JP2024511053A - Ｖｍａｔ２阻害剤および使用方法 - Google Patents

Ｖｍａｔ２阻害剤および使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、概して、式（Ｉ）のＶＭＡＴ２阻害剤化合物、組成物およびそれに関連する方法に関する。それを必要とする対象において小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬製品；または式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。TIFF2024511053000105.tif2944

Description

背景
技術分野
本開示は、概して、ＶＭＡＴ２阻害剤化合物、組成物およびそれに関連する方法に関する。
関連技術の記述
ドーパミン作動系の異常調節は、神経および精神疾患および障害を含むいくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）障害に不可欠である。これらの神経および精神疾患および障害は、多動性運動障害、ならびに統合失調症および気分障害等の状態を含む。輸送体タンパク質である小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）は、シナプス前ドーパミン放出において重要な役割を果たし、貯蔵および放出のための細胞質からシナプス小胞へのモノアミン取り込みを調節する。
（±）－テトラベナジン（（±）－ＴＢＺ）は、数十年にわたり薬物として使用されてきた。（±）－ＴＢＺは、ＶＭＡＴ２によるカテコールアミン取り込みの強力な可逆的阻害剤として報告され（ＩＣ５０＝３．２ｎＭ）（例えば、Scherman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1983) 80:584-8を参照）、現在は種々の多動性障害の処置において使用されている。（±）－ＴＢＺによるＶＭＡＴ２の阻害は、脳モノアミンの枯渇をｉｎ ｖｉｖｏでもたらす（例えば、Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. (1984) 102:431-6を参照）。（±）－ＴＢＺは、ラット脳においてシナプス前およびシナプス後ドーパミン受容体も阻害する（例えば、Login et al., (1982) Ann. Neurology 12:257-62；Reches et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225:515-521を参照）。（±）－ＴＢＺは、ヒトへの経口投与後に、広範囲に及ぶ初回通過代謝を呈し、全身循環において（±）－ＴＢＺはほとんどまたは全く観測されない。したがって、（±）－ＴＢＺの薬理活性は、主として活性代謝物によって媒介されると考えられる。（±）－ＴＢＺは、２つのキラル中心を有するので、２つの立体異性体のラセミ混合物である。（±）－ＴＢＺは、カルボニル還元酵素によってｉｎ ｖｉｖｏで急速にかつ広範に代謝されて、ジヒドロテトラベナジン（ＤＨＴＢＺ）としても公知である３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールの４つの代謝立体異性体となることが決定されている。ＶＭＡＴ２のこれら４つの代謝物の阻害定数が、ＷＯ２００８／０５８２６１、実施例７等において報告されている。示される通り、４つのＤＨＴＢＺ異性体のうちの２つのみ（［＋］－アルファ－ＤＨＴＢＺおよび［＋］－ベータ－ＤＨＴＢＺ）が、ＶＭＡＴ２の阻害剤として有意な効力を示す。
Figure 2024511053000002
（±）－ＴＢＺを投与された患者においては、［－］－アルファ－ＤＨＴＢＺ（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ－ＤＨＴＢＺ）および［＋］－ベータ－ＤＨＴＢＺ（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ－ＤＨＴＢＺ）が最も豊富なＤＨＴＢＺ異性体であり、一方、［－］－ベータ－ＤＨＴＢＺ（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ－ＤＨＴＢＺ）および［＋］－アルファ－ＤＨＴＢＺ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ－ＤＨＴＢＺ）は副代謝物として存在していた。［＋］－アルファ－ＤＨＴＢＺ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ－ＤＨＴＢＺ）異性体は、４つすべての異性体のうち最少量で存在することが決定された。故に、［＋］－ベータ－ＤＨＴＢＺ（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ－ＤＨＴＢＺ）は、（±）－ＴＢＺの薬理活性に寄与する主要なＤＨＴＢＺ異性体であると思われる。形成されると、［＋］－ベータ－ＤＨＴＢＺ（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ－ＤＨＴＢＺ）の半減期は比較的短く（およそ５時間）、（±）－ＴＢＺが最適下限の（ＴＩＤ）投薬レジメンを有することを必要とする。
（±）－ＴＢＺは狭い治療域を有し、その臨床使用は慎重な用量滴定を必要とする。（±）－ＴＢＺおよび／またはその代謝物に関連する副作用は、神経遮断薬悪性症候群、眠気、倦怠感、神経質、不安神経症、不眠症、興奮、精神錯乱、起立性低血圧、悪心、目まい、鎮静、うつ病、静座不能症およびパーキンソニズムを含む。一般的に言えば、副作用が観測される確率は、所与の投薬レジメンにより実現される血漿濃度の関数である。より長い半減期（ｔ１／２）およびより低いクリアランスを持つ化合物は、同等の投薬間隔を考慮すると、血漿曝露におけるより低い最高最低間の変動を有することになる。これらのより長い半減期の化合物は、薬物濃度を有効性のために必要とされるレベルであるが副作用を惹起する可能性があるレベル未満に維持することによって、認容性の改善を呈し得る。
薬物半減期を改善するための基本的かつ有効な戦略は、クリアランスを低減させることである。クリアランスという用語は、単位時間当たり体から取り除かれた薬物の流体の体積として定義される、体からまたは単一の臓器からの薬物排出のプロセスについて記述するものである。クリアランスは、基本的な薬物動態パラメーターであり、このパラメーターは、半減期および最終的には投薬レジメン等の薬物属性に影響を与えることから、薬物研究および開発において一般的に測定される。化合物および用量の選択が最適化されている場合、低いクリアランスを持つ化合物において見られる小さい血漿濃度の変動の利益は、潜在的に低減した定常状態のピーク濃度、トラフ濃度の増大、およびおそらく改善されたリスク・ベネフィットプロファイルを理由として服薬遵守を改善する見通しを含む。
この分野で為されてきた進歩にもかかわらず、当技術分野において、化合物、組成物およびそれに関連する方法を含むＶＭＡＴ２阻害剤の改善の必要性が残っている。長い半減期／低いクリアランスのＶＭＡＴ２低分子の同定は、薬物開発のために、特に慢性投与のために開発されている場合、有利である。患者のコンプライアンスおよび錠剤数の負担が継続中の課題である、ある特定の疾患集団において、投薬頻度の低減は高度に望ましく、患者利益の増大を供与する。
本開示は、以下の開示を参照すると明白なように、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＶＭＡＴ２効力の改善もしくは薬物動態の改善または両方等のこれらの必要性および他の必要性を満たす。
Scherman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1983) 80:584-8 Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. (1984) 102:431-6 Login et al., (1982) Ann. Neurology 12:257-62 Reches et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225:515-521
概要
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024511053000003
 または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｒ２Ａ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２Ｂまたは－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ２Ｃであり、
Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであり、
各ＲＡは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルスルファモイル、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ４アルキル、ハロＣ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、４～７員のヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択され、
Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリールまたは４～７員のヘテロシクリルであり、
各ＲＢは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルスルホニル、オキソおよび－ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであり、
各ＲＣは、独立して、－ＣＮまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２または３である］
を提供する。
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬製品も、本明細書において提供される。
医薬組成物、製剤、単位剤形およびキットから選択される医薬製品であって、それぞれが、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製品も、本明細書において提供される。
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬製品も、本明細書において提供される。
医薬組成物、製剤、単位剤形およびキットから選択される医薬製品であって、それぞれが、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬製品も、本明細書において提供される。
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物も、本明細書において提供される。
それを必要とする対象において神経または精神疾患または障害を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩も、本明細書において提供される。
ＶＭＡＴ２を阻害する方法であって、前記ＶＭＡＴ２を式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む方法も、本明細書において提供される。
対象の中枢神経系においてモノアミンのレベルを低減させる方法であって、対象に、ある量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、中枢神経系におけるモノアミンのレベルを投与前のレベルと比べて低下させるのに十分な量で投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。
それを必要とする対象において小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬製品；または式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。
それを必要とする対象において神経または精神疾患または障害を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬製品；または式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。
対象において神経または精神疾患または障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。
それを必要とする対象において神経または精神疾患または障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、対象に、抗うつ薬、抗精神病薬（定型または非定型）、抗てんかん薬、抗微生物剤、抗不整脈薬、気分安定剤および胃腸薬から選択されるさらなる医薬作用物質と組み合わせて投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。
神経または精神疾患または障害の１つまたは複数の症状を寛解させる方法であって、それを必要とする対象に、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、ここで、神経または精神疾患または障害が、多動性運動障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ・ナイハン症候群に関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病に関連する興奮、脆弱Ｘ症候群または脆弱Ｘ関連振戦／失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、および有棘赤血球舞踏病からなる群から選択される方法も、本明細書において提供される。
小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩；式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製品；式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。
神経または精神疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製品；式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。
神経または精神疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用も、本明細書において提供される。
神経または精神疾患または障害を処置するための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ここで、神経または精神疾患または障害が、多動性運動障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ・ナイハン症候群に関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病に関連する興奮、脆弱Ｘ症候群または脆弱Ｘ関連振戦／失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、および有棘赤血球舞踏病からなる群から選択される使用も、本明細書において提供される。
療法によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩；式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製品；式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物も、本明細書において提供される。
療法によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩も、本明細書において提供される。
小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害を処置するための方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩；式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製品；式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物も、本明細書において提供される。
神経または精神疾患または障害を処置するための方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩；式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製品；式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物も、本明細書において提供される。
神経または精神疾患または障害を処置するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩も、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、神経または精神疾患または障害は、多動性運動障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ・ナイハン症候群に関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病に関連する興奮、脆弱Ｘ症候群または脆弱Ｘ関連振戦／失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、および有棘赤血球舞踏病からなる群から選択される。
一部の実施形態では、小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害は、運動失調（ataxias）または脊髄性筋萎縮症；舞踏病；先天性奇形、変形または異常；認知症；口腔、唾液腺または顎骨疾患；ジスキネジア；ジストニア；内分泌、栄養または代謝性疾患；てんかん；習慣または衝動性障害；ハンチントン病または関連障害；気分または精神病性障害；神経症性、ストレス関連および身体表現性障害；大脳基底核の変性疾患；錐体外路および運動障害；神経または精神疾患または障害；神経系または運動機能障害；パーキンソン病／パーキンソニズム障害；小児期発症行動および情動障害；広汎性発達障害；ならびに物質乱用または依存障害から選択される。
図１Ａは、（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））の単結晶構造の表現を示す。
図１Ｂは、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））の単結晶構造の表現を示す。
図２は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１）遊離塩基結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）回折図形を示す。
図３は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１）遊離塩基結晶性形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。
図４は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１５）遊離塩基結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）回折図形を示す。
図５は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１５）遊離塩基結晶性形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。
図６は、式（Ｉ）の化合物およびそれに関連する中間体の調製のための一般合成スキームを示し、スキーム中、Ｒ１は、本明細書において記述されているのと同じ意味を有し、Ｘは、ハロ（例えば、Ｉ、ＣｌおよびＢｒ）またはＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ（例えば、メシレート（－ＯＭｓ）、トリフレート（－ＯＴｆ）およびトシレート（－ＯＴｓ）、ここで、Ｒｚは、本明細書において記述されているのと同じ意味を有する）等の脱離基である。図６に示される通り、中間体、化合物１－Ｂ、化合物１－Ｃ、および化合物１－Ｄ（その対応する立体異性体を含む）は、新規であり、本明細書で記述される通りの式（Ｉ）の化合物およびその薬学的な塩の調製において有用である。
図７は、９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ）の（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（４－メチルベンゾイルオキシ）ブタン二酸（ＤＰＴＴＡ）による分割ステップを利用して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））を得、これをその後脱保護して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））を得る、化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）の調製のための一般合成スキームを示す。
図８は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））および（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（４－メチルベンゾイルオキシ）ブタン二酸（ＤＰＴＴＡ）の塩の調製のための代表的な反応を示す。実施例１Ｂを参照。
図９は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用する（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ））および（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））の調製のための一般合成スキームを示す。実施例２を参照。
図１０は、（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ））からの（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））の調製のための実施例３において記述されている通りの代表的な還元ステップ；および（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））からの（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ））の調製のための代表的な還元ステップを示す。
図１１は、（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ））からの（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ））の調製のための実施例４において記述されている通りの代表的な還元ステップ；および（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））からの（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ））の調製のための代表的な還元ステップを示す。
図１２は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（ＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ）を使用する、炭酸セシウムおよびアセトンの存在下での（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１）の調製において使用される代表的な反応を示す。実施例５Ａを参照。図１２において、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））および（Ｒ）－２－メチルオキシランを使用する、炭酸セシウムおよびＤＭＦの存在下での（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５５）の調製において使用される代表的な反応も示される。実施例５Ｆを参照。
図１３は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－１）の調製において使用される代表的な反応スキーム、実施例７を参照；および（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－３）の調製において使用される代表的な反応スキーム、実施例８を参照、を示し、いずれの反応も、メチル化剤として硫酸ジメチルおよび還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを利用する。
図１４は、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－２）の調製において使用される代表的な還元反応、実施例９を参照；および（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－４）の調製において使用される代表的な還元反応、実施例１０を参照、を示し、いずれの反応も、ＴＨＦ中、還元剤として水素化トリ－ｓｅｃ－ブチルホウ素リチウムを利用する。
図１５は、本明細書において提供される化合物（すなわち、化合物４－１、化合物４－１３および化合物４－１４）と比較化合物（すなわち、化合物４－１Ｃ、化合物４－１３Ｃおよび化合物４－１４Ｃ）との間のＶＭＡＴ２ Ｋｉ値（ｎＭ）を示す。
図１６は、本明細書において提供される化合物（すなわち、化合物４－１５、化合物４－１７および化合物４－１８）と比較化合物（すなわち、化合物４－１５Ｃ、化合物４－１７Ｃおよび化合物４－１８Ｃ）との間のＶＭＡＴ２ Ｋｉ値（ｎＭ）を示す。
図１７は、本明細書において提供される化合物（すなわち、化合物４－２２、化合物４－２６および化合物４－２８）と比較化合物（すなわち、化合物４－２２Ｃ、化合物４－２６Ｃおよび化合物４－２８Ｃ）との間のＶＭＡＴ２ Ｋｉ値（ｎＭ）を示す。
図１８は、本明細書において提供される化合物（すなわち、化合物４－３０、化合物４－３２および化合物４－３８）と比較化合物（すなわち、化合物４－３０Ｃ、化合物４－３２Ｃおよび化合物４－３８Ｃ）との間のＶＭＡＴ２ Ｋｉ値（ｎＭ）を示す。
図１９は、本明細書において提供される化合物（すなわち、化合物４－３９および化合物５－１）と比較化合物（すなわち、化合物４－３９Ｃおよび化合物５－１Ｃ）との間のＶＭＡＴ２ Ｋｉ値（ｎＭ）を示す。
図２０は、本明細書において提供される化合物（すなわち、化合物４－２７、化合物４－８８および化合物４－１１９）と比較化合物（すなわち、化合物４－２７Ｃ、化合物４－８８Ｃおよび化合物４－１１９Ｃ）との間のＶＭＡＴ２ Ｋｉ値（ｎＭ）を示す。
図２１は、本明細書において提供される化合物（すなわち、化合物４－１２０および化合物４－１２１）と比較化合物（すなわち、化合物４－１２０Ｃおよび化合物４－１２１Ｃ）との間のＶＭＡＴ２ Ｋｉ値（ｎＭ）を示す。
図２２は、実施例１２において記述されている通りのオープンフィールド自発運動低下（Hypolocomotion）モデルにおける化合物４－１および化合物４－１５についてのスプラーグ・ドーリー系ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬理学を示す。
図２３は、実施例１２において記述されている通りのオープンフィールド自発運動低下モデルにおける化合物４－２７、化合物４－５０および化合物４－５５についてのスプラーグ・ドーリー系ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬理学を示す。
図２４は、実施例１２において記述されている通りのオープンフィールド自発運動低下モデルにおける化合物４－３１についてのスプラーグ・ドーリー系ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬理学を示す。
詳細な記述
定義
明確さおよび一貫性のために、本特許文書全体を通して以下の定義を使用することとする。
本明細書で使用される場合、「約」は、記載されている値の±２０％を意味し、より具体的には、記載されている値の±１０％、±５％、±２％および±１％の値を含む。
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、本明細書において記述されている化合物または他の療法を、対象に、経口剤形、例を挙げると、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤等；注射剤形、例を挙げると、ＩＶ、ＩＭ、ＩＰ等；クリーム剤、ゼリー剤、散剤およびパッチ剤を含む経皮剤形；口腔内剤形；吸入用粉末、スプレー剤、懸濁剤等；ならびに直腸坐剤を含むがこれらに限定されない、治療的に有用な形態および治療的に有用な量で対象の体に導入され得る形態で、提供することを指す。
ヘルスケア従事者は、本明細書において記述されている化合物を対象に試料の形態で直接提供することができるか、または化合物についての口頭もしくは書面による処方箋を提供することによって化合物を対象に間接的に提供することができる。また、例えば、対象は、ヘルスケア従事者の関与なしに化合物を自ら入手することができる。化合物が対象に投与されると、体は化合物によって何らかの手法で転換される。本明細書において記述されている化合物が１種または複数種の他の作用物質と組み合わせて提供される場合、「投与」は、化合物および他の作用物質が同時にまたは異なる時間に投与されることを含むと理解される。組合せの作用物質が同時に投与される場合、それらは単一組成物で一緒に投与されてもよいし、または別個に投与されてもよい。好ましい投与方法は、種々の要因、例えば、医薬製剤の成分、疾患の部位、および疾患の重症度に応じて変動し得る。
用語「組成物」は、少なくとも１種の追加の成分、例を挙げると、合成、予備処方、工程内試験中（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ試料）に取得／調製された組成物等と組み合わせた、本明細書において記述されている化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むがこれらに限定されない、化合物またはその結晶性形態を指す。
用語「化合物」は、本明細書で使用される場合、描写されている構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体バリアントを含むようになっている。この用語は、それらがどのように、例えば合成的に調製されているか、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）を介して調製されているか、またはその組合せで調製されているかにかかわらず、本明細書において記述されている化合物を指すようにもなっている。すべての化合物および薬学的に許容されるその塩は、水および溶媒等の他の物質と一緒に見られ得る（例えば、水和物および溶媒和物）か、または単離され得る。固体状態の場合、本明細書において記述されている化合物およびその塩は種々の形態で出現することができ、例えば、共結晶または水和物を含む溶媒和物の形態をとることができる。化合物は、多形体または溶媒和物等の任意の固体状態形態であることができるため、別段の明確な指示がない限り、明細書における化合物およびその塩への言及は、化合物のあらゆる固体状態形態を包括するとして理解されるべきである。一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」が意味するのは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることである。部分的な分離は、例えば、本明細書において記述されている化合物が富化されている組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本明細書において記述されている化合物またはその塩を含有する組成物を含むことができる。
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、非共有分子間力によって拘束された化学量論または非化学量論量の溶媒を含む、本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の固体状態形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
用語「水和物」は、本明細書で使用される場合、非共有分子間力によって拘束された化学量論または非化学量論量の水をさらに含む、本明細書において記述されている化合物またはその塩を指す。
用語「処置を必要とする」および処置に言及する場合の用語「それを必要とする」は、ある対象または動物が処置を必要とするまたはそれから利益を得るであろうというケア提供者（例えば、ヒトの事例では医師、看護師、看護従事者等；非ヒト哺乳動物を含む動物の事例では獣医師）によって為される判断を意味するために交換可能に使用される。この判断は、ケア提供者の専門知識の領域内である様々な要因に基づいて為されるが、本明細書において記述されている化合物によって処置可能な疾患、状態または障害の結果として対象または動物が病気であるまたは病気になるであろうという知識を含む。したがって、本明細書において記述されている化合物は、保護もしくは予防的方式で使用され得るか、または本明細書において記述されている化合物は、疾患、状態もしくは障害を軽減する、阻害するもしくは寛解させるために使用され得る。
用語「対象」は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類およびヒト等の哺乳動物を含むあらゆる動物を指す。臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験の文脈において、対象は、根本的なＶＭＡＴ２媒介性障害もしくは状態のない健康な志願者もしくは健康な参加者、またはヘルスケア専門家によって決定される通りの医学的処置を必要とする障害もしくは状態の診断を受けた志願者もしくは参加者であることができる。臨床試験外の文脈では、障害または状態の診断を受けたヘルスケア専門家のケアを受けている対象が、典型的には対象として記述される。
用語「小児対象」は、診断または処置時に２１歳未満である対象を指す。用語「小児」は、新生児（誕生から生後１か月まで）；乳児（１か月から２歳まで）；子ども（２歳から１２歳まで）；および青年（１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが当日を含まない））を含む種々の亜集団にさらに分割することができ、例えば、Berhman et al., Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1996； Rudolph et al., Rudolph' s Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002；およびAvery et al., Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994を参照されたい。
語句「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症のいずれもなしに人間および動物の組織と接触させて使用するために好適な、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、化合物（およびその塩）、組成物および／または剤形を指す。
用語「医薬組成物」は、本明細書において記述されている化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むがこれらに限定されない少なくとも１種の活性原料を含み、それにより、組成物が哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における指定された効果的な転帰についての調査に適している、具体的な組成物を指す。当業者ならば、技術者のニーズに基づいて、活性原料が所望の効果的な転帰を有するか否かを決定するために適切な技術を理解し認めるであろう。
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、特定の障害に関連する１つまたは複数の症状の出現または開始の消失または低減を指す。例えば、用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、ある障害の少なくとも１つの症状を最終的に現し得るが未だそうなっていない対象への、防護または予防ベースでの療法の施行を指すことができる。そのような対象は、バイオマーカーの存在等の疾患のその後の出現と相関することが公知であるリスク因子に基づいて同定され得る。代替として、リスク因子の事前同定なしに防護策として予防療法が施され得る。障害の少なくとも１つのエピソードおよび／または症状の開始を遅延させることも、予防または防護とみなされ得る。一部の実施形態では、対象は小児対象であることができる。
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、対象（例えば、対象）の疾患、障害または状態の医学的管理を指す（例えば、Stedman's Medical Dictionaryを参照）。概して、適切な用量および処置レジメンは、治療利益を提供するために十分な量のＶＭＡＴ２阻害剤を提供する。本明細書において記述されているＶＭＡＴ２阻害剤化合物（複数可）が投与される対象にとっての治療利益は、例えば、臨床転帰の改善を含み、この目的は、疾患に関連する望ましくない生理学的変化を予防するもしくは減速させるもしくは遅滞させる（削減する）こと、またはそのような疾患の拡大もしくは重症度を予防するもしくは減速させるもしくは遅滞させる（削減する）ことである。１種または複数種のＶＭＡＴ２阻害剤の有効性は、検出可能か不可能かにかかわらず、処置される疾患によって生じるもしくはそれに関連する症状の、軽快、削減もしくは軽減；症状の出現の減少；生活の質の向上；より長い無病状態（すなわち、対象が、疾患の診断が為された根拠となる症状を提示する可能性または傾向を減少させること）；疾患の程度の縮減；安定した（すなわち、悪化していない）疾患の状態；疾患進行の遅延もしくは減速；疾患状態の寛解もしくは緩和；および緩解（部分的か全体的かにかかわらず）；ならびに／または全生存期間を含むがこれらに限定されない、有益なまたは所望の臨床結果を含むことができる。一部の実施形態では、対象は小児対象であることができる。
用語「治療有効量」は、対象、研究者、獣医師、医者または他の臨床医もしくはケア提供者が求める、組織、系、動物またはヒトにおける、以下のうちの１つまたは複数を含み得る生物学的または医薬的応答を誘発する、本明細書において記述されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の量、または本明細書において記述されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の量を指す：
（１）障害を予防すること、例えば、疾患、状態または障害にかかりやすい素因を持っているかもしれないが、関連する病理または症候を未だ経験しても見せてもいない対象において、疾患、状態または障害を予防すること；
（２）障害を阻害すること、例えば、関連する病理または症候を経験しているまたは見せている対象において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または症候のさらなる発生を停止させること）；ならびに
（３）障害を寛解させること、例えば、関連する病理または症候を経験しているまたは見せている対象において、疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病理および／または症候を逆転させること）。
本明細書で使用される場合、用語「接触させること」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において指示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＶＭＡＴ２タンパク質を本明細書において提供される化合物と「接触させること」は、ＶＭＡＴ２タンパク質を有するヒト等の対象への、本明細書において提供される化合物（または薬学的に許容されるその塩）の投与、および、例えば、ＶＭＡＴ２タンパク質を含有する細胞または精製調製物を含有する試料に本明細書において提供される化合物を導入することを含む。
化学基
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義がある場合には、別段の記載がない限り、この項のものを優先する。
ｎが整数である用語「ｎ員の」は、典型的には、部分における環形成原子の数を記述するものであり、ここで環形成原子の数がｎである。例えば、ピペリジニルは６員のヘテロシクリル環の一例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは６員のヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレンは１０員のシクロアルキル基の一例である。
可変基が１回を超えて現れる式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩では、各可変基は、この可変基を定義している群から独立して選択される異なる部分であることができる。例えば、同じ化合物において同時に存在する２つのＲ基を例えば有する構造について記述される場合、これらの２つのＲ基は、Ｒについて定義されている群から独立して選択される異なる部分を表すことができるか、またはこれらの２つのＲ基は同じであることができる。
ある基が「置換されている」として記述されている場合にはいつでも、その基は、指示された置換基のうちの１つまたは複数で置換されていてよい。同様に、ある基が「非置換であるかまたは置換されている」として記述されている場合、置換されていれば、この置換基（複数可）は、指示された置換基のうちの１つまたは複数から選択され得る。所与の原子における置換は原子価によって限定されることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」は、例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリール基の環における炭素原子の数を指す。すなわち、これらの基は、境界も含めて「ａ」から「ｂ」個までの炭素原子を含有することができる。故に、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基は、１から４個までの炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、メチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソ－プロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソ－ブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）およびｔｅｒｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリール基に関して「ａ」および「ｂ」が指定されていなければ、これらの定義において記述されている最も広い範囲を推定すべきである。
前述に加えて、明細書および添付の請求項で使用される場合、それに反する定めがない限り、以下の用語は指示されている意味を有する。
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝状炭化水素鎖中に１つまたは複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基の例は、アレニル、ビニルメチルおよびエテニルを含む。アルケニル基の例は、ビニル（ＣＨ２＝ＣＨ－）、プロパ－１－エン－２－イル（ＣＨ２＝Ｃ（Ｍｅ）－）、プロパ－１－エン－１－イル（ＭｅＣＨ＝ＣＨ－）、アリル（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２－）、ブタ－２－エン－２－イル（ＣＨ３ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）－）、ブタ－１－エン－１－イル（ＭｅＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－）、ブタ－１－エン－２－イル（ＣＨ２＝Ｃ（Ｅｔ）－）、２－メチルプロパ－１－エン－１－イル（Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ－）、ブタ－３－エン－２－イル（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ（Ｍｅ）－）、２－メチルアリル（ＣＨ２＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ２－）、ブタ－２－エン－１－イル（ＭｅＣＨ＝ＣＨＣＨ２－）、ブタ－３－エン－１－イル（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２－）およびブタ－１，３－ジエン－１－イル（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ－）を含む。一部の実施形態では、アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。一部の実施形態では、アルケニル基は、２から６個の炭素原子を有し得る。一部の実施形態では、アルケニル基は、２から４個の炭素原子を有し得る。化合物のアルケニル基は、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」または同様の呼称を指定され得る。
用語「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは本明細書で定義されているアルキルである。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソ－プロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシである。アルコキシ基は、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」、または同様の呼称であることができる。一部の実施形態では、アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
用語「アルキル」は、完全飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は、１から２０個の炭素原子を有し得る（本明細書において現れる場合はいつでも、「１から２０個」等の数値範囲は所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１から２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個を含めて２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味する。一部の実施形態では、アルキル基は、１から６個の炭素を有し得る（すなわち、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。一部の実施形態は１から５個の炭素であり（すなわち、Ｃ１～Ｃ５アルキル）、一部の実施形態は１から４個の炭素であり（すなわち、Ｃ１～Ｃ４アルキル）、一部の実施形態は１から３個の炭素であり（すなわち、Ｃ１～Ｃ３アルキル）、一部の実施形態は１または２個の炭素である。ほんの一例として、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１から４個の炭素原子があることを指し示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択される。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、１－メチルブチル［すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２－メチルブチル［すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ－ヘキシル等を含む。アルキル基において１つまたは複数の置換基が存在する場合、この置換基（複数可）は、任意の利用可能な炭素原子で結合していてよい。一部の実施形態では、アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
用語「アルキルアミノ」は、窒素原子が１つのアルキル基で置換されているアミノ基（－ＮＨ２）を指す。用語「アルキル」は、本明細書において記述されているのと同じ定義を有する。「アルキルアミノ」基は、１から４個の炭素原子を有し得る（すなわち、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ）。アルキルアミノ基の例は、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）等を含む。
用語「アルキニル」は、直鎖または分枝状炭化水素鎖中に１つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの例は、エチニルおよびプロピニルを含む。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。一部の実施形態では、アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。一部の実施形態では、アルキニル基は、２から６個の炭素原子を有し得る。化合物のアルケニル基は、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」または同様の呼称を指定され得る。
用語「アルキルスルホニル」は、式：－Ｓ（＝Ｏ）２－のスルホンラジカルの硫黄と結合しているアルキルラジカルからなるラジカルを指し、式中、アルキルは本明細書において記述されているのと同じ定義を有する。「アルキルスルホニル」基は、１から４個の炭素原子を有し得る（すなわち、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル）。例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソ－プロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、イソ－ブチルスルホニル、ｔ－ブチルスルホニル等を含む。
用語「アルキルスルホニルオキシ」は、式：－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－のスルホニルオキシラジカルの硫黄と結合しているアルキルラジカルからなるラジカルを指し、式中、アルキルは、本明細書において記述されているのと同じ定義を有する。「アルキルスルホニルオキシ」基は、１から４個の炭素原子を有し得る（すなわち、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ）。例は、メチルスルホニルオキシ（ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－）、エチルスルホニルオキシ、ｎ－プロピルスルホニルオキシ、イソ－プロピルスルホニルオキシ、ｎ－ブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ－ブチルスルホニルオキシ、イソ－ブチルスルホニルオキシ、ｔ－ブチルスルホニルオキシ等を含む。
用語「アミノ」は、基－ＮＨ２を指す。
用語「アリール」は、フェニル、ナフタレニルおよびフェナントレニル等の、単一の環、２つの縮合した環または３つの縮合した環を含有し得る６、１０または１４個の炭素原子を含有する芳香族環系を指す。一部の実施形態では、アリール基は、６または１０個の炭素原子を有し得る（すなわち、Ｃ６またはＣ１０アリール）。一部の実施形態では、アリール基はフェニルである。「アリール」環において１つまたは複数の置換基が存在する場合、この置換基（複数可）は、任意の利用可能な環炭素で結合していてよい。一部の実施形態では、アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ－アミド」基は、分子の残りと炭素原子を介して接続されている「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６もしくはＣ１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであることができる。
用語「カルボニル」は、基－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の二重結合を含有する単または多環式炭化水素環系を指すが、１つよりも多くある場合、二重結合はすべての環を通して完全に非局在化されたパイ電子系（すなわち、芳香族系）を形成することができず、そうでなければ、基は本明細書で定義されている通りの「アリール」となるであろう。２つまたはそれよりも多い環で構成される場合、環は、縮合、架橋またはスピロ形式で一緒に接続され得る。シクロアルケニルは、環（複数可）中に３から１２個の原子または環（複数可）中に３から８個の原子を含有し得る。一部の実施形態では、シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。一部の実施形態では、シクロアルケニル基は、４から８個の炭素原子を有し得る（すなわち、「Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル」）。一例は、シクロヘキセニルである。
用語「シクロアルキル」は、完全飽和のすべてが炭素の単または多環式環系を指す。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３から８個の炭素原子を含有する単環式環である（すなわち、「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を含有する単環式環である（すなわち、「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を含有する単環式または二環式環である（すなわち、「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」）。一部の実施形態は、３から６個の炭素を含有する（すなわち、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態は、３から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５から７個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から４個の炭素を含有する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびシクロヘキシルを含む。シクロアルキル基において１つまたは複数の置換基が存在する場合、この置換基（複数可）は、任意の利用可能な炭素原子で結合していてよい。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
用語「ジアルキルアミノ」は、窒素が２つのアルキル基で置換されているアミノ基（－ＮＨ２）を指す。これらの２つのアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。用語「アルキル」は、本明細書において記述されているのと同じ定義を有する。「ジアルキルアミノ」基は、１から４個の炭素原子を有し得（すなわち、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルアミノ）、ただし、２つのアルキル基は、２つの基の間で合計４個の炭素原子を超えない。例は、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）等を含む。
用語「ジアルキルスルファモイル」は、窒素が２つのアルキル基で置換されているスルホンアミド基（－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２）を指し、これらのアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。用語「アルキル」は、本明細書において記述されているのと同じ定義を有する。「ジアルキルスルファモイル」基は、１から４個の炭素原子を有し得（すなわち、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルスルファモイル）、ただし、２つのアルキル基は、２つのアルキル基の間で合計４個の炭素原子を超えない。例は、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）等を含む。
用語「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１個または複数がハロゲンによって置きかえられている、アルコキシ基を指す（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシおよびトリ－ハロアルコキシ）。そのような基は、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシおよび２－フルオロイソブトキシを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ハロアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有し得る。化合物のハロアルコキシ基は、「ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ」、「ハロＣ１～Ｃ４アルコキシ」、または同様の呼称を指定され得る。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子によって置きかえられた、本明細書で定義されている通りのアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキルおよびトリ－ハロアルキル）。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、１から６個の炭素を有し得る（すなわち、「ハロＣ１～Ｃ６アルキル」）。ハロＣ１～Ｃ６アルキルは、完全に置換されていてもよく、この場合には、式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表すことができ、式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３、４、５または６である。１つよりも多いハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよく、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され得る。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１から５個の炭素を含有する（すなわち、ハロＣ１～Ｃ５アルキル）。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１から４個の炭素を含有する（すなわち、ハロＣ１～Ｃ４アルキル）。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１から３個の炭素を含有する（すなわち、ハロＣ１～Ｃ３アルキル）。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１または２個の炭素を含有する。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、４，４，４－トリフルオロブチル等を含む。
用語「ハロアルキルスルホニル」は、式：－Ｓ（＝Ｏ）２－のスルホンラジカルの硫黄と結合しているハロアルキルラジカルからなるラジカルを指し、式中、ハロアルキルは、本明細書において記述されているのと同じ定義を有する。「ハロアルキルスルホニル」基は、１から４個の炭素原子を有し得る（すなわち、ハロＣ１～Ｃ４アルキルスルホニル）。例は、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、クロロジフルオロメチルスルホニル、１－フルオロエチルスルホニル、２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル、ペンタフルオロエチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル等を含む。
用語「ハロジアルキルアミノ」は、窒素が、１つのアルキル基および１つのハロアルキル基、または２つのハロアルキル基のいずれかで置換されている、アミノ基（－ＮＨ２）を指す。窒素が２つのハロアルキル基で置換されている場合、これらの基は、同じであっても異なっていてもよい。用語「アルキル」および「ハロアルキル」は、本明細書において記述されているのと同じ定義を有する。「ハロジアルキルアミノ」基は、１から４個の炭素原子を有し得（すなわち、ハロＣ２～Ｃ４ジアルキルアミノ）、ただし、２つの基は、２つの基の間で合計４個の炭素原子を超えない。例は、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、－Ｎ（ＣＦ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）２等を含む。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。一部の実施形態では、ハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態では、ハロゲンまたはハロは、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、ハロゲンまたはハロは、フルオロである。
用語「ヘテロアリール」は、単環式または縮合多環式芳香族環系を指し、環系中に少なくとも１個のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素および硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素を有する。一部の実施形態は、「５～６員のヘテロアリール」であり、単環中に５または６個の環原子を含有し、環系中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族環を指す。ヘテロアリール環の例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、フェナントリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］チアゾリル等を含むがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５から１０個の環員または５から７個の環員を有する。ヘテロアリール基は、「５～７員のヘテロアリール」、「５～１０員のヘテロアリール」、または同様の呼称を指定され得る。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個のヘテロ原子を含む、置換または非置換のＣ１～Ｃ１３の５、６、７、８、９、１０、最大１４員の単環式、二環式または三環式環系であることができる。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ１～Ｃ５の５または６員の単環式環であることができる。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ５～Ｃ９の８、９または１０員の二環式環系であることができる。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、置換または非置換のＣ５～Ｃ９の８、９または１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｃ５～Ｃ９の８、９または１０員の二環式ヘテロアリールは、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、１Ｈ－インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニルまたはピリド［４，３－ｄ］ピリミジニルである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ８～Ｃ１３の１３または１４員の三環式環系である。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル等のアゾリルであることができ、そのそれぞれは、置換されていても非置換であってもよい。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ４の５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｃ１～Ｃ４の５員のヘテロアリールは、フラニル、チエニル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリルである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ３～Ｃ５の６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｃ３～Ｃ５の６員のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである。一部の実施形態では、「５～１０員のヘテロアリール」は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル等を指す。一部の実施形態では、「５～１０員のヘテロアリール」は、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ－インドリル、キノキサリニル、チアジアゾリル等を指す。一部の実施形態では、「５～１０員のヘテロアリール」は、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ－インドリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル等を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
用語「ヘテロシクリル」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、最大１８員の単環式、二環式および三環式環系を指し、ここで、炭素原子は１から５個のヘテロ原子と一緒に前記環系を構成し、完全に非局在化されたパイ電子系（芳香族系）が単環式環においても二環式または三環式環系の少なくとも１つの環においても出現しないように位置している１つまたは複数の不飽和結合を必要に応じて含有する。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄および窒素を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素である。２つまたはそれよりも多い環で構成される場合、環は、縮合、架橋またはスピロ形式で一緒に接合され得、ここで、ヘテロ原子（複数可）は環系中の非芳香族または芳香族環のいずれかに存在し得る。一部の実施形態では、「４～７員のヘテロシクリル」は、４から７個の環原子を含有し、ここで少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である、飽和非芳香族環系を指す。一部の実施形態では、「３～６員のヘテロシクリル」は、３から６個の環原子を含有し、ここで少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である、飽和非芳香族環ラジカルを指す。一部の実施形態では、「４～６員のヘテロシクリル」は、４から６個の環原子を含有し、ここで少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である、飽和非芳香族環ラジカルを指す。一部の実施形態では、環系中の１または２個のヘテロ原子は、Ｏ（酸素）およびＮ（窒素）から独立して選択される。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、ヘテロ原子に隣接するカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を含み得、すなわち、ヘテロ原子に隣接する炭素においてオキソで置換されていてよく、ここで、置換された環系は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドまたは環状カルバメートである。非置換またはオキソ置換「ヘテロシクリル」基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキシニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，２－ジオキソラニル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキソラニル、１，３－オキサチアニル、１，４－オキサチイニル、１，３－オキサチオラニル、１，３－ジチオリル、１，３－ジチオラニル、１，４－オキサチアニル、テトラヒドロ－１，４－チアジニル、２Ｈ－１，２－オキサジニル、マレイミジル、スクシンイミジル、ジオキソピペラジニル、ヒダントイニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソインドリニル、インドリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ－オキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４－ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、２－オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、４Ｈ－ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２－アザスピロ［３，３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３，３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３，３］ヘプタン、およびそれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンゾイミダゾリジノニル、テトラヒドロキノリニルおよび３，４－メチレンジオキシフェニル）を含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリル基は、「３～１０員のヘテロシクリル」または同様の呼称を指定され得る。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個のヘテロ原子を含むＣ２～Ｃ１２の３、４、５、６、７、８、９、１０、最大１３員の単環式、二環式または三環式環系であることができる。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ２～Ｃ６の３、４、５、６または７員の単環式環であることができる。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ２～Ｃ１０の４、５、６、７、８、９、１０または１１員の二環式環系であることができる。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ７～Ｃ１２の１２または１３員の三環式環系であることができる。一部の実施形態では、６員の単環式ヘテロシクリルのヘテロ原子（複数可）は、Ｏ（酸素）、Ｎ（窒素）またはＳ（硫黄）のうちの１つから３つまでから選択され、５員の単環式ヘテロシクリルのヘテロ原子（複数可）は、Ｏ（酸素）、Ｎ（窒素）またはＳ（硫黄）から選択される１または２個のヘテロ原子から選択される。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキシニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，２－ジオキソラニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－オキサチアニル、１，４－オキサチアニル、１，３－オキサチオラニル、１，３－ジチオリル、１，３－ジチオラニル、１，４－オキサチアニル、テトラヒドロ－１，４－チアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソインドリニル、インドリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２－アザスピロ［３，３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３，３］ヘプタン、テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピリジニル、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジニル、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｄ］ピリミジニル、または３，４－メチレンジオキシフェニルであることができる。一部の実施形態では、非置換または置換ヘテロシクリルは、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、２－ピペリドン、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、オキソラニル（テトラヒドロフラニル）およびオキサニル（テトラヒドロピラニル）から選択され得る。ヘテロシクリル基において１つまたは複数の置換基が存在する場合、この置換基（複数可）は、任意の利用可能な炭素原子および／またはヘテロ原子で結合していてよい。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。
用語「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
用語「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
用語「スルファモイル」は、基－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２を指す。
本明細書で使用される場合、「添加剤」は、組成物に添加されて、限定されないが、嵩、粘度、安定性、結合能力、滑沢、崩壊能力等を組成物に提供する物質を指す。「希釈剤」は、一種の添加剤であり、薬理活性を欠いているが薬学的に必要なまたは望ましいものであり得る、医薬組成物中の原料を指す。例えば、希釈剤を使用して、その質量が製造および／または投与のためには小さすぎる強力な薬物の嵩を増大させることができる。希釈剤は、注射、摂取または吸入によって投与される薬物の溶解のための液体であることもできる。薬学的に許容される添加剤は、原薬の活性に干渉しない、生理学的におよび薬学的に好適な非毒性かつ不活性の材料または原料である。薬学的に許容される添加剤は薬学分野において周知であり、例えば、Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))において記述されている。保存剤、安定剤、染料、緩衝剤等が医薬組成物において提供され得る。当業者ならば、適切な方式で、上記Remingtonにおいて開示されているもの等の許容されている慣行に従って、本明細書で開示および記述されている通りの化合物をさらに製剤化することができる。
本明細書で使用される場合、「用量」または「投薬量」は、対象によって一度に服用される原薬の測定分量を指す。ある特定の実施形態では、原薬が遊離塩基でも遊離酸でもない場合、分量は、遊離塩基または遊離酸の対応する量のモル当量である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、医薬品において使用するために生物学的にも別様にも望ましくないものでない酸性または塩基性部分を有する化合物の塩を指す。多くの事例において、本明細書で開示される化合物は、酸性または塩基性部分（例えば、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基）の存在のおかげで、酸および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基性部分を有する化合物を、無機酸および有機酸と化合させることによって形成され得る。薬学的に許容される塩基付加塩は、酸性部分を有する化合物を、無機および有機塩基と化合させることによって形成され得る。
本明細書において記述されている化合物は、１つまたは複数の立体中心を有し得る。別段の指示がない限り、鏡像異性体およびジアステレオマー等のすべての立体異性体が意図されている。１つまたは複数のキラル中心を有する本明細書において提供される任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に指示されていない場合、各中心は、独立して、（Ｒ）－配置もしくは（Ｓ）－配置、またはそれらの混合物であることができると理解される。故に、本明細書において提供される化合物は、鏡像異性的に純粋なもの、鏡像異性的に富化されたもの、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋なもの、ジアステレオマー的に富化されたもの、または立体異性混合物であることができる。鏡像異性的に純粋なまたは鏡像異性的に富化された形態の調製は、ラセミ混合物の分割によって、または鏡像異性的に純粋なもしくは富化された出発材料を使用することによって、または立体選択的もしくは立体特異的合成によって遂行され得る。立体化学的定義は、E.L. Eliel, S.H. Wilen & L.N. Mander, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1994において利用可能であり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物がキラルであるかまたはそうでなければ１つもしくは複数の立体中心を含む場合、この化合物は、約７５％よりも大きい、約８０％よりも大きい、約８５％よりも大きい、約９０％よりも大きい、約９５％よりも大きい、約９９％よりも大きい、約９９．５％よりも大きい、または約９９．９％よりも大きい鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率で調製され得る。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野において公知である多数の方法のいずれかによって行われ得る。方法例は、キラル分割有機酸を、塩基性基を含有するラセミ化合物とともに使用する、分別再結晶を含む。分別結晶法に好適な他のキラル分割剤は、メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、ＳおよびＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサン等を含む。同様に、キラル分割塩基を使用する分別再結晶は、塩基性基を含有するラセミ化合物とともに利用され得る。
ラセミ混合物の分割は、キラルカラムでの溶離によって行うこともできる。好適な溶離溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％もしくは少なくとも約９９．９％の鏡像体過剰率、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内の鏡像体過剰率を有して調製され得る。一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％もしくは少なくとも９９．９％の鏡像体過剰率、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内の鏡像体過剰率を有して調製され得る。
一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％もしくは少なくとも約９９．９％のジアステレオマー過剰率、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内のジアステレオマー過剰率を有して調製され得る。一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％もしくは少なくとも９９．９％のジアステレオマー過剰率、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内のジアステレオマー過剰率を有して調製され得る。
加えて、本明細書において記述されている化合物が１つもしくは複数の二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ等）または他の幾何学的非対称中心を含有する場合、別段の定めがない限り、この化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方（例えば、シスまたはトランス）を含むことが理解される。本明細書において記述されている化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物としてまたは分離された異性形態として単離され得る。
本明細書において記述されている化合物は、互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合と隣接する二重結合との交換およびプロトンの付随的移動によって生じる。互変異性形態は、同じ実験式および全電荷を有する異性プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。プロトトロピック互変異性体例は、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、およびプロトンが複素環系の２つまたはそれよりも多い位置を占有し得る輪状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む。互変異性形態は、平衡状態であることができるか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
本明細書において記述されている化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、水および溶媒等の他の物質と一緒に、例えば、水和物または溶媒和物の形態で見られ得る。固体状態である場合、本明細書において記述されている化合物およびその塩は、種々の形態で出現することができ、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとることができる。化合物は、結晶性形態、非晶質形態、溶媒和形態等の任意の固体状態形態であることができ、別段の明確な指示がない限り、明細書における化合物およびその塩への言及は、化合物のあらゆる固体状態形態についての見解として理解されるべきである。
本明細書において記述されている化合物は、遊離酸または遊離塩基形態等の中性形態で使用され得る。代替として、化合物は、酸または塩基の薬学的に許容される付加塩等の薬学的に許容される塩の形態で使用され得る。
一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物またはその塩は、実質的に単離される。語句「実質的に単離される」は、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されている化合物を指す。部分的な分離は、例えば、本明細書において記述されている化合物が富化されている組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本明細書において記述されている化合物またはその塩を含有する組成物を含むことができる。
同位体
本明細書で開示および記述されている化合物は、文脈上明確に別のことを指示するのでない限り、１）自然界において通常見られるものに比例する量の化学元素についての同位体分布、または２）自然界において通常見られるものとは異なる比例する量の同位体分布を有するために独立して、化合物の各位置に原子を可能にし、内包する。特定の化学元素は、原子核内のプロトンの数によって定義される原子番号を有する。各原子番号は、特定の化学元素を同定するが同位体は同定せず、所与の元素の原子は、その数が広範囲にわたるニュートロンを有することができる。核におけるプロトンおよびニュートロンの両方の数は原子の質量数であり、所与の元素の各同位体は異なる質量数を有する。１個または複数の原子が、自然界において通常見られるものとは異なる比例する量の化学元素についての同位体分布を有する化合物を、一般的に同位体標識されていると称する。化合物構造に表される各化学元素は、前記元素の任意の同位体分布を含むことができる。例えば、化合物構造において、水素原子が、その化合物中に存在することがはっきりと開示または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、自然界において通常見られるものに比例する量のおよび自然界において通常見られるものとは異なる比例する量のプロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）を含むがこれらに限定されない水素の同位体分布であることができる。故に、本明細書における化合物への言及は、文脈上明確に別のことを指示するのでない限り、各原子のすべての潜在的な同位体分布を包括する。同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体を含む。当業者ならば分かるであろう通り、本明細書で開示および記述されている通りの化合物のいずれかは、放射性同位体を含み得る。したがって、１個または複数の原子が、自然界において見られるよりも大きい割合の２Ｈもしくは３Ｈまたは大きい割合の１１Ｃ、１３Ｃもしくは１４Ｃを有する等、自然界において通常見られるものとは異なる同位体分布を有する、本明細書で開示および記述されている通りの化合物の使用も企図されている。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は、プロチウム（１Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）を含む。炭素の同位体は、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）および炭素－１４（１４Ｃ）を含む。窒素の同位体は、窒素－１３（１３Ｎ）、窒素－１４（１４Ｎ）および窒素－１５（１５Ｎ）を含む。酸素の同位体は、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）および酸素－１８（１８Ｏ）を含む。フッ素の同位体は、フッ素－１７（１７Ｆ）、フッ素－１８（１８Ｆ）およびフッ素－１９（１９Ｆ）を含む。リンの同位体は、リン－３１（３１Ｐ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、リン－３４（３４Ｐ）、リン－３５（３５Ｐ）およびリン－３６（３６Ｐ）を含む。硫黄の同位体は、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）および硫黄－３８（３８Ｓ）を含む。塩素の同位体は、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）および塩素－３７（３７Ｃｌ）を含む。臭素の同位体は、臭素－７５（７５Ｂｒ）、臭素－７６（７６Ｂｒ）、臭素－７７（７７Ｂｒ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）および臭素－８２（８２Ｂｒ）を含む。ヨウ素の同位体は、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２４（１２４Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１３１（１３１Ｉ）およびヨウ素－１３５（１３５Ｉ）を含む。一部の実施形態では、化合物のすべての位置の原子が、自然界において通常見られるものに比例する量の各化学元素についての同位体分布を有する。一部の実施形態では、化合物の１つの位置における原子が、自然界において通常見られるものとは異なる比例する量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、自然界において通常見られるものに比例する量の化学元素についての同位体分布を有する）。一部の実施形態では、化合物の少なくとも２つの位置における原子が、独立して、自然界において通常見られるものとは異なる比例する量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、自然界において通常見られるものに比例する量の化学元素についての同位体分布を有する）。一部の実施形態では、化合物の少なくとも３つの位置における原子が、独立して、自然界において通常見られるものとは異なる比例する量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、自然界において通常見られるものに比例する量の化学元素についての同位体分布を有する）。一部の実施形態では、化合物の少なくとも４つの位置における原子が、独立して、自然界において通常見られるものとは異なる比例する量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、自然界において通常見られるものに比例する量の化学元素についての同位体分布を有する）。一部の実施形態では、化合物の少なくとも５つの位置における原子が、独立して、自然界において通常見られるものとは異なる比例する量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、自然界において通常見られるものに比例する量の化学元素についての同位体分布を有する）。一部の実施形態では、化合物の少なくとも６つの位置における原子が、独立して、自然界において通常見られるものとは異なる比例する量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、自然界において通常見られるものに比例する量の化学元素についての同位体分布を有する）。
ある特定の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物または基質組織分布アッセイにおいても有用である。トリチウム（３Ｈ）および炭素－１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。自然界において通常見られるよりも大きい比例する量のジュウテリウム（２Ｈ）等の同位体を持つ化合物は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投薬量の低減等のより優れた代謝安定性によって生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができる。同位体標識化合物は、概して、化学分野において慣用的に実践されている手順を実施することによって調製され得る。そのような同位体摂動または富化を測定するための方法は、質量分析等、容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体では、ＨＰＬＣまたはＧＣに関係して使用される放射線検波器等の追加の方法が利用可能である。
本明細書で使用される場合、「同位体バリアント」は、そのような化合物を構成する原子の１個または複数に不自然な割合の同位体を含有する化合物を意味する。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、プロチウム（１Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、フッ素－１７（１７Ｆ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、リン－３１（３１Ｐ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素－１２９（１２９Ｉ）およびヨウ素－１３１（１３１Ｉ）を含むがこれらに限定されない不自然な割合の１つまたは複数の同位体を含有する。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、安定な形態、すなわち、非放射性である。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、水素（１Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）および酸素－１８（１８Ｏ）を含むがこれらに限定されない不自然な割合の１つまたは複数の同位体を含有する。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、不安定な形態、すなわち、放射性である。ある特定の実施形態では、本明細書において記述されている化合物の「同位体バリアント」は、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）および酸素－１５（１５Ｏ）を含むがこれらに限定されない不自然な割合の１つまたは複数の同位体を含有する。本明細書において提供される通りの化合物において、任意の水素は例として２Ｈを主要な同位体形態として含むことができるか、または任意の炭素は例として１３Ｃを主要な同位体形態として含むか、または任意の窒素は例として１５Ｎを主要な同位体形態として含むことができ、任意の酸素は例として１８Ｏを主要な同位体形態として含むことができることが理解されよう。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、不自然な割合のジュウテリウム（２Ｈ）を含有する。
本明細書において提供される化合物に関して、特定の原子位置がジュウテリウムまたは「Ｄ」もしくは「ｄ」を有すると指定されている場合、その位置におけるジュウテリウムの存在度は、約０．０１５％であるジュウテリウムの天然存在度よりも実質的に大きいことが理解される。ジュウテリウムを有すると指定されている位置は、典型的には、ある特定の実施形態では、各指定されているジュウテリウム位置において、少なくとも３５００（５２．５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも４０００（６０％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも５０００（７５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６０００（９０％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６６００（９９％のジュウテリウム組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％のジュウテリウム組み込み）の最小同位体濃縮係数を有する。同様に、本明細書において提供される化合物に関して、任意の原子位置が特定の同位体と指定されている場合、その位置における特定の同位体の存在度は、その同位体の天然存在度よりも実質的に大きいことが理解される。特定の同位体を有すると指定されている位置は、典型的には、各指定されている位置において、ある特定の実施形態では、少なくとも５２．５％、少なくとも６０％、少なくとも６７．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の同位体の組み込みの最小同位体濃縮係数を有する。
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本明細書において記述されている化合物に適用可能であり、当技術分野において周知である。これらの合成方法、例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に組み込む方法は、次の通りである：
Ａ．トリチウムガスによる触媒還元：この手順は通例、高比放射能の生成物を産出し、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］による還元：この手順は相当に安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等の還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］による還元：この手順は、ほぼ理論上の比放射能の生成物を供与する。これも、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等の還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
Ｄ．トリチウムガス曝露標識：この手順は、好適な触媒の存在下で交換可能なプロトンを含有する前駆体をトリチウムガスに曝露することを伴う。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用するＮ－メチル化：この手順は通常、適切な前駆体を高比放射能ヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによってＯ－メチルまたはＮ－メチル（３Ｈ）生成物を調製するために用いられる。この方法は、概して、例えば、約７０～９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ等のより高い比放射能を可能にする。
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法は、以下を含む：
Ａ．ザンドマイヤーおよび類似反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩等のジアゾニウム塩に、その後、Ｎａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に転換する。代表的な手順は、Zhu, G-D. and co-workers in J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948によって報告された。
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：この手順は、Collier, T. L. and co-workers in J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266によって報告されている通り、フェノールのオルト位における１２５Ｉの組み込みを可能にする。
Ｃ．１２５Ｉによる臭化アリールおよび臭化ヘテロアリール交換：この方法は、概して２ステッププロセスである。第１のステップは、ハロゲン化トリアルキルスズまたはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用するまたはアリールリチウムもしくはヘテロアリールリチウムを介する、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Le Bas, M.-D. and co-workers in J. Labelled Compd. Radiopharm., 2001, 44, S280-S282によって報告された。
本明細書において記述されている化合物の放射性標識形態は、化合物を同定する／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。一般的に言えば、新たに合成されたまたは同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、本明細書で開示される化合物の放射性標識形態のＶＭＡＴ２との結合を低減させるその能力について評価され得る。ＶＭＡＴ２との結合を巡って本明細書において記述されている化合物の放射性標識形態と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と相関する。
化合物
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024511053000004
 または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｒ２Ａ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２Ｂまたは－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ２Ｃであり、
Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであり、
各ＲＡは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルスルファモイル、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ４アルキル、ハロＣ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、４～７員のヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択され、
Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリールまたは４～７員のヘテロシクリルであり、
各ＲＢは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルスルホニル、オキソおよび－ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであり、
各ＲＣは、独立して、－ＣＮまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２または３である］
を提供する。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024511053000005
 または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｒ２Ａ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２Ｂまたは－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ２Ｃであり、
Ｒ２Ａは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているＣ１～Ｃ４アルキルであり、
各ＲＡは、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクリルであり、
各ＲＢは、フルオロ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮおよび－ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
各ＲＣは、独立して、－ＣＮまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３である］
を提供する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2024511053000006
 または薬学的に許容されるその塩である。式（Ｉａ）の化合物の立体化学は、２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物：
Figure 2024511053000007
 または薬学的に許容されるその塩である。式（Ｉｃ）の化合物の立体化学は、２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物：
Figure 2024511053000008
 または薬学的に許容されるその塩である。式（Ｉｅ）の化合物の立体化学は、２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物：
Figure 2024511053000009
 または薬学的に許容されるその塩である。式（Ｉｇ）の化合物の立体化学は、２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＲ２Ａである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであり、各ＲＡは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルスルファモイル、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ４アルキル、ハロＣ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、４～７員のヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される。１つよりも多いＲＡが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよいことが理解される。一部の実施形態では、１つよりも多いＲＡが存在する場合、それらは同じである。一部の実施形態では、１つよりも多いＲＡが存在する場合、それらは異なっている。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは１つ、２つ、３つもしくは４つのＲＡで置換されている、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは１つのＲＡで置換されている、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは２つのＲＡで置換されている、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは３つのＲＡで置換されている、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているＣ２～Ｃ４アルケニルであり、ここで、ＲＡは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているメチルアリルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のメチルで置換されているプロパ－２－エン－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａはメチルアリルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、ＲＡは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、ｎ－ブチル、エチル、２－エチルブチル、ｎ－プロピル、プロパン－２－イル、２－メチルプロピル、メチルまたはｎ－ペンチルである。
一部の実施形態では、各ＲＡは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルスルファモイル、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルコキシ、ハロＣ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、４～７員のヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、各ＲＡは、メトキシ、メチルアミノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ、メチル（トリフルオロメチル）アミノ、モルホリノ、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたはＣ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルスルファモイル、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルコキシ、ハロＣ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、４～７員のヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＡで置換されている、ｎ－ブチル、エチル、２－エチルブチル、ｎ－プロピル、プロパン－２－イル、２－メチルプロピル、メチルまたはｎ－ペンチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、エチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、プロパン－２－イル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、メチル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシブチル、４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、２，３－ジヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチル、シアノメチル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル、２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロピル、２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２－オキソエチル、３－（メチルスルホニル）プロピル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）メチル、２－メトキシプロピル、２－エチル－２－ヒドロキシブチル、３－クロロ－３，３－ジフルオロプロピル、２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル、５，５，５－トリフルオロペンチル、または４，４，４－トリフルオロブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換であるかまたは１、２、３もしくは４つのＲＡで置換されているＣ１～Ｃ４アルキルであり、各ＲＡは、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換であるかまたは１つ、２つもしくは３つのＲＡで置換されているＣ１～Ｃ４アルキルであり、各ＲＡは、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２ＡはＣ２～Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロで置換されているＣ１～Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、フルオロおよびＣ－アミド基からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの基で置換されているＣ１～Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロで置換されているＣ１～Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、ＲＡは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一部の実施形態では、各ＲＡは、ハロゲンおよびハロＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、各ＲＡは、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたはフルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＡで置換されている、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、２－フルオロシクロペンチルまたは３，３－ジフルオロシクロペンチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている４～７員のヘテロシクリルであり、ここで、ＲＡは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、アゼチジン－３－イル、オキセタン－３－イルまたはピロリジン－３－イルである。
一部の実施形態では、各ＲＡは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、各ＲＡは、メチル、２，２，２－トリフルオロエチルおよびオキソからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたはメチル、２，２，２－トリフルオロエチルおよびオキソからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＡで置換されている、アゼチジン－３－イル、オキセタン－３－イルまたはピロリジン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イルまたは１－メチルアゼチジン－３－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルアリル、ｎ－ブチル、エチル、２－エチルブチル、ｎ－プロピル、プロパン－２－イル、２－メチルプロピル（イソブチル）、メチル、ｎ－ペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン－３－イル、オキセタン－３－イルまたはピロリジン－３－イルであり；それぞれ非置換であるかまたはメトキシ、メチルアミノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ、メチル（トリフルオロメチル）アミノ、モルホリノ、－ＣＮ、－ＯＨ、トリフルオロメチル、メチル、２，２，２－トリフルオロエチルおよびオキソからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＡで置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルアリル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、エチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、プロパン－２－イル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、メチル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシブチル、４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、２，３－ジヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチル、シアノメチル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル、２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロピル、２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２－オキソエチル、３－（メチルスルホニル）プロピル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）メチル、２－メトキシプロピル、２－エチル－２－ヒドロキシブチル、３－クロロ－３，３－ジフルオロプロピル、２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、２－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル、１－メチルアゼチジン－３－イル、５，５，５－トリフルオロペンチル、または４，４，４－トリフルオロブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルアリルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２，２，２－トリフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２，２－ジフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２，２－ジフルオロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、３，３，３－トリフルオロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－フルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、３－フルオロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、プロパン－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－ヒドロキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－ヒドロキシブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２，３－ジヒドロキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、３－ヒドロキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－ヒドロキシエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、シアノメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－（メチルアミノ）－２－オキソエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２－オキソエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、３－（メチルスルホニル）プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－メトキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－エチル－２－ヒドロキシブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、３－クロロ－３，３－ジフルオロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－フルオロシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、３，３－ジフルオロシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、オキセタン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）である。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、１－メチルアゼチジン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、５，５，５－トリフルオロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、４，４，４－トリフルオロブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２Ｂである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2024511053000010
 または薬学的に許容されるその塩であり、式中、ｍおよびＲ２Ｂは、本明細書において記述されているのと同じ定義を有し、それぞれ、本明細書において上記および下記で記述されている通りの実施形態のいずれかから独立して選択され得る。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｅ）もしくは式（ＩＩＩｇ）から選択される化合物：
Figure 2024511053000011
 または薬学的に許容されるその塩であり、式中、ｍおよびＲ２Ｂは、本明細書において記述されているのと同じ定義を有し、それぞれ、本明細書において上記および下記で記述されている通りの実施形態のいずれかから独立して選択され得る。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｃ）の化合物である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｅ）の化合物である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｇ）の化合物である。
一部の実施形態では、ｍは、０、１、２、３または４である。
一部の実施形態では、ｍは、０、１、２または３である。
一部の実施形態では、ｍは、０、１または２である。
一部の実施形態では、ｍは、０または１である。
一部の実施形態では、ｍは０である。
一部の実施形態では、ｍは１である。
一部の実施形態では、ｍは２である。
一部の実施形態では、ｍは３である。
一部の実施形態では、ｍは４である。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリールまたは４～７員のヘテロシクリルである。１つよりも多いＲＢが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよいことが理解される。一部の実施形態では、１つよりも多いＲＢが存在する場合、それらは同じである。一部の実施形態では、１つよりも多いＲＢが存在する場合、それらは異なっている。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つ、２つ、３つもしくは４つのＲＢで置換されている、アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリールまたは４～７員のヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つのＲＢで置換されている、アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリールまたは４～７員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは２つのＲＢで置換されている、アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリールまたは４～７員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは３つのＲＢで置換されている、アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリールまたは４～７員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは４つのＲＢで置換されている、アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリールまたは４～７員のヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されているアリールであり、ここで、ＲＢは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、各ＲＢは、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルスルホニルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、各ＲＢは、フルオロ、トリフルオロメチル、（ジフルオロメチル）スルホニルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、非置換であるかまたはフルオロ、トリフルオロメチル、（ジフルオロメチル）スルホニルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＢで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、フェニル、４－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニルまたは３－シアノフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、ＲＢは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルである。
一部の実施形態では、各ＲＢは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルキルおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、各ＲＢは、エチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたはエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＢで置換されている、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－ヒドロキシシクロブチル、シクロプロピル、１－シアノシクロプロピル、１－フルオロシクロプロピル、シクロブチル、１－シアノシクロブチル、１－（シアノメチル）シクロプロピル、４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル、２－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル、３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル、１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル、２－エチルシクロプロピル、１－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロプロピル、１－（メチルスルホニル）シクロプロピルまたは２，２－ジフルオロシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＢで置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、各ＲＢは、フルオロ、ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは２つのフルオロで置換されている、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている５～１０員のヘテロアリールであり、ここで、ＲＢは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、フラン－２－イル、イミダゾール－１－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、ピラジン－２－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イルまたはチアゾール－４－イルである。
一部の実施形態では、各ＲＢは、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、各ＲＢは、メチルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたはメチルおよび－ＣＮから独立して選択される１つもしくは複数のＲＢで置換されている、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、フラン－２－イル、イミダゾール－１－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、ピラジン－２－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イルまたはチアゾール－４－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、イミダゾール－１－イル、５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル、５－シアノフラン－２－イル、イソオキサゾール－３－イル、オキサゾール－４－イル、６－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イル、イソオキサゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イルまたは１Ｈ－テトラゾール－５－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている４～７員のヘテロシクリルであり、ここで、ＲＢは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、アゼチジン－３－イル、１，４－ジオキセパン－６－イルまたはテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルである。
一部の実施形態では、各ＲＢは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、オキソおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、各ＲＢは、メチル、フルオロ、オキソおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたはメチル、フルオロ、オキソおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＢで置換されている、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、アゼチジン－３－イル、１，４－ジオキセパン－６－イルまたはテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、３－フルオロオキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル、１－シアノピペリジン－４－イル、１－メチルアゼチジン－３－イル、６－フルオロ－１，４－ジオキセパン－６－イルまたは１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、酸素および硫黄から選択される１個の環形成ヘテロ原子を有する４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、４～５員の単環式ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１個の環形成酸素を有するＣ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、４～５員の単環式ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１個の環形成酸素を有する４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、４～５員の単環式ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つのフルオロで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、酸素および硫黄から選択される１個の環形成ヘテロ原子を有するＣ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１個の環形成酸素を有する４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、４～５員の単環式ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１個の環形成酸素を有するＣ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１個の環形成酸素を有する４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、４～５員の単環式ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つのフルオロで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１個の環形成酸素を有するＣ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つのフルオロで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つのフルオロで置換されている、オキセタン－３－イルまたはオキソラン－３－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されているヘテロシクリルであり、各ＲＢは、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３および－ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個の環形成ヘテロ原子を有する３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３員の単環式、二環式または三環式ヘテロシクリル環系であり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３および－ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個の環形成ヘテロ原子を有する３、４、５、６または７員の単環式ヘテロシクリル環であり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３および－ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個の環形成ヘテロ原子を有する４、５、６、７、８、９、１０または１１員の二環式ヘテロシクリル環系であり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１個の環形成酸素を有する４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、４～５員の単環式ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個の環形成ヘテロ原子を有するＣ２～Ｃ１２の３、４、５、６、７、８、９、１０、最大１３員の単環式、二環式または三環式ヘテロシクリル環系であり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３および－ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個の環形成ヘテロ原子を有するＣ２～Ｃ６の３、４、５、６または７員の単環式ヘテロシクリル環であり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３および－ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個の環形成ヘテロ原子を有するＣ２～Ｃ１０の４、５、６、７、８、９、１０または１１員の二環式ヘテロシクリル環系であり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、酸素および硫黄から選択される１個の環形成ヘテロ原子を有するＣ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１個の環形成酸素を有するＣ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＢで置換されており、各ＲＢは、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つのフルオロで置換されている、オキセタン－３－イルまたはオキソラン－３－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，４－ジオキセパン－６－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、アゼチジン－３－イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、フラン－２－イル、イミダゾール－１－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、オキサゾール－４－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、フェニル、ピペリジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イル、ピロリジン－１－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルまたはチアゾール－４－イルであり；それぞれ非置換であるかまたは－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＮ、ジフルオロメチル、エチル、フルオロ、メチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、－ＯＨ、オキソ、フェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロプロピル、１－（シアノメチル）シクロプロピル、１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル、１－（メチルスルホニル）シクロプロピル、１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル、１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１－シアノシクロブチル、１－シアノシクロプロピル、１－シアノピペリジン－４－イル、１－フルオロシクロブチル、１－フルオロシクロプロピル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１－ヒドロキシシクロブチル、１－メチルアゼチジン－３－イル、２－エチルシクロプロピル、２－フルオロシクロペンチル、３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、３－フルオロオキセタン－３－イル、３－フルオロフェニル、３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル、４－（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル、４－フルオロフェニル、５－シアノフラン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル、６－シアノピリジン－２－イル、６－フルオロ－１，４－ジオキセパン－６－イル、シクロブチル、シクロプロピル、イミダゾール－１－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、オキサゾール－４－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、フェニル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イル、３－シアノフェニル、または２，２－ジフルオロシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－（シアノメチル）シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－（ジフルオロメチル）シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－（メチルスルホニル）シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－（トリフルオロメチル）シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１，２，４－オキサジアゾール－５－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－シアノシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－シアノシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－シアノピペリジン－４－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－フルオロシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－フルオロシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１Ｈ－イミダゾール－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１Ｈ－テトラゾール－５－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－ヒドロキシシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、１－メチルアゼチジン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、２－エチルシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、２－フルオロシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、２－メチルチアゾール－４－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、３，３－ジフルオロシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、３，３－ジフルオロピロリジン－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、３－フルオロオキセタン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、３－フルオロフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－（トリフルオロメチル）フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、４－フルオロフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、５－シアノフラン－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、５－シアノピリジン－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、６－シアノピリジン－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、６－フルオロ－１，４－ジオキセパン－６－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、イミダゾール－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、イソオキサゾール－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、イソオキサゾール－４－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、イソオキサゾール－５－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、オキサゾール－４－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、オキセタン－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、オキセタン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）である。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、ピリジン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、ピリミジン－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、３－シアノフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、２，２－ジフルオロシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ２Ｃである。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2024511053000012
 または薬学的に許容されるその塩であり、式中、ｎおよびＲ２Ｃは、本明細書において記述されているのと同じ定義を有し、それぞれ、本明細書において上記および下記で記述されている通りの実施形態のいずれかから独立して選択され得る。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｅ）もしくは式（Ｖｇ）から選択される化合物：
Figure 2024511053000013
Figure 2024511053000014
 または薬学的に許容されるその塩であり、式中、ｎおよびＲ２Ｃは、本明細書において記述されているのと同じ定義を有し、それぞれ、本明細書において上記および下記で記述されている通りの実施形態のいずれかから独立して選択され得る。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖｃ）の化合物である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖｅ）の化合物である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖｇ）の化合物である。
一部の実施形態では、ｎは、１、２または３である。
一部の実施形態では、ｎは、１または２である。
一部の実施形態では、ｎは１である。
一部の実施形態では、ｎは２である。
一部の実施形態では、ｎは３である。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。１つよりも多いＲＣが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよいことが理解される。一部の実施形態では、１つよりも多いＲＣが存在する場合、それらは同じである。一部の実施形態では、１つよりも多いＲＣが存在する場合、それらは異なっている。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは１つ、２つ、３つもしくは４つのＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは１つのＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは２つのＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは３つのＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは４つのＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されているＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここで、ＲＣは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている、エチル、イソプロピルまたはメチルである。
一部の実施形態では、各ＲＣは、独立して、－ＣＮまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、各ＲＣは、シクロプロピルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたはシクロプロピルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＣで置換されている、エチル、イソプロピルまたはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、メチル、シアノ（シクロプロピル）メチル、２－シアノプロパン－２－イル、シアノメチルまたは１－シアノエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、ＲＣは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されているシクロブチルである。
一部の実施形態では、各ＲＣは－ＣＮである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、非置換であるかまたは１つもしくは複数の－ＣＮで置換されているシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは１－シアノシクロブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている４～７員のヘテロシクリルであり、ここで、ＲＣは、本明細書において上記および下記で記述されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている、オキセタン－３－イルまたはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである。一部の実施形態では、ＲＣは－ＣＮである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数の－ＣＮで置換されている、オキセタン－３－イルまたはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、オキセタン－３－イルまたは４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ１つ、２つ、３つまたは４つのＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、各ＲＣは、独立して、－ＣＮまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ１つまたは複数のＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、各ＲＣは、独立して、－ＣＮまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、１つの－ＣＮで置換されているシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、１つの－ＣＮおよび１つのＣ３～Ｃ５シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、１つの－ＣＮおよび１つのＣ３～Ｃ４シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、１つの－ＣＮおよび１つのシクロプロピルで置換されているＣ１～Ｃ２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、１つの－ＣＮで置換されているＣ１～Ｃ３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたはシクロプロピルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されている、エチル、イソプロピル、メチル、シクロブチル、オキセタン－３－イルまたはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、メチル、シアノ（シクロプロピル）メチル、２－シアノプロパン－２－イル、シアノメチル、１－シアノエチル、１－シアノシクロブチル、オキセタン－３－イルまたは４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、シアノ（シクロプロピル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、２－シアノプロパン－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、シアノメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、１－シアノエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、１－シアノシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、オキセタン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである。
Ｒ１基
一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルアリル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、エチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、プロパン－２－イル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、メチル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシブチル、４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、２，３－ジヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチル、シアノメチル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル、２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロピル、２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２－オキソエチル、３－（メチルスルホニル）プロピル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）メチル、２－メトキシプロピル、２－エチル－２－ヒドロキシブチル、３－クロロ－３，３－ジフルオロプロピル、２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、２－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル、１－メチルアゼチジン－３－イル、（１－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロプロピル）メチル、（１－（シアノメチル）シクロプロピル）メチル、（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メチル、（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル、（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル、（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル、（１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル、（１－シアノシクロブチル）メチル、（１－シアノシクロプロピル）メチル、（１－シアノピペリジン－４－イル）メチル、（１－フルオロシクロブチル）メチル、（１－フルオロシクロプロピル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル、（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル、（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル、（２－エチルシクロプロピル）メチル、（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル、（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル、（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル、（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル、（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、（５－シアノフラン－２－イル）メチル、（５－シアノピリジン－２－イル）メチル、（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル、（６－シアノピリジン－２－イル）メチル、（６－フルオロ－１，４－ジオキセパン－６－イル）メチル、（イソオキサゾール－３－イル）メチル、（イソオキサゾール－５－イル）メチル、（オキサゾール－４－イル）メチル、（オキセタン－２－イル）メチル、（オキセタン－３－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、２－（１－シアノシクロプロピル）エチル、２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル、２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチル、３－フルオロベンジル、４－（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－フルオロベンジル、ベンジル、シクロプロピルメチル、ピリミジン－２－イルメチル、（２－シアノプロパン－２－イル）オキシ）エチル、２－（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル、２－（１－シアノシクロブトキシ）エチル、２－（１－シアノエトキシ）エチル、２－（シアノ（シクロプロピル）メトキシ）エチル、２－（シアノメトキシ）エチル、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エチル、２－メトキシエチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、３－シアノベンジル、４－フルオロフェネチル、シクロブチルメチル、４，４，４－トリフルオロブチル、または（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルアリル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、エチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、プロパン－２－イル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、メチル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシブチル、４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、２，３－ジヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチル、シアノメチル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル、２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロピル、２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２－オキソエチル、３－（メチルスルホニル）プロピル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）メチル、２－メトキシプロピル、２－エチル－２－ヒドロキシブチル、３－クロロ－３，３－ジフルオロプロピル、２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、２－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル、１－メチルアゼチジン－３－イル、５，５，５－トリフルオロペンチル、または４，４，４－トリフルオロブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロプロピル）メチル、（１－（シアノメチル）シクロプロピル）メチル、（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メチル、（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル、（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル、（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル、（１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル、（１－シアノシクロブチル）メチル、（１－シアノシクロプロピル）メチル、（１－シアノピペリジン－４－イル）メチル、（１－フルオロシクロブチル）メチル、（１－フルオロシクロプロピル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル、（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル、（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル、（２－エチルシクロプロピル）メチル、（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル、（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル、（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル、（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル、（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、（５－シアノフラン－２－イル）メチル、（５－シアノピリジン－２－イル）メチル、（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル、（６－シアノピリジン－２－イル）メチル、（６－フルオロ－１，４－ジオキセパン－６－イル）メチル、（イソオキサゾール－３－イル）メチル、（イソオキサゾール－５－イル）メチル、（オキサゾール－４－イル）メチル、（オキセタン－２－イル）メチル、（オキセタン－３－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、２－（１－シアノシクロプロピル）エチル、２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル、２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチル、２－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、３－フルオロベンジル、４－（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－フルオロベンジル、ベンジル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、ピリミジン－２－イルメチル、３－シアノベンジル、４－フルオロフェネチル、シクロブチルメチル、または（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、（２－シアノプロパン－２－イル）オキシ）エチル、２－（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル、２－（１－シアノシクロブトキシ）エチル、２－（１－シアノエトキシ）エチル、２－（シアノ（シクロプロピル）メトキシ）エチル、２－（シアノメトキシ）エチル、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エチルまたは２－メトキシエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルアリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２，２，２－トリフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２，２－ジフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２，２－ジフルオロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、３，３，３－トリフルオロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－フルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、３－フルオロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、プロパン－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－ヒドロキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－ヒドロキシブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２，３－ジヒドロキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、３－ヒドロキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－ヒドロキシエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、シアノメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（メチルアミノ）－２－オキソエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２－オキソエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、３－（メチルスルホニル）プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－メトキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－エチル－２－ヒドロキシブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、３－クロロ－３，３－ジフルオロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－フルオロシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、３，３－ジフルオロシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、オキセタン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１－メチルアゼチジン－３－イルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロプロピル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－（シアノメチル）シクロプロピル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－シアノシクロブチル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－シアノシクロプロピル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－シアノピペリジン－４－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－フルオロシクロブチル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－フルオロシクロプロピル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－ヒドロキシシクロブチル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（２－エチルシクロプロピル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（５－シアノフラン－２－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（５－シアノピリジン－２－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（６－シアノピリジン－２－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（６－フルオロ－１，４－ジオキセパン－６－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（イソオキサゾール－３－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（イソオキサゾール－５－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（オキサゾール－４－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（オキセタン－２－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（オキセタン－３－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（ピリジン－３－イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（１－シアノシクロプロピル）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、３－フルオロベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、４－（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、４－（トリフルオロメチル）ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、４－（トリフルオロメチル）フェネチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、４－フルオロベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ピリミジン－２－イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（２－シアノプロパン－２－イル）オキシ）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（１－シアノシクロブトキシ）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（１－シアノエトキシ）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（シアノ（シクロプロピル）メトキシ）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（シアノメトキシ）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２－メトキシエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、５，５，５－トリフルオロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、３－シアノベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、４－フルオロフェネチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、４，４，４－トリフルオロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルである。Ｒ１基がキラル炭素を有する場合、このキラル炭素は、（Ｒ）であっても（Ｓ）であってもよいことが理解される。一部の実施形態では、Ｒ１基がキラル炭素を有する場合、このキラル炭素は、（Ｒ）である。一部の実施形態では、Ｒ１基がキラル炭素を有する場合、このキラル炭素は、（Ｓ）である。さらに、Ｒ１基が２個のキラル炭素を有する場合、これらのキラル炭素は、独立して、（Ｒ）であっても（Ｓ）であってもよいことが理解される。一部の実施形態では、Ｒ１基が２個のキラル炭素を有する場合、両方のキラル炭素は（Ｒ）である。一部の実施形態では、Ｒ１基が２個のキラル炭素を有する場合、両方のキラル炭素は（Ｓ）である。一部の実施形態では、Ｒ１基が２個のキラル炭素を有する場合、一方のキラル炭素は（Ｒ）であり、他方のキラル炭素は（Ｓ）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2024511053000015
Figure 2024511053000016
 である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2024511053000017
 である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＮ、
Figure 2024511053000018
 である。
一部の実施形態は、表Ａに示される以下の群から選択される１種または複数種の化合物および薬学的に許容されるその塩のすべての組合せを含む。一部の実施形態は、表Ａに示される以下の群から選択される１種または複数種の化合物のすべての組合せを含む。
Figure 2024511053000019
Figure 2024511053000020
Figure 2024511053000021
Figure 2024511053000022
Figure 2024511053000023
Figure 2024511053000024
Figure 2024511053000025
Figure 2024511053000026
Figure 2024511053000027
Figure 2024511053000028
Figure 2024511053000029
Figure 2024511053000030
Figure 2024511053000031
Figure 2024511053000032
Figure 2024511053000033
Figure 2024511053000034
Figure 2024511053000035
Figure 2024511053000036
Figure 2024511053000037
Figure 2024511053000038
Figure 2024511053000039
本明細書において記述されている式（Ｉ）のありとあらゆる化合物、方法、組成物または使用は、式（Ｉ）の化合物が、化合物４－３３、化合物４－３４、化合物４－３５、化合物４－３７、化合物４－９５、化合物４－９６、化合物４－９７、化合物４－１００、化合物４－１０１、化合物４－１０２、化合物４－１０３、化合物４－１０４、化合物４－１０５、化合物４－１０６、化合物４－１０７、化合物４－１０８、化合物４－１０９、化合物４－１１０、化合物４－１１１、化合物４－１１２、化合物４－１１３および化合物５－４からなる群から選択される１種または複数種の化合物ではないという限定も必要に応じて含む。
一部の実施形態は、表１０Ａおよび／もしくは表１０Ｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態は、構造：
Figure 2024511053000040
Figure 2024511053000041
 を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、構造：
Figure 2024511053000042
 を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、構造：
Figure 2024511053000043
 を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、構造：
Figure 2024511053000044
 を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、構造：
Figure 2024511053000045
 を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、構造：
Figure 2024511053000046
 を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、構造：
Figure 2024511053000047
 を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、構造：
Figure 2024511053000048
 を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、構造：
Figure 2024511053000049
 を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、構造：
Figure 2024511053000050
 を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物を調製する際に有用な中間体
本明細書において上記および下記で記述されている通りのある特定の中間体は、新規であり、式（Ｉ）の化合物の調製において有用である。
一部の実施形態では、化合物は、９－（ベンジルオキシ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物１－Ｂ）、９－（ベンジルオキシ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ）、１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ）、および９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ）からなる群から選択されるか、またはその塩である。
一部の実施形態では、化合物は、９－（ベンジルオキシ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物１－Ｂ）、またはその塩である。一部の実施形態では、化合物は、（３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（ベンジルオキシ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物１－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ））、および（３Ｓ，１１ｂＳ）－９－（ベンジルオキシ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物１－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））からなる群から選択されるか、またはその塩である。一部の実施形態では、化合物は、（３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（ベンジルオキシ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物１－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ））、またはその塩である。一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024511053000051
 である。
一部の実施形態では、化合物は、９－（ベンジルオキシ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ）、またはその塩である。一部の実施形態では、塩は、ＤＰＴＴＡである。一部の実施形態では、化合物は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（ベンジルオキシ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））、またはその塩である。一部の実施形態では、塩は、ＤＰＴＴＡである。一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024511053000052
 である。
一部の実施形態では、化合物は、１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ）、またはその塩である。一部の実施形態では、化合物は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ））、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ））および（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ））からなる群から選択されるか、またはその塩である。一部の実施形態では、化合物は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））、またはその塩である。一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024511053000053
 である。
一部の実施形態では、化合物は、９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ）、またはその塩である。一部の実施形態では、化合物は、（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ））および（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））からなる群から選択されるか、またはその塩である。一部の実施形態では、化合物は、（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ））、またはその塩である。一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024511053000054
 である。
明確にするために別個の実施形態の文脈で記述されているある特定の特色を、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできることがさらに分かる。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記述されている種々の特色を、別個にまたは任意の好適なサブ組合せで提供することもできる。
医薬組成物、製剤および剤形
本開示は、それぞれが、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物、製剤、単位剤形およびキット等の医薬製品をさらに提供する。
本開示は、多動性運動障害を処置するため等、本明細書において記述されている方法において使用するための、ＶＭＡＴ２阻害剤である本明細書において記述されている化合物（例えば、本明細書において記述されている具体的な化合物を含む式（Ｉ）の化合物）のいずれか１つと、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物をさらに提供する。薬学的に許容される添加剤は、原薬の活性に干渉しない、生理学的におよび薬学的に好適な非毒性かつ不活性な材料または原料であり、添加剤は担体とも呼ばれ得る。本明細書において記述されている製剤化方法および添加剤は例示的なものであり、何ら限定するものではない。薬学的に許容される添加剤は薬学分野において周知であり、例えば、Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))において記述されている。
組成物は、ＶＭＡＴ２阻害剤に加えて、希釈剤、分散化および表面活性剤、結合剤ならびに滑沢剤を含有する、丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤として製剤化されてもよい。当業者ならば、適切な方式で、上記Remingtonにおいて開示されているもの等の許容されている慣行に従って、ＶＭＡＴ２阻害剤をさらに製剤化することができる。
投与方法は、本明細書において記述されているＶＭＡＴ２阻害剤の、好ましくは上記で論じた通りの医薬組成物の形態での、全身投与を含む。本明細書で使用される場合、全身投与は、経口および非経口投与方法を含む。経口投与では、好適な医薬組成物は、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液体剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤を含む。
経口投与用の医薬調製物は、任意の好適な方法によって、典型的には、化合物（複数可）を液体もしくは微粉化した固体担体または両方と、必要とされる割合で均一に混合し、次いで、必要ならば、好適な助剤を添加した後に混合物を加工し、所望ならば、得られた混合物を所望の形状に形成して、錠剤または糖衣錠剤コアを得ることによって、取得され得る。
結合剤、充填剤、アジュバント、担体、許容される湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤等の従来の添加剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与用の液体調製物は、溶液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤およびシロップ剤の形態であることができる。代替として、経口調製物は、使用前に水または別の好適な液体ビヒクルで再構成され得る乾燥粉末の形態であることができる。非経口剤形は、化合物を好適な液体ビヒクルに溶解し、凍結乾燥前に溶液を濾過滅菌すること、または単に適切なバイアルもしくはアンプルに充填し密閉することによって、調製され得る。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
経膣投与に好適な製剤は、原薬に加えて、適切であることが当技術分野において公知であるような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提示され得る。
医薬組成物を作製する際、原薬は、典型的には添加剤と混合（すなわち混和）され、添加剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態などの担体内に封入される。添加剤が希釈剤としての役割を果たす場合、これは、原薬のためのビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体または液体材料であることができる。故に、組成物は、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体中）、軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤、ならびに滅菌包装散剤の形態であることができる。
散剤、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤等の固体形態医薬組成物を調製するために、添加剤は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１種または複数種の物質であることができる。経口投与用の液体形態調製物に使用直前に変換されるように意図されている、固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液剤、懸濁剤および乳剤を含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混和物またはココアバター等の低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を撹拌などによりその中に均質に分散させる。次いで、融解した均質混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、それにより、凝固させる。
液体形態調製物は、溶液剤、懸濁剤および乳剤、例えば、水または水－プロピレングリコール溶液剤を含む。注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液は、好適な分散化または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁剤であってもよい。
医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとることができ、懸濁化、安定化および／または分散化剤等の配合剤を含有し得る。代替として、医薬組成物は、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって取得された、使用前の好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水による構成用の粉末形態であることができる。
医薬組成物は、水溶液剤、水性アルコール溶液剤、固体懸濁剤、乳剤、リポソーム懸濁剤、または再構成用のフリーズドライ粉末として製剤化され得る。そのような医薬組成物は、直接またはさらなる希釈／再構成のための混和物として、投与され得る。投与経路は、静脈内ボーラス、静脈内注入、灌注および点滴を含む。
経口使用に好適な水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁し、所望される通りに、好適な着色剤、香味剤、安定化および増粘剤を添加することによって調製され得る。
経口使用に好適な水性懸濁剤は、微粉化した原薬を、粘性材料を含む水に分散させることによって作製され得る。
表皮への局所投与では、本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として製剤化され得る。また、口内への局所投与に好適な製剤は、香味基剤中に原薬を含むロゼンジ剤を含む。
溶液剤または懸濁剤は、従来の手段によって、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または複数回用量形態で提供され得る。スポイトまたはピペットの後者の事例では、これは、患者が適切な所定の体積の溶液剤または懸濁剤を投与することによって実現され得る。スプレーの事例では、これは、例えば定量噴霧スプレーポンプを活用して実現され得る。
気道への投与は、好適な噴射剤を加えた加圧パックで提供されるエアゾール製剤を活用して実現することもできる。本明細書において記述されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはそれらを含む医薬組成物がエアゾールとして、例えば鼻エアゾールとしてまたは吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して行われ得る。
代替として、医薬組成物は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体等の好適な粉末基剤中の化合物の混合粉体の形態で提供され得る。好都合なことに、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物は、単位用量形態で、例えばゼラチンの例えばカプセルもしくはカートリッジ、または粉末が吸入器を活用して投与され得るブリスターパックで提示され得る。
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、急速溶解または緩徐放出組成物を介して投与することもでき、ここで、組成物は、生分解性急速溶解担体または緩徐放出担体を含む。
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な分量の原薬を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であることができ、包装は、分包された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤等の、離散的な分量の調製物を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤自体であってもよく、または適切な数の包装された形態のこれらのいずれかであってもよい。一部の実施形態では、医薬調製物は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤である。一部の実施形態では、医薬調製物は、静脈内投与用に製剤化された液体剤である。
組成物は、各投薬量が原薬または等価質量の原薬を含有する単位剤形で製剤化され得る。用語「単位剤形」は、各単位が、所望の治療効果を生成するように計算された所定分量の活性材料を本明細書で記述される通りの好適な添加剤と一緒に含有する、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な製剤の物理的に不連続な単位を指す。
経口的または注射による投与のために組み込まれ得る原薬を含む液体形態は、水溶液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性または油懸濁剤、および食用油を加えた香味乳剤を含む。
本明細書において記述されている医薬組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌されてもよく、または滅菌濾過されてもよい。水溶液剤は、そのままで使用するために包装されてもよく、または凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥した調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わせられる。
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、本明細書で記述される通りの好適な添加剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局部的または全身的効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込まれてもよく、または噴霧デバイスをフェイスマスクテントもしくは間欠陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、経口的にまたは鼻内に投与され得る。
組成物は、所望ならば、原薬を含有する１つまたは複数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサーデバイスで提示され得る。パックは、例えば、ブリスターパック等、金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための使用説明書が付随し得る。パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用または販売を規制している政府機関によって定められた形態で容器と関連付けられた注意書きも付随する場合があり、その注意書きは、ヒトまたは獣医学的投与用薬物の形態の機関による承認を反映している。そのような注意書きは、例えば、米国食品医薬品局によって処方薬について承認されたラベル表示、または承認製品添付文書であることができる。適合性医薬担体中で製剤化された本明細書において記述されている化合物を含み得る組成物は、指示された状態の処置のために、調製され、適切な容器に入れられ、ラベル表示されていてもよい。
錠剤等の固体組成物を調製するためには、原薬を添加剤と混合して、成分の均質混合物を含有する固体予備配合組成物を形成することができる。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、原薬は、典型的には、組成物が錠剤およびカプセル剤等の等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、組成物の全体に均等に分散されている。
本明細書において記述されている化合物の１種もしくは複数種または薬学的に許容されるその塩の単位用量を、通常は経口または注射用用量で持つキットが提供される。そのようなキットは、単位用量を含む容器、目的の病態を処置する際の薬物の使用および付随する利益について記述した情報添付文書、ならびに必要に応じて組成物の送達のための器具またはデバイスを含み得る。
本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、広い投薬量範囲にわたって有効であり得、概して、治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、医師により、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、対象の症状の重症度等を含む関連状況に従って決定されることになると理解されよう。
対象に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されているか、防護または療法等の投与の目的、対象の状態、投与方式等に応じても変動することになる。治療用途では、組成物は、ある疾患に既に罹患している対象に、疾患およびその合併症の症候および／または病理を治癒させるまたは少なくとも部分的に停止させるために十分な量で投与され得る。治療有効用量は、処置されている病状によって、ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および全身状態等の要因に応じた担当臨床医の判断によって決まることになる。
所望の用量は、好都合なことに、単回用量で提示されても、または例えば１日当たり２、３、４回もしくはそれよりも多いサブ用量のような適切な間隔で投与される分割用量で提示されてもよい。サブ用量自体は、例えば若干数の離散的なゆるく間隔をとった投与に、さらに分割され得る。１日用量は、とりわけ比較的多量が適切と考えられる通りに投与される場合に、いくつかの、例えば、２、３または４部投与に分割され得る。適切な場合、個体の挙動に応じて、指示された１日用量から上へまたは下へ逸脱することが必要となり得る。
本明細書において記述されている剤形は、本明細書において記述されている化合物または薬学的に許容されるその塩を含み得ることが、当業者には明らかであろう。
調製物
本明細書で使用される場合、「調製物」は、本明細書で開示および記述されている通りの化合物を作製するまたは単離するために使用されるプロセスの生成物であり、ここで、調製物は、この化合物に加えて少なくとも１種の他の成分を含有する。一部の実施形態では、調製物は、化学実体を含む。
本明細書で使用される場合、「調製物」の文脈において定義されている「化学実体」は、本明細書で開示および記述されている通りの化合物、およびこの化合物に加えて少なくとも１種の他の成分を指す。例えば、化学実体は、本明細書で開示および記述されている通りの化合物の共結晶または塩であることができる。
一部の実施形態は、本明細書で開示および記述されている通りの化合物を含む調製物を提供する。一部の実施形態では、化合物は、化学実体の成分である。一部の実施形態では、化学実体は、本明細書で開示および記述されている通りの化合物の塩である。一部の実施形態では、化学実体は、本明細書で開示および記述されている通りの化合物の（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（４－メチルベンゾイルオキシ）ブタン二酸（ＤＰＴＴＡ）塩である。
一部の実施形態では、調製物の化合物は、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％もしくは９９．９％の鏡像体過剰率、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内の鏡像体過剰率である。一部の実施形態では、調製物の化合物は、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％もしくは９９．９％の鏡像体過剰率、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内の鏡像体過剰率である。
一部の実施形態では、調製物の化合物は、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％もしくは９９．９％のジアステレオマー過剰率、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内のジアステレオマー過剰率である。一部の実施形態では、調製物の化合物は、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％もしくは９９．９％のジアステレオマー過剰率、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内のジアステレオマー過剰率である。
一部の実施形態では、調製物は、少なくとも５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％もしくは９３重量％、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内の重量％の化合物を含む。一部の実施形態では、調製物は、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％もしくは９３重量％、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内の重量％の化合物を含む。一部の実施形態では、調製物は、最大でも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９３重量％もしくは９５重量％、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内の重量％の化合物を含む。
一部の実施形態では、調製物は、少なくとも５０重量％の化合物を含む。一部の実施形態では、調製物は、固体、すなわち、固体調製物の形態である。一部の実施形態では、調製物は、医薬組成物を調製するために使用される。
使用方法
本明細書で開示および記述されている通りの式（Ｉ）の化合物は、ＶＭＡＴ２の阻害剤である。したがって、本開示は、ＶＭＡＴ２を本明細書で開示および記述されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触させることにより、ＶＭＡＴ２を阻害する（すなわち、ＶＭＡＴ２の少なくとも１つの機能を減少させるまたはＶＭＡＴ２の発現を減少させる）方法を含む。一部の実施形態では、接触は、ＶＭＡＴ２が精製調製物または生存生物の外側（例えば、組織試料または細胞調製物中）の細胞に位置付けられている場合等、ｉｎ ｖｉｔｒｏで起こり得る。一部の実施形態では、接触は、ＶＭＡＴ２が生存生物に位置付けられている場合等、ｉｎ ｖｉｖｏで起こり得る。
本明細書において記述されているＶＭＡＴ２阻害剤は、中枢神経系におけるモノアミンのレベルを低減させることができる。したがって、本開示は、対象の中枢神経系におけるモノアミンのレベルを低減させる方法であって、対象に、モノアミンのレベルを投与前のレベルと比べて低下させるのに十分な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を含む。
本明細書で開示および記述されている通りのＶＭＡＴ２阻害剤は、広範囲の治療用途にわたって有用性を有すると考えられており、ヒト小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２の阻害によって引き起こされるまたはそれに関係する様々な障害を処置するまたは予防するために使用され得る。これらの障害は、神経および精神障害、例えば、多動性運動障害、統合失調症および気分障害を含む。式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、本明細書で開示および記述されている治療方法のいずれかにおいて使用され得る。また、（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物５－Ａ（３Ｒ，１１ｂＲ））もしくは薬学的に許容されるその塩、または（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物５－Ａ（３Ｓ，１１ｂＳ））もしくは薬学的に許容されるその塩、または化合物５－Ａ（３Ｒ，１１ｂＲ）もしくは化合物５－Ａ（３Ｓ，１１ｂＳ）の同位体バリアントは、本明細書で開示および記述されている治療方法のいずれかにおいて使用され得る。一部の実施形態では、化合物５－Ａ（３Ｒ，１１ｂＲ）または化合物５－Ａ（３Ｓ，１１ｂＳ）の同位体バリアントは、自然界において通常見られるものとは異なる比例する量の同位体分布で３つまたはそれよりも多い位置にジュウテリウムを有し得る。一部の実施形態では、化合物５－Ａ（３Ｒ，１１ｂＲ）または化合物５－Ａ（３Ｓ，１１ｂＳ）は、３つもしくはそれよりも多い位置に少なくとも９５％、９７％、９９％、９９．５％もしくは９９．９％のジュウテリウム組み込み、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内の３つもしくはそれよりも多い位置にジュウテリウム組み込みを有し得る。
したがって、本明細書で開示される通りの種々の実施形態では、それを必要とする対象において神経および／または精神疾患または障害を処置するまたは予防するための方法であって、対象に、薬学的有効量の本明細書で記述される通りのＶＭＡＴ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩を投与することによる方法が提供される。神経および／または精神疾患または障害は、例えば、多動性運動障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ・ナイハン症候群に関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病に関連する興奮、脆弱Ｘ症候群または脆弱Ｘ関連振戦／失調症候群、自閉症スペクトラム障害（例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）に関連する限局的かつ反復的行動）、レット症候群、または有棘赤血球舞踏病であることができる。
本明細書で開示される通りの種々の他の実施形態では、それを必要とする対象において小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害を処置するまたは予防するための方法であって、対象に、薬学的有効量の本明細書で記述される通りのＶＭＡＴ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩を投与することによる方法が提供される。ＶＭＡＴ２疾患または障害は、例えば、運動失調または脊髄性筋萎縮症；舞踏病；先天性奇形、変形または異常；認知症；口腔、唾液腺または顎骨疾患；ジスキネジア；ジストニア；内分泌、栄養または代謝性疾患；てんかん；習慣または衝動性障害；ハンチントン病または関連障害；気分または精神病性障害；神経症性、ストレス関連および身体表現性障害；大脳基底核の変性疾患；錐体外路および運動障害；神経または精神疾患または障害；神経系または運動機能障害；パーキンソン病／パーキンソニズム障害；小児期発症行動および情動障害；広汎性発達障害；ならびに物質乱用または依存障害であることができる。
したがって、本明細書で開示される通りの種々の実施形態では、それを必要とする対象において多動性運動障害を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の本明細書において記述されているＶＭＡＴ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩を投与することによる方法が提供される。一部の実施形態では、多動性運動障害は、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、またはチックである。他の実施形態では、多動性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、片側顔面けいれん、ミオクローヌス、レストレスレッグス症候群、または振戦である。
一部の実施形態では、それを必要とする対象において気分障害を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の本明細書において記述されているＶＭＡＴ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩を投与することによる方法が提供される。一部の実施形態では、気分障害は、双極性障害、大うつ病性障害、気分障害における躁病、または気分障害におけるうつ病である。
本明細書で開示される通りの一部の実施形態では、それを必要とする対象において統合失調症または統合失調感情障害を処置するまたは予防するための方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の本明細書において記述されているＶＭＡＴ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩を投与することによる方法が提供される。
一部の実施形態では、神経または精神疾患または障害は、多動性運動障害である。
一部の実施形態では、多動性運動障害は、遅発性ジスキネジアである。
一部の実施形態では、多動性運動障害は、トゥレット症候群である。
一部の実施形態では、多動性運動障害は、ハンチントン病である。
一部の実施形態では、多動性運動障害は、チックである。
一部の実施形態では、多動性運動障害は、ハンチントン病に関連する舞踏病である。
一部の実施形態では、多動性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、片側顔面けいれん、ハンチントン病、ミオクローヌス、レストレスレッグス症候群または振戦である。
一部の実施形態では、神経または精神疾患または障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）に関連する限局的かつ反復的行動である。
一部の実施形態では、神経または精神疾患または障害は、強迫性障害（ＯＣＤ）を持つ部分的および非応答者（または完全に抵抗性）における強迫観念および衝動強迫である。一部の実施形態では、神経または精神疾患または障害は、強迫性障害（ＯＣＤ）を持つ部分的および非応答者（または完全に抵抗性）における強迫観念および衝動強迫であり、本明細書において記述されている化合物は、補助療法として投与される。一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、抗うつ薬による処置である一次療法とともに補助療法として投与される。
一部の実施形態では、神経または精神疾患または障害は、双極性障害Ｉ型である。一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、双極性障害Ｉ型の処置のための単剤療法として投与される。一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、双極性障害Ｉ型の処置のための維持療法として投与される。一部の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、双極性障害Ｉ型の処置のための単剤療法維持療法として投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）のＶＭＡＴ２阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩は、以下から選択される疾患または障害を処置するまたは予防するために対象に投与される：
運動失調または脊髄性筋萎縮症、例を挙げると、脊髄小脳失調症１７型（ＳＣＡ１７）／ＨＤＬ４、運動失調、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、先天性球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、遺伝性運動ニューロン疾患、および遺伝性痙性対麻痺；
舞踏病、例を挙げると、良性遺伝性舞踏病、舞踏病、ミトコンドリア病／原因に関連する舞踏病、ウィルソン病に関連する舞踏病、妊娠舞踏病、有棘赤血球舞踏病、薬物誘発性舞踏病、片側バリズム、リウマチ性／シデナム舞踏病、および甲状腺中毒性舞踏病／甲状腺機能亢進性舞踏病；
先天性奇形、変形または異常、例を挙げると、アンジェルマン症候群、先天性神経障害、アイカルディ症候群、神経線維腫症、先天性顔面神経形成不全、メビウス症候群ＩＩ、コケイン症候群、シェーグレン・ラルソン症候群、ローレンス・ムーン・バーデット・ビードル症候群、脆弱Ｘ症候群、およびプラダー・ウィリ症候群；
認知症、例を挙げると、エイズ関連認知症、アルツハイマー病、先天性神経変性、レビー小体型認知症、微小梗塞性認知症、初老期認知症、老年性認知症、および血管性認知症；
口腔、唾液腺および顎骨の疾患、例を挙げると、舌痛症／口腔灼熱症候群および顎関節障害；
ジスキネジア、例を挙げると、咽頭ジスキネジア、ジスキネジア、ジスキネジア（新生児）、ジスキネジア（食道）、レボドパ誘発性ジスキネジア、発作性運動誘発性ジスキネジア、発作性非運動誘発性ジスキネジア、および呼吸性ジスキネジア；
ジストニア、例を挙げると、眼瞼けいれん、頬舌症候群（buccoglossal syndrome）、薬物誘発性急性ジストニア、ジストニア、早期発症原発性ジストニア、遺伝性捻転ジストニア、手ジストニア／書痙、特発性非家族性ジストニア、特発性口腔顔面ジストニア／メージュ病、喉頭ジストニア、顎口腔ジストニア、および痙性斜頸／頸部ジストニア；
内分泌、栄養および代謝性疾患、例を挙げると、ウィルソン病、真性糖尿病、肥満、症候群Ｘ、およびレッシュ・ナイハン症候群；
てんかん、例を挙げると、バルティックミオクローヌスてんかん、良性家族性新生児けいれん、てんかん、先天性てんかん、ラフォラミオクローヌスてんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、およびけいれん；
習慣および衝動性障害、例を挙げると、むちゃ食い障害、窃盗癖、衝動制御障害、抜毛症、間欠性爆発性障害、病的賭博、および放火狂；
ハンチントン病または関連障害、例を挙げると、ハンチントン病、ハンチントン病様症候群１～３、ハンチントン舞踏病、およびＸ連鎖マクラウド神経有棘赤血球症候群；
気分または精神病性障害、例を挙げると、統合失調症、精神病、躁病、双極性障害、うつ病、および気分障害；
他の疾患または障害、例を挙げると、不器用（fumbling）、運動機能低下、運動機能低下（新生児）、運動障害、ラビット症候群、痙縮、上下現象、喘息、がん、先天性眼振、家族性片麻痺性片頭痛、胎動障害、および関節リウマチ；
神経症性、ストレス関連および身体表現性障害、例を挙げると、社交不安障害、パニック障害、全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および心因性運動障害；
大脳基底核の他の変性疾患、例を挙げると、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、失読症、大脳基底核変性症、および神経フェリチン症；
他の錐体外路および運動障害、例を挙げると、片側バリスムス、錐体外路障害、本態性振戦、顎の痙縮（geniospasm）、過剰驚愕症、静座不能症、バリスムス／片側バリスムス、ミオクローヌス、およびむずむず脚症候群／ウィリス・エクボム症候群；
他の神経系または運動機能、例を挙げると、睡眠関連ブラキシズム、異常不随意運動障害、エイリアンリム症候群、アルツハイマー病（興奮）、ぎこちなさ、間代性片側顔面けいれん、嗅神経無形成、先天性脳神経麻痺、運動失調症候群（exercise ataxia syndrome）、家族性周期性麻痺、先天性片麻痺、微細運動遅延、微細運動技能機能不全、粗大運動遅延、多発性硬化症、先天性弛緩性麻痺、先天性ホルネル症候群、小児交互性片麻痺、運動発達遅延、脳性麻痺、アテトーゼ型脳性麻痺、姿勢保持（posturing）、偽性麻痺、精神運動亢進、動作緩慢、共同運動、無動症、ライリー・デイ症候群、およびアテトーシス；
パーキンソン病／パーキンソニズム、例を挙げると、パーキンソニズム、薬物誘発性パーキンソニズム、小字症、およびパーキンソン病；
小児期発症行動および情動障害、例を挙げると、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、運動過剰症、運動過剰症（新生児）、反抗挑戦性障害、暫定的チック障害、持続性（慢性）運動または音声チック障害、常同運動障害、常同症、およびトゥレット症候群；
広汎性発達障害、例を挙げると、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、アスペルガー症候群、広汎性発達障害ＮＯＳ、および失読症；ならびに
物質乱用または依存症、例を挙げると、嗜癖障害、アルコール依存症、コカイン依存症、違法薬物乱用、メタンフェタミン乱用、メタンフェタミン中毒／依存症、メタンフェタミン使用障害、モルヒネ乱用、モルヒネ類似物質乱用、ニコチン依存症、多剤乱用、および処方薬乱用。
一部の実施形態では、処置される患者は、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することが決定されている。一部の実施形態では、患者は、その患者が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することにより精神障害を発病しやすい素因を持っている。一部の実施形態では、患者は、ＣＯＭＴハプロ不全を有することが決定されている。一部の実施形態では、患者は、その患者がＣＯＭＴハプロ不全を有することにより精神障害を発病しやすい素因を持っている。
別の実施形態では、本明細書において記述されているＶＭＡＴ２阻害剤は、哺乳動物の体内において加水分解されて、ヒト小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２を阻害し得る化合物となり得る。そのため、これらのＶＭＡＴ２阻害剤は、最大濃度または作用持続時間等の哺乳動物における代謝物のｉｎ ｖｉｖｏ特性を変更する際に追加の有用性を有し得る。
本明細書において記述されているＶＭＡＴ２阻害剤のいずれかを特徴付けることは、本明細書において記述されている方法および当技術分野におけるものを使用して決定され得る。例えば、ドーパミン枯渇は、自発運動活性（ＬＭＡ）アッセイを使用して決定され得る。別のｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルは、条件回避応答（ＣＡＲ）試験を含み、これは、化合物の抗精神病活性を評定するための有効かつ信頼できる前臨床モデルであることが示されている。
併用療法
本開示の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、単剤療法として、または１種もしくは複数種の他の医薬作用物質と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、抗うつ薬、抗精神病薬（定型または非定型）、抗てんかん薬、抗微生物剤、抗不整脈薬、気分安定剤および胃腸薬から選択される１種または複数種の医薬作用物質と一緒に（同時にまたは順次に）投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、一次処置と併せて使用される処置を指す補助療法において使用され、その目的は、一次処置を支援することである。補助療法は、典型的には、共投与療法である。補助療法の一例として、強迫性障害が処置されている場合、一次療法は例えば抗うつ薬であってよく、本明細書において記述されている化合物の共投与は補助療法とみなされるであろう。
化合物合成
詳細な化合物合成方法は本明細書で実施例において記述される。概して、出発成分は市販の化学物質であり、商業的供給源から入手され得るか、または、市販の化学物質からおよび／もしくは化学文献において記述されている化合物から出発し、当業者に公知の有機合成技術に従って作製され得る。
概して、本明細書において記述されている反応において使用される化合物は、市販の化学物質からおよび／または化学文献において記述されている化合物から出発し、当業者に公知の有機合成技術に従って作製され得る。当業者に公知の方法は、種々の参考図書およびデータベースを介して同定され得る。本開示の化合物の調製において有用な反応物の合成を詳述するまたは調製について記述している論文の参照を提供する好適な参考図書および専門書は、例えば、"Synthetic Organic Chemistry," John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983；H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992を含む。
具体的かつ類似の反応物は、ほとんどの公立および大学図書館において利用可能である米国化学会の化学情報検索サービス機関によって準備された公知の化学物質の索引を介して、およびオンラインデータベース（さらなる詳細については、米国化学会、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．に連絡を取るとよい）を介して、同定されてもよい。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、受託化学合成ハウスによって公知の方法に従って調製され得、標準的な化学物質供給ハウス（例えば、上記で挙げたもの）の多くが受託合成サービスを提供している。
用語「還元剤」は、ケトン含有反応物化合物をアルコール生成化合物に変換するまたはエステル含有反応物化合物をアルコール生成化合物に変換する等、不飽和炭素（例えば、カルボニル部分の炭素）等の反応物化合物の求電子位置に水素化物を与える化合物を指す。還元剤は水素化物還元剤であることができる。水素化物還元剤例は、ジボラン、ボラン（例えばボランテトラヒドロフラン錯体）、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソブチル－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリス［（３－エチル－３－ペンチル）オキシ］アルミノリチウム、二水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラエチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、水素化ホウ素ビス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）、水素化９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンリチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ－ｓｅｃ－ブチルホウ素カリウム、水素化トリ－ｓｅｃ－ブチルホウ素ナトリウム、水素化トリシアミルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリフェニルホウ素カリウム、水素化ジメチルアミノホウ素リチウム、水素化ピロリジノホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等を含むがこれらに限定されない。
用語「ハロゲン化剤」は、アルコール反応物化合物をハロゲン化アルキル生成化合物に変換する等、反応物化合物にハロゲン原子を与える化合物を指す。ハロゲン化剤の例は、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化メタンスルホニルおよびＮａＩ、ｐ－トルエンスルホニルクロリドおよびＮａＩ、三臭化リン、トリフェニルホスフィンジブロミド、五臭化リン、または臭化チオニル等を含むがこれらに限定されない。
用語「塩基」は、酸塩基反応において電子対ドナーである化合物を指す。
塩基は、無機塩基であっても有機塩基であってもよい。
用語「有機塩基」は、少なくとも１つのＣ－Ｈ結合を含む塩基（例えばアミン塩基）を指す。一部の実施形態では、アミン塩基は、第一級、第二級または第三級アミンであることができる。
用語「無機塩基」は、少なくとも１つのＣ－Ｈ結合を含まず、少なくとも１つのアルカリ金属またはアルカリ土類金属を含む、塩基を指す。
用語「酸」は、酸塩基反応において電子対アクセプターである化合物を指す。
酸は、無機酸であっても有機酸であってもよい。
用語「無機酸」は、炭素結合を含まない酸を指す。無機酸は、強酸であっても弱酸であってもよい。
用語「有機酸」は、少なくとも１つのＣ－Ｈ結合、Ｃ－Ｆ結合またはＣ－Ｃ結合を含む酸を指す。
ある特定の略語
本明細書は多数の略語を含み、それらの定義を以下の表に収載する。
Figure 2024511053000055
以下の実施例は、本開示の実施形態を実証するために含まれる。しかしながら、当業者ならば、本開示に照らして、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示されている具体的な実施形態において多くの変更が為され得、類似のまたは同様の結果を依然として取得し得ることが分かるであろう。
分析用ＨＰＬＣ分析は、ＵＶ検出器（Ｄｉｏｎｅｘ（商標）ＵＶＤ １７０ｕ ＵＶ／ＶＩＳ検出器）、Ｃｏｒｏｎａアレイ検出器（Ｔｈｅｒｍｏ（商標）Ｖｅｏ（商標）ＲＳ）および質量分析計（Ｄｉｏｎｅｘ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ（商標））を用いるＬＣ－ＭＳシステムで実施した。逆相分取ＨＰＬＣ精製は、０．０５％ＴＦＡを含有するＡＣＮ／水勾配を使用し、１．１ｍＬ／分および５０℃で実行される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製の液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）システムＣ１８キネティクス５μ １００Ａ １５０×２１．２ｍｍカラムで実施した。超臨界流体クロマトグラフィー精製（ＳＦＣ）は、ＵＶ検出器（Ｗａｔｅｒｓ（商標）２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（商標））および質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（商標））を備えたＷａｔｅｒｓ（商標）Ｐｒｅｐ １００ｑ（商標）システムを使用して実施した。Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｖｉｒｉｄｉｓ（商標）ＢＥＨ ２－エチルピリジン１３０Å ５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍカラムをＣＯ２およびＭｅＯＨ中０．３％ＮＨ４ＯＨ勾配で使用し、１００ｍＬ／分、４０℃および１０５ｂａｒ背圧調整器で実行した。すべての最終化合物を分析用ＨＰＬＣ－ＭＳによって分析し、ピークを、ＵＶ２２０、２１２、２７０および２５４ｎｍで、質量分析計によっておよび荷電エアロゾル検出器を介して純度についてモニターした。１Ｈは、ジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）等の適切なＮＭＲ溶媒中、ブロードバンドＮＭＲプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計でまたは５ｍｍのＱＮＰプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ分光計でＺ勾配を用いて記録した。１Ｈ化学シグナルはパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で記され、残留溶媒シグナルは参照として使用される。化学シフトはｐｐｍ（δ）で表現され、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。反応は、別段の記載がない限り、乾燥窒素雰囲気下で実施した。
Ｉ．式（Ｉ）の化合物の調製のための一般合成スキームを図６に示し、スキーム中、Ｘは、ハロ（例えば、Ｉ、ＣｌまたはＢｒ）、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１またはＯＳ（Ｏ）２Ｒｚであり、ここで、Ｒｚは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、前記フェニルは、非置換であるかまたは１つもしくは複数のハロ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシもしくはハロＣ１～Ｃ６アルコキシで置換されている。代替として、市販のＨＯ－Ｒ１をハロゲン化剤と反応させることにより、Ｒ１－Ｘ［式中、Ｘは、Ｉ、ＣｌまたはＢｒである］を調製することができる。
図６によれば、本明細書で記述される通りの一般式（Ｉ）の化合物は、化合物１－Ａからいくつかのステップで合成され得る。１つの事例では、一般式（Ｉ）の化合物の形成のためのシーケンスは、必要に応じて酸およびＮａＩ等の添加物の存在下、溶媒またはｉ－ＰｒＯＨ／水等の溶媒混合物中、化合物１－Ａと３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５，５－ジメチルヘキサン－２－オンとの縮合を含み、化合物１－Ｂを得る。水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラエチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、水素化ホウ素ビス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）、水素化９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンリチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ－ｓｅｃ－ブチルホウ素リチウム、水素化トリ－ｓｅｃ－ブチルホウ素カリウム、水素化トリ－ｓｅｃ－ブチルホウ素ナトリウム、水素化トリシアミルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリフェニルホウ素カリウム、水素化ジメチルアミノホウ素リチウム、水素化ピロリジンホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、溶媒またはメタノール、ＭＴＢＥ等の溶媒混合物中、必要に応じて酢酸等の添加物の存在下での化合物１－Ｂの還元により、化合物１－Ｃを得る。化合物１－Ｄの調製は、水素化分解または加溶媒分解によって、例えば、化合物１－Ｃを酸により、メタノール等の溶媒中で処理して、遂行され得る。最後に、化合物１－Ｄを、Ｒ１－Ｘ［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフレート等の脱離基である］またはエポキシドにより、塩基の存在下、ＤＭＦ、アセトン等の溶媒中で処理して、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（実施例１Ａ）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））の調製、図７を参照。
Figure 2024511053000056
ステップ１：９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物１－Ｂ）の合成。
水（６３ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン（化合物１－Ａ、２５ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液を調製し、０℃に冷却した。次いで、ＨＣｌ水溶液（６．７ｍＬ、１２．１Ｎ、１．０５当量）、続いて、ヨウ化ナトリウム（５．８３ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、得られた混合物を室温に加温した。最後に、ｉ－ＰｒＯＨ（２２ｍＬ）中の３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５，５－ジメチルヘキサン－２－オン（１４．４ｇ、７７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、反応混合物を４５℃で３日間にわたって激しく撹拌した。得られた懸濁液を冷却し、沈殿物を収集し、濾液をＤＣＭ中に抽出した。収集された沈殿物をＤＣＭに溶解し、合わせた有機層に添加し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空で濃縮した。ＤＣＭを使用してシリカゲルカラム（２２０ｇ×２、１２０ｇ×１）にロードし、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（２０分間かけて０～４０％）で実行して、９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物１－Ｂ、２２．６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
ステップ２：９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ）の合成。
ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ（４：１、１１３ｍＬ）および酢酸（３．２ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）中の９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物１－Ｂ、２２．６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、固体水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、６１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を小分けにして慎重に添加した。反応進行をＬＣ／ＭＳによって１時間ごとにモニターした。その後、４：１ ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ（５６ｍＬ）、０．５当量の酢酸および追加で２．０当量の水素化ホウ素ナトリウムを撹拌混合物に添加した。室温で終夜撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨ（１８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５０℃に３時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、１時間にわたって静置させた。得られた沈殿物を減圧濾過によって収集し、ｐＨ＜１０になるまで過剰な水（約６００ｍＬ）ですすぎ、最後にＭＴＢＥで洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ、１８．７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（表Ａにおいて化合物４－６０とも称される化合物１－Ｃ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））の合成。
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ、１８．７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（４－メチルベンゾイルオキシ）ブタン二酸（ＤＰＴＴＡ、１７．９ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を小分けにして添加した。固体を溶解するために追加のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および熱（６５℃）が必要とされた。得られた溶液を６０℃に冷却し、先に調製した化合物１－Ｃ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）・（ＤＰＴＴＡ）（１３８ｍｇ、例えば実施例１Ｂを参照）の種結晶を入れ、６０℃で３０分間にわたって撹拌した。次いで、混合物を４℃／時の速度で室温に冷却し、次いで、室温で終夜撹拌した。得られた沈殿物を減圧濾過によって収集し、乾燥させて、化合物１－Ｃ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）（ＤＰＴＴＡ）（１４．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。単一のジアステレオマーとして１００％ｅｅの光学純度がキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分析によって決定された。キラル純度分析は、ＵＶ検出器（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（商標））および質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（商標））を備えたＷａｔｅｒｓ（商標）Ｕｌｔｒａ－Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＵＰＣ２）（商標）超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ（商標）ＣｈｉｒａｌＰａｋ（商標）ＩＣ／ＳＦＣ １．６μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍカラムを、８５％のＣＯ２および１５％のＭｅＯＨ中０．５％ＤＭＥＡのアイソクラティック勾配で、１．５ｍＬ／分、５５℃および１５００ｐｓｉ背圧調整器にて使用した。２８５ｎｍの抽出された波長を％ｅｅ定量および分析に使用した。
キラル塩対をＤＣＭに懸濁し、水を添加した。混合物をｐＨ約１０になるまで飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）、７．４１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））の合成。
０℃に冷却したＭｅＯＨ（６８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）、６．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３７％ＨＣｌ水溶液（３４ｍＬ）を３０分間かけて滴下添加した。得られた混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、室温に加温し、３０分間にわたって撹拌し、最後に８０℃で終夜撹拌した。混合物を２Ｌのフラスコに移し、水（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を約８のｐＨに到達するまで滴下添加し、撹拌を援助するために必要に応じて追加のＤＣＭを添加した。得られた沈殿物を減圧濾過によって収集し、水およびＭＴＢＥですすぎ、乾燥させ、取っておいた。濾液を５：１ ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空で濃縮した。得られた固体を濾過ケーキと合わせて、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）、５．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をほぼ定量的収率で得た。
（実施例１Ｂ）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（ベンジルオキシ）－１０－メトキシ－３－ネオペンチル－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールおよび（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（４－メチルベンゾイルオキシ）ブタン二酸の塩（化合物１－Ｃ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）（ＤＰＴＴＡ））の調製、図８を参照。
Figure 2024511053000057
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物１－Ｃ、５０６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（４－メチルベンゾイルオキシ）ブタン二酸（ＤＰＴＴＡ、４９４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を小分けにして添加した。得られた混合物を撹拌しながら還流状態まで加熱して、透明溶液を実現した。混合物を撹拌せずに室温に冷却し、室温で１６時間静置させておいた。得られた沈殿物を減圧濾過によって収集し、メタノール（１ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、化合物１－Ｃ・（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）（ＤＰＴＴＡ）（３６５ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。９０％ｅｅの光学純度がキラルＳＦＣ分析によって決定された。キラル純度分析は、ＵＶ検出器（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（商標））および質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（商標））を備えたＷａｔｅｒｓ（商標）Ｕｌｔｒａ－Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＵＰＣ２）（商標）超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ（商標）ＣｈｉｒａｌＰａｋ（商標）ＩＣ／ＳＦＣ １．６μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍカラムを、８５％のＣＯ２および１５％のＭｅＯＨ中０．５％ＤＭＥＡのアイソクラティック勾配で、１．５ｍＬ／分、５５℃および１５００ｐｓｉ背圧調整器にて使用した。２８５ｎｍの抽出された波長を％ｅｅ定量および分析に使用した。２０ｍｇの固体の試料をさらなる再結晶のために取っておき、母液および残りの白色固体を再度合わせ、真空で濃縮した。この混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、還流状態まで加熱して、透明溶液を実現した。撹拌を中止し、混合物を６０℃に冷却し、２ｍｇの先の９０％ｅｅ化合物１－Ｃ・（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）（ＤＰＴＴＡ）固体の種結晶を入れた。混合物を６０℃で１時間にわたって静置させ、次いで、温度を室温になるまで毎時５℃だけ低減させ、次いで、１６時間にわたって静置させておいた。得られた沈殿物を減圧濾過によって収集し、メタノール（１ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、化合物１－Ｃ・（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）（ＤＰＴＴＡ）（２００ｍｇ、２０％）を得た。単一のジアステレオマーとして１００％ｅｅの光学純度がキラルＳＦＣ分析によって決定された。
（実施例２）
（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ））および（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））の調製、図９を参照。
ステップ１：３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ）の合成。
ＥｔＯＨ（６６ｍＬ）中の７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－６－オール（化合物２－Ａ、７．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、［２－（２，２－ジメチルプロピル）－３－オキソブチル］トリメチルアザニウムヨージド（１１．１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた混合物を３日間にわたって撹拌還流した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料をセライトに乾式ロードし、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（２０分間かけて０～６０％）を用いるシリカゲルカラム（２２０ｇ）でクロマトグラフにかけた。共溶離不純物を理由に、材料をセライトに乾式ロードし、ヘキサン中より浅い勾配のＥｔＯＡｃ（２０分間かけて０～４５％）を使用するシリカゲルカラム（８０ｇ）で再度クロマトグラフにかけて、３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ、４．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、３９％）をラセミジアステレオマーの７：１混合物として得た。
ステップ２：（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ））および（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））の単離。
３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ）鏡像異性体の分離は、最小体積のＭｅＯＨ中の溶液を調製し、分取キラルＳＦＣに供することによって実現した。キラル化合物分離は、ＵＶ検出器およびＡｄｖｉｏｎ（商標）質量分析計を備えたＰｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（商標）ＳＦＣ－ＰＩＣＬＡＢ－Ｐｒｅｐ ２００（商標）超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ（商標）ＣｈｉｒａｌＰａｋ（商標）ＩＧ／ＳＦＣ ５μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍカラムを、８０％のＣＯ２および２０％のＭｅＯＨ中０．５％ＤＭＥＡのアイソクラティック勾配で、１５０ｍＬ／分、５５℃および１００ｂａｒ背圧調整器にて使用した。精製後、１．６ｇずつの（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ））（９９％ｅｅ）および（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））（１００％ｅｅ）が単離された。
好適な結晶は、アセトン中の化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ）の溶液の低速蒸発によって発生した。化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ）の小さい分子の結晶構造を取得することによって、絶対立体化学を確認した。
化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ）の単結晶Ｘ線構造。
（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））の単結晶構造を決定した。配置割り当てが正確である場合、絶対配置パラメーター（フラックパラメーター）はゼロ付近であり、配置が誤っている場合、＋１付近である。このデータセットについて、図１Ａに示す割り当てのフラックパラメーターは０．０６（３）である。結晶学的情報を表１に示す。
Figure 2024511053000058
（実施例３）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））の代替調製および（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ））の調製、図１０を参照。
Figure 2024511053000059
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ））の合成。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ）、７３３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、この時点で追加の水素化ホウ素ナトリウムを添加した（４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．５当量）。混合物を追加で３時間室温で撹拌した。過剰な試薬を水でクエンチし、得られた混合物を５：１ ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空で濃縮した。結果として生じた固体をＭＴＢＥ（５．９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を撹拌しながら５０℃に１時間にわたって加熱した。懸濁液を室温に冷却し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキをＭＴＢＥ（２．２ｍＬ）ですすぎ、固体を収集して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）、５６７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３５：１ ｄｒ、７７％）を得た。
化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）の単結晶Ｘ線構造。
ＣｒｙｓｔａｌＢｒｅｅｄｅｒシステムを使用して、化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）の結晶を成長させた。０．２５ｍＬのＤＭＦ（約２０ｍｇ／ｍＬ）中およそ５ｍｇの化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）を５℃から８０℃までの低速熱サイクルに数回かけた。複数のバイアルを利用した。熱サイクリング後、バイアルの側面に大きい針状晶が形成された。溶媒をデカントし、結晶を分析した。単結晶Ｘ線構造決定のために好適な結晶を選択した。ＡＣＮを使用する同様の調製も結晶を提供したが、ＤＭＦから成長させた結晶は、さらなる分析により好適な、より良好な結晶を提供した。
化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）の結晶構造を解析した。構造は、無水かつ非溶媒和であると決定され、Ｃ２、Ｃ３およびＣ１１ｂにおける３つのキラル中心は、いずれもＲ配置を有すると決定された。結晶構造の非対称単位については図１Ｂを参照されたい。化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）についての結晶データ、単位系および空間群を、表２に示す。化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）についてのデータ収集および精密化パラメーターを、表３に示す。
Figure 2024511053000060
Figure 2024511053000061
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ））の合成。
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ））は、出発材料として（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））および還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用し、化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）を調製するのに類似の方式で作製した。
（実施例４）
（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ））および（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ））の調製、図１１を参照。
Figure 2024511053000062
（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ））の合成。
ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ）、４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃に冷却した。次いで、水素化トリ－ｓｅｃ－ブチルホウ素リチウムの溶液（１Ｍ ＴＨＦ、０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、室温に加温し、３時間にわたって撹拌した。混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ）にＤＣＭを使用してロードし、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（３０分間かけて０～６０％）で実行した。画分を純粋な生成物（化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）、１６ｍｇ）および副ジアステレオマーを持つ生成物（２８ｍｇ、化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）：化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）間で１０：１のジアステレオマー比）の間で分割した。一緒にして、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオールが、合わせて９１％の収率（化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）、４４ｍｇ）で単離された。
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ））の合成。
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ））は、出発材料として（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ））および還元剤として水素化トリ－ｓｅｃ－ブチルホウ素リチウムを使用し、化合物１－Ｄ（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）を調製するのに類似の方式で作製した。
（実施例５Ａ）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１）の調製、図１２を参照。
Figure 2024511053000063
アセトン（６．３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）、０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。次いで、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、５：１ ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（４０ｇ）にＤＣＭを使用してロードし、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（２５分間かけて０～５０％）で実行して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１、０．１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、７５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6.81 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.63 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.27 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.81 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H).
（実施例５Ｂ）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－シクロプロポキシ－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２７）の調製。
Figure 2024511053000064
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）、０．８０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）を５０℃で添加した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中のシクロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．６０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液を、６時間かけてシリンジポンプを介して添加した。得られた混合物を、追加で１０時間５０℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（２４ｇ）にＤＣＭを使用してロードし、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（２５分間かけて０～１００％）で実行して、不純な（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－シクロプロポキシ－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２７、０．８３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。微量不純物を除去するために、粗化合物４－２７（０．８３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら溶解した。ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウムの２Ｍ溶液（２．３ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分間かけて滴下添加した。温度を６０℃に上昇させ、１６時間にわたって撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで、硫酸ナトリウム十二水和物（０．６５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．９当量）を１０分間の間に添加し、次いで、２０分間撹拌させた。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを、アセトン、ＭｅＯＨおよびＤＣＭですすいだ。濾液を真空で濃縮し、次いで、１：１ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃに再溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を３つのクロマトグラフ分離：ＤＣＭを使用してロードされ、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（２５分間かけて０～７５％）で実行されるシリカゲルカラム（１２ｇ）、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（２５分間かけて０～７５％）で実行される塩基性アルミナカラム（２４ｇ）、およびＤＭＳＯを使用してロードされ、水中漸増勾配のＭｅＣＮ（２０分間かけて１０～７０％）で実行される逆相Ｃ１８カラム（３０ｇ）に提出して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－シクロプロポキシ－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２７、０．４０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２ステップにわたって４４％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6.89 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.75 (tt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.00 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 14.3, 3.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.92 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.25 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.80 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 0.75 - 0.70 (m, 2H), 0.64 - 0.60 (m, 2H).
（実施例５Ｃ）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（オキセタン－３－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３０）の調製。
Figure 2024511053000065
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）、０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。次いで、３－ブロモオキセタン（０．１２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、混合物を６０℃で６時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を２つのクロマトグラフ分離：ＤＣＭを使用してロードされ、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（３０分間かけて０～１００％）で実行されるシリカゲルカラム（４ｇ）、およびＤＭＳＯを使用してロードされ、水中漸増勾配のＭｅＣＮ（２５分間かけて１０～１００％）で実行される逆相Ｃ１８カラム（１６ｇ）に提出して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（オキセタン－３－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３０、０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6.77 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.15 (quin, J = 5.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.92 (br t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.25 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.81 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H).
（実施例５Ｄ）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５０）の調製。
Figure 2024511053000066
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）、０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。次いで、（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）オキシラン（７２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温で６時間にわたって撹拌した。追加分の（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）オキシラン（２４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、混合物を追加で１時間にわたって室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を２つのクロマトグラフ分離：ＤＣＭを使用してロードされ、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（２０分間かけて０～６５％）で実行されるシリカゲルカラム（１２ｇ）、およびＤＭＳＯを使用してロードされ、水中漸増勾配のＭｅＣＮ（２５分間かけて１０～４０％、次いで１５分間かけて４０％～９０％）で実行される逆相Ｃ１８カラム（１６ｇ）に提出して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５０、０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6.76 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.12 - 2.83 (m, 5H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.93 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.70 (bd, J = 14.1 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.26 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.81 (br dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H).
（実施例５Ｅ）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５３）の調製。
Figure 2024511053000067
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）、０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（０．９２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。次いで、（３Ｓ）－３－ヨードオキソラン（０．１５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を４つのクロマトグラフ分離：ＤＣＭ中漸増勾配のＭｅＯＨ（１０分間かけて０～５％、次いで１０分間にわたって１００％）で実行される乾式ロードされた（セライト）塩基性アルミナカラム（２４ｇ）、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（２０分間かけて０～１００％）で実行される乾式ロードされた（セライト）シリカカラム（４ｇ）、ＤＭＳＯでロードされ、水中漸増勾配のＭｅＣＮ（２０分間かけて１０～５０％）で実行される逆相Ｃ１８カラム（３０ｇ）、およびヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（２０分間かけて０～１００％）で実行される乾式ロードされた（セライト）シリカカラム（４ｇ）に提出して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５３、０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6.74 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.01 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.26 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.81 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H).
（実施例５Ｆ）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５５）の調製、図１２を参照。
Figure 2024511053000068
ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオール（化合物１－Ｄ（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）、１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（３．０６ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。次いで、（Ｒ）－２－メチルオキシラン（０．３１ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。追加分の（Ｒ）－２－メチルオキシラン（０．１６ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を追加で４時間にわたって８０℃で撹拌した。３回目の追加の（Ｒ）－２－メチルオキシラン（３９μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加し、混合物を追加で３時間にわたって８０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、５：１ ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（２４ｇ）にＤＣＭを使用してロードし、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（２０分間かけて０～１００％）で実行して、不純な（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５５、０．９５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。粗白色固体を１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶させて、粗製物４－５５（０．７０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。逆相Ｃ１８カラム（１００ｇ）にＤＭＳＯを使用してロードし、水中漸増勾配のＭｅＣＮ（２５分間かけて１０～７０％）で実行して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５５、０．５９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.99 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 1.91 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.25 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.80 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H).
表１０Ａおよび表１０Ｂ中の化合物を合成するために使用される代表的な試薬（すなわち、Ｒ１－Ｘ）は、表８に示されるものを含む。
Figure 2024511053000069
表１０Ａおよび表１０Ｂに示される化合物を合成するために使用される代表的なエポキシド試薬は、表９に示されるものを含む。
Figure 2024511053000070
以下に示す表１０Ａおよび表１０Ｂは、化合物４－１、化合物４－２７、化合物４－３０、化合物４－５０、化合物４－５５、および上記の実施例において記述されている手順と類似的に作製された他の代表的な化合物について観測された（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比を提供する。多くの事例において、表８に示される硫酸ジアルキル、臭化アルキル、塩化アルキルまたはヨウ化アルキルを、トリフレートの代わりに使用した。他の事例において、表９に示されるエポキシドを、トリフレートの代わりに使用した。同じく高頻度で、最終化合物を分取ＨＰＬＣによる精製に直接提出した。
Figure 2024511053000071
Figure 2024511053000072
Figure 2024511053000073
Figure 2024511053000074
Figure 2024511053000075
Figure 2024511053000076
Figure 2024511053000077
Figure 2024511053000078
Figure 2024511053000079
Figure 2024511053000080
Figure 2024511053000081
Figure 2024511053000082
本明細書で開示される方法に従って調製された化合物４－１についての代表的な物理的特性の概要を表１１および表１２に提供し、本明細書で開示される方法に従って調製された化合物４－１５についての代表的な物理的特性の概要を表１３および表１４に提供する。
（実施例６）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１）および（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１５）についての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量（ＴＧＡ）分析。
Figure 2024511053000083
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）分析は、株式会社リガク粉末Ｘ線回折計ミニフレックス６００シリアル番号ＢＤ６６０００１９０－０１で実施した。分析のために、およそ０．５～１ｍｇの試料をゼロバックグラウンド試料ホルダーに添加した。粉末を１枚の秤量紙で優しく押下し、試料ホルダーを試料交換器に入れた。実行パラメーター：ミニフレックスカウンター検出器、Ｋｂフィルター（×２）、スキャン軸シータ／２－シータ、連続モード、開始（度）２．０、停止（度）４５．０、ステップ（度）０．０２０、スピード（度／分）１０．０、スピン－有り、電圧（ｋＶ）４０、電流（ｍＡ）１５。報告される２θ値は、プラスまたはマイナス０．２°（すなわち、±０．２°）だけ変動し得る。
ピーク強度は、好ましい配向効果、調製技術、試料取り付け手順、用いられる機器、試料純度等の当業者に公知である任意の数の要因に基づき、同じ結晶性形態について回折図形によって異なり得ることが理解される。当業者ならば、ピーク強度における差異にもかかわらず、特定の結晶形態はその特徴的ピーク（複数可）によって同定され得ることを理解するであろう。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）：
ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、シリアル番号：２５００－００５４７を持つＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓディスカバリー２５００熱量計（ＤＳＣ）およびシリアル番号：５５００－０１２６を持つディスカバリー５５００（ＴＧＡ）で実施した。ＤＳＣ分析では、ＴｚｅｒｏパンおよびＴｚｅｒｏ蓋の重量を取得および記録した。約１～３ｍｇの材料をＴｚｅｒｏパンに量り入れ、Ｔｚｅｒｏ蓋をピンセットで圧迫した。パンを分析のためにＤＳＣオートサンプラーに移した。分析のための方法は、１０℃／分にて２７５℃までの傾斜であった。参照パンは、同じ手順により、材料なしで調製した。
ＴＧＡ分析では、標準アルミニウム試料パンを白金ＴＧＡパンに入れ、ブランクの風袋の重さを機器で量った。およそ１～５ｍｇの材料を標準アルミニウムパンに添加し、１０℃／分にて最大約４００℃で分析した。ＴＧＡおよびＤＳＣでは、本明細書で報告される温度特色は、プラスまたはマイナス３℃（すなわち、±３℃）だけ変動し得る。
表１１は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１）遊離塩基結晶性形態Ｉについて、２θにおける選択粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）回折図形ピーク位置、ＤＳＣおよびＴＧＡデータを提供する。
Figure 2024511053000084
表１２は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１）遊離塩基結晶性形態Ｉについて、２θにおける粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）回折図形ピーク位置を提供する。
Figure 2024511053000085
Figure 2024511053000086
表１３は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１５）遊離塩基結晶性形態Ｉについて、２θにおける選択粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）回折図形ピーク位置、ＤＳＣおよびＴＧＡデータを提供する。
Figure 2024511053000087
表１４は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１５）遊離塩基結晶性形態Ｉについて、２θにおける粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）回折図形ピーク位置を提供する。
Figure 2024511053000088
Figure 2024511053000089
（実施例７）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－１）の調製、図１３を参照。
Figure 2024511053000090
ステップ１：（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物５－Ａ（３Ｒ，１１ｂＲ））の合成。
アセトン（１．５ｍＬ）中の（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ）、９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。次いで、硫酸ジメチル（１７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。追加で０．１当量の硫酸ジメチルを添加し、混合物を追加で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過して固体を除去し、真空で濃縮した。粗材料をＤＣＭに再溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ）に、ＤＣＭを使用してロードし、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（２５分間かけて０～４０％）で実行して、（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物５－Ａ（３Ｒ，１１ｂＲ）、７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－１）の合成。
０℃に冷却したＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）中の（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物５－Ａ（３Ｒ，１１ｂＲ）、３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、室温に加温し、１時間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で２回洗浄し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ）に、ＤＣＭを使用してロードし、１５分間にわたるヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃ（０～６０％）で実行して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－１、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。１０ｍｇをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣによる追加の精製に提出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.93 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.25 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.81 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H).化合物５－１について観測された（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比は、３３４．２であった。
（実施例８）
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－３）の調製、図１３を参照。
Figure 2024511053000091
ステップ１：（３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物５－Ａ（３Ｓ，１１ｂＳ））の合成。
化合物５－Ａ（３Ｓ，１１ｂＳ）は、化合物５－Ａ（３Ｒ，１１ｂＲ）（実施例７、ステップ１を参照）を調製するために使用したのと同じ手順に従い、化合物２－Ｂ（３Ｒ，１１ｂＲ）の代わりに化合物２－Ｂ（３Ｓ，１１ｂＳ）を使用して調製した。図１３を参照。
ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－３）の合成。
化合物５－３は、化合物５－１（実施例７、ステップ２を参照）を調製するために使用したのと同じ手順に従い、化合物５－Ａ（３Ｒ，１１ｂＲ）の代わりに化合物５－Ａ（３Ｓ，１１ｂＳ）を使用して調製した。化合物５－３について観測された（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比は、３３４．２であった。
（実施例９）
（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－２）の調製、図１４を参照。
Figure 2024511053000092
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の（３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オン（化合物５－Ａ（３Ｒ，１１ｂＲ）、２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を調製し、０℃に冷却した。次いで、水素化トリ－ｓｅｃ－ブチルホウ素リチウム（１Ｍ ＴＨＦ、０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。過剰な試薬を水でクエンチした。得られた水性混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ）に、ＤＣＭを使用してロードし、ヘキサン中漸増勾配のＥｔＯＡｃで実行して、（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－２、１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6.64 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.84 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H).化合物５－２について観測された（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比は、３３４．２であった。
（実施例１０）
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－４）の調製、図１４を参照。
Figure 2024511053000093
（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－４）は、化合物５－２（実施例９を参照）を調製するためと同じ手順に従い、化合物５－Ａ（３Ｒ，１１ｂＲ）の代わりに化合物５－Ａ（３Ｓ，１１ｂＳ）を使用して調製した。化合物５－４について観測された（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比は、３３４．２であった。
（実施例１１）
化合物のＶＭＡＴ２阻害活性を決定するための方法。
ＶＭＡＴ２を阻害する化合物の能力を決定するための技術の例を以下で提供する。これまでに記述されたもの（例えば、Near, (1986), Mol. Pharmacol. 30: 252-57；Teng, et al., J. Neurochem. 71, 258-65, 1998を参照）から手順を適応させた。ヒト血小板からのホモジネートをホモジナイゼーションによって調製し、次いで、これまでに記述された通りの遠心分離（例えば、Hoare et al., (2003) Peptides 24:1881-97を参照）によって洗浄した。
表１５Ａおよび表１５Ｂに収載されている化合物についてのヒトＶＭＡＴ２ Ｋｉ値は、以下の手順を使用して決定した。ＤＭＳＯ中の化合物希釈系列を、粉末ストックから手で、またはＤＭＳＯストックからのいずれかで、Ｖａｎｔａｇｅ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）での連続希釈またはＥｃｈｏ６５５（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用する直接希釈を使用して、発生させた。低結合性９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３６０５番）中０．１４５から０．１５０ｍＬの総体積で、１２種の濃度の試験化合物を、ＶＭＡＴ２結合緩衝剤（ダルベッコリン酸緩衝食塩水、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中のヒト血小板ホモジネート（ウェル当たり３０μｇの膜タンパク質）における１０ｎＭ ３Ｈ－ジヒドロテトラベナジン（3H-dihydrotetrabenezine）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に対して競合させた。２５℃で９０分間にわたるインキュベーション後、結合した放射性リガンドを、ユニフィルター－９６ハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）またはマイクロラボスター（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）のいずれかを使用し、０．１％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／ＢまたはＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターのいずれかへの急速濾過によって収集した。収穫後、フィルタープレートを０．８ｍＬのＶＭＡＴ２結合緩衝液で洗浄し、トップカウントＮＸＴまたはマイクロプレートカウンターマイクロベータ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用するシンチレーション計数によって、結合した放射性リガンドを定量した。１２点濃度応答曲線からのデータを分析して、４パラメーターロジスティック回帰アルゴリズムを使用してＩＣ５０を計算し、ここで、頂部は１００に制約され、底部は０に制約されていた。各化合物についてのＫｉ値は、チェン－プルソフ式を使用し、各実験において使用した血小板および放射性標識のバッチに応じて、３Ｈ－ジヒドロテトラベナジンについて２．５ｎＭまたは４．０６ｎＭのＫｄを利用して計算した。
化合物Ｋｉ（ｎＭ）値を、表１５Ａおよび表１５Ｂに提供する。
Figure 2024511053000094
Figure 2024511053000095
Figure 2024511053000096
図１５から図２１は、式（Ｉ）の代表的な化合物および比較化合物についてのＶＭＡＴ２ Ｋｉ（ｎＭ）値を提供する。ＶＭＡＴ２ Ｋｉ値は、実施例１１に従って決定した。比較化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１８／１９５１２１Ａ１号において記述されている通りに調製した。式（Ｉ）の代表的な化合物は、ＶＭＡＴ２ Ｋｉ値の観点から、比較化合物よりも強力である（例えば、４．１倍から２０．９倍）。
（実施例１２）
オープンフィールド自発運動活性低下（Hypolocomotor Activity）のＶＭＡＴ２阻害剤誘発性低減。
ドーパミン枯渇に対するＶＭＡＴ２阻害剤の効果を、自発運動活性（ＬＭＡ）アッセイを使用して測定した。６０または１２０分間の前処置時間後、雄スプラーグ・ドーリー系ラット（２００～２５０ｇ）を、光電検出器によって囲まれた透明なケージ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れた。ラットの自発運動活性は光電池ビームにおける遮断によって検出され、活性は３０分間におけるビーム遮断の数として定義される。データを、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ；シグマスタットバージョン３．０．１、ＳＰＳＳ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）、続いて、スチューデント・ニューマン・コイルスの事後検定によって有意性について分析した。ＥＤ５０を、化合物４－１（０．２４ｍｇ／ｋｇ、図２２を参照）、化合物４－１５（０．１８ｍｇ／ｋｇ、図２２を参照）、化合物４－２７（０．１４ｍｇ／ｋｇ、図２３を参照）、化合物４－３１（０．３１ｍｇ／ｋｇ、図２４を参照）、化合物４－５０（０．２１ｍｇ／ｋｇ、図２３を参照）および化合物４－５５（０．２９ｍｇ／ｋｇ、図２３を参照）について計算した。
（実施例１３Ａ）
抗精神病活性の条件回避応答アッセイ。
条件回避応答（ＣＡＲ）試験は、化合物の抗精神病活性を評定するための有効かつ信頼できる前臨床モデルであることが示されている。ＣＡＲパラダイムでは、ラットを、二室式シャトルボックス内で、負の強化による条件刺激（聴覚）に応答するように訓練する。聴覚刺激の提示時に動物が他室へ移動することができない場合、ラットが位置している側に軽い足部ショックが与えられる。ラットは、聴覚シグナルの開始時に他室へ移動することにより、軽い足部ショックを回避することを学習し、条件回避応答と呼ばれる。ショックの施行中の他室への横断は、逃避応答と呼ばれる。足部ショックの施行時であってもラットが他室へ移動することができない場合、ラットは逃避失敗をしたとみなされる。多数の研究は、定型および非定型抗精神病薬がＣＡＲを選択的に抑制し、故に、それを潜在的な抗精神病性化合物をスクリーニングするための理想的なアッセイにしていることを示している（例えば、Wadenberg et al., Biobehav. Rev. (1999) 23: 851-62を参照）。
雄ウィスターラットを３から４週間にわたって毎日訓練する。訓練セッションでは、ラットをＣＡＲ双方向シャトルボックスに入れ、２０回の試行の訓練期間が続く。試行は、８０ｄＢホワイトノイズの１０秒提示、続いて、最大２０秒持続する暗号化した０．６ｍＡ足部ショックからなっていた。試行間の間隔は、２０～６０秒の範囲であった。条件刺激が提示されている場合に、ラットは１つのコンパートメントから他へ移動することによりショックを回避することを学習する（条件回避応答）。ラットは、２０回の試行のうち少なくとも１９回において、条件刺激が提示された場合にショックを回避すれば、十分に訓練されたと考えられる。これらの基準を満たさないラットは使用されない。
試験当日、訓練された動物を試験前３０分間わたって試験部屋に馴化させる。次いで、動物たちに化合物を投薬し、ＣＡＲ双方向シャトルボックスに入れる。試験では、各ラットに対して２０回の試行が実施される。各試行において、条件刺激（８０ｄＢホワイトノイズの１０秒提示）、続いて、足部ショック（最大２０秒持続する暗号化した０．６ｍＡ足部ショック）が適用される。条件刺激の提示時に動物が他室へ移動すれば、それは条件回避応答としてスコア付けされる。足部ショックの提示時に動物が移動したならば、それは逃避としてスコア付けされる。足部ショックの提示時に動物が移動することができないならば、それは逃避失敗としてスコア付けされる。抗精神病有効性は、逃避の数における増大によって明白である。データは、配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いて、適切な場合、ボンフェローニ検定による事後比較によって分析される。ｐ＜０．０５であれば効果は有意とみなされる。平均を２上回るまたは下回る標準偏差として定義される外れ値は、検出され、すべての分析から除去される。
（実施例１３Ｂ）
抗精神病活性の条件回避応答（ＣＡＲ）アッセイ。
材料および方法
動物：Ｅｎｖｉｇｏ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）の成熟雄ウィスターラットをこの研究において使用した。ラットをおよそ１５０ｇで受け取り、一意の識別番号を割り当て、換気されたケージに、ケージ当たり２～３匹で群収容した。研究の開始前に、すべてのラットを検査し、手で触れ、秤量して、十分な健康状態および適性を確実にした。研究過程の間、１２／１２ 明／暗サイクルを維持した。室温を２０℃から２３℃の間に、相対湿度を５０％前後に維持した。チャウ食および水が研究期間中にわたって自由に提供された。すべての試験をラットの明サイクル中に行った。
化合物製剤化
化合物４－１（０．０３、０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇ）を０．２５％メチルセルロース中で製剤化し、３ｍＬ／ｋｇの用量体積で試験の１２０分前に経口的に投与した。
化合物４－１５（０．０３、０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇ）を０．２５％メチルセルロース中で製剤化し、３ｍＬ／ｋｇの用量体積で試験の１２０分前に経口的に投与した。
行動試験－条件回避応答
条件回避応答（ＣＡＲ）試験は、抗精神病薬をスクリーニングするための非常に信頼できる動物モデルであることが示されている（Wadenberg & Hicks, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, (1999) 23:851-862を参照）。ＣＡＲパラダイムでは、動物を、負の強化（足部ショック）による条件刺激（聴覚および視覚）に応答するように訓練する。多数の研究は、定型および非定型抗精神病薬がＣＡＲを選択的に抑制し、故に、それを潜在的な抗精神病性化合物をスクリーニングするための理想的なアッセイにしていることを示している（Wadenberg & Hicks, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, (1999) 23:851-862）。
ラットをＣＡＲ双方向シャトルボックスに入れ、２０回の試行の訓練期間が続いた。試行は、８０ｄＢホワイトノイズの１０秒提示、続いて、最大２０秒持続する暗号化した０．６ｍＡ足部ショックからなっていた。試行間の間隔は、２０～６０秒の範囲であった。手がかりが提示されている場合に、ラットは１つのコンパートメントから他へ移動することによりショックを回避することを学習した。そうすることができなかったならば、ラットは足部ショックを受け、その間に、ショックから逃避するためにコンパートメントを横断した可能性が最も高い。最後に、コンパートメントから出ることができなかったならば、ラットは全２０秒間の足部ショックに耐える。以下の測定がアッセイから捕捉された：
回避応答：ラットが手がかり刺激（ＣＳ）提示中に１つのコンパートメントから他へ移動した場合。回避応答の減少は効果的な用量の抗精神病薬の典型的なサインである。
逃避失敗：ラットが２０秒間の足部ショック中に他のコンパートメントへ移動することができなかった場合。
データ分析
回避応答データは、回避応答の数および薬物試験前の３つのベースライン応答に基づく回避応答のパーセントとして表現された。逃避失敗は、試験セッション中における失敗の総数として表現された。
体重および回避データは、配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いて、適切な場合、ダネットの事後比較によって分析した。逃避失敗は、クラスカル・ウォリスノンパラメトリック分析法、続いて、適切な場合、ダンの事後比較によって分析した。結果を平均±ＳＥＭとして報告する。ｐ＜０．０５であれば効果は統計的に有意とみなされた。
化合物４－１（０．５５ｍｇ／ｋｇ）についてＥＤ５０を計算した。化合物４－１５（０．４４ｍｇ／ｋｇ）についてもＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）を計算した。加えて、化合物４－１または化合物４－１５のいずれかで処置したラットは、０．３ｍｇ／ｋｇで逃避失敗の有意な増大なしに回避の低減を見せることが観測された。
（実施例１４）
ヒト肝ミクロソームにおける化合物の安定性を決定するための方法。
試験化合物（０．５μＭ）を、ヒト由来のプールされた男女混合肝ミクロソーム（総タンパク質０．５ｍｇ／ｍＬ）とともに、５０ｍＭ、ｐＨ７．４のリン酸カリウム緩衝剤、３ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＮＡＤＰ、５ｍＭのグルコース－６－リン酸および１単位／ｍＬのグルコース－６－リン酸脱水素酵素を含有するＮＡＤＰＨ生成系の存在下、３７℃でインキュベートした。すべての濃度は、１２５μＬの最終インキュベーション体積に対してのものであった。インキュベーションは、水浴中、３７℃で０、５、１０、２０、４０および６０分間にわたって行い、１５０μＬの内部標準含有氷冷アセトニトリルと急速混合することによって終了させた。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に、沈殿したタンパク質を遠心分離によって除去した。得られた上清画分のアリコートを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳモニタリングにより、親化合物の枯渇について分析した。ＸＬｆｉｔ科学曲線当てはめソフトウェア（ＩＤＢＳ Ｌｔｄ．、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）を使用して、結果として生じたピーク面積比対時間データを非線形回帰に当てはめ、傾きから排出半減期（ｔ１／２、分）を計算した。薬物動態パラメーターは、Obach et al. (J. Pharmcol. Exp. Ther. 1997; 283: 46.58)によって記述されている方法を使用して予測した。簡潔に述べると、固有クリアランスの値を排出半減期データから計算し、次いで、動物全体において期待されるクリアランスを表すようにスケーリングした、表１６（ヒト）を参照。計算した追加の値は、予測される抽出率および予測される最大バイオアベイラビリティを含んでいた。
非常に安定な化合物では、ＨＬＭ法により計算されるｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期は、４２０分が最大である。したがって、これらの安定な化合物では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期は少なくとも４２０分であるがより大きくなり得る。さらに、これらの安定な化合物では、予測される全身クリアランスおよびスケーリングされた固有クリアランスはそれぞれ少なくとも２．５９および２．９７であるがより低くなり得、予測される最大バイオアベイラビリティ（％Ｆ）は少なくとも８７であるがより高くなり得る。
Figure 2024511053000097
Figure 2024511053000098
上述した種々の実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書において言及されるおよび／または出願データシートに収載されているすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、必要ならば、種々の特許、出願および刊行物の概念を用いてまたさらなる実施形態を提供するように修正され得る。
上記の詳細な記述に照らして、これらおよび他の変更が実施形態に対して為され得る。概して、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲において開示されている具体的な実施形態に限定するものとして解釈されるべきではなく、すべての考えられる実施形態を、そのような特許請求の範囲が権利を有する全範囲の均等物とともに含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示によって限定されない。

Claims (138)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024511053000099
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、Ｒ２Ａ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２Ｂまたは－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ２Ｃであり、
    Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであり、
    各ＲＡは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルスルファモイル、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ４アルキル、ハロＣ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、４～７員のヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択され、
    Ｒ２Ｂは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員のヘテロアリールまたは４～７員のヘテロシクリルであり、
    各ＲＢは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルスルホニル、オキソおよび－ＯＨからなる群から独立して選択され、
    Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであり、
    各ＲＣは、独立して、－ＣＮまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｎは、１、２または３である］。
  2. 前記化合物が、式（Ｉａ）：
    Figure 2024511053000100
     を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. 前記化合物が、式（Ｉｃ）：
    Figure 2024511053000101
     を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  4. 前記化合物が、式（Ｉｅ）：
    Figure 2024511053000102
     を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  5. 前記化合物が、式（Ｉｇ）：
    Figure 2024511053000103
     を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ１がＲ２Ａである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
    一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。
  7. Ｒ２Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているＣ２～Ｃ４アルケニルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ２Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているメチルアリルである、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  9. ＲＡがハロゲンである、請求項７もしくは８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. ＲＡがフルオロである、請求項７から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ２Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のメチルで置換されているプロパ－２－エン－１－イルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ２Ａがメチルアリルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ２Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｒ２Ａが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、ｎ－ブチル、エチル、２－エチルブチル、ｎ－プロピル、プロパン－２－イル、２－メチルプロピル、メチルまたはｎ－ペンチルである、請求項１３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  15. 各ＲＡが、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルスルファモイル、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルコキシ、ハロＣ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、４～７員のヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される、請求項１３もしくは１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  16. 各ＲＡが、メトキシ、メチルアミノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ、メチル（トリフルオロメチル）アミノ、モルホリノ、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される、請求項１３もしくは１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  17. Ｒ２Ａが、それぞれ非置換であるかまたはＣ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４ジアルキルスルファモイル、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルコキシ、ハロＣ２～Ｃ４ジアルキルアミノ、４～７員のヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキソからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＡで置換されている、ｎ－ブチル、エチル、２－エチルブチル、ｎ－プロピル、プロパン－２－イル、２－メチルプロピル、メチルまたはｎ－ペンチルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｒ２Ａが、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、エチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、プロパン－２－イル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、メチル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシブチル、４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、２，３－ジヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチル、シアノメチル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル、２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロピル、２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２－オキソエチル、３－（メチルスルホニル）プロピル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）メチル、２－メトキシプロピル、２－エチル－２－ヒドロキシブチル、３－クロロ－３，３－ジフルオロプロピル、２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル、５，５，５－トリフルオロペンチル、または４，４，４－トリフルオロブチルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  19. Ｒ２Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  20. Ｒ２Ａが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  21. 各ＲＡが、ハロゲンおよびハロＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１９もしくは２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  22. 各ＲＡが、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  23. Ｒ２Ａが、それぞれ非置換であるかまたはフルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＡで置換されている、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  24. Ｒ２Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、２－フルオロシクロペンチルまたは３，３－ジフルオロシクロペンチルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  25. Ｒ２Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている４～７員のヘテロシクリルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  26. Ｒ２Ａが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されている、アゼチジン－３－イル、オキセタン－３－イルまたはピロリジン－３－イルである、請求項２５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  27. 各ＲＡが、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される、請求項２５もしくは２６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  28. ＲＡが、メチル、２，２，２－トリフルオロエチルおよびオキソからなる群から独立して選択される、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  29. Ｒ２Ａが、それぞれ非置換であるかまたはメチル、２，２，２－トリフルオロエチルおよびオキソからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＡで置換されている、アゼチジン－３－イル、オキセタン－３－イルまたはピロリジン－３－イルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  30. Ｒ２Ａが、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イルまたは１－メチルアゼチジン－３－イルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  31. Ｒ２Ａが、メチルアリル、ｎ－ブチル、エチル、２－エチルブチル、ｎ－プロピル、プロパン－２－イル、２－メチルプロピル（イソブチル）、メチル、ｎ－ペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン－３－イル、オキセタン－３－イルまたはピロリジン－３－イルであり；それぞれ非置換であるかまたはメトキシ、メチルアミノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ、メチル（トリフルオロメチル）アミノ、モルホリノ、－ＣＮ、－ＯＨ、トリフルオロメチル、メチル、２，２，２－トリフルオロエチルおよびオキソからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＡで置換されている、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  32. Ｒ２Ａが、メチルアリル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、エチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、プロパン－２－イル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、メチル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシブチル、４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、２，３－ジヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチル、シアノメチル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル、２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロピル、２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２－オキソエチル、３－（メチルスルホニル）プロピル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）メチル、２－メトキシプロピル、２－エチル－２－ヒドロキシブチル、３－クロロ－３，３－ジフルオロプロピル、２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、２－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル、１－メチルアゼチジン－３－イル、５，５，５－トリフルオロペンチル、または４，４，４－トリフルオロブチルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  33. Ｒ１が－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２Ｂである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  34. ｍが０である、請求項３３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  35. ｍが１である、請求項３３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  36. ｍが２である、請求項３３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  37. ｍが３である、請求項３３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  38. ｍが４である、請求項３３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  39. Ｒ２Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されているアリールである、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  40. Ｒ２Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されているフェニルである、請求項３９に記載の化合物。
  41. 各ＲＢが、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルキル、ハロＣ１～Ｃ４アルキルスルホニルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される、請求項３９もしくは４０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  42. 各ＲＢが、フルオロ、トリフルオロメチル、（ジフルオロメチル）スルホニルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  43. Ｒ２Ｂが、非置換であるかまたはフルオロ、トリフルオロメチル、（ジフルオロメチル）スルホニルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＢで置換されているフェニルである、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  44. Ｒ２Ｂが、フェニル、４－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニルまたは３－シアノフェニルである、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  45. Ｒ２Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  46. Ｒ２Ｂが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルである、請求項４５に記載の化合物。
  47. 各ＲＢが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、ハロＣ１～Ｃ４アルキルおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される、請求項４５もしくは４６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  48. 各ＲＢが、エチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  49. Ｒ２Ｂが、それぞれ非置換であるかまたはエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＢで置換されている、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルである、請求項３３から３８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  50. Ｒ２Ｂが、１－ヒドロキシシクロブチル、シクロプロピル、１－シアノシクロプロピル、１－フルオロシクロプロピル、シクロブチル、１－シアノシクロブチル、１－（シアノメチル）シクロプロピル、４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル、２－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル、３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル、１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル、２－エチルシクロプロピル、１－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロプロピル、１－（メチルスルホニル）シクロプロピル、または２，２－ジフルオロシクロプロピルである、請求項３３から３８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  51. Ｒ２Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている５～１０員のヘテロアリールである、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  52. Ｒ２Ｂが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、フラン－２－イル、イミダゾール－１－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、ピラジン－２－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イルまたはチアゾール－４－イルである、請求項５１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  53. 各ＲＢが、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される、請求項５１もしくは５２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  54. 各ＲＢが、メチルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  55. Ｒ２Ｂが、それぞれ非置換であるかまたはメチルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＢで置換されている、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、フラン－２－イル、イミダゾール－１－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、ピラジン－２－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イルまたはチアゾール－４－イルである、請求項３３から３８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  56. Ｒ２Ｂが、イミダゾール－１－イル、５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル、５－シアノフラン－２－イル、イソオキサゾール－３－イル、オキサゾール－４－イル、６－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イル、イソオキサゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イルまたは１Ｈ－テトラゾール－５－イルである、請求項３３から３８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  57. Ｒ２Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている４～７員のヘテロシクリルである、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  58. Ｒ２Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、アゼチジン－３－イル、１，４－ジオキセパン－６－イルまたはテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルである、請求項５７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  59. 各ＲＢが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、オキソおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される、請求項５７もしくは５８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  60. 各ＲＢが、メチル、フルオロ、オキソおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  61. Ｒ２Ｂが、それぞれ非置換であるかまたはメチル、フルオロ、オキソおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＢで置換されている、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、アゼチジン－３－イル、１，４－ジオキセパン－６－イルまたはテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルである、請求項３３から３８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  62. Ｒ２Ｂが、３－フルオロオキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル、１－シアノピペリジン－４－イル、１－メチルアゼチジン－３－イル、６－フルオロ－１，４－ジオキセパン－６－イルまたは１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルである、請求項３３から３８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  63. Ｒ２Ｂが、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，４－ジオキセパン－６－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、アゼチジン－３－イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、フラン－２－イル、イミダゾール－１－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、オキサゾール－４－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、フェニル、ピペリジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イル、ピロリジン－１－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル、またはチアゾール－４－イルであり；それぞれ非置換であるかまたは－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＮ、ジフルオロメチル、エチル、フルオロ、メチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、－ＯＨ、オキソ、フェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されている、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  64. Ｒ２Ｂが、１－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロプロピル、１－（シアノメチル）シクロプロピル、１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル、１－（メチルスルホニル）シクロプロピル、１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル、１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１－シアノシクロブチル、１－シアノシクロプロピル、１－シアノピペリジン－４－イル、１－フルオロシクロブチル、１－フルオロシクロプロピル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１－ヒドロキシシクロブチル、１－メチルアゼチジン－３－イル、２－エチルシクロプロピル、２－フルオロシクロペンチル、３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、３－フルオロオキセタン－３－イル、３－フルオロフェニル、３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル、４－（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル、４－フルオロフェニル、５－シアノフラン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル、６－シアノピリジン－２－イル、６－フルオロ－１，４－ジオキセパン－６－イル、シクロブチル、シクロプロピル、イミダゾール－１－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、オキサゾール－４－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、フェニル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イル、または３－シアノフェニルである、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  65. Ｒ１が－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ２Ｃである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  66. ｎが１である、請求項６５に記載の化合物。
  67. ｎが２である、請求項６５に記載の化合物。
  68. ｎが３である、請求項６５に記載の化合物。
    一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである。
  69. Ｒ２Ｃが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されているＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  70. Ｒ２Ｃが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている、エチル、イソプロピルまたはメチルである、請求項６９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  71. 各ＲＣが、独立して、－ＣＮまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項６９もしくは７０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  72. 各ＲＣが、シクロプロピルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される、請求項６９から７１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  73. Ｒ２Ｃが、それぞれ非置換であるかまたはシクロプロピルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１つもしくは複数のＲＣで置換されている、エチル、イソプロピルまたはメチルである、請求項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  74. Ｒ２Ｃが、メチル、シアノ（シクロプロピル）メチル、２－シアノプロパン－２－イル、シアノメチルまたは１－シアノエチルである、請求項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  75. Ｒ２Ｃが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、請求項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  76. Ｒ２Ｃが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されているシクロブチルである、請求項７５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  77. 各ＲＣが－ＣＮである、請求項７５または７６に記載の化合物。
  78. Ｒ２Ｃが、非置換であるかまたは１つもしくは複数の－ＣＮで置換されているシクロブチルである、請求項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  79. Ｒ２Ｃが１－シアノシクロブチルである、請求項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ２Ｃが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている４～７員のヘテロシクリルである、請求項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  81. Ｒ２Ｃが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている、オキセタン－３－イルまたはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである、請求項８０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  82. ＲＣが－ＣＮである、請求項８０もしくは８１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  83. Ｒ２Ｃが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数の－ＣＮで置換されている、オキセタン－３－イルまたはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである、請求項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  84. Ｒ２Ｃが、オキセタン－３－イルまたは４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである、請求項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  85. Ｒ２Ｃが、それぞれ非置換であるかまたはシクロプロピルおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されている、エチル、イソプロピル、メチル、シクロブチル、オキセタン－３－イルまたはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである、請求項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  86. Ｒ２Ｃが、メチル、シアノ（シクロプロピル）メチル、２－シアノプロパン－２－イル、シアノメチル、１－シアノエチル、１－シアノシクロブチル、オキセタン－３－イルまたは４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである、請求項６５から６８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  87. Ｒ１が、メチルアリル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、エチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、プロパン－２－イル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、メチル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシブチル、４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、２，３－ジヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチル、シアノメチル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル、２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロピル、２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２－オキソエチル、３－（メチルスルホニル）プロピル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）メチル、２－メトキシプロピル、２－エチル－２－ヒドロキシブチル、３－クロロ－３，３－ジフルオロプロピル、２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、２－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル、１－メチルアゼチジン－３－イル、（１－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロプロピル）メチル、（１－（シアノメチル）シクロプロピル）メチル、（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メチル、（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル、（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル、（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル、（１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル、（１－シアノシクロブチル）メチル、（１－シアノシクロプロピル）メチル、（１－シアノピペリジン－４－イル）メチル、（１－フルオロシクロブチル）メチル、（１－フルオロシクロプロピル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル、（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル、（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル、（２－エチルシクロプロピル）メチル、（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル、（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル、（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル、（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル、（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、（５－シアノフラン－２－イル）メチル、（５－シアノピリジン－２－イル）メチル、（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル、（６－シアノピリジン－２－イル）メチル、（６－フルオロ－１，４－ジオキセパン－６－イル）メチル、（イソオキサゾール－３－イル）メチル、（イソオキサゾール－５－イル）メチル、（オキサゾール－４－イル）メチル、（オキセタン－２－イル）メチル、（オキセタン－３－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、２－（１－シアノシクロプロピル）エチル、２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル、２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチル、３－フルオロベンジル、４－（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－フルオロベンジル、ベンジル、シクロプロピルメチル、ピリミジン－２－イルメチル、（２－シアノプロパン－２－イル）オキシ）エチル、２－（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル、２－（１－シアノシクロブトキシ）エチル、２－（１－シアノエトキシ）エチル、２－（シアノ（シクロプロピル）メトキシ）エチル、２－（シアノメトキシ）エチル、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エチル、２－メトキシエチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、３－シアノベンジル、４－フルオロフェネチル、シクロブチルメチル、４，４，４－トリフルオロブチル、または（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  88. Ｒ１が、メチルアリル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、エチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、プロパン－２－イル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、メチル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシブチル、４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、２，３－ジヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチル、シアノメチル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル、２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロピル、２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２－オキソエチル、３－（メチルスルホニル）プロピル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）メチル、２－メトキシプロピル、２－エチル－２－ヒドロキシブチル、３－クロロ－３，３－ジフルオロプロピル、２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、２－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル、１－メチルアゼチジン－３－イル、５，５，５－トリフルオロペンチル、または４，４，４－トリフルオロブチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  89. Ｒ１が、（１－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロプロピル）メチル、（１－（シアノメチル）シクロプロピル）メチル、（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メチル、（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル、（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル、（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル、（１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル、（１－シアノシクロブチル）メチル、（１－シアノシクロプロピル）メチル、（１－シアノピペリジン－４－イル）メチル、（１－フルオロシクロブチル）メチル、（１－フルオロシクロプロピル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル、（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル、（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル、（２－エチルシクロプロピル）メチル、（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル、（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル、（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル、（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル、（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、（５－シアノフラン－２－イル）メチル、（５－シアノピリジン－２－イル）メチル、（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル、（６－シアノピリジン－２－イル）メチル、（６－フルオロ－１，４－ジオキセパン－６－イル）メチル、（イソオキサゾール－３－イル）メチル、（イソオキサゾール－５－イル）メチル、（オキサゾール－４－イル）メチル、（オキセタン－２－イル）メチル、（オキセタン－３－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、２－（１－シアノシクロプロピル）エチル、２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル、２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチル、２－フルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、３－フルオロベンジル、４－（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－フルオロベンジル、ベンジル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル（テトラヒドロフラン－３－イル）、ピリミジン－２－イルメチル、３－シアノベンジル、４－フルオロフェネチル、シクロブチルメチル、または（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  90. Ｒ１が、（２－シアノプロパン－２－イル）オキシ）エチル、２－（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル、２－（１－シアノシクロブトキシ）エチル、２－（１－シアノエトキシ）エチル、２－（シアノ（シクロプロピル）メトキシ）エチル、２－（シアノメトキシ）エチル、２－（オキセタン－３－イルオキシ）エチルまたは２－メトキシエチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  91. 以下の化合物：
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１）；
    （２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－９－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２）；
    （２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－９－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３）；
    （２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－４）；
    （２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５）；
    （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－９－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－６）；
    （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－９－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－７）；
    （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－８）；
    （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－９）；
    （２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１０）；
    （２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１１）；
    （２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１２）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１４）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１５）；
    （２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１６）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－エトキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（２－フルオロエトキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）エトキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメトキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（オキセタン－３－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２２）；
    １－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）シクロブタン－１－カルボニトリル（化合物４－２３）；
    ２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝アセトニトリル（化合物４－２４）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（１－ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２６）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－シクロプロポキシ－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（３－フルオロプロポキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２８）；
    １－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（化合物４－２９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（オキセタン－３－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（１－フルオロシクロプロピル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－シクロブトキシ－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３２）；
    ２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物４－３３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３４）；
    ２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物４－３５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メトキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３６）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（プロパン－２－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（エトキシ－ｄ５）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－４０）；
    ４－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）オキサン－４－カルボニトリル（化合物４－４１）；
    １－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）シクロブタン－１－カルボニトリル（化合物４－４２）；
    ２－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）－２－シクロプロピルアセトニトリル（化合物４－４３）；
    ２－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）－２－メチルプロパンニトリル（化合物４－４４）；
    １－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（化合物４－４５）；
    ２－［１－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル（化合物４－４６）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－４７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－４８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－４９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（メトキシ－ｄ３）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５２）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５４）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２－メチルプロパ－２－エン－１－イル）オキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５６）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－｛［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシブトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５８）；
    ５－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）フラン－２－カルボニトリル（化合物４－５９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－６０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（１－フルオロシクロブチル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－６１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－６２）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－６３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－６４）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（２－クロロ－２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－６５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－６６）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－｛［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］メトキシ｝－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－６７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシブトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－６８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（１，２－オキサゾール－３－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－６９）；
    ２－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）アセトニトリル（化合物４－７０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－７１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（６－フルオロ－１，４－ジオキセパン－６－イル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－７２）；
    ４－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニトリル（化合物４－７３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－７４）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（１，３－オキサゾール－４－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－７５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－［（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－７６）；
    ６－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）ピリジン－２－カルボニトリル（化合物４－７７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－｛［３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ｝－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－７８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－７９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－｛［１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メトキシ｝－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－８０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－８１）；
    ６－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）ピリジン－３－カルボニトリル（化合物４－８２）；
    （２Ｒ）－３－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝プロパン－１，２－ジオール（化合物４－８３）；
    ２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミド（化合物４－８４）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（３－メタンスルホニルプロポキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－８５）；
    １－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンスルホンアミド（化合物４－８６）；
    ３－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン（化合物４－８７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（シクロプロピルメトキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－８８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－８９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－エチルシクロプロピル］メトキシ｝－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－９０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２Ｒ）－２－メトキシプロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－９１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２Ｓ）－２－メトキシプロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－９２）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（２－エチル－２－ヒドロキシブトキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－９３）；
    １－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）シクロプロピルメタンスルホネート（化合物４－９４）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（１，２，４－オキサジアゾール－５－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－９５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（１－メタンスルホニルシクロプロピル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－９６）；
    ４－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物４－９７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（２－ヒドロキシエトキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－９８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－９９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２－フルオロシクロペンチル）オキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１００）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）オキシ］－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１０１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－［（４－ジフルオロメタンスルホニルフェニル）メトキシ］－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１０２）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（３－クロロ－３，３－ジフルオロプロポキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１０３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１０４）；
    ２－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）プロパンニトリル（化合物４－１０５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（｛３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝メトキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１０６）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（ピリジン－３－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１０７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（ピリミジン－２－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１０８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（１，２－オキサゾール－５－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１０９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルメトキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１１０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１１１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１１２）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［２－ヒドロキシ－３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１１３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１１４）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（５，５，５－トリフルオロペンチル）オキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１１５）；
    ３－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル（化合物４－１１６）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［２－（４－フルオロフェニル）エトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１１７）；
    （２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（１－フルオロシクロプロピル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１１８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（シクロブチルメトキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１１９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１２０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１２１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－１）；
    （２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－２）；
    （２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－３）；および
    （２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－４）
    から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  92. Ｒ１が、Ｒ２Ａ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ２Ｂまたは－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ２Ｃであり、
    Ｒ２Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＡで置換されているＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    各ＲＡが、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択され、
    Ｒ２Ｂが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されている、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４～６員のヘテロシクリルであり、
    各ＲＢが、フルオロ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮおよび－ＯＨからなる群から独立して選択され、
    Ｒ２Ｃが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
    各ＲＣが、独立して、－ＣＮまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    ｍが、０、１、２または３であり、
    ｎが、１、２または３である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  93. 前記化合物が、式（Ｉａ）：
    Figure 2024511053000104
     を有する、請求項９２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  94. Ｒ２Ａが、非置換であるかまたは１、２、３もしくは４つのＲＡで置換されているＣ１～Ｃ４アルキルであり、各ＲＡが、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される、請求項９２もしくは９３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  95. Ｒ２Ａが、非置換であるかまたは１つ、２つもしくは３つのＲＡで置換されているＣ１～Ｃ４アルキルであり、各ＲＡが、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される、請求項９４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  96. Ｒ２ＡがＣ２～Ｃ４アルキルである、請求項９４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  97. Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項９４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  98. Ｒ２Ａが、１つ、２つまたは３つのフルオロで置換されているＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項９４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  99. Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項９４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  100. Ｒ２Ａが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項９４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  101. Ｒ２Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＢで置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、各ＲＢが、フルオロ、ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される、請求項９２もしくは９３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  102. Ｒ２Ｂが、それぞれ非置換であるかまたは１つもしくは２つのフルオロで置換されている、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項１０１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  103. Ｒ２Ｂが、酸素および硫黄から選択される１個の環形成ヘテロ原子を有する４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、前記４～５員の単環式ヘテロシクリルが、非置換であるかまたは１つもしくは複数のＲＢで置換されており、各ＲＢが、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される、請求項９２もしくは９３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  104. Ｒ２Ｂが、１個の環形成酸素を有するＣ３～Ｃ４の４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、前記４～５員の単環式ヘテロシクリルが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＢで置換されており、各ＲＢが、フルオロおよび－ＯＨからなる群から独立して選択される、請求項１０３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  105. Ｒ２Ｂが、１個の環形成酸素を有する４～５員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、前記４～５員の単環式ヘテロシクリルが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのフルオロで置換されている、請求項１０４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  106. Ｒ２Ｂが、それぞれ非置換であるかまたは１つのフルオロで置換されている、オキセタン－３－イルまたはオキソラン－３－イルである、請求項１０５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  107. Ｒ２Ｃが、それぞれ１つ、２つ、３つまたは４つのＲＣで置換されている、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、各ＲＣが、独立して、－ＣＮまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項９２もしくは９３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  108. Ｒ２Ｃが、１つの－ＣＮで置換されているシクロブチルである、請求項１０７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  109. Ｒ２Ｃが、１つの－ＣＮおよび１つのＣ３～Ｃ５シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１０７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  110. Ｒ２Ｃが、１つの－ＣＮおよび１つのＣ３～Ｃ４シクロアルキルで置換されているＣ１～Ｃ２アルキルである、請求項１０９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  111. Ｒ２Ｃが、１つの－ＣＮおよび１つのシクロプロピルで置換されているＣ１～Ｃ２アルキルである、請求項１１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  112. Ｒ２Ｃが、１つの－ＣＮで置換されているＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１０９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  113. ｍが、０、１または２である、請求項９２、９３および１０１から１０６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  114. ｍが、０または１である、請求項９２、９３および１０１から１０６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  115. ｍが１である、請求項９２、９３および１０１から１０６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  116. ｍが０である、請求項９２、９３および１０１から１０６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  117. ｎが、１または２である、請求項９２、９３および１０７から１１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  118. ｎが１である、請求項９２、９３および１０７から１１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  119. 以下の化合物：
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１４）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－４９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（２－フルオロエトキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－エトキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（プロパン－２－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－４７）；
    １－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（化合物４－４５）；
    ２－［１－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル（化合物４－４６）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－シクロプロポキシ－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（１－ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－シクロブトキシ－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３２）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（オキセタン－３－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（オキセタン－３－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２２）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５４）；
    １－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）シクロブタン－１－カルボニトリル（化合物４－２３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（１－フルオロシクロプロピル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３１）；
    ２－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）－２－シクロプロピルアセトニトリル（化合物４－４３）；
    ２－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）－２－メチルプロパンニトリル（化合物４－４４）；および
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２６）
    から選択される、請求項９２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  120. 以下の化合物：
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１４）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（２Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－４９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（２－フルオロエトキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１８）；および
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３９）
    から選択される、請求項９２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  121. 以下の化合物：
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９，１０－ジメトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物５－１）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－エトキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（プロパン－２－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３８）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５５）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－４７）；
    １－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（化合物４－４５）；
    ２－［１－（｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル（化合物４－４６）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－シクロプロポキシ－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２７）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（１－ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２５）；および
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９－シクロブトキシ－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３２）
    から選択される、請求項９２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  122. 以下の化合物：
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（オキセタン－３－イルオキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３０）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（オキセタン－３－イルメトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２２）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－１９）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－５４）；
    １－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）シクロブタン－１－カルボニトリル（化合物４－２３）；
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－９－［（１－フルオロシクロプロピル）メトキシ］－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－３１）；
    ２－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）－２－シクロプロピルアセトニトリル（化合物４－４３）；
    ２－（２－｛［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－２－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－９－イル］オキシ｝エトキシ）－２－メチルプロパンニトリル（化合物４－４４）；および
    （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－（２，２－ジメチルプロピル）－１０－メトキシ－９－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物４－２６）
    から選択される、請求項９２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  123. 医薬組成物、製剤、単位剤形およびキットから選択される医薬製品であって、それぞれが、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬製品。
  124. 医薬組成物、製剤、単位剤形およびキットから選択される医薬製品であって、それぞれが、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬製品。
  125. 請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
  126. それを必要とする対象において小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害を処置する方法であって、前記対象に、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  127. それを必要とする対象において小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害を処置する方法であって、前記対象に、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、ここで、前記ＶＭＡＴ２疾患または障害が、運動失調または脊髄性筋萎縮症；舞踏病；先天性奇形、変形または異常；認知症；口腔、唾液腺または顎骨疾患；ジスキネジア；ジストニア；内分泌、栄養または代謝性疾患；てんかん；習慣または衝動性障害；ハンチントン病または関連障害；気分または精神病性障害；神経症性、ストレス関連および身体表現性障害；大脳基底核の変性疾患；錐体外路および運動障害；神経または精神疾患または障害；神経系または運動機能障害；パーキンソン病／パーキンソニズム障害；小児期発症行動および情動障害；広汎性発達障害；ならびに物質乱用または依存障害から選択される、方法。
  128. それを必要とする対象において神経または精神疾患または障害を処置する方法であって、前記対象に、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  129. それを必要とする対象において神経または精神疾患または障害を処置する方法であって、前記対象に、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、ここで、前記神経または精神疾患または障害が、多動性運動障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ・ナイハン症候群に関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病に関連する興奮、脆弱Ｘ症候群または脆弱Ｘ関連振戦／失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、および有棘赤血球舞踏病からなる群から選択される、方法。
  130. 小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害を処置するための医薬の製造における、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物の使用。
  131. 運動失調または脊髄性筋萎縮症；舞踏病；先天性奇形、変形または異常；認知症；口腔、唾液腺または顎骨疾患；ジスキネジア；ジストニア；内分泌、栄養または代謝性疾患；てんかん；習慣または衝動性障害；ハンチントン病または関連障害；気分または精神病性障害；神経症性、ストレス関連および身体表現性障害；大脳基底核の変性疾患；錐体外路および運動障害；神経または精神疾患または障害；神経系または運動機能障害；パーキンソン病／パーキンソニズム障害；小児期発症行動および情動障害；広汎性発達障害；ならびに物質乱用または依存障害から選択される小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害を処置するための医薬の製造における、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物の使用。
  132. 神経または精神疾患または障害を処置するための医薬の製造における、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物の使用。
  133. 多動性運動障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ・ナイハン症候群に関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病に関連する興奮、脆弱Ｘ症候群または脆弱Ｘ関連振戦／失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、および有棘赤血球舞踏病からなる群から選択される神経または精神疾患または障害を処置するための医薬の製造における、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物の使用。
  134. 療法によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物。
  135. 小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害を処置するための方法において使用するための、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物。
  136. 運動失調または脊髄性筋萎縮症；舞踏病；先天性奇形、変形または異常；認知症；口腔、唾液腺または顎骨疾患；ジスキネジア；ジストニア；内分泌、栄養または代謝性疾患；てんかん；習慣または衝動性障害；ハンチントン病または関連障害；気分または精神病性障害；神経症性、ストレス関連および身体表現性障害；大脳基底核の変性疾患；錐体外路および運動障害；神経または精神疾患または障害；神経系または運動機能障害；パーキンソン病／パーキンソニズム障害；小児期発症行動および情動障害；広汎性発達障害；ならびに物質乱用または依存障害から選択される小胞モノアミン輸送体－２（ＶＭＡＴ２）疾患または障害を処置するための方法において使用するための、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物。
  137. 神経または精神疾患または障害を処置するための方法において使用するための、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物。
  138. 多動性運動障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ・ナイハン症候群に関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病に関連する興奮、脆弱Ｘ症候群または脆弱Ｘ関連振戦／失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、および有棘赤血球舞踏病からなる群から選択される神経または精神疾患または障害を処置するための方法において使用するための、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩；請求項１２３もしくは１２４に記載の医薬製品；または請求項１２５に記載の医薬組成物。
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