或苄基，
其包括以下步骤：
(a)在式(A)化合物的胺侧链的邻位立体选择性金属化，
Figure FPA00001372591800012
其中R4如上定义，
与式R1-PX2的二卤化物反应，其中R1如上定义且X为Cl或Br，
以得到式(B)化合物
Figure FPA00001372591800021
使式(B)化合物立体选择性水解以得到含有SPO基团的式(C)化合物
Figure FPA00001372591800022
(b)使式(C)化合物与式H-PR2R3的仲膦反应，其中R2和R3如上定义，
以得到式(1)化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述水解在含有叔胺的碱性水性溶剂中进行。
3.权利要求1的方法，其中水解通过在0℃至室温的温度下将含有式(B)化合物的反应混合物加到三乙胺和水的混合物中来进行。
4.权利要求1的方法，其中R2和R3为相同的C连接的烃基或杂烃基。
5.权利要求1的方法，其中R2和R3各自独立地为C连接的烃基或含氧原子的杂烃基，其具有1-18个碳原子且未被取代或被C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si、卤素取代。
6.权利要求1的方法，其中所述式H-PR2R3的仲膦为选自以下的非环状仲膦：H-P(C1-C6-烷基)2、H-P(C5-C8-环烷基)2、H-P(C7-C8-双环烷基)2、H-P(邻呋喃基)2、H-P(C6H5)2、H-P[2-(C1-C6-烷基)C6H4]2、H-P[3-(C1-C6-烷基)C6H4]2、H-P[4-(C1-C6-烷基)C6H4]2、H-P[2-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、H-P[3-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、H-P[4-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、H-P[2-(三氟甲基)C6H4]2、H-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、H-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、H-P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2、H-P[3，5-双(C1-C6-烷基)2C6H3]2、H-P[3，5-双(C1-C6-烷氧基)2C6H3]2和H-P[3，5-双(C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6H2]2；或选自以下的环状膦：
Figure FPA00001372591800031
其未被取代或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C2-烷基、苯基、苄基、苄氧基或C1-C4-亚烷二氧基单取代或多取代。
7.权利要求1的方法，其中R1为叔丁基或苯基。
8.权利要求1的方法，其中R4为甲基或苯基。
9.式(1a)化合物，
Figure FPA00001372591800032
其具有以下绝对构型(RC、S平面、SP(SPO))或(SC、R平面、RP(SPO))，
其中
R′1为叔丁基，
R′2和R′3各自独立地为具有1-18个原子的C连接的烃基或杂烃基，所述任选的杂原子为一个或多个氧原子，所述烃基或杂烃基未被取代或被1-3个C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si和/或卤素取代，且
R′4为甲基或苯基。
10.权利要求9的化合物，其中所述基团-PR′2R′3选自-P(CH3)2、-P(i-C3H7)2、-P(n-C4H9)2、-P(i-C4H9)2、-P(t-C4H9)2、-P(C5H9)、-P(C6H11)2、-P(降冰片烷基)2、-P(邻呋喃基)2、-P(C6H5)2、P[2-(甲基)C6H4]2、P[3-(甲基)C6H4]2、-P[4-(甲基)C6H4]2、-P[2-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(甲氧基)C6H4]2、-P[4-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2、-P[3，5-双(甲基)2C6H3]2、-P[3，5-双(甲氧基)2C6H3]2和-P[3，5-双(甲基)2-4-(甲氧基)C6H2]2，及下式的基团
其中：
R′为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或苄氧基甲基，R″独立地具有与R′相同的定义且与R′不同。
11.权利要求9的化合物，其选自
Figure FPA00001372591800051
12.式(1b)化合物，
其在膦部分具有不同于WO 2007/135179中所公开的配体L2和L8的绝对构型，
其中：
R″1为苯基；
R″2和R″3各自独立地为具有1-18个原子的C连接的烃基或杂烃基，所述任选的杂原子为一个或多个氧原子，所述烃基或杂烃基未被取代或被1-3个C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si和/或卤素取代，且
R″4为甲基或苯基。
13.式(1b)化合物，
Figure FPA00001372591800053
其具有绝对构型RC、S平面、SP(SPO)和/或SC、R平面、RP(SPO)，
其中：
R″1为苯基；
R″2和R″3各自独立地为具有1-18个原子的C连接的烃基或杂烃基，所述任选的杂原子为一个或多个氧原子，所述烃基或杂烃基未被取代或被1-3个C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si和/或卤素取代，且
R″4为甲基或苯基。
14.元素周期表的过渡族的过渡金属与作为配体的式(1a)或(1b)化合物的金属络合物。
15.通过在催化剂存在下将氢不对称加成到前手性有机化合物中的碳或碳-杂原子双键上制备手性有机化合物的方法，其特征在于所述加成在催化量的至少一种权利要求14的金属络合物存在下进行。
16.权利要求14的金属络合物作为均相催化剂用于通过将氢不对称加成到前手性有机化合物中的碳或碳-杂原子双键上制备手性有机化合物的用途。
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