TW202304901A - Vmat2抑制劑及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明大體上係關於VMAT2抑制劑化合物、組合物及與其相關之方法。
Description
本發明大體上係關於VMAT2抑制劑化合物、組合物及與其相關之方法。
多巴胺系統失調為對於若干中樞神經系統(central nervous system；CNS)病症(包括神經及精神疾病及病症)不可缺少之條件。此等神經及精神疾病及病症包括過動性運動障礙及病狀，諸如精神分裂症及情緒障礙。運輸蛋白蛋白質囊泡單胺運輸蛋白-2 (vesicular monoamine transporter-2；VMAT2)在突觸前多巴胺釋放中發揮重要作用且調節自細胞質至突觸囊泡之單胺吸收以供儲存及釋放。
數十年來，(±)-四苯那嗪(Tetrabenazine) ((±)-TBZ)一直被用作藥物。(±)-TBZ報導為一種藉由VMAT2吸收兒茶酚胺之強效可逆的抑制劑(IC
50= 3.2 nM) (參見例如Scherman等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1983) 80:584-8)，且當前用於治療各種過動性病症。(±)-TBZ對VMAT2之抑制引起活體內消耗腦單胺(參見例如Pettibone等人, Eur. J. Pharmacol. (1984) 102:431-6)。(±)-TBZ亦抑制大鼠腦中之突觸前及突觸後多巴胺受體(參見例如Login等人, (1982) Ann. Neurology 12:257-62；Reches等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225:515-521)。在經口投與至人類之後，(±)-TBZ呈現廣泛首過代謝，其中在全身循環中觀測到很少或沒有(±)-TBZ。因此，認為(±)-TBZ之藥理學活性主要係由活性代謝物介導。(±)-TBZ具有兩個對掌性中心且為兩種立體異構物之外消旋混合物。已判定(±)-TBZ活體內由羰基還原酶快速且充分地代謝為3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(亦稱為二氫四苯那嗪(DHTBZ))之四種代謝立體異構物。已在諸如WO2008/058261實例7中報導VMAT2之此等四種代謝物之抑制常數。如所示，四種DHTBZ異構物中僅兩種([+]-α-DHTBZ及[+]-β-DHTBZ)顯示作為VMAT2抑制劑之顯著效能。
| (±)-TBZ代謝物 | pKi | Ki |
| [+]-α-DHTBZ (2 R,3 R,11b R) | 8.7 ± 0.2 (n=6) | 1.9 nM |
| [+]-β-DHTBZ (2 S,3 R,11b R) | 7.9 ± 0.1 (n=5) | 13 nM |
| [-]-α-DHTBZ (2 S,3 S,11b S) | 6.7 ± 0.1 (n=3) | 202 nM |
| [-]-β-DHTBZ (2 R,3 S,11b S) | 6.1 ± 0.1 (n=4) | 714 nM |
在投與(±)-TBZ之患者中，[-]-α-DHTBZ (2
S,3
S,11b
S-DHTBZ)及[+]-β-DHTBZ (2
S,3
R,11b
R-DHTBZ)為最豐富的DHTBZ異構物，而[-]-β-DHTBZ (2
R,3
S,11b
S-DHTBZ)及[+]-α-DHTBZ (2
R,3
R,11b
R-DHTBZ)作為次要代謝物存在。判定[+]-α-DHTBZ (2
R,3
R,11b
R-DHTBZ)異構物以所有四種異構物中之最少量存在。因此，[+]-β-DHTBZ (2
S,3
R,11b
R-DHTBZ)似乎為促成(±)-TBZ之藥理學活性的主要DHTBZ異構物。一旦形成，[+]-β-DHTBZ (2
S,3
R,11b
R-DHTBZ)之半衰期相對較短(大致5小時)，其需要(±)-TBZ具有次最佳(TID)給藥方案。
(±)-TBZ具有狹窄的治療窗且其臨床使用需要小心的劑量滴定。與(±)-TBZ及/或其代謝物相關之副作用包括精神安定劑惡性症候群、嗜眠、疲乏、緊張、焦慮、失眠、激躁、意識模糊、直立性低血壓、噁心、眩暈、鎮靜、抑鬱、靜坐不能及帕金森氏症。一般言之，觀測副作用之機率為自既定給藥方案所達成之血漿濃度的函數。給定同等的給藥間隔，具有較長半衰期(t
1/2)及較低清除之化合物在血漿暴露中將具有較低的峰谷波動。此等較長半衰期化合物可藉由保持藥物濃度在功效所需之含量但低於可能引起副作用之含量而呈現改良的耐受性。
改良藥物半衰期之基本且有效策略為降低清除。該術語清除描述藥物自身體或自單個器官消除之過程，定義為每單位時間自身體清除藥物之流體體積。清除為基本藥物動力學參數，且通常在藥物研究及開發中量測，因為此參數影響藥物屬性，諸如半衰期，且最終影響給藥方案。當化合物及劑量選擇經最佳化時，在具有低清除之化合物中可見之小血漿濃度波動之益處包括潛在地降低穩定狀態峰濃度、谷濃度增加及由於可能改良風險-益處概況而改良藥物依從性的可能性。
儘管此項技術已取得進展，但此項技術中仍需要經改良之VMAT2抑制劑，包括與其相關之化合物、組合物及方法。鑑別長半衰期/低清除VMAT2小分子有利於藥物研發，尤其在針對長期投與而研發時。在其中患者順應性及丸劑負荷為持續挑戰之某些疾病群體中，降低給藥頻率為高度合乎需要的且提供增加的患者益處。
本發明滿足此等，諸如改良的活體外VMAT2效能或改良的藥物動力學或兩者，及其他需求，如參考以下揭示內容而顯而易見。
一些實施例提供式(
I)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1 為
R
2A 、-(CH
2)
m -
R
2B 或-(CH
2)
n -O
R
2C ；
R
2A 為C
2-C
4烯基、C
1-C
6烷基、C
3-C
8環烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一或多個
R
A 取代；
各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷胺基、C
1-C
4烷磺醯基、C
2-C
4二烷胺基、C
2-C
4二烷基胺磺醯基、鹵素、鹵基C
1-C
4烷氧基、鹵基C
1-C
4烷基、鹵基C
2-C
4二烷胺基、4至7員雜環基、-CN、-OH及側氧基；
R
2B 為芳基、C
3-C
8環烷基、5至10員雜芳基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一或多個
R
B 取代；
各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷磺醯基、C
1-C
4烷磺醯基氧基、-CN、-CH
2CN、鹵素、鹵基C
1-C
4烷基、鹵基C
1-C
4烷磺醯基、側氧基及-OH；
R
2C 為C
1-C
4烷基、C
3-C
8環烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一或多個
R
C 取代；
各
R
C 獨立地為-CN或C
3-C
6環烷基；
m為0、1、2、3或4；及
n為1、2或3。
本文亦提供一種醫藥產品，其包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供一種醫藥產品，其選自：醫藥組合物、調配物、單位劑型及套組；各自包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供一種醫藥產品，其包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦提供一種醫藥產品，其選自：醫藥組合物、調配物、單位劑型及套組；各自包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文中亦提供一種醫藥組合物，其包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦提供一種式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之神經或精神疾病或病症。
本文亦提供一種抑制VMAT2之方法，其包括使該VMAT2與式(
I)化合物接觸。
本文亦提供一種降低個體中樞神經系統中之單胺含量之方法，其包括向該個體投與一定量的式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該量足以使中樞神經系統中之單胺含量相對於投與前之含量降低。
本文亦提供一種治療有需要之個體之囊泡單胺運輸蛋白-2 (VMAT2)疾病或病症之方法，其包括向該個體投與：式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥產品；或包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
本文亦提供一種治療有需要之個體之神經或精神疾病或病症之方法，其包括向該個體投與：式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥產品；或包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
本文亦提供一種治療個體之神經或精神疾病或病症之方法，其包括向該個體投與式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供一種治療有需要之個體之神經或精神疾病或病症之方法，其包括向該個體投與式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及選自以下之其他醫藥劑：抗抑鬱劑、抗精神病藥(典型或非典型)、抗癲癇劑、抗微生物劑、抗心律不齊藥、情緒穩定劑及胃腸藥物。
本文亦提供一種改善神經或精神疾病或病症之一或多個症狀之方法，其包括向有需要之個體投與有效量的至少一種式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中神經或精神疾病或病症係選自由以下組成之群：過動性運動障礙、精神分裂症、情感性精神分裂症、情緒障礙、難治性強迫症、與萊尼症候群(Lesch-Nyhan syndrome)相關之神經功能異常、與阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)相關之激躁、X染色體脆折症候群或X染色體脆折相關震顫-失調症候群、泛自閉症障礙、雷特氏症候群(Rett syndrome)及舞蹈樣棘細胞增多症。
本文亦提供一種式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥產品、包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療囊泡單胺運輸蛋白-2 (VMAT2)疾病或病症的藥劑。
本文亦提供一種式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥產品、包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療神經或精神疾病或病症的藥劑。
本文亦提供一種式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療神經或精神疾病或病症的藥劑。
本文亦提供一種式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療神經或精神疾病或病症，其中神經或精神疾病或病症係選自由以下組成之群：過動性運動障礙、精神分裂症、情感性精神分裂症、情緒障礙、難治性強迫症、與萊尼症候群相關之神經功能異常、與阿茲海默氏症相關之激躁、X染色體脆折症候群或X染色體脆折相關震顫-失調症候群、泛自閉症障礙、雷特氏症候群及舞蹈樣棘細胞增多症。
本文亦提供一種式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥產品、包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於藉由療法治療人類或動物身體之方法中。
本文亦提供一種式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於藉由療法治療人類或動物身體之方法中。
本文亦提供一種式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥產品、包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療囊泡單胺運輸蛋白-2 (VMAT2)疾病或病症之方法中。
本文亦提供一種式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥產品、包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療神經或精神疾病或病症之方法中。
本文亦提供一種式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療神經或精神疾病或病症。
在一些實施例中，神經或精神疾病或病症係選自由以下組成之群：過動性運動障礙、精神分裂症、情感性精神分裂症、情緒障礙、難治性強迫症、與萊尼症候群相關之神經功能異常、與阿茲海默氏症相關之激躁、X染色體脆折症候群或X染色體脆折相關震顫-失調症候群、泛自閉症障礙、雷特氏症候群及舞蹈樣棘細胞增多症。
在一些實施例中，囊泡單胺運輸蛋白-2 (VMAT2)疾病或病症係選自：失調症或脊髓性肌肉萎縮症；舞蹈病；先天性畸形、變形或異常；癡呆；口腔、唾液腺或頜部疾病；運動困難；肌肉緊張不足；內分泌、營養或代謝疾病；癲癇症；習慣或衝動障礙；杭丁頓氏症(Huntington's disease)或相關病症；情緒或精神病症；神經性壓力相關及類軀體化症精神障礙；基底神經節退化性疾病；錐體外及運動障礙；神經或精神疾病或病症；神經系統或運動功能障礙；帕金森氏症(Parkinson's/parkinsonism disorder)；小兒發作型行為及情緒失常；廣泛性發展障礙；及藥物濫用或依賴病症。
定義為了清楚及一致起見，將在此專利文件通篇使用中以下定義。
如本文所用，「約」意謂陳述值之± 20%，且更具體言之包括陳述值之± 10%、± 5%、± 2%及± 1%的值。
如本文所用，「投與」係指採用可以治療上有用的形式及治療上有用的量引入個體體內之形式向個體提供本文所描述之化合物或其他療法，該形式包括但不限於：口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液及其類似物；可注射劑型，諸如IV、IM、IP及其類似物；經皮劑型，包括乳膏、凝膠劑、粉劑及貼片；經頰劑型；吸入粉末、噴霧劑、懸浮液及其類似物；及經直腸栓劑。
健康照護醫師可直接向個體提供呈樣本形式之本文所描述之化合物或可藉由提供針對化合物之口頭或書面處方間接向個體提供化合物。另外，舉例而言，個體可在無保健醫師參與之情況下獨自獲得化合物。當向個體投與化合物時，身體在某種程度上由化合物轉化。當本文所描述之化合物與一或多種其他藥劑組合提供時，應瞭解，「投與」包括化合物及其他藥劑係同時或在不同時間投與。當同時投與組合試劑時，其可以單一組合物一起投與或其可分別地投與。較佳投藥方法可視各種因素而變化，例如醫藥調配物之組分、疾病部位及疾病之嚴重程度。
術語「組合物」係指與至少一種另外組分組合之化合物或其結晶形式，包括但不限於本文所描述之化合物之鹽、溶劑合物及水合物，諸如在合成、預調配、製程中測試(例如，TLC、HPLC、NMR樣本)及其類似者期間獲得/製備之組合物。
如本文所用，術語「化合物」意謂包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素變體。術語亦意指以任何方式製備，例如以合成方式、經由生物過程(例如代謝或酶轉化)或其組合製備之本文所描述之化合物。所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑(例如，水合物及溶劑合物)之其他物質一起存在或可經分離。當呈固態時，本文所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如呈共晶或溶劑合物(包括水合物)之形式。化合物可呈任何固態形式，諸如多形體或溶劑合物，因此除非另外清楚地指示，否則在說明書中提及化合物及其鹽應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。在一些實施例中，本文所描述之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本文所描述之化合物的組合物。實質上分離可包括含有按本文所描述之化合物或其鹽之重量計的至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之組合物。
如本文中所用之術語「溶劑合物」係指本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之固態形式，其包括化學計算量或非化學計算量的由非共價分子間力結合之溶劑。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。
如本文所用，術語「水合物」係指進一步包括化學計算量或非化學計算量藉由非共價分子間力結合之水的本文所描述之化合物或其鹽。
術語「需要治療之」及當涉及治療時之術語「有需要之」可互換使用，意謂由照護者(例如在人類之情況下為醫師、護士、執業護士等；在包括非人類哺乳動物之動物的情況下為獸醫)作出的個體或動物需要治療或將受益於治療之判斷。除包括個體或動物由於可由本文所描述之化合物治療之疾病、病狀或病症而生病或將生病的知識之外，此判斷係基於照護者之專業知識領域中之多種因素而作出。因此，本文所描述之化合物可以防護性或預防性方式使用；或本文所描述之化合物可用於緩解、抑制或改善疾病、病狀或病症。
術語「個體」係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。在臨床試驗或篩選或活性實驗之情形下，個體可為無潛在VMAT2介導之病症或病狀的健康志願者或健康參與者，或已接受如由健康照護專業人員判定的需要醫學治療之病症或病狀之診斷的志願者或參與者。在臨床試驗以外之情況下，在健康照護專業人員之照護下，已接受病症或病狀之診斷的個體通常描述為患者。
術語「兒科個體」係指在診斷或治療時，年齡小於21歲之個體。術語「兒科」可進一步劃分成包括以下之各種亞群：新生兒(自出生至生命之第一個月)；嬰兒(1個月至兩歲)；兒童(兩歲至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))，參見例如Berhman等人, Textbook of Pediatrics, 第15版Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph等人, Rudolph's Pediatrics, 第21版New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery等人, Pediatric Medicine, 第2版Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。
片語「醫藥學上可接受」係指在合理之醫學判斷範疇內適合於與人類及動物之組織接觸且沒有過量毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之效益/風險比相稱的化合物(及其鹽)、組合物及/或劑型。
術語「醫藥組合物」係指包含至少一種活性成分之特定組合物；該活性成分包括但不限於本文所描述之化合物之鹽、溶劑合物及水合物，藉此能夠對組合物在哺乳動物(例如但不限於人類)內之指定有效結果進行研究。一般熟習此項技術者將瞭解及理解，適合基於技術人員之需要判定活性成分是否具有所需有效結果的技術。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指消除或減少與特定病症相關之一或多個症狀的出現或發作。舉例而言，術語「預防」可指在防治或預防基礎上向可最終顯現病症之至少一種症狀但尚未如此之個體投與療法。此類個體可基於已知與疾病後續出現相關之風險因素(諸如生物標誌物之存在)來鑑別。替代地，預防療法可在不事先鑑別風險因素之情況下作為防治性措施投與。延緩病症之至少一次發病及/或症狀的發作亦可視為預防或防治。在一些實施例中，個體可為兒科個體。
術語「治療(treat/treating/treatment)」係指對個體(亦即患者)之疾病、病症或病狀的醫學管理(參見例如Stedman's Medical Dictionary)。一般而言，適當劑量及治療方案提供呈足以提供治療益處之量的VMAT2抑制劑。投與本文所描述之VMAT2抑制劑化合物之個體之治療效益包括例如改善的臨床結果，其中目標為預防或減緩或延緩(減少)與疾病相關之非所需生理變化或預防或減緩或延緩(減少)此類疾病之擴增或嚴重程度。一或多種VMAT2抑制劑之效果可包括有益或所需臨床結果，其包含但不限於減除、減輕或緩解由待治療之疾病所造成或與待治療之疾病相關之症狀；降低症狀發生率；改善生活品質；延長無病狀態(亦即，降低個體將基於作出之疾病診斷呈現症狀之可能性或傾向)；減輕疾病程度；使疾病狀態穩定化(亦即，不惡化)；延遲或減慢疾病進展；改善或緩和疾病狀態；及緩解(無論部分或完全)，無論可偵測或不可偵測；及/或總存活期。在一些實施例中，個體可為兒科個體。
術語「治療有效量」係指本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量或包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之量，其引發個體、研究人員、獸醫、醫療醫生或其他臨床醫師或照護者所探尋的組織、系統、動物或人類中之生物或藥物反應，該反應可包含以下中之一或多者：
(1)預防病症，例如預防可能易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示相關病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症；
(2)抑制病症，例如抑制正在經歷或顯示相關病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即，遏制病理及/或症狀之進一步發展)；及
(3)改善病症，例如改善正在經歷或顯示相關病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理及/或症狀)。
如本文所用，術語「接觸」係指將所指示部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，「使」VMAT2蛋白與本文提供之化合物「接觸」包括向具有VMAT2蛋白之個體(諸如人類)投與本文提供之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，以及例如將本文提供之化合物引入含有細胞或純化製劑(含有VMAT2蛋白)的樣本中。
化學基團除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。所有專利、申請案、公開申請案及其他出版物以全文引用之方式併入。除非另外說明，否則在本文中關於一個術語存在複數個定義之情況下，以此部分中之定義為準。
其中n為整數之術語「n員」典型地描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
對於式(
I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中變數出現超過一次，各變數可為獨立地選自定義該變數之群的不同部分。舉例而言，在描述結構具有例如兩個同時存在於同一化合物上之R基團之情況下，兩個R基團可表示獨立地選自針對R所定義之基團的不同部分，或兩個R基團可相同。
每當基團描述為「經取代」時，該基團可經所指示取代基中之一或多者取代。同樣，在基團經描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自所指示取代基中之一或多者。應瞭解，既定原子處之取代受價數限制。
如本文所用，其中「a」及「b」為整數之「C
a-C
b」係指例如烷基、烯基或炔基中之碳原子數，或環烷基、環烯基或芳基之環中之碳原子數。亦即，此等基團可含有「a」至「b」個碳原子(包括端點)。因此，舉例而言，「C
1-C
4烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，亦即，甲基(CH
3-)、乙基(CH
3CH
2-)、正丙基(CH
3CH
2CH
2-)、異丙基((CH
3)
2CH-)、正丁基(CH
3CH
2CH
2CH
2-)、異丁基((CH
3)
2CHCH
2-)、二級丁基(CH
3CH
2CH(CH
3)-)及三級丁基((CH
3)
3C-)。若未關於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基或芳基指定「a」及「b」，則將採用此等定義中所描述之最廣泛範圍。
除前述以外，除非相反地說明，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，以下術語具有所指示之含義：
術語「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之實例包括丙二烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基之實例包括：乙烯基(CH
2=CH-)、丙-1-烯-2-基(CH
2=C(Me)-)、丙-1-烯-1-基(MeCH=CH-)、烯丙基(CH
2=CHCH
2-)、丁-2-烯-2-基(CH
3CH=C(Me)-)、丁-1-烯-1-基(MeCH
2CH=CH-)、丁-1-烯-2-基(CH
2=C(Et)-)、2-甲基丙-1-烯-1-基(Me
2C=CH-)、丁-3-烯-2-基(CH
2=CHCH(Me)-)、2-甲基烯丙基(CH
2=C(Me)CH
2-)、丁-2-烯-1-基(MeCH=CHCH
2-)、丁-3-烯-1-基(CH
2=CHCH
2CH
2-)及丁-1,3-二烯-1-基(CH
2=CHCH=CH-)。在一些實施例中，烯基可未經取代或經取代。在一些實施例中，烯基可具有2至6個碳原子。在一些實施例中，烯基可具有2至4個碳原子。化合物之烯基可指定為「C
2-C
6烯基」、「C
2-C
4烯基」或類似名稱。
術語「烷氧基」係指式-OR，其中R為本文中所定義之烷基。烷氧基之非限制性清單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基。烷氧基可為「C
1-C
6烷氧基」、「C
1-C
4烷氧基」或類似名稱。在一些實施例中，烷氧基可經取代或未經取代。
術語「烷基」係指完全飽和之直鏈或分支鏈烴基。烷基可具有1至20個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指既定範圍內之各整數；例如「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等組成，直至且包括20個碳原子。在一些實施例中，烷基可具有1至6個碳(亦即「C
1-C
6烷基」)。一些實施例為1至5個碳(亦即，C
1-C
5烷基)，一些實施例為1至4個碳(亦即，C
1-C
4烷基)，一些實施例為1至3個碳(亦即，C
1-C
3烷基)，且一些實施例為1或2個碳。僅藉助於實例，「C
1-C
4烷基」指示，在烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即烷基鏈係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。烷基之實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、三級戊基、新戊基、1-甲基丁基[亦即-CH(CH
3)CH
2CH
2CH
3]、2-甲基丁基[亦即-CH
2CH(CH
3)CH
2CH
3]、正己基及類似基團。當一或多個取代基存在於烷基上時，取代基可在任何可用碳原子處鍵結。在一些實施例中，烷基可經取代或未經取代。
術語「烷胺基」係指其中氮原子經一個烷基取代之胺基(-NH
2)。術語「烷基」具有與本文所描述相同的定義。「烷胺基」可具有1至4個碳原子(亦即，C
1-C
4烷胺基)。烷胺基之實例包括-NH(CH
3)、-NH(CH
2CH
3)、-NH(CH
2CH
2CH
3)及類似基團。
術語「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。在一些實施例中，炔基可未經取代或經取代。在一些實施例中，炔基可具有2至6個碳原子。化合物之烯基可指定為「C
2-C
6炔基」或類似名稱。
術語「烷磺醯基」係指由烷基與式：-S(=O)
2-之碸基團之硫結合組成的基團，其中烷基具有與本文所描述相同的定義。「烷磺醯基」可具有1至4個碳原子(亦即，C
1-C
4烷磺醯基)。實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異丙磺醯基、正丁磺醯基、二級丁磺醯基、異丁磺醯基、三級丁磺醯基及類似基團。
術語「烷磺醯基氧基」係指由烷基與式：-S(=O)
2O-之磺醯基氧基之硫結合組成之基團，其中烷基具有與本文所描述相同的定義。「烷磺醯基氧基」可具有1至4個碳原子(亦即，C
1-C
4烷磺醯基氧基)。實例包括甲基磺醯氧基(CH
3S(=O)
2O-)、乙基磺醯氧基、正丙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基、正丁基磺醯氧基、二級丁基磺醯氧基、異丁基磺醯氧基、三級丁基磺醯氧基及類似基團。
術語「胺基」係指基團-NH
2。
術語「芳基」係指含有6個、10個或14個碳原子之芳環系統，其可含有單環、兩個稠合環或三個稠合環，諸如苯基、萘基及菲基。在一些實施例中，芳基可具有6或10個碳原子(亦即C
6或C
10芳基)。在一些實施例中，芳基為苯基。當一或多個取代基存在於「芳基」環上時，可在任何可用之環碳處鍵結取代基。在一些實施例中，芳基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」係指經由碳原子連接至分子之其餘部分的「-C(=O)N(R
AR
B)」，且其中R
A及R
B可獨立地為氫、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
7環烷基、C
5-C
8環烯基、C
6或C
10芳基、雜芳基或雜環基。
術語「羰基」係指基團-C(=O)-。
術語「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但若存在超過一個，則雙鍵無法遍及所有環形成完全非定域π電子系統(亦即，芳族系統)，否則基團將為如本文所定義之「芳基」。當由兩個或更多個環構成時，環可以稠合、橋連或螺合方式連接在一起。環烯基可在環中含有3至12個原子或在環中含有3至8個原子。在一些實施例中，環烯基可為未經取代或經取代。在一些實施例中，環烯基可具有4至8個碳原子(亦即「C
4-C
8環烯基」)。實例為環己烯基。
術語「環烷基」係指完全飽和的所有碳單環或多環環系統。在一些實施例中，環烷基為含有3至8個碳原子之單環(亦即，「C
3-C
8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基為含有3至7個碳原子之單環(亦即，「C
3-C
7環烷基」)。在一些實施例中，環烷基為含有3至7個碳原子之單環或雙環(亦即，「C
3-C
7環烷基」)。一些實施例含有3至6個碳(亦即，「C
3-C
6環烷基」)。一些實施例含有3至5個碳。一些實施例含有5至7個碳。一些實施例含有3至4個碳。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、雙環[1.1.1]戊烷及環己基。當一或多個取代基存在於環烷基上時，取代基可鍵結在任何可用碳原子處。在一些實施例中，環烷基可經取代或未經取代。
術語「二烷胺基」係指其中氮經兩個烷基取代之胺基(-NH
2)。兩個烷基可相同或不同。術語「烷基」具有與本文所描述相同的定義。「二烷胺基」可具有1至4個碳原子(亦即，C
2-C
4二烷胺基)，其限制條件為兩個烷基在兩個基團之間並不超過總共4個碳原子。實例包括-N(CH
3)
2、-N(CH
3)(CH
2CH
3)、-N(CH
3)(CH
2CH
2CH
3)及類似基團。
術語「二烷基胺磺醯基」係指其中氮經兩個烷基取代之磺醯胺基團(-S(=O)
2NH
2)，該等烷基可相同或不同。術語「烷基」具有與本文所描述相同的定義。「二烷基胺磺醯基」可具有1至4個碳原子(亦即，C
2-C
4二烷基胺磺醯基)，其限制條件為兩個烷基在兩個烷基之間並不超過總共4個碳原子。實例包括-SO
2N(CH
3)
2、-SO
2N(CH
3)(CH
2CH
3)、-SO
2N(CH
3)(CH
2CH
2CH
3)、-SO
2N(CH
2CH
3)
2、-SO
2N(CH
2CH
3)(CH
2CH
2CH
3)及類似基團。
術語「鹵烷氧基」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換之烷氧基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此類基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。在一些實施例中，鹵烷氧基可具有1至6個碳原子。化合物之鹵烷氧基可指定為「鹵基C
1-C
6烷氧基」、「鹵基C
1-C
4烷氧基」或類似名稱。
如本文所定義，術語「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之一或多個氫原子已經鹵素原子置換(例如單鹵烷基、二鹵烷基以及三鹵烷基)。在一些實施例中，鹵烷基可具有1至6個碳(亦即「鹵基C
1-C
6烷基」)。鹵基C
1-C
6烷基可完全經取代，在此情況下，其可由式C
nL
2n+1表示，其中L為鹵素且「n」為1、2、3、4、5或6。當存在超過一個鹵素時，則其可為相同或不同的且選自：氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵烷基含有1至5個碳(亦即，鹵基C
1-C
5烷基)。在一些實施例中，鹵烷基含有1至4個碳(亦即，鹵基C
1-C
4烷基)。在一些實施例中，鹵烷基含有1至3個碳(亦即，鹵基C
1-C
3烷基)。在一些實施例中，鹵烷基含有1或2個碳。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、4,4,4-三氟丁基及其類似者。
術語「鹵烷磺醯基」係指由鹵烷基與式：-S(=O)
2-之碸基之硫結合組成之基團，其中鹵烷基具有與本文所描述相同的定義。「鹵烷磺醯基」可具有1至4個碳原子(亦即，鹵基C
1-C
4烷磺醯基)。實例包括氟甲磺醯基、二氟甲磺醯基、三氟甲磺醯基、氯二氟甲磺醯基、1-氟乙磺醯基、2,2,2-三氟乙磺醯基、五氟乙磺醯基、4,4,4-三氟丁磺醯基及類似基團。
術語「鹵二烷胺基」係指其中氮經一個烷基及一個鹵烷基或兩個鹵烷基取代之胺基(-NH
2)。當氮經兩個鹵烷基取代時，該等基團可相同或不同。術語「烷基」及「鹵烷基」具有與本文所描述相同的定義。「鹵二烷胺基」可具有1至4個碳原子(亦即，鹵基C
2-C
4二烷胺基)，其限制條件為兩個基團在兩個基團之間並不超過總共4個碳原子。實例包括-N(CH
3)(CF
3)、-N(CH
3)(CF
3)、-N(CF
3)
2、-N(CH
3)(CH
2CF
3)、-N(CH
2CF
3)
2及類似基團。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟基、氯基、溴基或碘基。在一些實施例中，鹵素或鹵基為氟、氯或溴。在一些實施例中，鹵素或鹵基為氟或氯。在一些實施例中，鹵素或鹵基為氟。
術語「雜芳基」係指單環或稠合多環芳族環系統且在環系統中具有至少一個雜原子，亦即，除碳以外之元素，包括但不限於氮、氧及硫。一些實施例為「5員至6員雜芳基」，且係指在單個環中含有5至6個環原子且在環系統中具有至少一個雜原子的芳族環。雜芳基環之實例包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異㗁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、二苯并[b,d]呋喃、二苯并[b,d]噻吩、啡啶基、苯并咪唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯并異㗁唑基咪唑并[1,2-b]噻唑基及其類似者。雜芳基可經取代或未經取代。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環成員或5至7個環成員。雜芳基可指定為「5至7員雜芳基」、「5至10員雜芳基」或類似名稱。在一些實施例中，雜芳基可為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之經取代或未經取代之C
1-C
13五員、六員、七員、八員、九員、十員、至多14員單環、雙環或三環環系統。在一些實施例中，雜芳基可為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之經取代或未經取代之C
1-C
5五員或六員單環。在一些實施例中，雜芳基可為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之經取代或未經取代之C
5-C
98員、9員或10員雙環系統。在一些實施例中，雜芳基為經取代或未經取代之C
5-C
98員、9員或10員雜芳基。在一些實施例中，C
5-C
98員、9員或10員雙環雜芳基為咪唑并[2,1-b]噻唑基、1
H-吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、吡啶并[3,4-b]吡𠯤基或吡啶并[4,3-d]嘧啶基。在一些實施例中，雜芳基為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之經取代或未經取代之C
8-C
1313員或14員三環環系統。在一些實施例中，雜芳基可為唑基，諸如咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,2,4-噻二唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基或異㗁唑基，其中之每一者可經取代或未經取代。在一些實施例中，雜芳基為C
1-C
45員雜芳基。在一些實施例中，C
1-C
45員雜芳基為呋喃基、噻吩基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、異噻唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異㗁唑基、㗁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基。在一些實施例中，雜芳基為C
3-C
56員雜芳基。在一些實施例中，C
3-C
56員雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基或三𠯤基。在一些實施例中，「5至10員雜芳基」係指：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、㗁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹喏啉基、三𠯤基、苯并呋喃基、1
H-吲哚基、苯并[b]噻吩基及類似基團。在一些實施例中，「5至10員雜芳基」係指：吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、1
H-吲哚基、喹㗁啉基、噻二唑基及類似基團。在一些實施例中，「5至10員雜芳基」係指：吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、1
H-吲哚基、喹㗁啉基、噻二唑基、咪唑并[4,5-c]吡啶基及類似基團。在一些實施例中，雜芳基可經取代或未經取代。
術語「雜環基」係指3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、至多18員單環、雙環及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統且視情況含有一或多個不飽和鍵，然而該等不飽和鍵以如下方式定位：完全非定域π電子系統(芳族系統)不出現在單環中抑或雙環或三環環系統之至少一個環中。雜原子為除碳以外之元素，包括但不限於氧、硫及氮。當由兩個或更多個環構成時，環可以稠合、橋連或螺合方式接合在一起，其中雜原子可存在於環系統中之非芳族或芳族環中。在一些實施例中，「4至7員雜環基」係指含有4至7個環原子之飽和非芳環系統，其中至少一個環原子為雜原子。在一些實施例中，「3至6員雜環基」係指含有3至6個環原子之飽和非芳族環基團，其中至少一個環原子為雜原子。在一些實施例中，「4至6員雜環基」係指含有4至6個環原子之飽和非芳族環基團，其中至少一個環原子為雜原子。在一些實施例中，環系統中之一個或兩個雜原子係獨立地選自：O (氧)及N (氮)。在一些實施例中，雜環基可包括鄰接於雜原子之羰基(C=O)，亦即經鄰接於雜原子之碳上的側氧基取代，其中經取代之環系統為內醯胺、內酯、環醯亞胺、環狀硫代醯亞胺或環狀胺基甲酸酯。未經取代或經側氧基取代之「雜環基」之實例包括但不限於氮丙啶基、吖呾基、四氫呋喃基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,2-二氧戊環基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,4-㗁噻𠯤基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烯基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、四氫-1,4-噻𠯤基、2
H-1,2-㗁𠯤基、順丁烯二醯亞胺基、丁二醯亞胺基、二側氧基哌𠯤基、內醯脲基、咪唑啉基、咪唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、異吲哚啉基、吲哚啉基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、㗁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、𠰌啉基、環氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、2-側氧基吡咯啶基、四氫哌喃基、4
H-哌喃基、四氫噻喃基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氮雜螺[3,3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚烷及其苯并稠合類似物(例如苯并咪唑啶酮基、四氫喹啉基及3,4-亞甲基二氧基苯基)。雜環基可指定為「3至10員雜環基」或類似名稱。在一些實施例中，雜環基可為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之C
2-C
123員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、至多13員單環、雙環或三環環系統。在一些實施例中，雜環基可為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之經取代或未經取代之C
2-C
63員、4員、5員、6員或7員單環。在一些實施例中，雜環基可為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之經取代或未經取代之C
2-C
104員、5員、6員、7員、8員、9員、10員或11員雙環系統。在一些實施例中，雜環基可為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之經取代或未經取代之C
7-C
1212員或13員三環環系統。在一些實施例中，六員單環雜環基之雜原子係選自一至三個O (氧)、N (氮)或S (硫)，且五員單環雜環基之雜原子係選自一或兩個選自O (氧)、N (氮)或S (硫)之雜原子。在一些實施例中，雜環基可為氮丙啶基、吖呾基、四氫呋喃基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,2-二氧戊環基、1,3-二氧戊環基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烯基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、四氫-1,4-噻𠯤基、咪唑啉基、咪唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、異吲哚啉基、吲哚啉基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、𠰌啉基、環氧乙烷基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氮雜螺[3,3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷、四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶基、1,2,3,4-四氫-2,7-㖠啶基、1,2,3,4-四氫-1,7-㖠啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-㖠啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基、[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]吡啶基、[1,3]二氧雜環戊并[4,5-b]吡啶基、[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d]嘧啶基或3,4-亞甲基二氧基苯基。在一些實施例中，未經取代或經取代之雜環基可選自氮丙啶基、吖呾基、哌啶基、𠰌啉基、氧雜環丁烷基、哌𠯤基、吡咯啶基、硫代𠰌啉基、2-哌啶酮基、1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基、氧雜環戊烷基(四氫呋喃基)及氧雜環己烷基(四氫哌喃基)。當一或多個取代基存在於雜環基時，取代基可在任何可用碳原子及/或雜原子處鍵結。在一些實施例中，雜環基可經取代或未經取代。
術語「側氧基」係指=O取代基。
術語「硝基」係指-NO
2基團。
術語「胺磺醯基」係指基團-S(=O)
2NH
2。
如本文所用，「賦形劑」係指添加至組合物中以向組合物提供但不限於體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑性、崩解能力等的物質。「稀釋劑」為一種類型之賦形劑且係指缺乏藥理學活性，但可為醫藥學上必需或所需的醫藥組合物中之成分。舉例而言，可使用稀釋劑提高質量對於製造及/或投與而言太小之有效藥物的體積。其亦可為液體以使待藉由注射、攝取或吸入而投與之藥物溶解。醫藥學上可接受之賦形劑為未干擾藥物物質之活性的生理學上及醫藥學上適合之無毒物活性材料或成分。醫藥學上可接受之賦形劑為醫藥技術中所熟知的且描述於例如Rowe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 第5版, 2006及Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中。防腐劑、穩定劑、染料、緩衝劑及其類似者可提供於醫藥組合物中。熟習此項技術者可進一步以適當的方式且根據公認規範(諸如上文Remington中所揭示之彼等)來調配如本文所揭示及描述之化合物。
如本文所用，「劑量(dose/dosage)」係指個體一次性服用之藥物物質之測定量。在藥物物質並非游離鹼或游離酸之某些實施例中，數量為等效於游離鹼或游離酸之相應量的莫耳濃度。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指具有酸性或鹼性部分之化合物的鹽，其在生物學上或其他方面均適宜用於醫藥中。在許多情況下，本文所揭示之化合物能夠憑藉酸性或鹼性部分(例如胺基及/或羧基或與其類似之基團)之存在而形成酸式鹽及/或鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可藉由將具有鹼性部分之化合物與無機酸及有機酸組合形成。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可藉由將具有酸性部分之化合物與無機鹼及有機鹼組合形成。
本文所描述之化合物可具有一或多個立構中心。除非另外指示，否則意指所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。應理解，在具有一或多個對掌性中心之本文所描述之任何化合物中，若不明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地為(R)-組態或(S)-組態或其混合物。因此，本文所提供之化合物可為鏡像異構性純、鏡像異構性富集、外消旋混合物、非鏡像異構性純、非鏡像異構性富集或立體異構物混合物。可藉由外消旋混合物之解析或藉由使用鏡像異構性純或富集起始材料或藉由立體選擇性或立體特異性合成來實現鏡像異構性純或鏡像異構性富集形式之製備。立體化學定義可於E.L. Eliel, S.H. Wilen & L.N. Mander, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1994中獲得，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，在本文所描述之化合物為對掌性抑或包括一或多個立構中心之情況下，可製備具有如下鏡像異構物過量或非鏡像異構物過量之化合物：大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約95%、大於約99%、大於約99.5%或大於約99.9%。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之許多方法中的任一者來進行。實例方法包括使用對掌性解析有機酸及含有鹼基之外消旋化合物進行分步再結晶。適用於分步結晶方法之其他對掌性解析劑包括甲基苯甲胺(例如S及R形式或非鏡像異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃素(norephedrine)、麻黃素(ephedrine)、
N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。類似地，使用對掌性解析鹼之分步再結晶可與含有鹼基之外消旋化合物一起使用。
外消旋混合物之解析亦可藉由在對掌性管柱上溶離來進行。適合的溶離溶劑組合物可藉由熟習此項技術者來判定。
在一些實施例中，可製備具有至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約99%、至少約99.5 %或至少約99.9%鏡像異構物過量或在由前述任何數字定義之範圍內的鏡像異構物過量的本文所描述之化合物。在一些實施例中，可製備具有至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%鏡像異構物過量或在先前任何數字所定義之範圍內的鏡像異構物過量的本文所描述之化合物。
在一些實施例中，可製備具有至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約99%、至少約99.5%或至少約99.9%非鏡像異構物過量或在由前述任何數字定義之範圍內的非鏡像異構物過量的本文所描述之化合物。在一些實施例中，可製備具有至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%非鏡像異構物過量或在先前任何數字所定義之範圍內的非鏡像異構物過量的本文所描述之化合物。
另外，應理解，當本文所描述之化合物含有一或多個雙鍵(例如C=C、C=N及其類似者)或具有幾何不對稱性之其他中心時，且除非另外規定，否則應理解，化合物包括E及Z幾何異構物(例如順式或反式)兩者。本文所描述之化合物之順式及反式幾何異構物可分離為異構物混合物或分離異構形式。
本文所描述之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構物。實例質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對以及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1
H-及3
H-咪唑，1
H-、2
H-及4
H-1,2,4-三唑，1
H-及2
H-異吲哚，及1
H-及2
H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。
本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可發現與諸如水及溶劑之其他物質一起，例如呈水合物或溶劑合物形式。當呈固態時，本文所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如呈溶劑合物(包括水合物)之形式。化合物可呈任何固態形式，諸如結晶形式、非晶形式、溶劑化形式等，且除非另外清晰指示，否則本說明書提及化合物及其鹽應理解為指示化合物之任何固態形式。
本文所描述之化合物可以中性形式，諸如游離酸或游離鹼形式使用。替代地，化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式(諸如醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽)使用。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其鹽實質上經分離。片語「實質上經分離」係指該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本文所描述之化合物的組合物。實質分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約65重量%、至少約70重量%、至少約75重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本文所描述之化合物或其鹽的組合物。
同位素除非上下文另外清晰規定，否則本文所揭示及所描述之化合物允許且涵蓋化合物之各位置處之原子獨立地具有：1)化學元素以自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈，或2)以不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈。特定化學元素之原子數由原子核內之質子數定義。各原子數鑑別特定元素而非同位素；既定元素之原子可具有寬範圍之中子數。原子核中質子及中子之數目為原子之質量數，且既定元素之每個同位素具有不同的質量數。其中一或多個原子具有化學元素比例量不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量之同位素分佈的化合物通常稱為經同位素標記。如化合物結構中所表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素分佈。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於化合物中。在氫原子可存在之化合物之任何位置處，氫原子可為氫之同位素分佈，包括但不限於自然界中通常存在之彼等者之比例量及不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的氕(
1H)及氘(
2H)。因此，除非上下文另外明確規定，否則本文中提及化合物涵蓋每個原子之所有潛在同位素分佈。同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素。如熟習此項技術者將瞭解，如本文所揭示及所描述之化合物中之任一者可包括放射性同位素。因此，亦考慮如本文所揭示及所描述之化合物之用途，其中一或多個原子具有不同於自然界中通常存在之彼等者之同位素分佈，諸如具有相比於自然界中所存在更大比例的
2H或
3H，或更大比例的
11C、
13C或
14C。藉助於通用實例但不限於此，氫之同位素包括氕(
1H)、氘(
2H)及氚(
3H)。碳之同位素包括碳-11 (
11C)、碳-12 (
12C)、碳-13 (
13C)及碳-14 (
14C)。氮之同位素包括氮-13 (
13N)、氮-14 (
14N)及氮-15 (
15N)。氧之同位素包括氧14 (
14O)、氧15 (
15O)、氧16 (
16O)、氧17 (
17O)及氧18 (
18O)。氟之同位素包括氟-17 (
17F)、氟-18 (
18F)及氟-19 (
19F)。磷之同位素包括磷-31 (
31P)、磷-32 (
32P)、磷-33 (
33P)、磷-34 (
34P)、磷-35 (
35P)及磷-36 (
36P)。硫之同位素包括硫-32 (
32S)、硫-33 (
33S)、硫-34 (
34S)、硫-35 (
35S)、硫-36 (
36S)及硫-38 (
38S)。氯之同位素包括氯-35 (
35Cl)、氯-36 (
36Cl)及氯-37 (
37Cl)。溴之同位素包括溴-75 (
75Br)、溴-76 (
76Br)、溴-77 (
77Br)、溴-79 (
79Br)、溴-81 (
81Br)及溴-82 (
82Br)。碘之同位素包括碘-123 (
123I)、碘-124 (
124I)、碘-125 (
125I)、碘-131 (
131I)及碘-135 (
135I)。在一些實施例中，化合物之每一位置處之原子具有每種化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈。在一些實施例中，化合物之一個位置中之原子具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少兩個位置中之原子獨立地具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少三個位置中之原子獨立地具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)在一些實施例中，化合物之至少四個位置中之原子獨立地具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少五個位置中之原子獨立地具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少六個位置中之原子獨立地具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)。
某些化合物，例如具有併入諸如
3H及
14C之放射性同位素之彼等者亦適用於藥物或受質組織分佈分析。氚(
3H)及碳-14 (
14C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。具有比例量高於自然界中通常存在之同位素(諸如氘(
2H))之化合物可能由於更大代謝穩定性(諸如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求)而獲得某些治療優勢。經同位素標記之化合物可一般藉由進行此項化學技術中常規實施之程序製備。可易於使用方法量測此類同位素擾動或富集，諸如質譜法，且對於為放射性同位素之同位素，可使用其他方法，諸如與HPLC或GC結合使用的放射性偵測器。
如本文所用，「同位素變體」意謂在構成化合物之一或多個原子處含有非天然比例之同位素的此類化合物。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括但不限於氕(
1H)、氘(
2H)、氚(
3H)、碳-11 (
11C)、碳-12 (
12C)、碳-13 (
13C)、碳-14 (
14C)、氮-13 (
13N)、氮-14 (
14N)、氮-15 (
15N)、氧-14 (
14O)、氧-15 (
15O)、氧-16 (
16O)、氧-17 (
17O)、氧-18 (
18O)、氟-17 (
17F)、氟-18 (
18F)、磷-31 (
31P)、磷-32 (
32P)、磷-33 (
33P)、硫-32 (
32S)、硫-33 (
33S)、硫-34 (
34S)、硫-35 (
35S)、硫-36 (
36S)、氯-35 (
35Cl)、氯-36 (
36Cl)、氯-37 (
37Cl)、溴-79 (
79Br)、溴-81 (
81Br)、碘-123 (
123I)、碘-125 (
125I)、碘-127 (
127I)、碘-129 (
129I)及碘-131 (
131I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」呈穩定形式，亦即非放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括但不限於氫(
1H)、氘(
2H)、碳-12 (
12C)、碳-13 (
13C)、氮-14 (
14N)、氮-15 (
15N)、氧-16 (
16O)、氧-17 (
17O)及氧-18 (
18O)。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」呈不穩定形式，亦即放射性。在某些實施例中，本文所描述之化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括但不限於氚(
3H)、碳-11 (
11C)、碳-14 (
14C)、氮-13 (
13N)、氧-14 (
14O)及氧-15 (
15O)。應理解，在如本文所提供之化合物中，任何氫可包括例如
2H作為主要同位素形式，或任何碳包括例如
13C作為主要同位素形式，或任何氮可包括例如
15N作為主要同位素形式，且任何氧可包括例如
18O作為主要同位素形式。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之氘(
2H)。
關於本文所提供之化合物，當特定原子位置指定為具有氘或「D」或「d」時，應理解在彼位置處氘之豐度實質上高於氘之天然豐度(其為約0.015%)。指定為具有氘之位置通常具有最小同位素富集因素，在某些實施例中，在各指定氘位置處為至少3500 (52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。類似地，關於本文所提供之化合物，當任何原子位置指定為特定同位素時，應理解，該位置處之特定同位素的豐度實質上高於該同位素的天然豐度。在某些實施例中，指定為具有特定同位素之位置通常在各指定位置處具有如下之最小同位素富集因素：至少52.5%、至少60%、至少67.5%、至少75%、至少82.5%、至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或至少99.5%之同位素併入。
將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法適用於本文所描述之化合物且為此項技術中熟知的。此等合成方法(例如將活性含量之氚併入目標分子中)如下：
A.藉由氚氣之催化還原：此程序通常產生高放射性比度產物且需要鹵化或不飽和前驅物。
B.用硼氫化鈉[
3H]還原：此程序為相當便宜的且需要含有可還原官能基，諸如醛、酮、內酯、酯及其類似者之前驅物。
C.用氫化鋰鋁[
3H]還原：此程序提供在幾乎理論放射性比度下之產物。其亦需要含有可還原官能基，諸如醛、酮、內酯、酯及其類似者之前驅物。
D.氚氣暴露標記：此程序涉及在合適的催化劑存在下將含有可交換質子之前驅物暴露於氚氣。
E.使用碘甲烷[
3H]進行
N-甲基化：此程序通常用於藉由用高放射性比度碘甲烷(
3H)處理適當前驅物來製備O-甲基或
N-甲基(
3H)產物。此方法一般允許較高放射性比度，諸如約70-90 Ci/mmol。
將活性含量之
125I併入目標分子中之合成方法包括：
A.山德邁耳(Sandmeyer)及類似反應：此程序將芳基胺或雜芳基胺轉化為重氮鹽，諸如重氮四氟硼酸鹽，且隨後使用Na
125I轉化為
125I標記之化合物。代表性程序由Zhu, G-D.及同事報導於J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948中。
B.苯酚之鄰位
125碘化：此程序允許在苯酚之鄰位併入
125I，如Collier, T. L.及同事在J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266中所報導。
C.芳基及雜芳基溴化物與
125I之交換：此方法一般為兩步法。第一步驟為在三烷基錫鹵化物或六烷基二錫[例如(CH
3)
3SnSn(CH
3)
3]存在下，使用例如Pd催化反應[亦即Pd(Ph
3P)
4]或經由芳基或雜芳基鋰，將芳基或雜芳基溴化物轉化為對應三烷基錫中間物。代表性程序由Le Bas, M.-D.及同事報導於J. Labelled Compd. Radiopharm., 2001, 44, S280-S282中。
本文所描述之化合物之放射性標記形式可用於篩選分析中以鑑別/評估化合物。一般而言，可評估新合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)減少本文所揭示之化合物之放射性標記形式與VMAT2結合之能力。測試化合物與本文所描述之化合物之放射性標記形式競爭與VMAT2結合之能力與其結合親和力相關。
化合物一些實施例提供式(
I)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1 為
R
2A 、-(CH
2)
m -
R
2B 或-(CH
2)
n -O
R
2C ；
R
2A 為C
2-C
4烯基、C
1-C
6烷基、C
3-C
8環烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一或多個
R
A 取代；
各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷胺基、C
1-C
4烷磺醯基、C
2-C
4二烷胺基、C
2-C
4二烷基胺磺醯基、鹵素、鹵基C
1-C
4烷氧基、鹵基C
1-C
4烷基、鹵基C
2-C
4二烷胺基、4至7員雜環基、-CN、-OH及側氧基；
R
2B 為芳基、C
3-C
8環烷基、5至10員雜芳基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一或多個
R
B 取代；
各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷磺醯基、C
1-C
4烷磺醯基氧基、-CN、-CH
2CN、鹵素、鹵基C
1-C
4烷基、鹵基C
1-C
4烷磺醯基、側氧基及-OH；
R
2C 為C
1-C
4烷基、C
3-C
8環烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一或多個
R
C 取代；
各
R
C 獨立地為-CN或C
3-C
6環烷基；
m為0、1、2、3或4；及
n為1、2或3。
一些實施例提供式(
I)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1 為
R
2A 、-(CH
2)
m -
R
2B 或-(CH
2)
n -O
R
2C ；
R
2A 為未經取代或經一或多個
R
A 取代之C
1-C
4烷基；
各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH；
R
2B 為C
3-C
8環烷基或4至6員雜環基，各自未經取代或經一或多個
R
B 取代；
各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、-CN、-CH
2CN及-OH；
R
2C 為C
1-C
4烷基或C
3-C
8環烷基，各自未經取代或經一或多個
R
C 取代；
各
R
C 獨立地為-CN或C
3-C
6環烷基；
m為0、1、2或3；及
n為1、2或3。
在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
Ia)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式(
Ia)化合物之立體化學為2
R,3
R,11b
R。
在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
Ic)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式(
Ic)化合物之立體化學為2
S,3
R,11b
R。
在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
Ie)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式(
Ie)化合物之立體化學為2
R,3
S,11b
S。
在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
Ig)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式(
Ig)化合物之立體化學為2
S,3
S,11b
S。
在一些實施例中，
R
1 為
R
2A 。
在一些實施例中，
R
2A 為C
2-C
4烯基、C
1-C
6烷基、C
3-C
8環烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一或多個
R
A 取代，其中
R
A 如本文上文及下文所描述。在一些實施例中，
R
2A 為C
2-C
4烯基、C
1-C
6烷基、C
3-C
8環烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一或多個
R
A 取代，各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷胺基、C
1-C
4烷磺醯基、C
2-C
4二烷胺基、C
2-C
4二烷基胺磺醯基、鹵素、鹵基C
1-C
4烷氧基、鹵基C
1-C
4烷基、鹵基C
2-C
4二烷胺基、4至7員雜環基、-CN、-OH及側氧基。應理解，當存在超過一個
R
A 時，其可能相同或不同。在一些實施例中，當存在超過一個
R
A 時，其相同。在一些實施例中，當存在超過一個
R
A 時，其不同。
在一些實施例中，
R
2A 為C
2-C
4烯基、C
1-C
6烷基、C
3-C
8環烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一個、兩個、三個或四個
R
A 取代。在一些實施例中，
R
2A 為C
2-C
4烯基、C
1-C
6烷基、C
3-C
8環烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一個
R
A 取代。在一些實施例中，
R
2A 為C
2-C
4烯基、C
1-C
6烷基、C
3-C
8環烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經兩個
R
A 取代。在一些實施例中，
R
2A 為C
2-C
4烯基、C
1-C
6烷基、C
3-C
8環烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經三個
R
A 取代。
在一些實施例中，
R
2A 為未經取代或經一或多個
R
A 取代之C
2-C
4烯基，其中
R
A 如本文上文及下文所描述。
在一些實施例中，
R
2A 為未經取代或經一或多個
R
A 取代之甲基烯丙基。
在一些實施例中，
R
2A 為未經取代或經一或多個甲基取代之丙-2-烯-1-基。在一些實施例中，
R
2A 為甲基烯丙基。
在一些實施例中，
R
2A 為未經取代或經一或多個
R
A 取代之C
1-C
6烷基，其中
R
A 如本文上文及下文所描述。
在一些實施例中，
R
2A 為未經取代或經一或多個
R
A 取代之C
1-C
6烷基。
在一些實施例中，
R
2A 為正丁基、乙基、2-乙基丁基、正丙基、丙-2-基、2-甲基丙基、甲基或正戊基，各自未經取代或經一或多個
R
A 取代。
在一些實施例中，各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷胺基、C
1-C
4烷磺醯基、C
2-C
4二烷胺基、C
2-C
4二烷基胺磺醯基、鹵素、鹵基C
1-C
4烷氧基、鹵基C
2-C
4二烷胺基、4至7員雜環基、-CN、-OH及側氧基。在一些實施例中，各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：甲氧基、甲胺基、甲磺醯基、二甲胺基、
N,N-二甲基胺磺醯基、氯、氟、三氟甲氧基、甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基、甲基(三氟甲基)胺基、(N-𠰌啉基)、-CN、-OH及側氧基。
在一些實施例中，
R
2A 為正丁基、乙基、2-乙基丁基、正丙基、丙-2-基、2-甲基丙基、甲基或正戊基，各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的
R
A 取代：C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷胺基、C
1-C
4烷磺醯基、C
2-C
4二烷胺基、C
2-C
4二烷基胺磺醯基、鹵素、鹵基C
1-C
4烷氧基、鹵基C
2-C
4二烷胺基、4至7員雜環基、-CN、-OH及側氧基。
在一些實施例中，
R
2A 為2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-羥基-2-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、3,3-二氟-2-羥基丙基、甲基、2-羥基丙基、2-羥基丁基、4,4,4-三氟-2-羥基丁基、3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基、2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基乙基、氰基甲基、2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-羥基-3-甲氧基丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基、2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-側氧基乙基、3-(甲基磺醯基)丙基、(
N,
N-二甲基胺磺醯基)甲基、2-甲氧基丙基、2-乙基-2-羥基丁基、3-氯-3,3-二氟丙基、2-羥基-3-(N-𠰌啉基)丙基、5,5,5-三氟戊基或4,4,4-三氟丁基。
在一些實施例中，
R
2A 為未經取代或經一個、兩個、三個或四個
R
A 取代之C
1-C
4烷基；且各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。在一些實施例中，
R
2A 為未經取代或經一個、兩個或三個
R
A 取代之C
1-C
4烷基；且各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。在一些實施例中，
R
2A 為C
2-C
4烷基。在一些實施例中，
R
2A 為-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，
R
2A 為經一個、兩個或三個氟取代之C
1-C
4烷基。在一些實施例中，
R
2A 為經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下之基團取代之C
1-C
4烷基：氟及C-醯胺基。在一些實施例中，
R
2A 為經一個、兩個或三個氟取代之C
1-C
4烷基。在一些實施例中，
R
2A 為-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-CH
2CH
2CHF
2或-CH
2CH
2CF
3。在一些實施例中，
R
2A 為-CH
2CH
2CHF
2或-CH
2CH
2CF
3。
在一些實施例中，
R
2A 為未經取代或經一或多個
R
A 取代之C
3-C
8環烷基，其中
R
A 如本文上文及下文所描述。
在一些實施例中，
R
2A 為未經取代或經一或多個
R
A 取代之C
3-C
8環烷基。
在一些實施例中，
R
2A 為環丁基、環丙基、環戊基或環己基，各自未經取代或經一或多個
R
A 取代。
在一些實施例中，各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素及鹵基C
1-C
4烷基。在一些實施例中，各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：氟及三氟甲基。
在一些實施例中，
R
2A 為環丁基、環丙基、環戊基或環己基，各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的
R
A 取代：氟及三氟甲基。在一些實施例中，
R
2A 為環丙基、環丁基、4-(三氟甲基)環己基、2-氟環戊基或3,3-二氟環戊基。
在一些實施例中，
R
2A 為未經取代或經一或多個
R
A 取代之4至7員雜環基，其中
R
A 如本文上文及下文所描述。
在一些實施例中，
R
2A 為吖呾-3-基、氧雜環丁-3-基或吡咯啶-3-基，各自未經取代或經一或多個
R
A 取代。
在一些實施例中，各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵基C
1-C
4烷基及側氧基。在一些實施例中，各
R
A 係獨立地選自由以下組成之群：甲基、2,2,2-三氟乙基及側氧基。
在一些實施例中，
R
2A 為吖呾-3-基、氧雜環丁-3-基或吡咯啶-3-基，各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的
R
A 取代：甲基、2,2,2-三氟乙基及側氧基。在一些實施例中，
R
2A 為氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基(四氫呋喃-3-基)、2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基或1-甲基吖呾-3-基。
在一些實施例中，
R
2A 為甲基烯丙基、正丁基、乙基、2-乙基丁基、正丙基、丙-2-基、2-甲基丙基(異丁基)、甲基、正戊基、環丁基、環丙基、環戊基、環己基、吖呾-3-基、氧雜環丁-3-基或吡咯啶-3-基；各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的
R
A 取代：甲氧基、甲胺基、甲磺醯基、二甲胺基、
N,N-二甲基胺磺醯基、氯、氟、三氟甲氧基、甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基、甲基(三氟甲基)胺基、(N-𠰌啉基)、-CN、-OH、三氟甲基、甲基、2,2,2-三氟乙基及側氧基。
在一些實施例中，
R
2A 為甲基烯丙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-羥基-2-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、3,3-二氟-2-羥基丙基、甲基、2-羥基丙基、2-羥基丁基、4,4,4-三氟-2-羥基丁基、3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基、2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基乙基、氰基甲基、2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-羥基-3-甲氧基丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基、2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-側氧基乙基、3-(甲基磺醯基)丙基、(
N,
N-二甲基胺磺醯基)甲基、2-甲氧基丙基、2-乙基-2-羥基丁基、3-氯-3,3-二氟丙基、2-羥基-3-(N-𠰌啉基)丙基、環丙基、環丁基、4-(三氟甲基)環己基、2-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基、1-甲基吖呾-3-基、5,5,5-三氟戊基或4,4,4-三氟丁基。
在一些實施例中，
R
2A 為甲基烯丙基。在一些實施例中，
R
2A 為2,2,2-三氟乙基。在一些實施例中，
R
2A 為2,2-二氟乙基。在一些實施例中，
R
2A 為2,2-二氟丙基。在一些實施例中，
R
2A 為3,3,3-三氟丙基。在一些實施例中，
R
2A 為乙基。在一些實施例中，
R
2A 為2-氟乙基。在一些實施例中，
R
2A 為3-氟丙基。在一些實施例中，
R
2A 為丙-2-基。在一些實施例中，
R
2A 為1,1,1-三氟丙-2-基。在一些實施例中，
R
2A 為2-羥基-2-甲基丙基。在一些實施例中，
R
2A 為3,3,3-三氟-2-羥基丙基。在一些實施例中，
R
2A 為3,3-二氟-2-羥基丙基。在一些實施例中，
R
2A 為甲基。在一些實施例中，
R
2A 為2-羥基丙基。在一些實施例中，
R
2A 為2-羥基丁基。在一些實施例中，
R
2A 為4,4,4-三氟-2-羥基丁基。在一些實施例中，
R
2A 為3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基。在一些實施例中，
R
2A 為2,3-二羥基丙基。在一些實施例中，
R
2A 為3-羥基丙基。在一些實施例中，
R
2A 為2-羥基乙基。在一些實施例中，
R
2A 為氰基甲基。在一些實施例中，
R
2A 為2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基。在一些實施例中，
R
2A 為2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基。在一些實施例中，
R
2A 為2-羥基-3-甲氧基丙基。在一些實施例中，
R
2A 為2-氯-2,2-二氟乙基。在一些實施例中，
R
2A 為2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基。在一些實施例中，
R
2A 為2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-側氧基乙基。在一些實施例中，
R
2A 為3-(甲基磺醯基)丙基。在一些實施例中，
R
2A 為(
N,
N-二甲基胺磺醯基)甲基。在一些實施例中，
R
2A 為2-甲氧基丙基。在一些實施例中，
R
2A 為2-乙基-2-羥基丁基。在一些實施例中，
R
2A 為3-氯-3,3-二氟丙基。在一些實施例中，
R
2A 為2-羥基-3-(N-𠰌啉基)丙基。在一些實施例中，
R
2A 為環丙基。在一些實施例中，
R
2A 為環丁基。在一些實施例中，
R
2A 為4-(三氟甲基)環己基。在一些實施例中，
R
2A 為2-氟環戊基。在一些實施例中，
R
2A 為3,3-二氟環戊基。在一些實施例中，
R
2A 為氧雜環丁-3-基。在一些實施例中，
R
2A 為氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)。在一些實施例中，
R
2A 為2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基。在一些實施例中，
R
2A 為1-甲基吖呾-3-基。在一些實施例中，
R
2A 為5,5,5-三氟戊基。在一些實施例中，
R
2A 為4,4,4-三氟丁基。
在一些實施例中，
R
1 為-(CH
2)
m -
R
2B 。
在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
III)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
m及
R
2B 具有與本文所描述相同的定義，且各自可獨立地選自如本文上文及下文所描述之實施例中之任一者。
在一些實施例中，式(
I)化合物為選自式(
IIIa)、式(
IIIc)、式(
IIIe)或式(
IIIg)之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
m及
R
2B 具有與本文所描述相同的定義，且各自可獨立地選自如本文上文及下文所描述之實施例中之任一者。
在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
IIIa)化合物。在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
IIIc)化合物。在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
IIIe)化合物。在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
IIIg)化合物。
在一些實施例中，
m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，
m為0、1、2或3。
在一些實施例中，
m為0、1或2。
在一些實施例中，
m為0或1。
在一些實施例中，
m為0。
在一些實施例中，
m為1。
在一些實施例中，
m為2。
在一些實施例中，
m為3。
在一些實施例中，
m為4。
在一些實施例中，
R
2B 為芳基、C
3-C
8環烷基、5至10員雜芳基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一或多個
R
B 取代。應理解，當存在超過一個
R
B 時，其可能相同或不同。在一些實施例中，當存在超過一個
R
B 時，其相同。在一些實施例中，當存在超過一個
R
B 時，其不同。
在一些實施例中，
R
2B 為芳基、C
3-C
8環烷基、5至10員雜芳基或4至7員雜環基，未經取代或經一個、兩個、三個或四個
R
B 取代。
在一些實施例中，
R
2B 為芳基、C
3-C
8環烷基、5至10員雜芳基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一個
R
B 取代。在一些實施例中，
R
2B 為芳基、C
3-C
8環烷基、5至10員雜芳基或4至7員雜環基，各自未經取代或經兩個
R
B 取代。在一些實施例中，
R
2B 為芳基、C
3-C
8環烷基、5至10員雜芳基或4至7員雜環基，各自未經取代或經三個
R
B 取代。在一些實施例中，
R
2B 為芳基、C
3-C
8環烷基、5至10員雜芳基或4至7員雜環基，各自未經取代或經四個
R
B 取代。
在一些實施例中，
R
2B 為未經取代或經一或多個
R
B 取代之芳基，其中
R
B 如本文上文及下文所描述。
在一些實施例中，
R
2B 為未經取代或經一或多個
R
B 取代之苯基。
在一些實施例中，各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、鹵基C
1-C
4烷基、鹵基C
1-C
4烷磺醯基及-CN。在一些實施例中，各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、三氟甲基、(二氟甲基)磺醯基及-CN。
在一些實施例中，
R
2B 為未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的
R
B 取代之苯基：氟、三氟甲基、(二氟甲基)磺醯基及-CN。在一些實施例中，
R
2B 為苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-((二氟甲基)磺醯基)苯基或3-氰基苯基。
在一些實施例中，
R
2B 為未經取代或經一或多個
R
B 取代之C
3-C
8環烷基，其中
R
B 如本文上文及下文所描述。
在一些實施例中，
R
2B 為環丁基、環丙基、環己基、環戊基或雙環[1.1.1]戊-1-基，各自未經取代或經一或多個
R
B 取代。
在一些實施例中，各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷磺醯基、C
1-C
4烷磺醯基氧基、-CN、-CH
2CN、鹵素、鹵基C
1-C
4烷基及-OH。
在一些實施例中，各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：乙基、甲磺醯基、甲基磺醯氧基、-CN、-CH
2CN、氟、二氟甲基、三氟甲基及-OH。
在一些實施例中，
R
2B 為環丁基、環丙基、環己基、環戊基或雙環[1.1.1]戊-1-基，各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的
R
B 取代：乙基、甲磺醯基、甲基磺醯氧基、-CN、-CH
2CN、氟、二氟甲基、三氟甲基及-OH。
在一些實施例中，
R
2B 為1-羥基環丁基、環丙基、1-氰基環丙基、1-氟環丙基、環丁基、1-氰基環丁基、1-(氰基甲基)環丙基、4,4-二氟-1-羥基環己基、2-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基、1-(二氟甲基)環丙基、3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基、3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基、1-(三氟甲基)環戊基、2-乙基環丙基、1-((甲基磺醯基)氧基)環丙基、1-(甲基磺醯基)環丙基或2,2-二氟環丙基。
在一些實施例中，
R
2B 為未經取代或經一或兩個
R
B 取代之C
3-C
6環烷基；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、CN、-CH
2CN及-OH。在一些實施例中，
R
2B 為環丙基、環丁基或環戊基，各自未經取代或經一或兩個氟取代。
在一些實施例中，
R
2B 為未經取代或經一或多個
R
B 取代之5至10員雜芳基，其中
R
B 如本文上文及下文所描述。
在一些實施例中，
R
2B 為1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3-㗁唑-2-基、1,3-㗁唑-4-基、1
H-咪唑-2-基、1
H-吡唑-5-基、1
H-四唑-5-基、呋喃-2-基、咪唑-1-基、異㗁唑-3-基、異㗁唑-5-基、吡𠯤-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基或噻唑-4-基，各自未經取代或經一或多個
R
B 取代。
在一些實施例中，各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
4烷基及-CN。在一些實施例中，各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：甲基及-CN。
在一些實施例中，
R
2B 為1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3-㗁唑-2-基、1,3-㗁唑-4-基、1
H-咪唑-2-基、1
H-吡唑-5-基、1
H-四唑-5-基、呋喃-2-基、咪唑-1-基、異㗁唑-3-基、異㗁唑-5-基、吡𠯤-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基或噻唑-4-基，各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的
R
B 取代：甲基及-CN。在一些實施例中，
R
2B 為咪唑-1-基、5-甲基-1,3-㗁唑-2-基、5-氰基呋喃-2-基、異㗁唑-3-基、㗁唑-4-基、6-氰基吡啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、異㗁唑-5-基、1
H-咪唑-2-基或1
H-四唑-5-基。
在一些實施例中，
R
2B 為未經取代或經一或多個
R
B 取代之4至7員雜環基，其中
R
B 如本文上文及下文所描述。
在一些實施例中，
R
2B 為氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、四氫-2
H-哌喃-4-基、吖呾-3-基、1,4-二氧雜環庚烷-6-基或四氫-2
H-噻喃-4-基，其未經取代或經一或多個
R
B 取代。
在一些實施例中，各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
4烷基、鹵素、側氧基及-CN。在一些實施例中，各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：甲基、氟、側氧基及-CN。
在一些實施例中，
R
2B 為氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、四氫-2
H-哌喃-4-基、吖呾-3-基、1,4-二氧雜環庚烷-6-基或四氫-2
H-噻喃-4-基，各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的
R
B 取代：甲基、氟、側氧基及-CN。在一些實施例中，
R
2B 為3-氟氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、3,3-二氟吡咯啶-1-基、1-氰基哌啶-4-基、1-甲基吖呾-3-基、6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基或1,1-二氧離子基四氫-2
H-噻喃-4-基。
在一些實施例中，
R
2B 為具有一個選自氧及硫之環形成雜原子之4至5員單環雜環基，其中4至5員單環雜環基未經取代或經一或多個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。在一些實施例中，
R
2B 為具有一個環形成氧之C
3-C
44至5員單環雜環基，其中4至5員單環雜環基未經取代或經一或兩個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。在一些實施例中，
R
2B 為具有一個環形成氧之4至5員單環雜環基，其中4至5員單環雜環基未經取代或經一或兩個氟取代。在一些實施例中，
R
2B 為具有一個選自氧及硫之環形成雜原子之C
3-C
44至5員單環雜環基，其中C
3-C
44至5員單環雜環基未經取代或經一或多個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。在一些實施例中，
R
2B 為具有一個環形成氧之4至5員單環雜環基，其中4至5員單環雜環基未經取代或經一或兩個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。在一些實施例中，
R
2B 為具有一個環形成氧之C
3-C
44至5員單環雜環基，其中C
3-C
44至5員單環雜環基未經取代或經一或兩個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。在一些實施例中，
R
2B 為具有一個環形成氧之4至5員單環雜環基，其中4至5員單環雜環基未經取代或經一或兩個氟取代。在一些實施例中，
R
2B 為具有一個環形成氧之C
3-C
44至5員單環雜環基，其中C
3-C
44至5員單環雜環基未經取代或經一或兩個氟取代。在一些實施例中，
R
2B 為氧雜環丁-3-基或氧雜環戊-3-基，各自未經取代或經一個氟取代。
在一些實施例中，
R
2B 為未經取代或經一或多個
R
B 取代之雜環基；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、-CN、-CH
2CN、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-OH、-OCF
3、-OCH
3及-OCH
2CH
3。在一些實施例中，
R
2B 為具有1至5個選自氮、氧及硫之環形成雜原子之3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員單環、雙環或三環雜環基環系統，其中雜環基未經取代或經一或多個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、-CN、-CH
2CN、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-OH、-OCF
3、-OCH
3及-OCH
2CH
3。在一些實施例中，
R
2B 為具有1個至5個選自氮、氧及硫之環形成雜原子之3員、4員、5員、6員或7員單環雜環基環，其中雜環基未經取代或經一或多個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、-CN、-CH
2CN、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-OH、-OCF
3、-OCH
3及-OCH
2CH
3。在一些實施例中，
R
2B 為具有1個至5個選自氮、氧及硫之環形成雜原子之4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員或11員雙環雜環基環系統，其中雜環基未經取代或經一或多個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、-CN、-CHF
2、-CF
3、-OH及-OCH
3。在一些實施例中，
R
2B 為具有一個環形成氧之4至5員單環雜環基，其中4至5員單環雜環基未經取代或經一或兩個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。在一些實施例中，
R
2B 為具有1個至5個選自氮、氧及硫之環形成雜原子之C
2-C
123員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、至多13員單環、雙環或三環雜環基環系統，其中雜環基未經取代或經一或多個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、-CN、-CH
2CN、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-OH、-OCF
3、-OCH
3及-OCH
2CH
3。在一些實施例中，
R
2B 為具有1個至5個選自氮、氧及硫之環形成雜原子之C
2-C
63員、4員、5員、6員或7員單環雜環基環，其中雜環基未經取代或經一或多個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、-CN、-CH
2CN、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-OH、-OCF
3、-OCH
3及-OCH
2CH
3。在一些實施例中，
R
2B 為具有1個至5個選自氮、氧及硫之環形成雜原子之C
2-C
104員、5員、6員、7員、8員、9員、10員或11員雙環雜環基環系統，其中雜環基未經取代或經一或多個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、-CN、-CHF
2、-CF
3、-OH及-OCH
3。在一些實施例中，
R
2B 為具有一個選自氧及硫之環形成雜原子之C
3-C
44至5員單環雜環基，其中C
3-C
44至5員單環雜環基未經取代或經一或多個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。在一些實施例中，
R
2B 為具有一個環形成氧之C
3-C
44至5員單環雜環基，其中C
3-C
44至5員單環雜環基未經取代或經一或兩個
R
B 取代；且各
R
B 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。在一些實施例中，
R
2B 為氧雜環丁-3-基或氧雜環戊-3-基，各自未經取代或經一個氟取代。
在一些實施例中，
R
2B 為：1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3-㗁唑-2-基、1,4-二氧雜環庚烷-6-基、1
H-咪唑-2-基、1
H-吡唑-5-基、1
H-四唑-5-基、吖呾-3-基、雙環[1.1.1]戊-1-基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基、呋喃-2-基、咪唑-1-基、異㗁唑-3-基、異㗁唑-5-基、㗁唑-4-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、苯基、哌啶-4-基、吡𠯤-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡咯啶-1-基、四氫-2
H-哌喃-4-基、四氫-2
H-噻喃-4-基或噻唑-4-基；各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：-CH
2CN、-CN、二氟甲基、乙基、氟、甲基、甲磺醯基、甲基磺醯氧基、-OH、側氧基、苯基及三氟甲基。
在一些實施例中，
R
2B 為1-((甲基磺醯基)氧基)環丙基、1-(氰基甲基)環丙基、1-(二氟甲基)環丙基、1-(甲基磺醯基)環丙基、1-(三氟甲基)環戊基、1,1-二氧離子基四氫-2
H-噻喃-4-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1-氰基環丁基、1-氰基環丙基、1-氰基哌啶-4-基、1-氟環丁基、1-氟環丙基、1
H-咪唑-2-基、1
H-四唑-5-基、1-羥基環丁基、1-甲基吖呾-3-基、2-乙基環丙基、2-氟環戊基、3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基、3,3-二氟環戊基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基、3-氟氧雜環丁-3-基、3-氟苯基、3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基、4-((二氟甲基)磺醯基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4,4-二氟-1-羥基環己基、4-氟苯基、5-氰基呋喃-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-甲基-1,3-㗁唑-2-基、6-氰基吡啶-2-基、6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基、環丁基、環丙基、咪唑-1-基、異㗁唑-3-基、異㗁唑-5-基、㗁唑-4-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、3-氰基苯基或2,2-二氟環丙基。
在一些實施例中，
R
2B 為1-((甲基磺醯基)氧基)環丙基。在一些實施例中，
R
2B 為1-(氰基甲基)環丙基。在一些實施例中，
R
2B 為1-(二氟甲基)環丙基。在一些實施例中，
R
2B 為1-(甲基磺醯基)環丙基。在一些實施例中，
R
2B 為1-(三氟甲基)環戊基。在一些實施例中，
R
2B 為1,1-二氧離子基四氫-2
H-噻喃-4-基。在一些實施例中，
R
2B 為1,2,4-㗁二唑-5-基。在一些實施例中，
R
2B 為1-氰基環丁基。在一些實施例中，
R
2B 為1-氰基環丙基。在一些實施例中，
R
2B 為1-氰基哌啶-4-基。在一些實施例中，
R
2B 為1-氟環丁基。在一些實施例中，
R
2B 為1-氟環丙基。在一些實施例中，
R
2B 為1
H-咪唑-2-基。在一些實施例中，
R
2B 為1
H-四唑-5-基。在一些實施例中，
R
2B 為1-羥基環丁基。在一些實施例中，
R
2B 為1-甲基吖呾-3-基。在一些實施例中，
R
2B 為2-乙基環丙基。在一些實施例中，
R
2B 為2-氟環戊基。在一些實施例中，
R
2B 為2-甲基噻唑-4-基。在一些實施例中，
R
2B 為3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基。在一些實施例中，
R
2B 為3,3-二氟環戊基。在一些實施例中，
R
2B 為3,3-二氟吡咯啶-1-基。在一些實施例中，
R
2B 為3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基。在一些實施例中，
R
2B 為3-氟氧雜環丁-3-基。在一些實施例中，
R
2B 為3-氟苯基。在一些實施例中，
R
2B 為3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基。在一些實施例中，
R
2B 為4-((二氟甲基)磺醯基)苯基。在一些實施例中，
R
2B 為4-(三氟甲基)苯基。在一些實施例中，
R
2B 為4,4-二氟-1-羥基環己基。在一些實施例中，
R
2B 為4-氟苯基。在一些實施例中，
R
2B 為5-氰基呋喃-2-基。在一些實施例中，
R
2B 為5-氰基吡啶-2-基。在一些實施例中，
R
2B 為5-甲基-1,3-㗁唑-2-基。在一些實施例中，
R
2B 為6-氰基吡啶-2-基。在一些實施例中，
R
2B 為6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基。在一些實施例中，
R
2B 為環丁基。在一些實施例中，
R
2B 為環丙基。在一些實施例中，
R
2B 為咪唑-1-基。在一些實施例中，
R
2B 為異㗁唑-3-基。在一些實施例中，
R
2B 為異㗁唑-4-基。在一些實施例中，
R
2B 為異㗁唑-5-基。在一些實施例中，
R
2B 為㗁唑-4-基。在一些實施例中，
R
2B 為氧雜環丁-2-基。在一些實施例中，
R
2B 為氧雜環丁-3-基。在一些實施例中，
R
2B 為氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)。在一些實施例中，
R
2B 為苯基。在一些實施例中，
R
2B 為吡啶-3-基。在一些實施例中，
R
2B 為嘧啶-2-基。在一些實施例中，
R
2B 為3-氰基苯基。在一些實施例中，
R
2B 為2,2-二氟環丙基。
在一些實施例中，
R
1 為-(CH
2)
n -O
R
2C 。
在一些實施例中，化合物為式(
V)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
n及
R
2C 具有與本文所描述相同的定義，且各自可獨立地選自如本文上文及下文所描述之實施例中之任一者。
在一些實施例中，化合物為選自式(
Va)、式(
Vc)、式(
Ve)或式(
Vg)之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
n及
R
2C 具有與本文所描述相同的定義，且各自可獨立地選自如本文上文及下文所描述之實施例中之任一者。
在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
Va)化合物。在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
Vc)化合物。在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
Ve)化合物。在一些實施例中，式(
I)化合物為式(
Vg)化合物。
在一些實施例中，
n為1、2或3。
在一些實施例中，
n為1或2。
在一些實施例中，
n為1。
在一些實施例中，
n為2。
在一些實施例中，
n為3。
在一些實施例中，
R
2C 為C
1-C
4烷基、C
3-C
8環烷基、鹵基C
1-C
4烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一或多個
R
C 取代。應理解，當存在超過一個
R
C 時，其可能相同或不同。在一些實施例中，當存在超過一個
R
C 時，其相同。在一些實施例中，當存在超過一個
R
C 時，其不同。
在一些實施例中，
R
2C 為C
1-C
4烷基、C
3-C
8環烷基、鹵基C
1-C
4烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一個、兩個、三個或四個
R
C 取代。在一些實施例中，
R
2C 為C
1-C
4烷基、C
3-C
8環烷基、鹵基C
1-C
4烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經一個
R
C 取代。在一些實施例中，
R
2C 為C
1-C
4烷基、C
3-C
8環烷基、鹵基C
1-C
4烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經兩個
R
C 取代。在一些實施例中，
R
2C 為C
1-C
4烷基、C
3-C
8環烷基、鹵基C
1-C
4烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經三個
R
C 取代。在一些實施例中，
R
2C 為C
1-C
4烷基、C
3-C
8環烷基、鹵基C
1-C
4烷基或4至7員雜環基，各自未經取代或經四個
R
C 取代。
在一些實施例中，
R
2C 為未經取代或經一或多個
R
C 取代之C
1-C
4烷基，其中
R
C 如本文上文及下文所描述。在一些實施例中，
R
2C 為乙基、異丙基或甲基，各自未經取代或經一或多個
R
C 取代。
在一些實施例中，各
R
C 獨立地為-CN或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，各
R
C 係獨立地選自由以下組成之群：環丙基及-CN。
在一些實施例中，
R
2C 為乙基、異丙基或甲基，各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的
R
C 取代：環丙基及-CN。在一些實施例中，
R
2C 為甲基、氰基(環丙基)甲基、2-氰基丙-2-基、氰基甲基或1-氰基乙基。
在一些實施例中，
R
2C 為未經取代或經一或多個
R
C 取代之C
3-C
8環烷基，其中
R
C 如本文上文及下文所描述。
在一些實施例中，
R
2C 為未經取代或經一或多個
R
C 取代之環丁基。
在一些實施例中，各
R
C 為-CN。
在一些實施例中，
R
2C 為未經取代或經一或多個-CN取代之環丁基。在一些實施例中，
R
2C 為1-氰基環丁基。
在一些實施例中，
R
2C 為未經取代或經一或多個
R
C 取代之4至7員雜環基，其中
R
C 如本文上文及下文所描述。
在一些實施例中，
R
2C 為氧雜環丁-3-基或四氫-2
H-哌喃-4-基，各自未經取代或經一或多個
R
C 取代。在一些實施例中，
R
C 為-CN。
在一些實施例中，
R
2C 為氧雜環丁-3-基或四氫-2
H-哌喃-4-基，各自未經取代或經一或多個-CN取代。在一些實施例中，
R
2C 為氧雜環丁-3-基或4-氰基四氫-2
H-哌喃-4-基。
在一些實施例中，
R
2C 為C
1-C
4烷基或C
3-C
5環烷基，各自經一個、兩個、三個或四個
R
C 取代；且各
R
C 獨立地為-CN或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
R
2C 為C
1-C
4烷基或C
3-C
5環烷基，各自經一或多個
R
C 取代；且各
R
C 獨立地為-CN或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
R
2C 為經一個-CN取代之環丁基。在一些實施例中，
R
2C 為經一個-CN及一個C
3-C
5環烷基取代之C
1-C
3烷基。在一些實施例中，
R
2C 為經一個-CN及一個C
3-C
4環烷基取代之C
1-C
2烷基。在一些實施例中，
R
2C 為經一個-CN及一個環丙基取代之C
1-C
2烷基。在一些實施例中，
R
2C 為經一個-CN取代之C
1-C
3烷基。
在一些實施例中，
R
2C 為乙基、異丙基、甲基、環丁基、氧雜環丁-3-基或四氫-2
H-哌喃-4-基，各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：環丙基及-CN。
在一些實施例中，
R
2C 為甲基、氰基(環丙基)甲基、2-氰基丙-2-基、氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基環丁基、氧雜環丁-3-基或4-氰基四氫-2
H-哌喃-4-基。
在一些實施例中，
R
2C 為甲基。在一些實施例中，
R
2C 為氰基(環丙基)甲基。在一些實施例中，
R
2C 為2-氰基丙-2-基。在一些實施例中，
R
2C 為氰基甲基。在一些實施例中，
R
2C 為1-氰基乙基。在一些實施例中，
R
2C 為1-氰基環丁基。在一些實施例中，
R
2C 為氧雜環丁-3-基。在一些實施例中，
R
2C 為4-氰基四氫-2
H-哌喃-4-基。
R
1 基團在一些實施例中，
R
1 為甲基烯丙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-羥基-2-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、3,3-二氟-2-羥基丙基、甲基、2-羥基丙基、2-羥基丁基、4,4,4-三氟-2-羥基丁基、3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基、2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基乙基、氰基甲基、2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-羥基-3-甲氧基丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基、2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-側氧基乙基、3-(甲基磺醯基)丙基、(
N,
N-二甲基胺磺醯基)甲基、2-甲氧基丙基、2-乙基-2-羥基丁基、3-氯-3,3-二氟丙基、2-羥基-3-(N-𠰌啉基)丙基、環丙基、環丁基、4-(三氟甲基)環己基、2-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基、1-甲基吖呾-3-基、(1-((甲基磺醯基)氧基)環丙基)甲基、(1-(氰基甲基)環丙基)甲基、(1-(二氟甲基)環丙基)甲基、(1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基、(1-(三氟甲基)環戊基)甲基、(1,1-二氧離子基四氫-2
H-噻喃-4-基)甲基、(1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基、(1-氰基環丁基)甲基、(1-氰基環丙基)甲基、(1-氰基哌啶-4-基)甲基、(1-氟環丁基)甲基、(1-氟環丙基)甲基、(1
H-咪唑-2-基)甲基、(1
H-四唑-5-基)甲基、(1-羥基環丁基)甲基、(1-甲基吖呾-3-基)甲基、(2-乙基環丙基)甲基、(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基、(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)甲基、(4,4-二氟-1-羥基環己基)甲基、(5-氰基呋喃-2-基)甲基、(5-氰基吡啶-2-基)甲基、(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)甲基、(6-氰基吡啶-2-基)甲基、(6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基)甲基、(異㗁唑-3-基)甲基、(異㗁唑-5-基)甲基、(㗁唑-4-基)甲基、(氧雜環丁-2-基)甲基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、2-(1-氰基環丙基)乙基、2-(1
H-咪唑-1-基)乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、3-氟苯甲基、4-((二氟甲基)磺醯基)苯甲基、4-(三氟甲基)苯甲基、4-(三氟甲基)苯乙基、4-氟苯甲基、苯甲基、環丙基甲基、嘧啶-2-基甲基、(2-氰基丙-2-基)氧基)乙基、2-((4-氰基四氫-2
H-哌喃-4-基)氧基)乙基、2-(1-氰基丁氧基)乙基、2-(1-氰基乙氧基)乙基、2-(氰基(環丙基)甲氧基)乙基、2-(氰基甲氧基)乙基、2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙基、2-甲氧基乙基、5,5,5-三氟戊基、3-氰基苯甲基、4-氟苯乙基、環丁基甲基、4,4,4-三氟丁基或(2,2-二氟環丙基)甲基。
在一些實施例中，
R
1 為甲基烯丙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-羥基-2-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、3,3-二氟-2-羥基丙基、甲基、2-羥基丙基、2-羥基丁基、4,4,4-三氟-2-羥基丁基、3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基、2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基乙基、氰基甲基、2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-羥基-3-甲氧基丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基、2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-側氧基乙基、3-(甲基磺醯基)丙基、(
N,
N-二甲基胺磺醯基)甲基、2-甲氧基丙基、2-乙基-2-羥基丁基、3-氯-3,3-二氟丙基、2-羥基-3-(N-𠰌啉基)丙基、環丙基、環丁基、4-(三氟甲基)環己基、2-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基、1-甲基吖呾-3-基、5,5,5-三氟戊基或4,4,4-三氟丁基。
在一些實施例中，
R
1 為(1-((甲基磺醯基)氧基)環丙基)甲基、(1-(氰基甲基)環丙基)甲基、(1-(二氟甲基)環丙基)甲基、(1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基、(1-(三氟甲基)環戊基)甲基、(1,1-二氧離子基四氫-2
H-噻喃-4-基)甲基、(1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基、(1-氰基環丁基)甲基、(1-氰基環丙基)甲基、(1-氰基哌啶-4-基)甲基、(1-氟環丁基)甲基、(1-氟環丙基)甲基、(1
H-咪唑-2-基)甲基、(1
H-四唑-5-基)甲基、(1-羥基環丁基)甲基、(1-甲基吖呾-3-基)甲基、(2-乙基環丙基)甲基、(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基、(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)甲基、(4,4-二氟-1-羥基環己基)甲基、(5-氰基呋喃-2-基)甲基、(5-氰基吡啶-2-基)甲基、(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)甲基、(6-氰基吡啶-2-基)甲基、(6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基)甲基、(異㗁唑-3-基)甲基、(異㗁唑-5-基)甲基、(㗁唑-4-基)甲基、(氧雜環丁-2-基)甲基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、2-(1-氰基環丙基)乙基、2-(1
H-咪唑-1-基)乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、2-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、3-氟苯甲基、4-((二氟甲基)磺醯基)苯甲基、4-(三氟甲基)苯甲基、4-(三氟甲基)苯乙基、4-氟苯甲基、苯甲基、環丁基、環丙基、環丙基甲基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、嘧啶-2-基甲基、3-氰基苯甲基、4-氟苯乙基、環丁基甲基或(2,2-二氟環丙基)甲基。
在一些實施例中，
R
1 為(2-氰基丙-2-基)氧基)乙基、2-((4-氰基四氫-2
H-哌喃-4-基)氧基)乙基、2-(1-氰基環丁氧基)乙基、2-(1-氰基乙氧基)乙基、2-(氰基(環丙基)甲氧基)乙基、2-(氰基甲氧基)乙基、2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙基或2-甲氧基乙基。
在一些實施例中，
R
1 為甲基烯丙基。在一些實施例中，
R
1 為2,2,2-三氟乙基。在一些實施例中，
R
1 為2,2-二氟乙基。在一些實施例中，
R
1 為2,2-二氟丙基。在一些實施例中，
R
1 為3,3,3-三氟丙基。在一些實施例中，
R
1 為乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-氟乙基。在一些實施例中，
R
1 為3-氟丙基。在一些實施例中，
R
1 為丙-2-基。在一些實施例中，
R
1 為1,1,1-三氟丙-2-基。在一些實施例中，
R
1 為2-羥基-2-甲基丙基。在一些實施例中，
R
1 為3,3,3-三氟-2-羥基丙基。在一些實施例中，
R
1 為3,3-二氟-2-羥基丙基。在一些實施例中，
R
1 為甲基。在一些實施例中，
R
1 為2-羥基丙基。在一些實施例中，
R
1 為2-羥基丁基。在一些實施例中，
R
1 為4,4,4-三氟-2-羥基丁基。在一些實施例中，
R
1 為3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基。在一些實施例中，
R
1 為2,3-二羥基丙基。在一些實施例中，
R
1 為3-羥基丙基。在一些實施例中，
R
1 為2-羥基乙基。在一些實施例中，
R
1 為氰基甲基。在一些實施例中，
R
1 為2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-羥基-3-甲氧基丙基。在一些實施例中，
R
1 為2-氯-2,2-二氟乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基。在一些實施例中，
R
1 為2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-側氧基乙基。在一些實施例中，
R
1 為3-(甲基磺醯基)丙基。在一些實施例中，
R
1 為(
N,
N-二甲基胺磺醯基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為2-甲氧基丙基。在一些實施例中，
R
1 為2-乙基-2-羥基丁基。在一些實施例中，
R
1 為3-氯-3,3-二氟丙基。在一些實施例中，
R
1 為2-羥基-3-(N-𠰌啉基)丙基。在一些實施例中，
R
1 為環丙基。在一些實施例中，
R
1 為環丁基。在一些實施例中，
R
1 為4-(三氟甲基)環己基。在一些實施例中，
R
1 為2-氟環戊基。在一些實施例中，
R
1 為3,3-二氟環戊基。在一些實施例中，
R
1 為氧雜環丁-3-基。在一些實施例中，
R
1 為氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)。在一些實施例中，
R
1 為2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基。在一些實施例中，
R
1 為1-甲基吖呾-3-基。在一些實施例中，
R
1 為(1-((甲基磺醯基)氧基)環丙基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1-(氰基甲基)環丙基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1-(二氟甲基)環丙基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1-(三氟甲基)環戊基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1,1-二氧離子基四氫-2
H-噻喃-4-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1-氰基環丁基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1-氰基環丙基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1-氰基哌啶-4-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1-氟環丁基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1-氟環丙基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1
H-咪唑-2-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1
H-四唑-5-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1-羥基環丁基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(1-甲基吖呾-3-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(2-乙基環丙基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(4,4-二氟-1-羥基環己基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(5-氰基呋喃-2-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(5-氰基吡啶-2-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(6-氰基吡啶-2-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(異㗁唑-3-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(異㗁唑-5-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(㗁唑-4-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(氧雜環丁-2-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(氧雜環丁-3-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為(吡啶-3-基)甲基。在一些實施例中，
R
1 為2-(1-氰基環丙基)乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-(1
H-咪唑-1-基)乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基。在一些實施例中，
R
1 為3-氟苯甲基。在一些實施例中，
R
1 為4-((二氟甲基)磺醯基)苯甲基。在一些實施例中，
R
1 為4-(三氟甲基)苯甲基。在一些實施例中，
R
1 為4-(三氟甲基)苯乙基。在一些實施例中，
R
1 為4-氟苯甲基。在一些實施例中，
R
1 為苯甲基。在一些實施例中，
R
1 為環丙基甲基。在一些實施例中，
R
1 為嘧啶-2-基甲基。在一些實施例中，
R
1 為(2-氰基丙-2-基)氧基)乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-((4-氰基四氫-2
H-哌喃-4-基)氧基)乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-(1-氰基環丁氧基)乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-(1-氰基乙氧基)乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-(氰基(環丙基)甲氧基)乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-(氰基甲氧基)乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙基。在一些實施例中，
R
1 為2-甲氧基乙基。在一些實施例中，
R
1 為5,5,5-三氟戊基。在一些實施例中，
R
1 為3-氰基苯甲基。在一些實施例中，
R
1 為4-氟苯乙基。在一些實施例中，
R
1 為環丁基甲基。在一些實施例中，
R
1 為4,4,4-三氟丁基。在一些實施例中，
R
1 為(2,2-二氟環丙基)甲基。應理解，當
R
1 基團具有對掌性碳時，該對掌性碳可為(
R)或(
S)。在一些實施例中，當
R
1 基團具有對掌性碳時，該對掌性碳為(
R)。在一些實施例中，當
R
1 基團具有對掌性碳時，該對掌性碳為(
S)。此外，應理解，當
R
1 基團具有兩個對掌性碳時，該等對掌性碳可獨立地為(
R)或(
S)。在一些實施例中，當
R
1 基團具有兩個對掌性碳時，兩個對掌性碳均為(
R)。在一些實施例中，當
R
1 基團具有兩個對掌性碳時，兩個對掌性碳均為(
S)。在一些實施例中，當
R
1 基團具有兩個對掌性碳時，一個對掌性碳為(
R)且另一個對掌性碳為(
S)。
在一些實施例中，
R
1 為-CH
3。在一些實施例中，
R
1 為-CD
3。在一些實施例中，
R
1 為-CH
2CH
3。在一些實施例中，
R
1 為-CD
2CD
3。在一些實施例中，
R
1 為-CH
2CH
2OCH
3、-CH
2CH(OH)CH
3、-CH
2CH(OH)CF
3、-CH
2CF
3、-CH
2CF
2H、-CH
2CH
2F、-CH
2CH
2CF
3、-CH
2CH
2CHF
2、-CH
2CH
2CH
2F或-CH(CH
3)(CF
3)。在一些實施例中，
R
1 為-CH
2CF
3、-CH
2CF
2H、-CH
2CH
2CF
3或-CH
2CH
2CHF
2。
在一些實施例中，
R
1 為-CH
2CH
3、-CH(CH
3)
2、-CH
2CN、-CH
2CF
3、-CH(CH
3)(CF
3)、-CH
2CF
2H、-CH
2CF
2H、-CH
2CF
2CH
3、-CH
2CH
2CF
3、-CH
2CH
2CH
2H、-CH
2CH
2OCH
3、
。
在一些實施例中，
R
1 為-CH
2CH
3、-CH(CH
3)
2、-CH
2CF
3、-CH(CH
3)(CF
3)、-CH
2CF
2H、-CH
2CF
2H、-CH
2CF
2CH
3、-CH
2CH
2CF
3、-CH
2CH
2CH
2H、-CH
2CH
2OCH
3、
。
在一些實施例中，
R
1 為-CH
3、-CH
2CH
3、-CH(CH
3)
2、-CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2CN、
。
一些實施例包括選自以下
表 A中顯示之群之一或多種化合物及其醫藥學上可接受之鹽的每一組合。一些實施例包括選自以下
表 A中顯示之群之一或多種化合物的每一組合。
表 A
| 化合物編號 | 化學結構 | 化學名稱 |
| 4-1 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-2 |  | (2 R,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-3 |  | (2 R,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-4 |  | (2 R,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-5 |  | (2 R,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-6 |  | (2 S,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-7 |  | (2 S,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-8 |  | (2 S,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-9 |  | (2 S,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-10 |  | (2 S,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-11 |  | (2 S,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-12 |  | (2 S,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-13 |  | (2 R,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-14 |  | (2 R,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-15 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-16 |  | (2 S,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-17 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-乙氧基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-18 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-氟乙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-19 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-20 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-21 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 S)-氧雜環丁-2-基甲氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-22 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(氧雜環丁-3-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-23 |  | 1-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)環丁烷-1-甲腈 |
| 4-24 |  | 2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙腈 |
| 4-25 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-羥基環丁基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-26 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-27 |  | (2 R,3 R,11 bR)-9-環丙氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-28 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(3-氟丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-29 |  | 1-({[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲腈 |
| 4-30 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(氧雜環丁-3-基氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-31 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-氟環丙基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-32 |  | (2 R,3 R,11 bR)-9-環丁氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-33 |  | 2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}- N, N-二甲基乙醯胺 |
| 4-34 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-(1 H-咪唑-1-基)乙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-35 |  | 2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}- N-甲基乙醯胺 |
| 4-36 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)甲氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-37 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(1-甲基吖呾-3-基)甲氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-38 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(丙-2-基氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-39 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-40 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(乙氧基- d 5)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇或(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-( 2H 5)乙氧基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-41 |  | 4-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)氧雜環己烷-4-甲腈 |
| 4-42 |  | 1-({[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丁烷-1-甲腈 |
| 4-43 |  | 2-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)-2-環丙基乙腈 |
| 4-44 |  | 2-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)-2-甲基丙腈 |
| 4-45 |  | 1-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙基)環丙烷-1-甲腈 |
| 4-46 |  | 2-[1-({[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丙基]乙腈 |
| 4-47 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-48 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 S)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-49 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-50 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-51 |  | (2 R,3 R,11 bR)-9-(3,3-二氟-2-羥基丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-52 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(甲氧基- d 3)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇或(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(²H3)甲氧基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 |
| 4-53 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(3 R)-氧雜環戊-3-基氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-54 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(3 S)- 氧雜環戊-3-基氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-55 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 R)-2-羥基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-56 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-57 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-{[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基}-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-58 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 R)-2-羥基丁氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-59 |  | 5-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)呋喃-2-甲腈 |
| 4-60 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-61 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-氟環丁基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-62 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(4,4,4-三氟-2-羥基丁氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-63 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(4-氟苯基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-64 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(3-氟苯基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-65 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-(2-氯-2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-66 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-67 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]甲氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-68 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 S)-2-羥基丁氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-69 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,2-㗁唑-3-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-70 |  | 2-(2-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)乙腈 |
| 4-71 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-72 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-73 |  | 4-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲腈 |
| 4-74 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-75 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,3-㗁唑-4-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-76 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-[(4,4-二氟-1-羥基環己基)甲氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-77 |  | 6-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)吡啶-2-甲腈 |
| 4-78 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-{[3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]甲氧基}-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-79 |  | ((2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-80 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[1-(三氟甲基)環戊基]甲氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-81 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-82 |  | 6-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)吡啶-3-甲腈 |
| 4-83 |  | (2 R)-3-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}丙烷-1,2-二醇 |
| 4-84 |  | 2-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}- N-甲基- N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺 |
| 4-85 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(3-甲烷磺醯基丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-86 |  | 1-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}- N, N-二甲基甲烷磺醯胺 |
| 4-87 |  | 3-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-2-酮 |
| 4-88 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-(環丙基甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-89 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-90 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-{[(1 R,2 R)-2-乙基環丙基]甲氧基}-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-91 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 R)-2-甲氧基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-92 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 S)-2-甲氧基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-93 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-乙基-2-羥基丁氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-94 |  | 甲烷磺酸1-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丙酯 |
| 4-95 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,2,4-㗁二唑-5-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-96 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-甲烷磺醯基環丙基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-97 |  | 4-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)-1λ 6-四氫噻喃-1,1-二酮 |
| 4-98 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-羥基乙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-99 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[4-(三氟甲基)環己基]氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-100 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2-氟環戊基)氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-101 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-[(3,3-二氟環戊基)氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-102 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-[(4-二氟甲烷磺醯基苯基)甲氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-103 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-(3-氯-3,3-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-104 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-105 |  | 2-(2-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)丙腈 |
| 4-106 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-({3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基}甲氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-107 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(吡啶-3-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-108 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(嘧啶-2-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-109 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,2-㗁唑-5-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-110 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(1 H-咪唑-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-111 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1 H-1,2,3,4-四唑-5-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-112 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 R)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-113 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-羥基-3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-114 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 S)-2-羥基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-115 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(5,5,5-三氟戊基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-116 |  | 3-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)苯甲腈 |
| 4-117 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-118 |  | (2 S,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-氟環丙基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-119 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-(環丁基甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-120 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(4,4,4-三氟丁氧基)- 1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 4-121 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 5-1 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 5-2 |  | (2 S,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 5-3 |  | (2 S,3 S,11b S)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
| 5-4 |  | (2 R,3 S,11b S)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 |
本文所描述之每一種式(
I)化合物、方法、組合物或用途亦視情況包括式(
I)化合物不為選自由以下組成之群的一或多種化合物的限制：
化合物 4-33、
化合物 4-34、
化合物 4-35、
化合物 4-37、
化合物 4-95、
化合物 4-96、
化合物 4-97、
化合物 4-100、
化合物 4-101、
化合物 4-102、
化合物 4-103、
化合物 4-104、
化合物 4-105、
化合物 4-106、
化合物 4-107、
化合物 4-108、
化合物 4-109、
化合物 4-110、
化合物 4-111、
化合物 4-112、
化合物 4-113及
化合物 5-4。
一些實施例提供一種
表 10A及/或
表 10B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一些實施例提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供具有以下結構之化合物：
；
或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供具有以下結構之化合物：
；
或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供具有以下結構之化合物：
；
或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供具有以下結構之化合物：
；
或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供具有以下結構之化合物：
；
或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供具有以下結構之化合物：
；
或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供具有以下結構之化合物：
；
或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供具有以下結構之化合物：
；
或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供具有以下結構之化合物：
；
或其醫藥學上可接受之鹽。
適用於製備式 (I) 化合物之中間物如本文上文及下文所描述之某些中間物為新穎的且適用於製備式(
I)化合物。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：9-(苯甲氧基)-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 1-B)；9-(苯甲氧基)-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 1-C)；10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D)；及9-羥基-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B)，或其鹽。
在一些實施例中，化合物為：9-(苯甲氧基)-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 1-B)或其鹽。在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：(3
R,11b
R)-9-(苯甲氧基)-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 1-B (3
R,11b
R)
)；及(3
S,11b
S)-9-(苯甲氧基)-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 1-B (3
S,11b
S)
)，或其鹽。在一些實施例中，化合物為：(3
R,11b
R)-9-(苯甲氧基)-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 1-B (3
R,11b
R)
)或其鹽。在一些實施例中，化合物為：
。
在一些實施例中，化合物為：9-(苯甲氧基)-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 1-C)，或其鹽。在一些實施例中，鹽為DPTTA。在一些實施例中，化合物為：(2
R,3
R,11b
R)-9-(苯甲氧基)-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 1-C (2
R,3
R,11b
R)
)或其鹽。在一些實施例中，鹽為DPTTA。在一些實施例中，化合物為：
。
在一些實施例中，化合物為：10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D)或其鹽。在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11b
R)
)；(2
S,3
S,11b
S)-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
S,3
S,11b
S)
)；(2
S,3
R,11b
R)-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
S,3
R,11b
R)
)；及(2
R,3
S,11b
S)-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
S,11b
S)
)，或其鹽。在一些實施例中，化合物為：(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11b
R)
)或其鹽。在一些實施例中，化合物為：
。
在一些實施例中，化合物為：9-羥基-10-甲氧基-3-新戊基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B)或其鹽。在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
R,11
bR)
)；及(3
S,11b
S)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
S,11b
S)
)，或其鹽。在一些實施例中，化合物為：(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
R,11
bR)
)或其鹽。在一些實施例中，化合物為：
。
應進一步瞭解，為了清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述之某些特徵亦可組合地提供於單一實施例中。相反地，為簡潔起見，在單一實施例之上下文中所描述之各種特徵亦可單獨地或以任何適合子組合形式提供。
醫藥組合物、調配物及劑型本發明進一步提供醫藥產品，諸如醫藥組合物、調配物、單位劑型及套組；各自包含式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含本文所描述之VMAT2抑制劑化合物(例如式(I)化合物，包括本文所描述之特定化合物)中之任一者；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其用於本文所描述之方法中，諸如用於治療過動性運動障礙。醫藥學上可接受之賦形劑為不干擾藥物物質之活性之生理學上及醫藥學上合適的無毒及失活材料或成分；賦形劑亦可稱作載劑。本文所描述之調配方法及賦形劑為例示性的且決不為限制性的。醫藥學上可接受之賦形劑為醫藥技術中所熟知的且描述於例如Rowe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 第5版, 2006及Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中。
組合物亦可調配為丸劑、膠囊、顆粒或錠劑，其除VMAT2抑制劑之外，亦含有稀釋劑、分散劑及界面活性劑、黏合劑及潤滑劑。熟習此項技術者可進一步以適當方式且根據公認規範(諸如上文Remington中揭示之彼等)來調配VMAT2抑制劑。
投與方法包括全身性投與本文所描述之VMAT2抑制劑，其較佳地呈如上文所論述之醫藥組合物形式。如本文所用，全身性投與包括經口及非經腸投與方法。對於經口投與，適合之醫藥組合物包括粉末、顆粒、丸劑、錠劑及膠囊以及液體、糖漿、懸浮液及乳液。
用於經口投與之醫藥製劑可藉由任何適合之方法獲得，通常藉由將化合物與液體或細粉狀固體載劑或兩者以所需比例均勻混合，且接著必要時在添加適合之助劑後處理混合物，必要時使所得混合物形成所需形狀，以獲得錠劑或糖衣藥丸芯。
習知賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、佐劑、載劑、可接受之潤濕劑、製錠潤滑劑及崩解劑可用於供經口投與之錠劑及膠囊中。供經口投與之液體製劑可呈溶液、乳液、水性或油性懸浮液及糖漿形式。替代地，口服製劑可呈乾燥粉末形式，其可在使用之前用水或其他合適的液體媒劑復原。可藉由將本文所描述之化合物溶解於合適的液體媒劑中且在凍乾或簡單填充及密封適當小瓶或安瓿之前對溶液過濾滅菌來製備非經腸劑型。
一些實施例提供用於製備醫藥組合物之方法，其包含將式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑摻合的步驟。
適合於經陰道投與之調配物可以子宮托、棉塞、乳霜、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧形式呈現，除了含有藥物物質之外，亦含有諸如此項技術中已知為適當之此類載劑。
在製備醫藥組合物中，通常將藥物物質與賦形劑混合(亦即，摻合)，藉由賦形劑稀釋或包封於此類載劑內，呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，充當藥物物質之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、粉劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體狀或於液體介質中)、軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉劑形式。
對於製備固體形式醫藥組合物，諸如粉劑、錠劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒，賦形劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或包封材料。亦包括欲在使用前即刻轉化成液體形式製劑以便經口投與的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除活性組分外，此等製劑可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
為製備栓劑，首先熔化低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物)且將活性組分均勻分散於其中(如藉由攪拌)。隨後將熔融均勻混合物傾倒於適宜尺寸之模具中，使其冷卻，從而凝固。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水-丙二醇溶液。可根據已知技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。
醫藥組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。替代地，醫藥組合物可呈粉末形式，其藉由無菌固體之無菌分離或藉由自溶液凍乾獲得，在使用之前用合適的媒劑(例如無菌、無熱原水)復原。
醫藥組合物可調配為水溶液、水-醇溶液、固體懸浮液、乳液、脂質體懸浮液或復原用凍乾粉末。此類醫藥組合物可直接投與或作為進一步稀釋/復原之摻合物投與。投與途徑包括靜脈內推注、靜脈內輸注、灌注及滴注。
適用於經口使用之水性調配物可藉由將活性組分溶解或懸浮於水中且視需要添加合適的著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。
適合於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀藥物物質分散於具有黏稠材料之水中來製備。
對於局部投與至表皮層，本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可調配為凝膠、軟膏、乳霜或乳劑或經皮貼片。此外，適合於局部投與至口腔中之調配物包括在調味鹼料中包含藥物物質的口含錠。
溶液或懸浮液可藉由習知方式，例如用滴管、移液管或噴霧器直接施用於鼻腔。可以單劑型或多劑型提供調配物。在滴管或移液管之後一情況中，此可藉由向患者投與適當之預定體積之溶液或懸浮液實現。在噴霧器情況下，此可例如藉助於計量霧化噴霧泵實現。
向呼吸道之投與亦可藉助於用合適的推進劑提供於加壓封裝中之氣霧劑調配物來實現。若以氣霧劑(例如經鼻氣霧劑)形式或藉由吸入劑投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物，則此可例如使用噴霧器、霧化器、泵霧化器、吸入裝置、計量吸入器或乾粉吸入器進行。
替代地，醫藥組合物可以乾粉形式(例如化合物於合適的粉末基料(諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物)中之粉末混合物)提供。粉末載劑宜應在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以例如於例如明膠之膠囊或藥筒，或泡殼包裝中之單位劑型呈現，粉末可藉助於吸入器自其投與。
式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可經由快速溶解或緩慢釋放組合物投與，其中組合物包括生物可降解的快速溶解或緩慢釋放載劑。
醫藥製劑較佳地呈單位劑型。在該形式中，製劑細分成含有適量藥物物質之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，諸如包裝錠劑、膠囊及於小瓶或安瓿中之粉末。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之包裝形式之此等單位劑型中之任一者。在一些實施例中，醫藥製劑為用於經口投與之錠劑或膠囊。在一些實施例中，醫藥製劑為經調配用於靜脈內投與之液體。
組合物可以單位劑型調配，各劑量含有藥物物質或等效質量之藥物物質。術語「單位劑型」係指適合作人類個體及其他哺乳動物之單位劑量之調配物之物理離散單元，各單元含有與如本文所描述之適合賦形劑結合之預定量之經計算以產生所需治療效果之活性物質。
可併入以用於經口投與或藉由注射投與之包括藥物物質之液體形式包括水溶液、適當調味的糖漿、水性或油懸浮液及具有可食用油之調味的乳液。
本文所描述之醫藥組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可按原樣封裝使用或凍乾，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉劑。液體或固體組合物可含有如本文所描述之適合賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
組合物必要時可呈現於可含有一或多種含有藥物物質之單位劑型之包裝或分配器裝置中。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可隨附投與說明書。包裝或分配器亦可隨附與容器關聯之通知書，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該通知書反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投與。此類注意事項例如可為美國食品及藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)所批准之處方藥物標籤或經批准之產品插頁。亦可製備可包括在相容醫藥載劑中所調配之本文所描述化合物的組合物，置於適當容器中，且針對指定病狀之療法加以標記。
為了製備諸如錠劑之固體組合物，藥物物質可與賦形劑混合以形成含有組分之均勻混合物之固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均勻的時，藥物物質通常均勻分散於整個組合物中以使得組合物可易於細分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑及膠囊。
提供具有單位劑量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之一或多者(通常呈經口或可注射劑量)的套組。此類套組可包括：含有單位劑量之容器；藥物在描述治療相關病理學病狀方面之用法及伴隨益處之資訊性藥品說明書；及視情況用於遞送組合物之器具或裝置。
本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在廣泛的劑量範圍內有效且一般以治療有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情況來判定，包括待治療之病狀、所選投與途徑、投與之實際化合物、個別個體之年齡、體重及反應、個體症狀之嚴重程度及其類似情況。
向個體投與之化合物或組合物之量亦將視所投與之物、投與目的(諸如預防或治療)、個體之狀態、投與方式及其類似物而變化。在治療性應用中，組合物可以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症候及/或病變的量向已患有該疾病之個體投與。治療有效劑量將視所治療之疾病病狀而定，以及由主治臨床醫師視諸如疾病嚴重性、患者之年齡、體重及一般條件及其類似者的因素而判斷。
所需劑量可宜以單次劑量呈現或以在適當時間間隔下投與之分次劑量(例如每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)呈現。子劑量本身可進一步分成例如許多鬆散間隔的離散投藥。日劑量可分為若干(例如兩部分、三部分或四部分)投藥，尤其當認為投與相對較大量適當時。適當時，視個體行為而定，可能需要向上或向下偏離指定日劑量。
熟習此項技術者將顯而易見，本文所描述之劑型可包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
製劑如本文所用，「製劑」為用於製備或分離如本文所揭示及描述之化合物之程序的產物，其中除該化合物以外，該製劑含有至少一種其他組分。在一些實施例中，該製劑包含化學實體。
如本文所用，「製劑」情況下定義之「化學實體」係指如本文所揭示及描述之化合物及至少一種除該化合物以外之其他組分。舉例而言，化學實體可為如本文所揭示及描述之化合物之共晶或鹽。
一些實施例提供一種製劑，其包含如本文所揭示及描述之化合物。在一些實施例中，該化合物為化學實體之組分。在一些實施例中，化學實體為如本文所揭示及描述之化合物之鹽。在一些實施例中，化學實體為如本文所揭示及描述之化合物之(2
S,3
S)-2,3-雙(4-甲基苯甲醯氧基)丁二酸(DPTTA)鹽。
在一些實施例中，製劑之化合物呈至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%鏡像異構物過量，或在由前述任何數字定義之範圍內的鏡像異構物過量。在一些實施例中，製劑之化合物呈至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%鏡像異構物過量，或在由前述任何數字定義之範圍內的鏡像異構物過量。
在一些實施例中，製劑之化合物呈至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或99.9%非鏡像異構物過量，或在由前述任何數字定義之範圍內的非鏡像異構物過量。在一些實施例中，製劑之化合物呈至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%非鏡像異構物過量，或在由前述任何數字定義之範圍內的非鏡像異構物過量。
在一些實施例中，製劑包含至少5重量%、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%或93重量%之化合物，或在由前述任何數字定義之範圍內的重量%。在一些實施例中，製劑包含至少50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%或93重量%之化合物，或在由前述任何數字定義之範圍內的重量%。在一些實施例中，製劑包含至多50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、93重量%或95重量%之化合物，或在由前述任何數字定義之範圍內的重量%。
在一些實施例中，製劑包含至少50重量%之化合物。在一些實施例中，製劑呈固體形式，亦即固體製劑。在一些實施例中，製劑用於製備醫藥組合物。
使用方法如本文所揭示及描述之式(
I)化合物為VMAT2抑制劑。因此，本發明包括一種藉由使VMAT2與如本文所揭示及描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸來抑制VMAT2 (亦即，降低VMAT2之至少一個功能或降低VMAT2表現)之方法。在一些實施例中，接觸可在活體外進行，諸如在VMAT2位於純化製劑中或活有機體外之細胞中(例如組織樣本或細胞製劑中)之情況下。在一些實施例中，接觸可在活體內進行，諸如在VMAT2位於活有機體中之情況下。
本文所描述之VMAT2抑制劑可降低中樞神經系統中之單胺之含量。因此，本發明包括一種降低個體中樞神經系統中之單胺之含量之方法，其包括向個體投與一定量之式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該量足以相對於投與前之含量降低單胺含量。
咸信如本文所揭示及描述之VMAT2抑制劑在廣泛範圍之治療性應用中具有效用，且可用於治療或預防由人類囊泡單胺運輸蛋白同功型2引起或與其抑制相關的多種病症。此等病症包括神經及精神病症，例如過動性運動障礙、精神分裂症及情緒障礙。式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於本文揭示及描述之任一治療方法中。同樣，(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 5-A (3
R,11b
R)
)或其醫藥學上可接受之鹽、或(3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 5-A (3
S,11b
S)
)或其醫藥學上可接受之鹽、或
化合物 5-A (3
R,11b
R)
或
化合物 5-A (3
S,11b
S)
之同位素變體，可用於本文揭示及描述之任一治療方法中。在一些實施例中，
化合物 5-A (3
R,11b
R)
或
化合物 5-A (3
S,11b
S)
之同位素變體可在三個或更多個位置中具有氘，呈不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈。在一些實施例中，
化合物 5-A (3
R,11b
R)
或
化合物 5-A (3
S,11b
S)
可在三個或更多個位置中具有至少95%、97%、99%、99.5%或99.9%氘併入，或在三個或更多個位置中可具有在由前述任何數字定義之範圍內的氘併入。
因此，在如本文所揭示之各種實施例中，提供藉由向個體投與醫藥學上有效量之如本文所描述之VMAT2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽來治療或預防有需要之個體之神經及/或精神疾病或病症的方法。神經及/或精神疾病或病症可為例如過動性運動障礙、精神分裂症、情感性精神分裂症、情緒障礙、難治性強迫症、與萊尼症候群相關之神經功能異常、與阿茲海默氏症相關之激躁、X染色體脆折症候群或X染色體脆折相關震顫-失調症候群、泛自閉症障礙(例如與泛自閉症障礙(Autism spectrum disorder；ASD)相關之限制性及反覆性行為)、雷特氏症候群或舞蹈樣棘細胞增多症。
在如本文所揭示之各種其他實施例中，提供藉由向個體投與醫藥學上有效量之如本文所描述之VMAT2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽來治療或預防有需要之個體之囊泡單胺運輸蛋白-2 (VMAT2)疾病或病症的方法。VMAT2疾病或病症可為例如：失調症或脊髓性肌肉萎縮症；舞蹈病；先天性畸形、變形或異常；癡呆；口腔、唾液腺或頜部疾病；運動困難；肌肉緊張不足；內分泌、營養或代謝疾病；癲癇症；習慣或衝動障礙；杭丁頓氏症或相關病症；情緒或精神病症；神經性壓力相關及類軀體化症精神障礙；基底神經節退化性疾病；錐體外及運動障礙；神經或精神疾病或病症；神經系統或運動功能障礙；帕金森氏症(Parkinson's/parkinsonism disorder)；小兒發作型行為及情緒失常；廣泛性發展障礙；及藥物濫用或依賴病症。
因此，在如本文所揭示之各種實施例中，提供藉由向有需要之個體投與醫藥學上有效量之本文所描述之VMAT2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽來治療或預防有需要之個體之過動性運動障礙的方法。在一些實施例中，過動性運動障礙為遲發性運動不能、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、杭丁頓氏症、與杭丁頓氏症相關之舞蹈病、或抽搐。在其他實施例中，過動性運動障礙為失調症、舞蹈病、肌肉緊張不足、半面痙攣、肌陣攣、腿不寧症候群或震顫。
在一些實施例中，提供藉由向有需要之個體投與醫藥學上有效量之本文所描述之VMAT2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽來治療或預防有需要之個體之情緒障礙的方法。在一些實施例中，情緒障礙為躁鬱症、嚴重抑鬱症、情緒障礙中之躁症或情緒障礙中之抑鬱。
在如本文所揭示之一些實施例中，提供藉由向有需要之個體投與醫藥學上有效量之本文所描述之VMAT2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽來治療或預防有需要之個體之精神分裂症或情感性精神分裂症的方法。
在一些實施例中，神經或精神疾病或病症為過動性運動障礙。
在一些實施例中，過動性運動障礙為遲發性運動不能。
在一些實施例中，過動性運動障礙為妥瑞氏症候群。
在一些實施例中，過動性運動障礙為杭丁頓氏症。
在一些實施例中，過動性運動障礙為抽搐。
在一些實施例中，過動性運動障礙為與杭丁頓氏症相關之舞蹈病。
在一些實施例中，過動性運動障礙為失調症、舞蹈病、肌肉緊張不足、半面痙攣、杭丁頓氏症、肌陣攣、腿不寧症候群或震顫。
在一些實施例中，神經或精神疾病或病症為與泛自閉症障礙(ASD)相關之限制性及反覆性行為。
在一些實施例中，神經或精神疾病或病症為患有強迫症(obsessive-compulsive disorder；OCD)之部分及無反應者(或完全難治性)中之困擾及強迫症。在一些實施例中，神經或精神疾病或病症為患有強迫症(OCD)之部分及無反應者(或完全難治性)中之困擾及強迫症，且投與本文所描述之化合物作為輔助療法。在一些實施例中，本文所描述之化合物作為輔助療法與用抗抑鬱劑治療之初步治療一起投與。
在一些實施例中，神經或精神疾病或病症為 第一型雙相情緒障礙症(Bipolar I Disorder)。在一些實施例中，本文所描述之化合物作為單一療法投與以用於治療 第一型雙相情緒障礙症。在一些實施例中，本文所描述之化合物作為維持療法投與以用於治療 第一型雙相情緒障礙症。在一些實施例中，本文所描述之化合物作為單一療法維持療法投與以用於治療 第一型雙相情緒障礙症。
在一些實施例中，向患者投與式(
I)之VMAT2抑制化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以治療或預防選自以下之疾病或病症：
失調症或脊髓性肌肉萎縮症，諸如17型脊髓小腦失調(SCA17)/HDL4、失調症、脊髓性肌肉萎縮症、肌肉萎縮性側索硬化、家族性肌肉萎縮性側索硬化、先天性脊髓延髓性肌肉萎縮症、齒狀核紅核蒼白球路易氏體萎縮症、遺傳性運動神經元疾病及遺傳性痙攣性截癱；
舞蹈病，諸如良性遺傳性舞蹈病、舞蹈病、與粒線體疾病/病因相關之舞蹈病、與威爾森氏病(Wilson's disease)相關之舞蹈病、妊娠舞蹈病、舞蹈樣棘細胞增多症、藥物誘發之舞蹈病、偏身顫搐、風濕性/西登哈姆氏(Sydenham's)舞蹈病及甲狀腺毒性舞蹈病/甲亢性舞蹈病；
先天性畸形、變形或異常，諸如安格爾曼氏症候群(Angelman syndrome)、先天性神經病症、艾氏症候群(Aicardi's syndrome)、神經纖維瘤、先天性面部神經發育不全、牟比士II症候群(Moebius II syndrome)、科凱恩氏症候群(Cockayne's syndrome)、肖格倫-拉爾森症候群(Sjogren-Larsson syndrome)、勞-穆-巴-比四氏症候群(Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome)、X染色體脆折症候群及普威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)；
癡呆，諸如AIDS相關癡呆、阿茲海默氏症、先天性神經變性、路易體性癡呆(Lewy body dementia)、小梗塞性癡呆、早老性癡呆症、老年癡呆症及血管性癡呆；
口腔、唾液腺及頜部之疾病，諸如舌痛/口腔灼熱症候群及顳下頜關節病症；
運動困難，諸如咽部運動困難、運動困難、運動困難(新生兒)、運動困難(食道)、左旋多巴誘發之運動困難、突發性運動誘發性運動困難、突發性非運動誘發性運動困難及呼吸道運動困難；
肌肉緊張不足，諸如眼瞼痙攣、頰舌症候群(buccoglossal syndrome)、藥物誘發之急性肌肉緊張不足、肌肉緊張不足、早期發作原發性肌肉緊張不足、遺傳性扭轉肌肉緊張不足、手部肌肉緊張不足/書寫痙攣、特發性非家族性肌肉緊張不足、特發性口頜面肌肉緊張不足/梅傑氏病(Meige's disease)、喉部肌肉緊張不足、口下頜肌肉緊張不足及痙攣性斜頸/頸肌張力障礙；
內分泌、營養及代謝疾病，諸如威爾森氏病(Wilson's Disease)、糖尿病、肥胖症、症候群X及萊尼症候群(Lesch-Nyhan syndrome)；
癲癇症，諸如波羅的海肌痙攣癲癇症(Baltic myoclonic epilepsy)、良性家族性新生兒抽搐、癲癇症、先天性癲癇症、拉福拉氏肌痙攣癲癇症(Lafora's myoclonic epilepsy)、嬰兒期嚴重肌痙攣癲癇症及抽搐；
習慣及衝動病症，諸如暴食症、盜竊癖、衝動控制障礙、拔毛癖、間歇性爆炸性病症、病理性賭博及放火癖；
杭丁頓氏症或相關病症，諸如杭丁頓氏症、類杭丁頓氏症症候群1-3、杭丁頓氏症及X性聯麥克勞神經棘細胞增多症候群(X-linked McLeod Neuroacanthocytosis syndrome)；
情緒或精神病性病症，諸如精神分裂症、精神病、躁症、躁鬱症、抑鬱及情緒障礙；
其他疾病或病症，諸如摸索障礙(fumbling)、運動功能減退、運動功能減退(新生兒)、運動障礙、兔肉症候群、痙攣、日內波現象(up and down phenomenon)、哮喘、癌症、先天性眼球震顫、家族性偏癱性偏頭痛、胎動病症及類風濕性關節炎；
神經性壓力相關及類軀體化症精神障礙，諸如社交焦慮症、恐慌症、廣泛性焦慮、強迫症、創傷後壓力症及精神性運動障礙；
基底神經節之其他退化性疾病，諸如泛酸激酶相關神經退化、進行性核上麻痹、多發性系統萎縮症、誦讀困難、基底神經節變性及神經鐵蛋白病(neuroferritinopathy)；
其他錐體外及運動障礙，諸如單側抽搐、錐體外病症、特發性震顫、頦舌肌痙攣(geniospasm)、驚駭過度(hyperexplexia)、靜坐不能、顫搐(ballismus)/偏身顫搐、肌陣攣及不寧腿症候群/威利斯-埃克波姆氏症候群(Willis-Ekbom's syndrome)；
其他神經系統或運動功能，諸如睡眠相關之睡中磨牙、異常不自主運動障礙、外來肢體症候群、阿茲海默氏症(激躁)、笨拙、痙攣性半面痙攣、嗅覺神經發育不全、先天性顱神經麻痹、運動失調症候群、家族性週期性麻痹、先天性半身輕癱、精細運動延遲、精細動作技能功能異常、粗大運動延遲、多發性硬化、先天性弛緩性麻痹、先天性霍納氏症候群(Horner's syndrome)、兒童交替性半身麻痹、運動發展遲緩、腦性麻痹、手足徐動性腦性麻痹、姿勢障礙(posturing)、假性麻痹、精神運動亢進、動作遲緩、聯動症、運動不能、里雷-戴二氏症候群(Riley-Day syndrome)及手足徐動症；
帕金森氏症(Parkinson's/parkinsonism)，諸如帕金森氏症、藥物誘發之帕金森氏症、寫字過小症(micrographia)及帕金森氏症(Parkinson's disease)；
小兒發作型行為及情感病症，諸如注意力不足過動症、注意力不足症、運動功能亢進、運動功能亢進(新生兒)、對立違抗性障礙、臨時抽動症、持久性(長期)運動或發聲抽動症、刻板運動障礙、刻板症及妥瑞氏症候群；
廣泛性發展障礙，諸如泛自閉症障礙、雷特氏症候群(Rett's syndrome)、阿斯伯格氏症候群(Asperger's syndrome)、廣泛性發展障礙NOS及誦讀困難；及
藥物濫用或依賴，諸如成癮症、酒精中毒、古柯鹼依賴、非法藥物濫用、甲基安非他命濫用、甲基安非他命成癮/依賴、甲基安非他命使用病症、嗎啡鹼濫用、嗎啡鹼類似物濫用、尼古丁依賴、多物質濫用及處方藥物濫用。
在一些實施例中，已判定進行治療之患者患有22q11.2缺失症候群。在一些實施例中，由於患者患有22q11.2缺失症候群，患者易患精神病症。在一些實施例中，已判定患者患有COMT單倍劑量不足。在一些實施例中，由於患者患有COMT單倍劑量不足，患者易患精神病症。
在另一實施例中，本文所描述之VMAT2抑制劑可在哺乳動物體內水解為可抑制人類囊泡單胺運輸蛋白同功型2的化合物。因此，此等VMAT2抑制劑在改變代謝物在哺乳動物中之活體內特性(諸如最大濃度或作用持續時間)方面可具有額外效用。
表徵本文所描述之VMAT2抑制劑中之任一者可使用本文所描述之方法及此項技術中之方法測定。舉例而言，多巴胺消耗可使用運動活動(LMA)分析測定。另一活體內動物模型包括條件性回避反應(conditioned avoidance response；CAR)測試，已顯示其為一種用於評定化合物之抗精神病活性的有效且可靠的臨床前模型。
組合療法本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可作為單一療法使用或與一或多種其他藥劑組合使用。在一些實施例中，式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種選自以下之藥劑一起(同時或依序)投與：抗抑鬱劑、抗精神病劑(典型或非典型)、抗癲癇劑、抗菌劑、抗心律不整藥、情緒穩定劑及胃腸藥物。在一些實施例中，式(
I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在輔助療法中使用，該輔助療法係指結合初步治療使用且其目的為輔助初步治療之治療。輔助療法通常為共投與療法。作為輔助療法之實例，若正在治療強迫症，則初步治療可為例如抗抑鬱劑，且共投與本文所描述之化合物將被視為輔助療法。
化合物合成詳細的化合物合成方法在本文實例中描述。一般而言，起始組分為市售化學品且可自商業來源獲得，或可根據熟習此項技術者已知的有機合成技術，以市售化學品及/或化學文獻中所描述之化合物為起始物質來製造。
一般而言，本文所描述之反應中使用的化合物可根據熟習此項技術者已知的有機合成技術，以市售化學品及/或化學文獻中所描述之化合物為起始物質來製造。一般熟習此項技術者已知的方法可經由各種參考書及資料庫來判定。詳述可用於製備本發明化合物之反應物的合成或提及描述製備之文章的適合參考書及論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人, 「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 第2版, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 第2版, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 第4版, Wiley-Interscience, New York, 1992。
特定及類似反應物亦可經由美國化學學會化學摘要服務社編製的已知化學品索引(該等索引可在大多數公共及大學圖書館中獲得)以及經由在線資料庫來確定(關於更多細節可聯繫華盛頓特區的美國化學學會)。已知但未列於市售目錄的化學品可由定製化學品合成機構根據已知方法製備，其中許多標準化學品供應機構(例如以上所列的機構)提供定製合成服務。
術語「還原劑」係指一種向諸如不飽和碳(例如羰基部分之碳)的反應物化合物之親電子位置貢獻氫化物的化合物，諸如將含有酮之反應物化合物轉化為醇產物化合物或將含有酯之反應物化合物轉化為醇產物化合物。還原劑可為氫化物還原劑。實例氫化還原劑包括但不限於二硼烷、硼烷(例如硼烷四氫呋喃複合物)、9-硼雙環[3.3.1]壬烷、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁、二異丁基-三級丁氧基氫化鋁鋰、三-三級丁氧基氫化鋁鋰、參[(3-乙基-3-戊基)氧基]氫化鋁鋰、二氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化鋁鈉、硼氫化鈣、硼氫化鋰、硼氫化鎂、硼氫化鉀、硼氫化四丁銨、硼氫化四乙銨、硼氫化四甲銨、硼氫化雙(三苯基膦)銅(I)、9-硼雙環[3.3.1]壬烷氫化鋰、三乙醯氧基硼氫化鈉、三-二級丁基硼氫化鉀、三-二級丁基硼氫化鈉、三戊基硼氫化鉀、三乙基硼氫化鋰、三乙基硼氫化鉀、三乙基硼氫化鈉、三苯基硼氫化鉀、二甲基胺基硼氫化鋰、吡咯啶基硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉及類似者。
術語「鹵化劑」係指一種向反應物化合物貢獻鹵素原子之化合物，諸如將醇反應物化合物轉化為烷基鹵化物產物化合物。鹵化劑之實例包括但不限於亞硫醯氯、乙二醯氯、氧氯化磷、五氯化磷、三氯化磷、甲磺醯氯及NaI、對甲苯磺醯氯及NaI、三溴化磷、二溴化三苯膦、五溴化磷或亞硫醯溴及其類似物。
術語「鹼」係指一種化合物，其為在酸-鹼反應中之電子對供體。
鹼可為無機鹼或有機鹼。
術語「有機鹼」係指包含至少一個C-H鍵之鹼(例如胺鹼)。在一些實施例中，胺鹼可為一級、二級或三級胺。
術語「無機鹼」係指不包括至少一個C-H鍵且包括至少一種鹼金屬或鹼土金屬之鹼。
術語「酸」係指一種化合物，其為在酸-鹼反應中之電子對受體。
酸可為無機酸或有機酸。
術語「無機酸」係指不包括碳鍵之酸。無機酸可為強酸或弱酸。
術語「有機酸」係指包括至少一個C-H鍵、C-F鍵或C-C鍵之酸。
某些縮寫本說明書包括許多縮寫，其定義列於下表中：
| 縮寫 | 定義 |
| ACN | 乙腈 |
| aq. | 水性/水溶液 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| DCM | 二氯甲烷(Dichloromethane/methylene chloride) |
| d | 天 |
| de | 非鏡像異構物過量 |
| DPTTA | (2 S,3 S)-2,3-雙(4-甲基苯甲醯氧基)丁二酸 |
| ee | 鏡像異構物過量 |
| EtOH | 乙醇 |
| h | 小時 |
| HPLC | 高效液相層析 |
| i-PrOH | 異丙醇 |
| min. | 分鐘 |
| MeOH | 甲醇 |
| MTBE | 甲基三級丁基醚 |
| RT | 室溫 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氫呋喃 |
實例包括以下實例以說明本發明之實施例。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解，在不偏離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例作出許多改變且仍獲得相同或類似結果。
在具有UV偵測器(Dionex
TMUVD 170u UV/VIS偵測器)、電暈陣列偵測器(Thermo
TMVeo
TMRS)及質譜儀(Dionex MSQ Plus
TM)之LC-MS系統上進行分析型HPLC分析。使用ACN/含有0.05% TFA之水梯度，在1.1 mL/min及50℃下運行，在Phenomenex之液體層析-質譜分析(LCMS)系統C18 Kinetix 5μ 100 A 150 x 21.2 mm管柱上進行逆相製備型HPLC純化。使用配備有UV偵測器(Waters
TM2998 Photodiode Array Detector
TM)及質譜儀(Waters
TMAcquity QDa Detector
TM)之Waters
TMPrep 100qTM系統進行超臨界流體層析純化(SFC)。使用Waters
TMViridis
TMBEH 2-乙基吡啶130 Å 5 µm，30 mm x 100 mm管柱，具有CO
2及0.3% NH
4OH/MeOH梯度，在100 mL/min、40℃下運行，及105巴背壓調節器。藉由分析型HPLC-MS分析所有最終化合物，且藉由質譜儀在UV中之220、212、270及254 nm下監測峰且經由帶電氣溶膠偵測器監測其純度。在配備有寬頻帶NMR探針之Bruker 400 MHz光譜儀上或在配備有具有Z梯度之5 mm QNP探針之Bruker 500 MHz光譜儀上，記錄適當NMR溶劑(諸如二甲亞碸-
d 6(DMSO-
d 6))中之
1H。以百萬分率(ppm)給出
1H化學信號，殘餘溶劑信號用作參考。化學位移以ppm (
δ)為單位表示，且偶合常數(
J)以赫茲(Hz)為單位報導。除非另外陳述，否則反應在乾燥氮氣氛圍下進行。
I.用於製備式(
I)化合物之通用合成流程顯示於
圖 6中，其中X為鹵基(例如I、Cl或Br)、OS(O)
2OR
1或OS(O)
2R
z，其中R
z為C
1-C
6烷基、鹵基C
1-C
6烷基或苯基，該苯基未經取代或經一或多個鹵基、硝基、C
1-C
6烷基、鹵基C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基或鹵基C
1-C
6烷氧基取代。替代地，R
1-X (其中X為I、Cl或Br)可藉由使市售HO-R
1與鹵化劑反應來製備。
根據
圖 6，如本文所描述之通式(
I)化合物可以幾個步驟自
化合物 1-A合成。在一種情況下，形成通式(
I)化合物之順序包括視情況在酸及添加物(諸如NaI)存在下，在溶劑或溶劑混合物(諸如
i-PrOH/水及其類似者)中，使
化合物 1-A與3-[(二甲胺基)甲基]-5,5-二甲基己-2-酮縮合，得到
化合物 1-B。在溶劑或溶劑混合物(諸如甲醇、MTBE及其類似者)中，在還原劑存在下還原
化合物 1-B，視情況在添加劑(諸如乙酸)存在下，得到
化合物 1-C，該還原劑諸如：氫化鈉鋁、硼氫化鈣、硼氫化鋰、硼氫化鎂、硼氫化鉀、硼氫化四丁銨、硼氫化四乙銨、硼氫化四甲銨、硼氫化雙(三苯基膦)銅(I)、9-硼雙環[3.3.1]壬烷氫化鋰、三乙醯氧基硼氫化鈉、三二級丁基硼氫化鋰、三二級丁基丁基硼氫化鉀、三二級丁基硼氫化鈉鉀、三乙基硼氫化鋰、三乙基硼氫化鉀、三乙基硼氫化鈉、三苯基硼氫化鉀、二甲基胺基硼氫化鋰、吡咯啶基硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉及其類似者。
化合物 1-D之製備可藉由氫解或溶劑分解實現，例如在溶劑(諸如甲醇及其類似者)中用酸處理
化合物 1-C。最後，
化合物 1-D可在溶劑(諸如DMF、丙酮及其類似者)中，在鹼存在下用R
1-X (其中X為離去基，諸如I、Br、Cl、三氟甲磺酸根及其類似者)或環氧化物處理，得到通式(
I)化合物。
實例
1A
：製備
(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2,9-
二醇
(
化合物
1-D (2
R,3
R,11
bR))
，參見圖
7
。
步驟 1 ：合成 9-( 苯甲氧基 )-3-(2,2- 二甲基丙基 )-10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 酮 ( 化合物 1-B) 。製備6-(苯甲氧基)-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(
化合物 1-A，25 g，93.5 mmol，1.2 eq)於水(63 mL)中之懸浮液且冷卻至0℃。接著，添加HCl水溶液(6.7 mL，12.1N，1.05 eq)，隨後添加碘化鈉(5.83 g，38.9 mmol，0.5 eq)，且將所得混合物升溫至室溫。最後，添加3-[(二甲基胺基)甲基]-5,5-二甲基己-2-酮(14.4 g，77.9 mmol，1.0 eq)於
i-PrOH (22 mL)中之溶液，且在45℃劇烈攪拌反應混合物3d。將所得懸浮液冷卻，收集沈澱，且將濾液萃取至DCM中。將所收集沈澱溶解於DCM中，且將其添加至經合併之有機層中，經MgSO
4乾燥，過濾以移除固體且真空濃縮。使用DCM負載矽膠管柱(220g × 2，120g × 1)，且以增加梯度之EtOAc (0-40%，經20分鐘)/己烷運行，得到9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 1-B, 22.6 g，55.5 mmol，71%)。
步驟 2 ：合成 9-( 苯甲氧基 )-3-(2,2- 二甲基丙基 )-10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 醇 ( 化合物 1-C) 。向9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 1-B，22.6 g，55.5 mmol，1.0 eq)於MTBE:MeOH (4:1, 113 mL)及乙酸(3.2 mL，55.5 mmol，1.0 eq)中之溶液中小心地逐份添加固體硼氫化鈉(2.3 g，61.0 mmol，1.1 eq)。藉由LC/MS每小時監測反應進展。隨後，將4:1 MTBE:MeOH (56 mL)、0.5 eq乙酸及額外2.0 eq硼氫化鈉添加至攪拌混合物中。在室溫攪拌隔夜之後，添加1N NaOH (180 mL)，且將所得混合物加熱至50℃持續3 h。將混合物冷卻至室溫且使其靜置1 h。藉由真空過濾收集所得沈澱，用過量水(~ 600 mL)沖洗直至pH ＜ 10，且最後用MTBE洗滌。乾燥濾餅，得到9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 1-C, 18.7 g，42.1 mmol，76%)。
步驟 3 ：合成 (2
R,3
R,11
bR)-9-(
苯甲氧基 )-3-(2,2- 二甲基丙基 )-10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 醇 ( 化合物 1-C (2
R,3
R,11
bR)
表 A 中 亦稱為 化合物 4-60) 。向9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 1-C，18.7 g，42.1 mmol，1.0 eq)於MeOH (150 mL)中之懸浮液中逐份添加(2
S,3
S)-2,3-雙(4-甲基苯甲醯氧基)丁二酸(DPTTA，17.9 g，46.3 mmol，1.1 eq)。需要額外MeOH (100 mL)及加熱(65℃)來溶解固體。將所得溶液冷卻至60℃，接種先前製備之
化合物 1-C (2
R,3
R,11
bR)∙(DPTTA)
(138 mg，例如參見
實例 1B)，且在60℃攪拌30 min。接著，以4℃/h之速率將混合物冷卻至室溫，接著在室溫攪拌隔夜。藉由真空過濾收集所得沈澱且乾燥，得到呈白色固體狀之
化合物 1-C∙(2
R,3
R,11
bR) (DPTTA)
(14.7 g，18.5 mmol，44%)。藉由對掌性超臨界流體層析(SFC)分析測定作為單一非鏡像異構物之100% ee之光學純度。使用配備有UV偵測器(Waters
TMAcquity UPC2 PDA Detector
TM)及質譜儀(Waters
TMAcquity QDa Detector
TM)之Waters
TMUltra-Performance Convergence Chromatography (UPC2)
TM超臨界流體層析(SFC)系統，進行對掌性純度分析。使用Chiral Technologies Inc
TMChiralPak
TMIC/SFC 1.6 µm, 2.1 mm x 50 mm管柱，具有在85% CO
2及15% 0.5% DMEA/MeOH之等度梯度，在1.5 mL/min、55℃下，及1500 psi背壓調節器。使用285 nm之提取波長以用於ee%定量及分析。
將對掌性鹽對懸浮於DCM中，且添加水。混合物用NH
4OH飽和水溶液鹼化直至pH ~ 10。混合物用DCM萃取三次。有機萃取物經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到(2
R,3
R,11
bR)-9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 1-C (2
R,3
R,11
bR)
，7.41 g，18.1 mmol，43%)。
步驟 4 ：合成 (2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2,9- 二醇 ( 化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR))
。經30 min，向冷卻至0℃之(2
R,3
R,11
bR)-9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 1-C (2
R,3
R,11
bR)
，6.9 g，16.8 mmol，1.0 eq)於MeOH (68 mL)中之溶液中逐滴添加37% HCl水溶液(34 mL)。在0℃攪拌所得混合物30 min，升溫至室溫且攪拌30 min，且最後在80℃攪拌隔夜。將混合物轉移至2 L燒瓶，用水(60 mL)及DCM (100 mL)稀釋，且冷卻至0℃。接著，逐滴添加NaHCO
3飽和水溶液直至達到pH ~ 8，視需要添加額外DCM以輔助攪拌。藉由真空過濾收集所得沈澱，用水及MTBE沖洗，乾燥且擱置。濾液用5:1 DCM:
i-PrOH萃取。將經合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾以移除固體，且真空濃縮。將所得固體與濾餅合併，得到(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
，5.5 g，17.2 mmol)，呈幾乎定量產量。
實例
1B
：製備
(2
R,3
R,11b
R)-9-(
苯甲氧基
)-10-
甲氧基
-3-
新戊基
-1,3,4,6,7,11b-
六氫
-2
H-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2-
醇及
(2
S,3
S)-2,3-
雙
(4-
甲基苯甲醯氧基
)
丁二酸
(
化合物
1-C∙(2
R,3
R,11
bR) (DPTTA))
之鹽，參見圖
8
。
向9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 1-C，506 mg，1.24 mmol，1.0 eq)於MeOH (7 mL)中之懸浮液中逐份添加(2
S,3
S)-2,3-雙(4-甲基苯甲醯氧基)丁二酸(DPTTA，494 mg，1.24 mmol，1.0 eq)。在攪拌下將所得混合物加熱至回流以獲得澄清溶液。在無攪拌之情況下將混合物冷卻至室溫，且使其在室溫靜置16 h。藉由真空過濾收集所得沈澱，用甲醇(1 mL)沖洗且乾燥，得到呈白色固體狀之
化合物 1-C∙(2
R,3
R,11
bR) (DPTTA)
(365 mg，37%)。藉由對掌性SFC分析測定90% ee之光學純度。使用配備有UV偵測器(WatersTM Acquity UPC2 PDA Detector
TM)及質譜儀(Waters
TMAcquity QDa Detector
TM)之Waters
TMUltra-Performance Convergence Chromatography (UPC2)
TM超臨界流體層析(SFC)系統，進行對掌性純度分析。使用Chiral Technologies Inc
TMChiralPak
TMIC/SFC 1.6 µm, 2.1 mm x 50 mm管柱，具有在85% CO
2及15% 0.5% DMEA/MeOH之等度梯度，在1.5 mL/min、55℃下，及1500 psi背壓調節器。使用285 nm之提取波長以用於ee%定量及分析。將20 mg固體樣本擱置以進一步再結晶，且將母液及剩餘白色固體再合併且真空濃縮。將此混合物懸浮於MeOH (5 mL)中且加熱至回流以獲得澄清溶液。終止攪拌，且將混合物冷卻至60℃，且接種2 mg先前90% ee
化合物 1-C∙(2
R,3
R,11
bR) (DPTTA)
固體。使混合物在60℃靜置1 h，接著以每小時5℃降低溫度，直至在室溫，接著使其靜置16 h。藉由真空過濾收集所得沈澱，用甲醇(1 mL)沖洗且乾燥，得到
化合物 1-C∙(2
R,3
R,11
bR) (DPTTA)
(200 mg，20%)。藉由對掌性SFC分析測定作為單一非鏡像異構物之100% ee之光學純度。
實例 2：
製備 (3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-9- 羥基 -10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 酮 ( 化合物 2-B (3
R,11
bR))
及 (3
S,11
bS)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-9- 羥基 -10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 酮 ( 化合物 2-B (3
S,11
bS))
，參見圖 9 。
步驟 1 ：合成 3-(2,2- 二甲基丙基 )-9- 羥基 -10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 酮 ( 化合物 2-B) 。向7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-6-醇(
化合物 2-A, 7.2 g，40.7 mmol，1.2 eq)於EtOH (66 mL)中之溶液中添加[2-(2,2-二甲基丙基)-3-側氧基丁基]三甲基碘化銨(11.1 g，33.9 mmol，1.0 eq)，且在回流下攪拌所得混合物3d。將混合物冷卻，用NaHCO
3水溶液稀釋且用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗材料乾燥負載至矽藻土上，且在用增加梯度之EtOAc (0-60%，經20分鐘)/己烷之矽膠管柱(220 g)上進行層析。歸因於共溶離雜質，將材料乾燥負載至矽藻土上，且在使用較淺梯度之EtOAc (0-45%，經20分鐘)/己烷之矽膠管柱(80 g)上再層析，得到呈外消旋非鏡像異構物之7:1混合物的3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B，4.2 g，13.3 mmol，39%)。
步驟 2 ：分離 (3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-9- 羥基 -10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 酮 ( 化合物 2-B (3
R,11
bR))
及 (3
S,11
bS)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-9- 羥基 -10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 酮 ( 化合物 2-B (3
S,11
bS))
。藉由製備於極小體積之MeOH中之溶液及進行製備型對掌性SFC，來達成3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B)鏡像異構物之分離。使用配備有UV偵測器及Advion
TM質譜儀之Pic Solution
TMSFC-PICLAB-Prep 200
TM超臨界流體層析(SFC)系統進行對掌性化合物分離。使用Chiral Technologies Inc
TMChiralPak
TMIG/SFC 5 µm, 20 mm x 250 mm管柱，具有在80% CO
2及20% 0.5% DMEA/MeOH之等度梯度，在150 mL/min、55℃下，及100巴背壓調節器。在純化之後，分離出各1.6 g之(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
R,11
bR)
) (99% ee)及(3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
S,11
bS)
) (100% ee)。
藉由緩慢蒸發
化合物 2-B (3
S,11
bS)
於丙酮中之溶液產生合適的晶體。藉由獲得
化合物 2-B (3
S,11
bS)
之小分子晶體結構確認絕對立體化學。
化合物 2-B (3
S,11
bS)
之單晶 X 射線結構。測定(3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
S,11
bS)
)之單晶結構。當組態指定正確時，絕對組態參數(Flack參數)幾乎為零；當組態錯誤時，該參數幾乎為+1。對於此資料集而言，針對
圖 1A中所示之指定，Flack參數為0.06(3)。結晶資訊顯示於
表 1中。
| 表 1： 化合物2-B (3 S,11 bS) 之晶體資料 | ||
| 分子式 | C 19H 27NO 3 | |
| 分子量(g/mol) | 317.41 | |
| 波長 | 1.54178 Å | |
| 輻射(Å) | Cu Kα (λ =1.54178 Å) | |
| 儀器 | Bruker Microstar APEX II CCD | |
| 晶系 | 單斜晶 | |
| 空間群 | P 1 2 11 | |
| 溫度(K) | 100.0 | |
| 單位晶胞尺寸 | ||
| a = 6.8023(2) Å | α = 90° | |
| b = 8.9511(3) Å | β = 94.837(3)° | |
| c = 13.9008(5) Å | γ = 90° | |
| 體積 | 843.38(5) Ǻ 3 | |
| Z, Z' | 2 | |
| 密度(計算值) | 1.250 Mg/m 3 | |
| F(000) | 344 | |
| 晶體尺寸 | 0.18 × 0.12 × 0.02 mm 3 |
實例
3
：替代性製備
(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2,9-
二醇
(
化合物
1-D (2
R,3
R,11
bR))
及製備
(2
S,3
S,11b
S)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2,9-
二醇
(
化合物
1-D (2
S,3
S,11b
S))
，參見圖
10
。
合成 (2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2,9- 二醇 ( 化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR))
。向(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
R,11
bR)
，733 mg，2.31 mmol，1.0 eq)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(131 mg，3.46 mmol，1.5 eq)。在室溫攪拌所得混合物16 h，此時添加額外硼氫化鈉(44 mg，1.16 mmol，0.5 eq)。在室溫攪拌混合物額外3 h。過量試劑用水淬滅，且所得混合物用5:1 DCM:
i-PrOH萃取三次。將經合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾以移除固體，且真空濃縮。將所得固體懸浮於MTBE (5.9 mL)及MeOH (1.5 mL)中，且將所得混合物在攪拌下加熱至50℃持續1 h。將懸浮液冷卻至室溫，且藉由過濾收集固體。濾餅用MTBE (2.2 mL)沖洗，且收集固體，得到(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
，567 mg，1.77 mmol，35:1 dr，77%)。
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
之單晶 X 射線結構。使用CrystalBreeder系統使
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
之晶體生長。將大致含5 mg
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
之0.25 mL DMF (~20 mg/mL)自5℃至80℃緩慢熱循環若干次。採用多個小瓶。在熱循環之後，在小瓶側面上形成較大針狀物。傾析溶劑，且分析晶體。選擇合適的晶體用於單晶X射線結構測定。使用ACN之類似製備亦提供晶體，但自DMF生長之晶體提供更適合於進一步分析的更佳晶體。
解析
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
之晶體結構。判定該結構無水且未溶劑化；在C2、C3及C11b處之三個對掌性中心全部均測定為具有
R組態。關於晶體結構之不對稱單元，參見
圖 1B。
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
之晶體資料、單元系統及空間群顯示於
表 2中。
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
之資料收集及精修參數顯示於
表 3中。
| 表2： 化合物 1-D (2 R,3 R,11 bR) 之晶體資料 | |
| 化學式 | C 19H 29NO 3 |
| Mr | 319.43 |
| 晶系，空間群 | 斜方晶，P2 12 12 1 |
| 資料收集溫度(K) | 150 |
| a(Å) | 9.1345 (3) |
| b(Å) | 12.3990 (4) |
| c(Å) | 14.9842 (6) |
| 體積(Å3) | 1697.09 (10) |
| Z | 4 |
| 輻射型 | Cu Kα |
| 晶體形狀 | 盤狀 |
| 顏色 | 無色 |
| 晶體尺寸(mm) | 0.13 × 0.11 × 0.04 |
| 表3： 化合物 1-D (2 R,3 R,11 bR) 之資料收集及精修參數 | |
| 繞射儀 | 具有PhotonIII_C14電荷整合及光子計數像素陣列偵測器之Bruker AXS D8 Quest繞射儀 |
| 輻射源 | I-mu-S微源X射線管 |
| 絕對結構參數 | 0.03 (10) |
合成 (2
S,3
S,11
bS)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2,9- 二醇 ( 化合物 1-D (2
S,3
S,11b
S))
。以類似於製備
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
之方式，使用(3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
S,11
bS)
)作為起始材料及硼氫化鈉作為還原劑，製備(2
S,3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
S,3
S,11b
S)
)。
實例
4
：製備
(2
S,3
R,11b
R)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2,9-
二醇
(
化合物
1-D (2
S,3
R,11b
R))
及
(2
R,3
S,11b
S)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2,9-
二醇
(
化合物
1-D (2
R,3
S,11b
S))
，參見圖
11
。
合成 (2
S,3
R,11b
R)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2,9- 二醇 ( 化合物 1-D (2
S,3
R,11b
R))
。將(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
R,11
bR)
，48 mg，0.15 mmol，1.0 eq)於THF (0.75 mL)中之溶液冷卻至0℃。接著，逐滴添加三-二級丁基硼氫化鋰(1M THF，0.30 mL，0.30 mmol，2.0 eq)之溶液。在0℃攪拌所得混合物30 min，升溫至室溫且攪拌3 h。真空濃縮混合物，用水稀釋，且用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾以移除固體，且真空濃縮。使用DCM負載矽膠管柱(4 g)，且用增加梯度之EtOAc (0-60%，經30分鐘)/己烷運行。在純產物(
化合物 1-D (2
S,3
R,11b
R)
，16 mg)及具有次要非鏡像異構物之產物(28 mg，在
化合物 1-D (2
S,3
R,11b
R)
:
化合物 1-D (2
R,3
R,11b
R)
之間，10:1非鏡像異構物比率)之間分離級分。綜合而言，分離出(2
S,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇，(
化合物 1-D (2
S,3
R,11b
R)
，44 mg)組合產率為91%。
合成 (2
R,3
S,11
bS)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-10- 甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2,9- 二醇 ( 化合物 1-D (2
R,3
S,11b
S))
。以類似於製備
化合物 1-D (2
S,3
R,11b
R)
之方式，使用(3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
S,11
bS)
)作為起始材料及三-二級丁基硼氫化鋰作為還原劑，來製備(2
R,3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
S,11b
S)
)。
實例
5A
：製備
(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-9-(2,2,2-
三氟乙氧基
)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
4-1)
，參見圖
12
。
向(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11b
R)
，0.20 g，0.63 mmol，1.0 eq)於丙酮(6.3 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.61 g，1.9 mmol，3.0 eq)，且在室溫攪拌所得混合物10 min。接著，添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.19 g，0.82 mmol，1.3 eq)，且在室溫攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋且用5:1 DCM:
i-PrOH萃取。經合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾以移除固體，且真空濃縮。使用DCM負載矽膠管柱(40 g)，且用增加梯度之EtOAc (0-50%，經25 min)/己烷運行，得到呈白色固體狀之(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-1，0.19 g，0.47 mmol，75%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6):
δ(ppm) 6.81 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.63 (q,
J= 8.9 Hz, 2H), 4.56 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.94 (t,
J= 11.2 Hz, 1H), 1.70 (d,
J= 13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.27 (q,
J= 11.5 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.81 (dd,
J= 14.0, 7.6 Hz, 1H)。
實例
5B
：製備
(2
R,3
R,11
bR)-9-
環丙氧基
-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-
a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
4-27)
。
在50℃，向(2
R,3
R,11b
R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11b
R)
，0.80 g，2.50 mmol，1.0 eq)於DMF (40 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.44 g，7.50 mmol，3.0 eq)。經由注射泵，經6 h，添加三氟甲烷磺酸環丙酯(0.60 g，3.13 mmol，1.25 eq)於DMF (3 mL)中之溶液。在50℃再攪拌所得混合物10 h。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。經合併之有機萃取物用水洗滌五次，經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。使用DCM負載矽膠管柱(24 g)，且用增加梯度之EtOAc (0-100%，經25 min)/己烷運行，得到呈灰白色固體之不純的(2
R,3
R,11b
R)-9-環丙氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-27，0.83 g，2.31 mmol)。為了移除微量雜質，在攪拌下，在氮氣氛圍下，在0℃將粗物質
化合物 4-27(0.83 g，2.31 mmol，1.0 eq)溶解於無水THF (14 mL)中。經10 min逐滴添加氫化鋰鋁於THF (2.3 mL，4.62 mmol，2.0 eq)中之2M溶液。使溫度升高至60℃且攪拌16 h。將混合物冷卻至0℃，接著經10 min過程添加十二水合硫酸鈉(0.65 g，2.02 mmol，0.9 eq)，接著攪拌20 min。經矽藻土過濾混合物，且濾餅用丙酮、MeOH及DCM沖洗。真空濃縮濾液，接著再溶解於1:1 DCM/EtOAc中，且用1M NaOH水溶液洗滌三次。有機層經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。使粗材料進行三個層析分離：使用DCM負載矽膠管柱(12 g)，用增加梯度之EtOAc (0-75%，經25 min)/己烷運行；鹼性氧化鋁管柱(24 g)，用增加梯度之EtOAc (0-75%，經25 min)/己烷運行；及使用DMSO負載逆相C18管柱(30 g)，用增加梯度之MeCN (10-70%，經20 min)/水運行，得到呈白色固體狀之(2
R,3
R,11b
R)-9-環丙氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-27，0.40 g，1.11 mmol，44%，經兩個步驟)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6):
δ(ppm) 6.89 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.55 (d,
J= 6.3 Hz, 1H), 3.75 (tt,
J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.00 (br d,
J= 11.2 Hz, 1H), 2.94 (dd,
J= 11.8, 4.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.55 (dd,
J= 14.3, 3.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.92 (t,
J= 11.5 Hz, 1H), 1.69 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.25 (q,
J= 11.5 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.80 (dd,
J= 13.8, 7.5 Hz, 1H), 0.75 - 0.70 (m, 2H), 0.64 - 0.60 (m, 2H)。
實例
5C
：製備
(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-9-(
氧雜環丁
-3-
基氧基
)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-
a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
4-30)
。
向(2
R,3
R,11b
R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11b
R)
，0.20 g，0.63 mmol，1.0 eq)於DMF (6 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.61 g，1.88 mmol，3.0 eq)，且在室溫攪拌所得混合物10 min。接著，添加3-溴氧雜環丁烷(0.12 mL，1.56 mmol，2.5 eq)，且在60℃攪拌混合物6 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取三次。經合併之有機萃取物用水洗滌五次，經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。使粗材料進行兩個層析分離：使用DCM負載矽膠管柱(4 g)，用增加梯度之EtOAc (0-100%，經30 min)/己烷運行；及使用DMSO負載逆相C18管柱(16 g)，用增加梯度之MeCN (10-100%，經25 min)/水運行，得到呈白色固體狀之(2
R,3
R,11b
R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(氧雜環丁-3-基氧基)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-30，0.15 g，0.41 mmol，65%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6):
δ(ppm) 6.77 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.15 (quin,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.88 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.92 (br t,
J= 11.3 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.25 (q,
J= 1.0 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.81 (dd,
J= 13.8, 7.5 Hz, 1H)。
實例
5D
：製備
(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-9-[(2
S)-3,3,3-
三氟
-2-
羥基丙氧基
]-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-
a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
4-50)
。
向(2
R,3
R,11b
R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11b
R)
，0.20 g，0.63 mmol，1.0 eq)於DMF (6 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.61 g，1.88 mmol，3.0 eq)，且在室溫攪拌所得混合物10 min。接著，添加(2
S)-2-(三氟甲基)環氧乙烷(72 µL，0.94 mmol，1.5 eq)，且在室溫攪拌混合物6 h。再添加一份(2
S)-2-(三氟甲基)環氧乙烷(24 µL，0.31 mmol，0.5 eq)，且在室溫再攪拌混合物一小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。經合併之有機萃取物用水洗滌五次，經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。使粗材料進行兩個層析分離：使用DCM負載矽膠管柱(12 g)，用增加梯度之EtOAc (0-65%，經20 min)/己烷運行；及使用DMSO負載逆相C18管柱(16 g)，用增加梯度之MeCN (10-40%，經25 min，接著40%-90%，經15 min)/水運行，得到呈白色固體狀之(2
R,3
R,11b
R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2
S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-50，0.13 g，0.31 mmol，50%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6):
δ(ppm) 6.76 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.60 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 4.55 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.12 (dd,
J= 10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.98 (dd,
J= 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.12 - 2.83 (m, 5H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.93 (br t,
J= 11.2 Hz, 1H), 1.70 (bd,
J= 14.1 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.26 (q,
J= 11.5 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.81 (br dd,
J= 13.8, 7.5 Hz, 1H)。
實例
5E
：製備
(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-9-[(3
R)-
氧雜環戊
-3-
基氧基
]-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
4-53)
。
向(2
R,3
R,11b
R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11b
R)
，0.30 g，0.94 mmol，1.0 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.92 g，2.82 mmol，3.0 eq)，且在室溫攪拌所得混合物10 min。接著，添加(3
S)-3-碘氧雜環戊烷(0.15 mL，1.41 mmol，1.5 eq)，且在室溫攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。經合併之有機萃取物用水洗滌五次，經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。使粗材料進行四個層析分離：乾燥負載的(矽藻土)鹼性氧化鋁管柱(24 g)，用增加梯度之MeOH (0-5%，10 min，接著100%，10 min)/DCM運行；乾燥負載的(矽藻土)矽膠管柱(4 g)，用增加梯度之EtOAc (0-100%，經20 min)/己烷運行；用DMSO負載逆相C18管柱(30 g)，用增加梯度之MeCN (10-50%，經20 min)/水運行；及乾燥負載的(矽藻土)矽膠管柱(4 g)，用增加梯度之EtOAc (0-100%，經20 min)/己烷運行，得到呈白色固體狀之(2
R,3
R,11b
R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(3
R)-氧雜環戊-3-基氧基]-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-53，0.14 g，0.35 mmol，38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6):
δ(ppm) 6.74 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.55 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.01 (br d,
J= 11.5 Hz, 1H), 2.95 (dd,
J= 11.7, 4.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.70 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.26 (q,
J= 11.4 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.81 (dd,
J= 13.9, 7.4 Hz, 1H)。
實例
5F
：製備
(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-9-[(2
R)-2-
羥基丙氧基
]-10-
甲氧基
-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
4-55)
，參見圖
12
。
向(2
R,3
R,11b
R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11b
R)
，1.00 g，3.13 mmol，1.0 eq)於DMF (28 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.06 g，9.39 mmol，3.0 eq)，且在室溫攪拌所得混合物10 min。接著，添加(
R)-2-甲基環氧乙烷(0.31 mL，6.26 mmol，2 eq)，且在80℃攪拌混合物16 h。再添加一份(
R)-2-甲基環氧乙烷(0.16 mL，3.13 mmol，1 eq)，且在80℃再攪拌混合物4 h。添加(
R)-2-甲基環氧乙烷(39 µL，0.78 mmol，0.25 eq)之第三次添加，且在80℃下再攪拌混合物3 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用5:1 DCM:
i-PrOH萃取三次。經合併之有機萃取物用水洗滌五次，經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。使用DCM負載矽膠管柱(24 g)，且用增加梯度之EtOAc (0-100%，經20 min)/己烷運行，得到呈灰白色固體之不純的(2
R,3
R,11b
R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2
R)-2-羥基丙氧基]-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-55，0.95 g)。使粗白色固體自1:1 己烷/EtOAc再結晶，得到呈灰白色固體之粗4-55 (0.70 g)。使用DMSO負載逆相C18管柱(100 g)，且用增加梯度之MeCN (10-70%，經25 min)/水運行，得到呈白色固體狀之(2
R,3
R,11b
R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2
R)-2-羥基丙氧基]-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11b
H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-55，0.59 g，1.55 mmol，50%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6):
δ(ppm) 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.77 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (dd,
J= 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.99 (br d,
J= 11.0 Hz, 1H), 2.94 (dd,
J= 11.8, 4.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 1.91 (t,
J= 11.2 Hz, 1H), 1.69 (d,
J= 12.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.25 (q,
J= 11.5 Hz, 1H), 1.13 (d,
J= 6.0 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.80 (dd,
J= 13.7, 7.7 Hz, 1H)。
用於合成
表 10A及
表 10B中之化合物之代表性試劑(亦即，
R
1 -X)包括
表 8中顯示之彼等。
表 8 
用於合成
表 10A及
表 10B中顯示之化合物之代表性環氧化物試劑包括
表 9中顯示之彼等。
表 9
| 環氧化物 | 環氧化物 | 環氧化物 |
 |  |  |
 |  |  |
下文中顯示之
表 10A及
表 10B提供
化合物 4-1、
化合物 4-27、
化合物 4-30、
化合物 4-50、
化合物 4-55及類似於以上實例中所描述之程序製備的其他代表性化合物的觀測到的(Obs)離子m/z比率。在許多情況下，使用
表 8中顯示之二烷基硫酸酯、烷基溴、烷基氯或烷基碘替代三氟甲磺酸酯。在其他情況下，使用
表 9中顯示之環氧化物替代三氟甲磺酸酯。亦通常使最終化合物直接進行製備型HPLC純化。
表 10A
表 10B
| 化合物編號 | -R 1 | 化學名稱 | 觀測到的離子(m/z) |
| 4-1 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 402.2 |
| 4-2 |  | (2 R,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 384.2 |
| 4-3 |  | (2 R,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 398.3 |
| 4-4 |  | (2 R,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 402.2 |
| 4-5 |  | (2 R,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 416.2 |
| 4-6 |  | (2 S,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 384.2 |
| 4-7 |  | (2 S,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 398.3 |
| 4-8 |  | (2 S,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 402.2 |
| 4-9 |  | (2 S,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 416.2 |
| 4-10 |  | (2 S,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 384.2 |
| 4-11 |  | (2 S,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 398.3 |
| 4-12 |  | (2 S,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 416.2 |
| 4-13 |  | (2 R,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 384.2 |
| 4-14 |  | (2 R,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 398.3 |
| 4-15 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 416.2 |
| 4-16 |  | (2 S,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 402.2 |
| 4-17 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-乙氧基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 348.3 |
| 4-18 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-氟乙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 366.2 |
| 4-19 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 408.3 |
| 4-20 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 420.3 |
| 4-21 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 S)-氧雜環丁-2-基甲氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 390.3 |
| 4-22 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(氧雜環丁-3-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 390.3 |
| 4-23 |  | 1-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)環丁烷-1-甲腈 | 443.3 |
| 4-24 |  | 2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙腈 | 359.2 |
| 4-25 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-羥基環丁基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 404.3 |
| 4-26 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 378.3 |
| 4-27 |  | (2 R,3 R,11 bR)-9-環丙氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 360.3 |
| 4-28 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(3-氟丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 380.3 |
| 4-29 |  | 1-({[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲腈 | 399.3 |
| 4-30 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(氧雜環丁-3-基氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 376.3 |
| 4-31 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-氟環丙基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 392.3 |
| 4-32 |  | (2 R,3 R,11 bR)-9-環丁氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 374.3 |
| 4-33 |  | 2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}- N, N-二甲基乙醯胺 | 405.3 |
| 4-34 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-(1 H-咪唑-1-基)乙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 414.3 |
| 4-35 |  | 2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}- N-甲基乙醯胺 | 391.3 |
| 4-36 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)甲氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 415.3 |
| 4-37 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(1-甲基吖呾-3-基)甲氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 403.3 |
| 4-38 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(丙-2-基氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 362.3 |
| 4-39 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 416.2 |
| 4-40 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(乙氧基- d 5)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇或(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(²H 5)乙氧基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 353.3 |
| 4-41 |  | 4-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)氧雜環己烷-4-甲腈 | 473.3 |
| 4-42 |  | 1-({[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丁烷-1-甲腈 | 413.3 |
| 4-43 |  | 2-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)-2-環丙基乙腈 | 443.3 |
| 4-44 |  | 2-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)-2-甲基丙腈 | 431.3 |
| 4-45 |  | 1-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙基)環丙烷-1-甲腈 | 413.3 |
| 4-46 |  | 2-[1-({[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丙基]乙腈 | 413.3 |
| 4-47 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 392.3 |
| 4-48 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 S)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 408.3 |
| 4-49 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 432.2 |
| 4-50 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 432.2 |
| 4-51 |  | (2 R,3 R,11 bR)-9-(3,3-二氟-2-羥基丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 414.5 |
| 4-52 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(甲氧基- d 3)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇或(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(²H3)甲氧基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇 | 337.3 |
| 4-53 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(3 R)-氧雜環戊-3-基氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 390.3 |
| 4-54 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(3 S)-氧雜環戊-3-基氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 390.3 |
| 4-55 |  | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 R)-2-羥基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 378.3 |
| 化合物編號 | -R 1 | 化學名稱 | 觀測到的離子(m/z) |
| 4-56 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 374.3 |
| 4-57 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-{[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基}-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 424.3 |
| 4-58 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 R)-2-羥基丁氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 392.3 |
| 4-59 |  | 5-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)呋喃-2-甲腈 | 425.2 |
| 4-60 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 410.3 |
| 4-61 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-氟環丁基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 406.3 |
| 4-62 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(4,4,4-三氟-2-羥基丁氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 446.3 |
| 4-63 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(4-氟苯基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 428.3 |
| 4-64 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(3-氟苯基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 428.3 |
| 4-65 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-(2-氯-2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 418.2 |
| 4-66 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 446.2 |
| 4-67 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]甲氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 468.2 |
| 4-68 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 S)-2-羥基丁氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 392.3 |
| 4-69 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,2-㗁唑-3-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 401.3 |
| 4-70 |  | 2-(2-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)乙腈 | 403.3 |
| 4-71 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 453.3 |
| 4-72 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 452.3 |
| 4-73 |  | 4-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲腈 | 442.3 |
| 4-74 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 492.3 |
| 4-75 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,3-㗁唑-4-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 401.3 |
| 4-76 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-[(4,4-二氟-1-羥基環己基)甲氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 468.3 |
| 4-77 |  | 6-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)吡啶-2-甲腈 | 436.3 |
| 4-78 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-{[3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]甲氧基}-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 472.3 |
| 4-79 |  | ((2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 476.3 |
| 4-80 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[1-(三氟甲基)環戊基]甲氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 470.3 |
| 4-81 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 478.3 |
| 4-82 |  | 6-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)吡啶-3-甲腈 | 436.3 |
| 4-83 |  | (2 R)-3-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}丙烷-1,2-二醇 | 394.3 |
| 4-84 |  | 2-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}- N-甲基- N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺 | 473.2 |
| 4-85 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(3-甲烷磺醯基丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 440.2 |
| 4-86 |  | 1-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}- N, N-二甲基甲烷磺醯胺 | 441.3 |
| 4-87 |  | 3-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-2-酮 | 485.2 |
| 4-88 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-(環丙基甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 374.3 |
| 4-89 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 378.3 |
| 4-90 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-{[(1 R,2 R)-2-乙基環丙基]甲氧基}-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 402.3 |
| 4-91 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 R)-2-甲氧基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 392.3 |
| 4-92 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 S)-2-甲氧基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 392.3 |
| 4-93 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-乙基-2-羥基丁氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 420.3 |
| 4-94 |  | 甲烷磺酸1-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丙酯 | 468.3 |
| 4-95 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,2,4-㗁二唑-5-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 402.3 |
| 4-96 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-甲烷磺醯基環丙基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 452.3 |
| 4-97 |  | 4-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)-1λ 6-四氫噻喃-1,1-二酮 | 466.3 |
| 4-98 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-羥基乙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 364.3 |
| 4-99 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[4-(三氟甲基)環己基]氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 470.3 |
| 4-100 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2-氟環戊基)氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 405.3 |
| 4-101 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-[(3,3-二氟環戊基)氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 424.3 |
| 4-102 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-[(4-二氟甲烷磺醯基苯基)甲氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 524.2 |
| 4-103 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-(3-氯-3,3-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 431.2 |
| 4-104 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 389.3 |
| 4-105 |  | 2-(2-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)丙腈 | 417.3 |
| 4-106 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-({3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基}甲氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 418.3 |
| 4-107 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(吡啶-3-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 411.3 |
| 4-108 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(嘧啶-2-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 412.3 |
| 4-109 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,2-㗁唑-5-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 401.3 |
| 4-110 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(1 H-咪唑-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 400.3 |
| 4-111 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1 H-1,2,3,4-四唑-5-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 402.3 |
| 4-112 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 R)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 407.3 |
| 4-113 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-羥基-3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 462.3 |
| 4-114 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 S)-2-羥基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 378.3 |
| 4-115 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(5,5,5-三氟戊基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 444.4 |
| 4-116 |  | 3-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)苯甲腈 | 435.3 |
| 4-117 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 442.3 |
| 4-118 |  | (2 S,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-氟環丙基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 392.3 |
| 4-119 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-(環丁基甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 388.4 |
| 4-120 |  | (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(4,4,4-三氟丁氧基)- 1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 430.3 |
| 4-121 |  | (2 R,3 R,11b R)-9-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇 | 410.3 |
根據本文所揭示之方法製備之
化合物 4-1之代表性物理特性的概述提供於
表 11及
表 12中，且根據本文所揭示之方法製備之
化合物 4-15之代表性物理特性的概述提供於
表 13及
表 14中。
實例
6
：
(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-9-(2,2,2-
三氟乙氧基
)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
4-1)
及
(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-10-
甲氧基
-9-(3,3,3-
三氟丙氧基
)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
4-15)
之
粉末
X
射線繞射
(PXRD)
、差示掃描熱量測定
(DSC)
及熱重力
(TGA)
分析。
粉末 X 射線繞射 (PXRD)在Rigaku粉末X射線繞射儀Miniflex 600序列號BD66000190-01上進行粉末X射線粉末繞射(PXRD)分析。對於分析，將大致0.5-1 mg樣本添加至零背景樣本固持器中。輕輕地用一片稱重紙按下粉末且將樣品固持器置放於樣品更換器中。運行參數：Miniflex計數偵測器，Kb過濾器(x2)，掃描軸θ/2θ，連續模式，開始(度)2.0，終止(度)45.0，步長(度)0.020，速度(度/分鐘) 10.0，旋轉-是，電壓(kV) 40，電流(mA) 15。所報導之2θ值可變化正或負0.2° (亦即，± 0.2°)。
應理解，基於熟習此項技術者已知之任何數目之因素，相同結晶形式之各繞射圖之峰強度可不同，該等因素諸如較佳取向效果、製備技術、樣本安裝程序、所採用之儀器、樣本純度等。熟習此項技術者應理解，儘管峰強度存在差異，但可藉由其特徵峰鑑別特定的結晶形式。
差示掃描量熱法 (DSC) 及熱重力分析 (TGA) ：在TA Instruments Discovery 2500量熱計序列號：2500-00547 (DSC)及Discovery 5500序列號：5500-0126 (TGA)上進行DSC及TGA分析。對於DSC分析，獲得且記錄Tzero盤及Tzero蓋之重量。稱量約1-3 mg材料至Tzero盤中，且用鑷子按壓Tzero蓋。將盤轉移至DSC自動進樣器以進行分析。用於分析之方法係以10℃/min勻變至275℃。在不存在材料下，用相同程序製備參考盤。
對於TGA分析，將標準鋁樣本盤置放於鉑TGA盤中且用儀器配衡空白組。將大致1-5 mg材料添加至標準鋁盤，且以10℃/min分析直至~400℃。對於TGA及DSC，本文中報導之溫度特徵可變化正或負3℃ (亦即，± 3℃)。
表 11提供(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-1)游離鹼結晶形式I之在2θ之選擇粉末X射線繞射(PXRD)繞射圖峰位置、DSC及TGA資料。
| 表11 | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)- 1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物4-1) |
| PXRD | 圖2：峰在10.2 ± 0.2°、11.7 ± 0.2°、15.2 ± 0.2°及17.0 ± 0.2° 2 θ處 |
| DSC | 圖3：表觀起始溫度：約154.7℃ |
| TGA | 圖3：重量百分比損失：約4.0% |
表 12提供(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-1)游離鹼結晶形式I之在2
θ處之粉末X射線繞射(PXRD)繞射圖峰位置。
表 12
| 角度2 θ(2-theta) | 高度(cps) |
| 6.6 ± 0.2° | 2546 (146) |
| 10.2 ± 0.2° | 17569 (383) |
| 11.7 ± 0.2° | 6874 (239) |
| 13.2 ± 0.2° | 3069 (160) |
| 13.9 ± 0.2° | 2883 (155) |
| 14.1 ± 0.2° | 5957 (223) |
| 15.2 ± 0.2° | 8497 (266) |
| 16.4 ± 0.2° | 1461 (110) |
| 17.0 ± 0.2° | 10114 (290) |
| 19.1 ± 0.2° | 15522 (360) |
| 19.5 ± 0.2° | 5227 (209) |
| 19.7 ± 0.2° | 4430 (192) |
| 20.6 ± 0.2° | 1622 (116) |
| 21.6 ± 0.2° | 14740 (350) |
| 21.9 ± 0.2° | 9609 (283) |
| 22.8 ± 0.2° | 13213 (332) |
| 23.7 ± 0.2° | 3139 (162) |
| 24.0 ± 0.2° | 8568 (267) |
| 25.4 ± 0.2° | 2646 (148) |
| 25.6 ± 0.2° | 5154 (207) |
| 27.2 ± 0.2° | 7410 (248) |
| 27.6 ± 0.2° | 6166 (227) |
| 27.9 ± 0.2° | 1120 (97) |
| 29.8 ± 0.2° | 1596 (115) |
| 30.3 ± 0.2° | 642 (73) |
| 31.2 ± 0.2° | 1408 (108) |
| 31.9 ± 0.2° | 1120 (97) |
| 32.3 ± 0.2° | 1013 (92) |
| 34.0 ± 0.2° | 380 (56) |
| 34.9 ± 0.2° | 1948 (127) |
| 35.4 ± 0.2° | 750 (79) |
| 35.8 ± 0.2° | 617 (72) |
| 37.6 ± 0.2° | 431 (60) |
| 39.3 ± 0.2° | 566 (69) |
| 40.2 ± 0.2° | 251 (46) |
| 41.2 ± 0.2° | 1987 (129) |
| 41.6 ± 0.2° | 1642 (117) |
| 42.0 ± 0.2° | 550 (68) |
| 43.1 ± 0.2° | 1155 (98) |
| 44.4 ± 0.2° | 507 (65) |
表 13提供(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-15)游離鹼結晶形式I之在2θ處之選擇粉末X射線繞射(PXRD)繞射圖峰位置、DSC及TGA資料。
| 表13 | (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物4-15) |
| PXRD | 圖4：峰在11.4 ± 0.2°、14.1 ± 0.2°、15.7 ± 0.2°及18.9 ± 0.2° 2 θ處 |
| DSC | 圖5：表觀起始溫度：約146.2℃，及約153.4℃ |
| TGA | 圖5：重量百分比損失：0.17% |
表 14提供(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-15)游離鹼結晶形式I之在2
θ處之粉末X射線繞射(PXRD)繞射圖峰位置。
表 14
| 角度2 θ(2-theta) | 高度(cps) |
| 5.6 ± 0.2° | 1248 (102) |
| 6.7 ± 0.2° | 1744 (121) |
| 7.1 ± 0.2° | 1151 (98) |
| 8.4 ± 0.2° | 2630 (148) |
| 9.2 ± 0.2° | 5583 (216) |
| 10.6 ± 0.2° | 8271 (263) |
| 11.4 ± 0.2° | 13856 (340) |
| 12.3 ± 0.2° | 1809 (123) |
| 12.8 ± 0.2° | 1234 (101) |
| 13.3 ± 0.2° | 4742 (199) |
| 14.1 ± 0.2° | 12229 (319) |
| 14.6 ± 0.2° | 489 (64) |
| 15.7 ± 0.2° | 24533 (452) |
| 16.0 ± 0.2° | 4993 (204) |
| 16.9 ± 0.2° | 8830 (271) |
| 17.3 ± 0.2° | 2584 (147) |
| 17.6 ± 0.2° | 8835 (271) |
| 17.9 ± 0.2° | 8446 (265) |
| 18.5 ± 0.2° | 5690 (218) |
| 18.9 ± 0.2° | 16374 (369) |
| 19.6 ± 0.2° | 11400 (308) |
| 20.1 ± 0.2° | 13479 (335) |
| 20.4 ± 0.2° | 6903 (240) |
| 21.2 ± 0.2° | 10829 (300) |
| 21.9 ± 0.2° | 6742 (237) |
| 22.4 ± 0.2°° | 1919 (126) |
| 22.9 ± 0.2° | 15091 (355) |
| 23.1 ± 0.2° | 19640 (405) |
| 23.7 ± 0.2° | 3951 (181) |
| 24.6 ± 0.2° | 3618 (174) |
| 24.9 ± 0.2° | 3464 (170) |
| 25.2 ± 0.2° | 957 (89) |
| 26.1 ± 0.2° | 2206 (136) |
| 27.1 ± 0.2° | 6631 (235) |
| 27.9 ± 0.2° | 3317 (166) |
| 28.4 ± 0.2° | 2722 (151) |
| 29.9 ± 0.2° | 3566 (172) |
| 30.9 ± 0.2° | 794 (81) |
| 31.7 ± 0.2° | 2852 (154) |
| 32.6 ± 0.2° | 1383 (107) |
| 33.1 ± 0.2° | 1610 (116) |
| 33.8 ± 0.2° | 558 (68) |
| 34.3 ± 0.2° | 1942 (127) |
| 35.2 ± 0.2° | 418 (59) |
| 36.6 ± 0.2° | 1069 (94) |
| 37.1 ± 0.2° | 921 (88) |
| 37.7 ± 0.2° | 481 (63) |
| 38.4 ± 0.2° | 1013 (92) |
| 40.0 ± 0.2° | 675 (75) |
| 40.3 ± 0.2° | 989 (91) |
| 41.0 ± 0.2° | 563 (68) |
| 42.1 ± 0.2° | 854 (84) |
| 44.2 ± 0.2° | 1678 (118) |
實例
7
：製備
(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-9,10-
二甲氧基
-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
5-1)
，參見圖
13
。
步驟 1 ：合成 (3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-9,10- 二甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 酮 ( 化合物 5-A (3
R,11
bR))
。向(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
R,11b
R)
，95 mg，0.30 mmol，1.0 eq)於丙酮(1.5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.19 g，0.60 mmol，2.0 eq)，且在室溫攪拌所得混合物10 min。接著，添加硫酸二甲酯(17 µL，0.18 mmol，0.6 eq)，且在室溫攪拌所得混合物1 h。再添加0.1 eq 硫酸二甲酯，且再攪拌混合物30 min。過濾所得懸浮液以移除固體，且真空濃縮。將粗材料再溶解於DCM中，用1M NaOH水溶液淬滅且用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾以移除固體，且真空濃縮。使用DCM負載矽膠管柱(12 g)，且用增加梯度之EtOAc (0-40%，經25 min/己烷運行，得到(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 5-A (3
R,11
bR)
，75 mg，0.23 mmol，77%)。
步驟 2 ：合成 (2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-9,10- 二甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 醇 ( 化合物 5-1) 。向冷卻至0℃之(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 5-A (3
R,11
bR)
，33 mg，0.10 mmol，1.0 eq)於EtOH (0.6 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(7.4 mg，0.20 mmol，2.0 eq)。在0℃攪拌所得混合物30 min，升溫至室溫且攪拌1 h。混合物用DCM稀釋，用K
2CO
3飽和水溶液洗滌兩次，且水層進一步用DCM萃取。將經合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾以移除固體，且真空濃縮。使用DCM負載矽膠管柱(12 g)，且用增加梯度之EtOAc (0-60%)/己烷運行15 min，得到呈白色固體狀之(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 5-1，20 mg，0.06 mmol，60%)。將10 mg溶解於MeOH (1 mL)中，且藉由製備型HPLC再進行純化。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6):
δ(ppm) 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.55 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.01 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 2.95 (dd,
J= 11.8, 4.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.93 (t,
J= 11.4 Hz, 1H), 1.70 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.25 (q,
J= 12.8 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.81 (dd,
J= 13.6, 7.6 Hz, 1H)。
化合物 5-1之觀測到的(Obs)離子m/z比率為334.2。
實例
8
：製備
(2
S,3
S,11b
S)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-9,10-
二甲氧基
-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
5-3)
，參見圖
13
。
步驟 1 ：合成 (3
S,11
bS)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-9,10- 二甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 酮 ( 化合物 5-A (3
S,11
bS))
。根據用於製備
化合物 5-A (3
R,11
bR)
(參見
實例 7，
步驟 1)之相同程序，使用
化合物 2-B (3
S,11b
S)
替代
化合物 2-B (3
R,11b
R)
，參見
圖 13來製備
化合物 5-A (3
S,11
bS)
。
步驟 2 ：合成 (2
S,3
S,11b
S)-3-(2,2-
二甲基丙基 )-9,10- 二甲氧基 -1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并 [2,1-a] 異喹啉 -2- 醇 ( 化合物 5-3) 。根據用於製備
化合物 5-1(參見
實例 7 ，步驟 2)之相同程序，使用
化合物 5-A (3
S,11
bS)
替代
化合物 5-A (3
R,11
bR)
來製備
化合物 5-3。
化合物 5-3之觀測到的(Obs)離子m/z比率為334.2。
實例
9
：製備
(2
S,3
R,11b
R)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-9,10-
二甲氧基
-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
5-2)
，參見圖
14
。
製備(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 5-A (3
R,11b
R)
，27 mg，0.08 mmol，1.0 eq)於THF (0.6 mL)中之溶液，且冷卻至0℃。接著，逐滴添加三-二級丁基硼氫化鋰(1M THF，0.16 mL，0.16 mmol，2.0 eq)。過量試劑用水淬滅。所得水性混合物用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾以移除固體且真空濃縮。使用DCM負載矽膠管柱(4g)，且用增加梯度之EtOAc/己烷運行，得到(2
S,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 5-2 ，17 mg，0.05 mmol，63%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6):
δ(ppm) 6.64 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.46 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.38 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.84 (dd,
J= 14.2, 4.6 Hz, 1H)。
化合物 5-2之觀測到的(Obs)離子m/z比率為334.2。
實例
10
：製備
(2
R,3
S,11
bS)-3-(2,2-
二甲基丙基
)-9,10-
二甲氧基
-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-
吡啶并
[2,1-a]
異喹啉
-2-
醇
(
化合物
5-4)
，參見圖
14
。
根據用於製備
化合物 5-2(參見
實例 9)之相同程序，使用
化合物 5-A (3
S,11
bS)
替代
化合物 5-A (3
R,11
bR)
來製備(2
R,3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 5-4)。
化合物 5-4之觀測到的(Obs)離子m/z比率為334.2。
實例 11 ： 用於測定化合物之 VMAT2 抑制活性之方法。用於測定化合物抑制VMAT2之能力之技術的實例提供於下。該程序係根據先前描述之程序(參見例如Near, (1986), Mol. Pharmacol. 30: 252-57；Teng等人, J. Neurochem. 71, 258-65, 1998)修改。藉由均勻化作用來製備來自人類血小板之勻漿，且接著藉由離心洗滌，如先前所描述(參見例如Hoare等人(2003) Peptides 24:1881-97)。
表 15A及
表 15B中列出之化合物之人類VMAT2 Ki值係使用以下程序測定。自粉末儲備液人工地，或自DMSO儲備液在Vantage (Hamilton)上使用連續稀釋，或使用Echo 655 (Beckman)直接稀釋，生成於DMSO中之化合物稀釋系列。在低結合96孔盤(Corning #3605)中之0.145至0.150 mL總體積中，使十二個濃度之測試化合物在於VMAT2結合緩衝液(杜氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's phosphate buffered saline)，1 mM EDTA，pH 7.4)中之人類血小板勻漿(每孔30 µg膜蛋白)上，針對10 nM
3H-二氫四苯喹嗪(American Radiolabeled Chemicals)進行競爭。在25℃培育90分鐘之後，藉由快速過濾收集結合的放射性配體至GF/B或GF /C玻璃纖維過濾器上，用0.1%聚乙烯亞胺預處理，其使用Unifilter-96收集器(PerkinElmer)或Microlab Star (Hamilton)。在收集之後，過濾盤用0.8 mL VMAT2結合緩衝液洗滌，且結合的放射性配體藉由閃爍計數使用Topcount NXT或Microplate Counter Microbeta (PerkinElmer)定量。分析來自12點濃度反應曲線之資料，以使用四參數邏輯回歸演算法計算IC
50，其中最高約束為100且最低約束為0。使用Cheng-Prusoff方程式，利用針對
3H-二氫四苯喹嗪之2.5 nM或4.06 nM之Kd (視血小板批次及各實驗中使用之放射性標記而定)，計算各化合物的Ki值。
化合物K
i(nM)值提供於
表 15A及
表 15B中。
表 15A
表 15B
NT =未測試
| 化合物編號 | VMAT2 K i(nM) | 化合物編號 | VMAT2 K i(nM) | 化合物編號 | VMAT2 K i(nM) | ||
| 4-1 | 2.4 | 4-21 | 28 | 4-41 | 238 | ||
| 4-2 | 467 | 4-22 | 14 | 4-42 | 35 | ||
| 4-3 | 152 | 4-23 | 0.41 | 4-43 | 4.8 | ||
| 4-4 | 170 | 4-24 | 35 | 4-44 | 2.4 | ||
| 4-5 | 135 | 4-25 | 5.5 | 4-45 | 7.3 | ||
| 4-6 | 860 | 4-26 | 14 | 4-46 | 25 | ||
| 4-7 | 539 | 4-27 | 1.0 | 4-47 | 15 | ||
| 4-8 | 597 | 4-28 | 0.48 | 4-48 | 313 | ||
| 4-9 | 277 | 4-29 | 83 | 4-49 | 20 | ||
| 4-10 | 15 | 4-30 | 12 | 4-50 | 1.4 | ||
| 4-11 | 14 | 4-31 | 1.6 | 4-51 | 9.4 | ||
| 4-12 | 3.4 | 4-32 | 0.59 | 4-52 | 2.5 | ||
| 4-13 | 2.2 | 4-33 | ＞ 10,000 | 4-53 | 12 | ||
| 4-14 | 2.6 | 4-34 | ＞ 10,000 | 4-54 | 12 | ||
| 4-15 | 1.1 | 4-35 | ＞ 10,000 | 4-55 | 4.8 | ||
| 4-16 | 22 | 4-36 | 51 | 5-1 | 6.6 | ||
| 4-17 | 1.1 | 4-37 | ＞ 10,000 | 5-2 | 50 | ||
| 4-18 | 5.5 | 4-38 | 3.7 | 5-3 | 700 | ||
| 4-19 | 8.1 | 4-39 | 12 | 5-4 | ＞ 10,000 | ||
| 4-20 | 336 | 4-40 | 1.4 |
| 化合物編號 | VMAT2 K i(nM) | 化合物編號 | VMAT2 K i(nM) | 化合物編號 | VMAT2 K i(nM) | ||
| 4-56 | 0.52 | 4-78 | 92 | 4-100 | NT | ||
| 4-57 | 0.93 | 4-79 | 99 | 4-101 | NT | ||
| 4-58 | 1.1 | 4-80 | 133 | 4-102 | NT | ||
| 4-59 | 1.5 | 4-81 | 177 | 4-103 | NT | ||
| 4-60 | 3.1 | 4-82 | 198 | 4-104 | NT | ||
| 4-61 | 3.5 | 4-83 | 207 | 4-105 | NT | ||
| 4-62 | 3.7 | 4-84 | 272 | 4-106 | NT | ||
| 4-63 | 4.2 | 4-85 | 276 | 4-107 | NT | ||
| 4-64 | 5.5 | 4-86 | 287 | 4-108 | NT | ||
| 4-65 | 8.7 | 4-87 | 650 | 4-109 | NT | ||
| 4-66 | 10 | 4-88 | 0.68 | 4-110 | NT | ||
| 4-67 | 14 | 4-89 | 140 | 4-111 | NT | ||
| 4-68 | 29 | 4-90 | 0.29 | 4-112 | NT | ||
| 4-69 | 32 | 4-91 | 28 | 4-113 | NT | ||
| 4-70 | 36 | 4-92 | 51 | 4-114 | 70 | ||
| 4-71 | 37 | 4-93 | 281 | 4-115 | 6.1 | ||
| 4-72 | 51 | 4-94 | 387 | 4-116 | 56 | ||
| 4-73 | 51 | 4-95 | ＞ 10,000 | 4-117 | 2.2 | ||
| 4-74 | 65 | 4-96 | ＞ 10,000 | 4-118 | 13 | ||
| 4-75 | 76 | 4-97 | ＞ 10,000 | 4-119 | 0.29 | ||
| 4-76 | 82 | 4-98 | NT | 4-120 | 1.5 | ||
| 4-77 | 85 | 4-99 | NT | 4-121 | 0.82 |
圖 15至
圖 21提供代表性式(
I)化合物及比較化合物之VMAT2 K
i(nM)值。根據
實例 11測定VMAT2 K
i值。如國際公開案第WO 2018/195121 A1號中所描述來製備比較化合物，其以全文引用的方式併入本文中。就VMAT2 K
i值而言，代表性式(
I)化合物比比較化合物更強效(例如4.1倍至20.9倍)。
實例 12 ： 開放場 Hypolocomotor 活性之 VMAT2 抑制劑誘導之降低。使用運動活動(LMA)分析來量測VMAT2抑制劑對於多巴胺消耗之效果。在60或120分鐘之預處理時間之後，將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250 g)置放於由光電池偵測器(San Diego Instruments)包圍之透明籠中。藉由中斷光電池光束偵測大鼠運動活動，且活動定義為30 min內光束中斷之數目。藉由單因素方差分析(ANOVA；SigmaStat版本3.0.1，SPSS，Chicago，IL)分析資料，隨後用Student Newman Keuls事後檢驗分析其顯著性。計算
化合物 4-1(0.24 mg/kg，參見
圖 22)、
化合物 4-15(0.18 mg/kg，參見
圖 22)、
化合物 4-27(0.14 mg/kg，參見
圖 23)、
化合物 4-31(0.31 mg/kg，參見
圖 24)、
化合物 4-50(0.21 mg/kg，參見
圖 23)及
化合物 4-55(0.29 mg/kg，參見
圖 23)之ED
50。
實例 13A ： 抗精神病活性之條件性回避反應分析。已顯示條件性回避反應(CAR)測試為一種用於評定化合物之抗精神病活性之有效且可靠的臨床前模型。在CAR範例中，使大鼠在二室穿梭框中訓練，藉由負強化對條件刺激(聽覺)作出反應。若動物在呈現聽覺刺激後未能移動至另一室，則對於該大鼠所在側施加輕微足部電擊。大鼠學習以藉由在起始聽覺信號後移動至另一室而避免輕微足部電擊，稱為條件性回避反應。在施加電擊期間穿過另一室稱為逃脫反應。若大鼠即使在施加足部電擊後未能移動至另一室，則該大鼠視為逃脫失敗。許多研究已顯示，典型及非典型抗精神病藥物選擇性地抑制CAR，因此使得其為用於篩選潛在抗精神病化合物的理想分析(參見例如Wadenberg等人, Biobehav. Rev. (1999) 23: 851-62)。
每天對雄性Wistar大鼠進行訓練，持續3至4週。在訓練階段中，將大鼠置放於CAR雙向穿梭框中且繼而進行20個試驗之訓練時段。試驗由以下組成：10秒呈現80 dB白雜訊，隨後加擾0.6 mA足部電擊持續至多20秒。試驗間間隔介於20-60秒。大鼠學習在呈現條件刺激時藉由自一個室移動至另一室以避免電擊(條件性回避反應)。若大鼠在呈現條件刺激時避免電擊至少19次/20次試驗，則認為其得到充分訓練。不使用未通過此等標準之大鼠。
在測試日，使訓練的動物在測試之前在測試室中適應30分鐘。接著，對其給藥化合物且置放於CAR雙向穿梭框中。在測試中，對各大鼠進行20次試驗。在各試驗中，施加調節刺激(10秒呈現80 dB白雜訊)，隨後足部電擊(加擾0.6 mA足部電擊，持續至多20秒)。若動物在呈現調節刺激時移動至另一室，則將其評分為條件性回避反應。若其在呈現足部電擊後移動，則將其評分為逃脫。若其在呈現足部電擊後不能移動，則將其評分為逃脫失敗。抗精神病功效因為逃脫數目增加而明顯。藉由以下來分析資料：方差分析(ANOVA)，隨後在適當時用邦弗朗尼測試(Bonferroni Test)進行事後比較。若p ＜ 0.05，則效果視為顯著。偵測到定義為高於或低於平均值之兩個標準差的離群值，且將其自所有分析中移除。
實例
13B
：
抗精神病活性之條件性回避反應
(CAR)
分析。
材料及方法 動物 ：此研究中使用來自Envigo (Indianapolis, IN)之成年雄性Wistar大鼠。大鼠接受大約150 g，指定獨特標識編號，且以每籠2-3隻分組圈養在通風籠中。在研究開始之前檢查、處置及稱重所有大鼠以確保充分健康及適合性。在研究過程期間，保持12/12光照/黑暗循環。保持室溫在20℃至23℃之間，以及約50%之相對濕度。在研究期間隨意提供食物及水。在大鼠光照循環期間進行所有測試。
化合物 調配將
化合物 4-1(0.03、0.1、0.3及1 mg/kg)調配於0.25%甲基纖維素中，且在測試120分鐘前，以3 mL/kg之劑量體積經口投與。
將
化合物 4-15(0.03、0.1、0.3及1 mg/kg)調配於0.25%甲基纖維素中，且在測試120分鐘前，以3 mL/kg之劑量體積經口投與。
行為測試 -- 條件性回避反應已顯示條件性回避反應(CAR)測試為一種用於篩選抗精神病藥之極其可靠的動物模型(參見Wadenberg及Hicks, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, (1999) 23:851-862)。在CAR範例中，動物藉由負強化(足部電擊)對條件刺激(聽覺及視覺)作出反應來訓練。許多研究已顯示，典型及非典型抗精神病藥物選擇性地抑制CAR，因此使得其為用於篩選潛在抗精神病化合物的理想分析(Wadenberg及Hicks, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, (1999) 23:851-862)。
將大鼠置於CAR雙向穿梭框中且繼而進行20個試驗之訓練時段。試驗由以下組成：10秒呈現80 dB白雜訊，隨後加擾0.6 mA足部電擊持續至多20秒。試驗間間隔介於20-60秒。大鼠學習當呈現提示時藉由自一個室移動至另一室以避免電擊。若其未能如此執行，則其接受足部電擊，在此期間其很可能穿過室而逃脫電擊。最後，若大鼠未能離開該室，則其忍受全部20 s足部電擊。自該分析捕捉以下量測：
避免反應 ：若大鼠在提示刺激(CS)呈現期間自一個室移動至另一室。避免反應降低為有效劑量之抗精神病藥物之典型特徵。
逃脫失敗 ：若大鼠在20秒足部電擊期間未能移動至另一室中。
資料分析避免反應資料表示為避免反應數目以及基於藥物測試前之三個基線反應之避免反應百分比。逃脫失敗表示為測試階段期間的失敗總數。
藉由以下來分析體重及避免資料：方差分析(ANOVA)，隨後在適當時鄧尼特事後比較(Dunnett's post-hoc comparison)。藉由以下來分析逃脫失敗：Kruskal-Wallis非參數分析，隨後在適當時鄧恩事後分析比較(Dunn's post hoc comparison)。結果報導為平均值± SEM。若p＜0.05，則效果視為統計學上顯著。
計算
化合物 4-1(0.55 mg/kg)之ED
50。亦計算
化合物 4-15(0.44 mg/kg)之ED
50(mg/kg)。此外，觀測到用
化合物 4-1或
化合物 4-15處理之大鼠在0.3 mg/kg下呈現避免減少而逃脫失敗不顯著增加。
實例 14 ： 用於測定化合物在人類肝微粒體中之穩定性之方法。將測試化合物(0.5 µM)與來自人類之合併的混合性別肝微粒體(0.5 mg/mL總蛋白質)在37℃下在NADPH產生系統存在下一起培育，該NADPH產生系統含有50 mM pH 7.4磷酸鉀緩衝劑、3 mM氯化鎂、1 mM EDTA、1 mM NADP、5 mM葡萄糖-6-磷酸及1單位/毫升葡萄糖-6-磷酸脫氫酶。所有濃度均係相對於125 µL之最終培育體積。在水浴中在37℃進行培育0、5、10、20、40和60分鐘，且藉由與150 µL冰冷的含有乙腈之內標快速混合來終止。在LC-MS/MS分析前，藉由離心移除沈澱出之蛋白質。藉由LC-MS/MS監測親本化合物之消耗來分析所得上清液級分之等分試樣。使用XLfit科學曲線擬合軟體(IDBS Ltd., Surrey, UK)，將所得峰面積比率相對於時間資料擬合於非線性回歸，且根據斜率計算消除半衰期(t
1/2，min)。使用Obach等人(J. Pharmcol. Exp. Ther. 1997; 283: 46.58)所描述之方法預測藥物動力學參數。簡言之，根據消除半衰期資料計算固有清除之值，且接著按比例調整以表示全部動物中預期之清除，參見
表 16(人類)。所計算之額外值包括預測的提取比率及預測的最大生物可利用性。
對於極其穩定的化合物，根據HLM方法計算之活體外半衰期在420分鐘時最大。因此，對於此等穩定化合物，活體外半衰期為至少420分鐘，但可更大。此外，對於此等穩定化合物，預測的系統清除及按比例調整的固有清除分別為至少2.59及2.97，但可更低，且預測的最大生物可利用性(F%)至少為87，但可更高。
表 16 ( 人類 LM)
| 化合物編號 | HLM消除半衰期(t 1/2, min) | HLM預測的系統清除(ml/min/kg) | HLM按比例調整的固有清除(ml/min/kg) | 預測的最大生物可利用性(F%) |
| 4-1 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-9 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-10 | 342 | 3.09 | 3.65 | 85 |
| 4-11 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-12 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-13 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-14 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-15 | 308 | 3.37 | 4.05 | 83 |
| 4-16 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-17 | 38 | 12.44 | 32.9 | 38 |
| 4-18 | 155 | 5.74 | 8.05 | 71 |
| 4-19 | 88 | 8.3 | 14.18 | 59 |
| 4-22 | 130 | 6.49 | 9.6 | 68 |
| 4-23 | 21 | 14.9 | 58.49 | 25 |
| 4-24 | 117 | 6.97 | 10.7 | 65 |
| 4-25 | 109 | 7.26 | 11.41 | 64 |
| 4-26 | 88 | 8.32 | 14.24 | 58 |
| 4-27 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-28 | 39 | 12.28 | 31.79 | 39 |
| 4-29 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-30 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-31 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-32 | 19 | 15.38 | 66.53 | 23 |
| 4-36 | 93 | 8.02 | 13.39 | 60 |
| 4-38 | 58 | 10.35 | 21.46 | 48 |
| 4-40 | 52 | 10.88 | 23.86 | 46 |
| 4-41 | 28 | 13.87 | 45.21 | 31 |
| 4-42 | 51 | 10.98 | 24.33 | 45 |
| 4-43 | 18 | 15.5 | 68.8 | 23 |
| 4-44 | 46 | 11.47 | 26.9 | 43 |
| 4-45 | 129 | 6.53 | 9.7 | 67 |
| 4-46 | 28 | 13.86 | 45.1 | 31 |
| 4-47 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-49 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-50 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-51 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-52 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-53 | 146 | 6 | 8.57 | 70 |
| 4-54 | 164 | 5.5 | 7.59 | 73 |
| 4-55 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-56 | 10 | 17.16 | 120.93 | 14 |
| 4-57 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-58 | 208 | 4.61 | 5.99 | 77 |
| 4-59 | 50 | 11.08 | 24.82 | 45 |
| 4-60 | 37 | 12.58 | 33.93 | 37 |
| 4-61 | 30 | 13.55 | 42.02 | 32 |
| 4-62 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-63 | 29 | 13.58 | 42.33 | 32 |
| 4-64 | 33 | 13.1 | 37.96 | 35 |
| 4-65 | 227 | 4.31 | 5.5 | 78 |
| 4-66 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-67 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-68 | 196 | 4.83 | 6.37 | 76 |
| 4-69 | 80 | 8.74 | 15.51 | 56 |
| 4-70 | 110 | 7.25 | 11.37 | 64 |
| 4-71 | 33 | 13.15 | 38.38 | 34 |
| 4-72 | 80 | 8.77 | 15.62 | 56 |
| 4-73 | 119 | 6.88 | 10.48 | 66 |
| 4-74 | 36 | 12.68 | 34.62 | 37 |
| 4-75 | 104 | 7.48 | 11.94 | 63 |
| 4-76 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-77 | 156 | 5.72 | 8.01 | 71 |
| 4-78 | 195 | 4.86 | 6.41 | 76 |
| 4-79 | 212 | 4.54 | 5.88 | 77 |
| 4-88 | 44 | 11.68 | 28.05 | 42 |
| 4-90 | 8 | 17.72 | 155.72 | 11 |
| 4-91 | 63 | 9.92 | 19.7 | 50 |
| 4-92 | 49 | 11.2 | 25.46 | 44 |
| 4-114 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-115 | 133 | 6.39 | 9.38 | 68 |
| 4-116 | 57 | 10.44 | 21.84 | 48 |
| 4-117 | 11 | 16.98 | 112.26 | 15 |
| 4-118 | 189 | 4.96 | 6.6 | 75 |
| 4-119 | 9 | 17.4 | 133.88 | 13.00 |
| 4-120 | ≥ 420 | ≤ 2.59 | ≤ 2.97 | ≥ 87 |
| 4-121 | 280 | 3.64 | 4.46 | 82 |
| 5-1 | 80 | 8.77 | 15.63 | 56 |
| 5-2 | 38 | 12.39 | 32.56 | 38 |
可組合上文描述之各種實施例以提供其他實施例。本說明書中提及及/或申請資料表中列出之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案均以全文引用之方式併入本文中。必要時，可修改實施例的態樣以採用各種專利、申請案以及公開案的概念，從而提供又其他實施例。
可依據上文詳細描述，對實施例進行此等及其他改變。一般而言，在隨附申請專利範圍中，所使用之術語不應視為將申請專利範圍限制為本說明書及申請專利範圍中所揭示之特定實施例，但應視為包括所有可能的實施例以及等效於此類申請專利範圍所賦予之完整範疇。因此，申請專利範圍不受本發明限制。
圖 1A顯示(3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
S,11
bS)
)之單晶結構之表示。
圖 1B顯示(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
)之單晶結構之表示。
圖 2顯示(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-1)游離鹼結晶形式I之粉末X射線繞射(powder X-ray diffraction；PXRD)繞射圖
圖 3顯示(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-1)游離鹼結晶形式I之DSC及TGA熱分析圖。
圖 4顯示(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-15)游離鹼結晶形式I之粉末X射線繞射(PXRD)繞射圖。
圖 5顯示(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-15)游離鹼結晶形式I之DSC及TGA熱分析圖。
圖 6顯示用於製備式(
I)化合物及與其相關之中間物的通用合成流程，其中R
1具有與本文所描述相同的含義，且X為脫離基，諸如鹵基(例如I、Cl及Br)或OS(O)
2R
z(例如甲磺酸根(-OMs)、三氟甲磺酸根(-OTf)及甲苯磺酸根(-OTs)，其中R
z具有與本文所描述相同的含義)。如
圖 6中所示，中間物、
化合物 1-B、
化合物 1-C及
化合物 1-D(包括其對應立體異構物)為新穎的，且適用於製備式(
I)化合物及其醫藥鹽，如本文所描述。
圖 7顯示，來製備(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
)之通用合成流程，其利用用(2
S,3
S)-2,3-雙(4-甲基苯甲醯氧基)丁二酸(DPTTA)對9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 1-C)進行之解析步驟，得到(2
R,3
R,11
bR)-9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 1-C (2
R,3
R,11
bR)
)，隨後將其去保護，得到
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
。
圖 8顯示用於製備(2
R,3
R,11
bR)-9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 1-C (2
R,3
R,11
bR)
)及(2
S,3
S)-2,3-雙(4-甲基苯甲醯氧基)丁二酸(DPTTA)之鹽的代表性反應，參見
實例 1B。
圖 9顯示使用對掌性超臨界流體層析(SFC)來製備(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
R,11
bR)
)及(3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
S,11
bS)
)的通用合成流程，參見
實例 2。
圖 10顯示自(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
R,11
bR)
)來製備(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
)之如
實例 3中所描述的代表性還原步驟；及自(3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
S,11
bS)
)來製備(2
S,3
S,11b
S)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
S,3
S,11b
S)
)的代表性還原步驟。
圖 11顯示自(3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
R,11
bR)
)來製備(2
S,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
S,3
R,11
bR)
)之如
實例 4中所描述的代表性還原步驟；及自(3
S,11
bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-羥基-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮(
化合物 2-B (3
S,11
bS)
)來製備(2
R,3
S,11b
S)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
S,11b
S)
)的代表性還原步驟。
圖 12顯示在碳酸銫及丙酮存在下，用於使用(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(CF
3CH
2OTf)，來製備(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-
a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-1)的代表性反應，參見
實例 5A。
圖 12中亦顯示在碳酸銫及DMF存在下，用於使用(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2,9-二醇(
化合物 1-D (2
R,3
R,11
bR)
)及(
R)-2-甲基環氧乙烷來製備(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2
R)-2-羥基丙氧基]-10-甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 4-55)的代表性反應，參見
實例 5F。
圖 13顯示用於製備(2
R,3
R,11
bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 5-1)，參見
實例 7的代表性反應流程；及用於製備(2
S,3
S,11b
S)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 5-3) 的代表性反應流程，參見
實例 8；兩個反應均利用硫酸二甲酯作為甲基化藥劑及硼氫化鈉作為還原劑。
圖 14顯示用於製備(2
S,3
R,11b
R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 5-2)的代表性還原反應，參見
實例 9；及用於製備(2
R,3
S,11b
S)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1
H,2
H,3
H,4
H,6
H,7
H,11
bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇(
化合物 5-4)的代表性還原反應，參見
實例 10；兩個反應均在THF中利用三-二級丁基硼氫化鋰作為還原劑。
圖 15顯示本文所提供之化合物(亦即，
化合物 4-1、
化合物 4-13及
化合物 4-14)與比較劑化合物(亦即，
化合物 4-1C、
化合物 4-13C及
化合物 4-14C)之間的VMAT2 K
i值(nM)。
圖 16顯示本文所提供之化合物(亦即，
化合物 4-15、
化合物 4-17及
化合物 4-18)與比較劑化合物(亦即，
化合物 4-15C、
化合物 4-17C及
化合物 4-18C)之間的VMAT2 K
i值(nM)。
圖 17顯示本文所提供之化合物(亦即，
化合物 4-22、
化合物 4-26及
化合物 4-28)
與比較劑化合物 ( 亦即，化合物 4-22C、
化合物 4-26C及
化合物 4-28C)之間的VMAT2 K
i值(nM)。
圖 18顯示本文所提供之化合物(亦即，
化合物 4-30、
化合物 4-32及
化合物 4-38)
與比較劑化合物 ( 亦即，化合物 4-30C、
化合物 4-32C及
化合物 4-38C)之間的VMAT2 K
i值(nM)。
圖 19顯示本文所提供之化合物(亦即，
化合物 4-39及
化合物 5-1)
與比較劑化合物 ( 亦即，化合物 4-39C及
化合物 5-1C)之間的VMAT2 K
i值(nM)。
圖 20顯示本文所提供之化合物(亦即，
化合物 4-27、
化合物 4-88及
化合物 4-119)
與比較劑化合物 ( 亦即，化合物 4-27C、
化合物 4-88C及
化合物 4-119C)之間的VMAT2 K
i值(nM)。
圖 21顯示本文所提供之化合物(亦即，
化合物 4-120及
化合物 4-121)
與比較劑化合物 ( 亦即，化合物 4-120C及
化合物 4-121C)之間的VMAT2 K
i值(nM)。
圖 22顯示在如
實例 12中所描述之開放空間低運動模型(Open Field Hypolocomotion model)中，
化合物 4-1及
化合物 4-15在Sprague Dawley大鼠中的活體內藥理學。
圖 23顯示在如
實例 12中所描述之開放空間低運動模型中，
化合物 4-27、
化合物 4-50及
化合物 4-55在Sprague Dawley大鼠中的活體內藥理學。
圖 24顯示在如
實例 12中所描述之開放空間低運動模型中，
化合物 4-31在Sprague Dawley大鼠中的活體內藥理學。
Claims (138)
- 一種式( I)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1 為 R 2A 、-(CH 2) m - R 2B 或-(CH 2) n -O R 2C ； R 2A 為C 2-C 4烯基、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基或4至7員雜環基，其各自未經取代或經一或多個 R A 取代； 各 R A 係獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷胺基、C 1-C 4烷磺醯基、C 2-C 4二烷胺基、C 2-C 4二烷基胺磺醯基、鹵素、鹵基C 1-C 4烷氧基、鹵基C 1-C 4烷基、鹵基C 2-C 4二烷胺基、4至7員雜環基、-CN、-OH及側氧基； R 2B 為芳基、C 3-C 8環烷基、5至10員雜芳基或4至7員雜環基，其各自未經取代或經一或多個 R B 取代； 各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷磺醯基、C 1-C 4烷磺醯基氧基、-CN、-CH 2CN、鹵素、鹵基C 1-C 4烷基、鹵基C 1-C 4烷磺醯基、側氧基及-OH； R 2C 為C 1-C 4烷基、C 3-C 8環烷基或4至7員雜環基，其各自未經取代或經一或多個 R C 取代； 各 R C 獨立地為-CN或C 3-C 6環烷基； m為0、1、2、3或4；及 n為1、2或3。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式( Ia)：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式( Ic)：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式( Ie)：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式( Ig)：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1 為 R 2A 。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為未經取代或經一或多個 R A 取代之C 2-C 4烯基。
- 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為未經取代或經一或多個 R A 取代之甲基烯丙基。
- 如請求項7或8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R A 為鹵素。
- 如請求項7至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R A 為氟。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為未經取代或經一或多個甲基取代之丙-2-烯-1-基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為甲基烯丙基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為未經取代或經一或多個 R A 取代之C 1-C 6烷基。
- 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為正丁基、乙基、2-乙基丁基、正丙基、丙-2-基、2-甲基丙基、甲基或正戊基，其各自未經取代或經一或多個 R A 取代。
- 如請求項13或14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R A 係獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷胺基、C 1-C 4烷磺醯基、C 2-C 4二烷胺基、C 2-C 4二烷基胺磺醯基、鹵素、鹵基C 1-C 4烷氧基、鹵基C 2-C 4二烷胺基、4至7員雜環基、-CN、-OH及側氧基。
- 如請求項13或15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R A 係獨立地選自由以下組成之群：甲氧基、甲胺基、甲磺醯基、二甲胺基、 N,N-二甲基胺磺醯基、氯、氟、三氟甲氧基、甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基、甲基(三氟甲基)胺基、(N-𠰌啉基)、-CN、-OH及側氧基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為正丁基、乙基、2-乙基丁基、正丙基、丙-2-基、2-甲基丙基、甲基或正戊基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的 R A 取代：C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷胺基、C 1-C 4烷磺醯基、C 2-C 4二烷胺基、C 2-C 4二烷基胺磺醯基、鹵素、鹵基C 1-C 4烷氧基、鹵基C 2-C 4二烷胺基、4至7員雜環基、-CN、-OH及側氧基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-羥基-2-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-羥丙基、3,3-二氟-2-羥丙基、甲基、2-羥丙基、2-羥丁基、4,4,4-三氟-2-羥丁基、3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基、2,3-二羥基丙基、3-羥丙基、2-羥乙基、氰基甲基、2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基、2-(甲胺基)-2-側氧基乙基、2-羥基-3-甲氧基丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基、2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-側氧基乙基、3-(甲磺醯基)丙基、( N,N-二甲基胺磺醯基)甲基、2-甲氧基丙基、2-乙基-2-羥丁基、3-氯-3,3-二氟丙基、2-羥基-3-(N-𠰌啉基)丙基、5,5,5-三氟戊基或4,4,4-三氟丁基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為未經取代或經一或多個 R A 取代之C 3-C 8環烷基。
- 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為環丁基、環丙基、環戊基或環己基，其各自未經取代或經一或多個 R A 取代。
- 如請求項19或20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R A 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素及鹵基C 1-C 4烷基。
- 如請求項19至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R A 係獨立地選自由以下組成之群：氟及三氟甲基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為環丁基、環丙基、環戊基或環己基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的 R A 取代：氟及三氟甲基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為環丙基、環丁基、4-(三氟甲基)環己基、2-氟環戊基或3,3-二氟環戊基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為未經取代或經一或多個 R A 取代之4至7員雜環基。
- 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為吖呾-3-基、氧雜環丁-3-基或吡咯啶-3-基，其各自未經取代或經一或多個 R A 取代。
- 如請求項25或26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R A 係獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 4烷基及側氧基。
- 如請求項25至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R A 係獨立地選自由以下組成之群：甲基、2,2,2-三氟乙基及側氧基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為吖呾-3-基、氧雜環丁-3-基或吡咯啶-3-基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的 R A 取代：甲基、2,2,2-三氟乙基及側氧基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基(四氫呋喃-3-基)、2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基或1-甲基吖呾-3-基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為甲基烯丙基、正丁基、乙基、2-乙基丁基、正丙基、丙-2-基、2-甲基丙基(異丁基)、甲基、正戊基、環丁基、環丙基、環戊基、環己基、吖呾-3-基、氧雜環丁-3-基或吡咯啶-3-基；其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的 R A 取代：甲氧基、甲胺基、甲磺醯基、二甲胺基、 N,N-二甲基胺磺醯基、氯、氟、三氟甲氧基、甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基、甲基(三氟甲基)胺基、(N-𠰌啉基)、-CN、-OH、三氟甲基、甲基、2,2,2-三氟乙基及側氧基。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為甲基烯丙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-羥基-2-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-羥丙基、3,3-二氟-2-羥丙基、甲基、2-羥丙基、2-羥丁基、4,4,4-三氟-2-羥丁基、3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基、2,3-二羥基丙基、3-羥丙基、2-羥乙基、氰基甲基、2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基、2-(甲胺基)-2-側氧基乙基、2-羥基-3-甲氧基丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基、2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-側氧基乙基、3-(甲磺醯基)丙基、( N,N-二甲基胺磺醯基)甲基、2-甲氧基丙基、2-乙基-2-羥丁基、3-氯-3,3-二氟丙基、2-羥基-3-(N-𠰌啉基)丙基、環丙基、環丁基、4-(三氟甲基)環己基、2-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基(四氫呋喃-3-基)、2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基、1-甲基吖呾-3-基、5,5,5-三氟戊基或4,4,4-三氟丁基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1 為-(CH 2) m - R 2B 。
- 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為0。
- 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為1。
- 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為2。
- 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為3。
- 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為4。
- 如請求項33至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為未經取代或經一或多個 R B 取代之芳基。
- 如請求項39之化合物，其中 R 2B 為未經取代或經一或多個 R B 取代之苯基。
- 如請求項39或40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、鹵基C 1-C 4烷基、鹵基C 1-C 4烷磺醯基及-CN。
- 如請求項39至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、三氟甲基、(二氟甲基)磺醯基及-CN。
- 如請求項33至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的 R B 取代之苯基：氟、三氟甲基、(二氟甲基)磺醯基及-CN。
- 如請求項33至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-((二氟甲基)磺醯基)苯基或3-氰基苯基。
- 如請求項33至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為未經取代或經一或多個 R B 取代之C 3-C 8環烷基。
- 如請求項45之化合物，其中 R 2B 為環丁基、環丙基、環己基、環戊基或雙環[1.1.1]戊-1-基，其各自未經取代或經一或多個 R B 取代。
- 如請求項45或46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷磺醯基、C 1-C 4烷磺醯基氧基、-CN、-CH 2CN、鹵素、鹵基C 1-C 4烷基及-OH。
- 如請求項45至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：乙基、甲磺醯基、甲基磺醯氧基、-CN、-CH 2CN、氟、二氟甲基、三氟甲基及-OH。
- 如請求項33至38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為環丁基、環丙基、環己基、環戊基或雙環[1.1.1]戊-1-基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的 R B 取代：乙基、甲磺醯基、甲基磺醯氧基、-CN、-CH 2CN、氟、二氟甲基、三氟甲基及-OH。
- 如請求項33至38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為1-羥基環丁基、環丙基、1-氰基環丙基、1-氟環丙基、環丁基、1-氰基環丁基、1-(氰基甲基)環丙基、4,4-二氟-1-羥基環己基、2-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基、1-(二氟甲基)環丙基、3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基、3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基、1-(三氟甲基)環戊基、2-乙基環丙基、1-((甲磺醯基)氧基)環丙基、1-(甲磺醯基)環丙基或2,2-二氟環丙基。
- 如請求項33至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為未經取代或經一或多個 R B 取代之5至10員雜芳基。
- 如請求項51之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3-㗁唑-2-基、1,3-㗁唑-4-基、1 H-咪唑-2-基、1 H-吡唑-5-基、1 H-四唑-5-基、呋喃-2-基、咪唑-1-基、異㗁唑-3-基、異㗁唑-5-基、吡𠯤-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基或噻唑-4-基，其各自未經取代或經一或多個 R B 取代。
- 如請求項51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 4烷基及-CN。
- 如請求項51至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：甲基及-CN。
- 如請求項33至38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3-㗁唑-2-基、1,3-㗁唑-4-基、1 H-咪唑-2-基、1 H-吡唑-5-基、1 H-四唑-5-基、呋喃-2-基、咪唑-1-基、異㗁唑-3-基、異㗁唑-5-基、吡𠯤-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基或噻唑-4-基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的 R B 取代：甲基及-CN。
- 如請求項33至38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為咪唑-1-基、5-甲基-1,3-㗁唑-2-基、5-氰基呋喃-2-基、異㗁唑-3-基、㗁唑-4-基、6-氰基吡啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、異㗁唑-5-基、1 H-咪唑-2-基或1 H-四唑-5-基。
- 如請求項33至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為未經取代或經一或多個 R B 取代之4至7員雜環基。
- 如請求項57之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為未經取代或經一或多個 R B 取代之氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環戊-3-基(四氫呋喃-3-基)、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、四氫-2 H-哌喃-4-基、吖呾-3-基、1,4-二氧雜環庚烷-6-基或四氫-2 H-噻喃-4-基。
- 如請求項57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 4烷基、鹵素、側氧基及-CN。
- 如請求項57至59中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：甲基、氟、側氧基及-CN。
- 如請求項33至38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環戊-3-基(四氫呋喃-3-基)、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、四氫-2 H-哌喃-4-基、吖呾-3-基、1,4-二氧雜環庚烷-6-基或四氫-2 H-噻喃-4-基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的 R B 取代：甲基、氟、側氧基及-CN。
- 如請求項33至38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為3-氟氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基(四氫呋喃-3-基)、3,3-二氟吡咯啶-1-基、1-氰基哌啶-4-基、1-甲基吖呾-3-基、6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基或1,1-二氧離子基四氫-2 H-噻喃-4-基。
- 如請求項33至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3-㗁唑-2-基、1,4-二氧雜環庚烷-6-基、1 H-咪唑-2-基、1 H-吡唑-5-基、1 H-四唑-5-基、吖呾-3-基、雙環[1.1.1]戊-1-基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基、呋喃-2-基、咪唑-1-基、異㗁唑-3-基、異㗁唑-5-基、㗁唑-4-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基(四氫呋喃-3-基)、苯基、哌啶-4-基、吡𠯤-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡咯啶-1-基、四氫-2 H-哌喃-4-基、四氫-2 H-噻喃-4-基或噻唑-4-基；其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：-CH 2CN、-CN、二氟甲基、乙基、氟、甲基、甲磺醯基、甲基磺醯氧基、-OH、側氧基、苯基及三氟甲基。
- 如請求項33至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為1-((甲磺醯基)氧基)環丙基、1-(氰基甲基)環丙基、1-(二氟甲基)環丙基、1-(甲磺醯基)環丙基、1-(三氟甲基)環戊基、1,1-二氧離子基四氫-2 H-噻喃-4-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1-氰基環丁基、1-氰基環丙基、1-氰基哌啶-4-基、1-氟環丁基、1-氟環丙基、1 H-咪唑-2-基、1 H-四唑-5-基、1-羥基環丁基、1-甲基吖呾-3-基、2-乙基環丙基、2-氟環戊基、3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基、3,3-二氟環戊基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基、3-氟氧雜環丁-3-基、3-氟苯基、3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基、4-((二氟甲基)磺醯基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4,4-二氟-1-羥基環己基、4-氟苯基、5-氰基呋喃-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-甲基-1,3-㗁唑-2-基、6-氰基吡啶-2-基、6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基、環丁基、環丙基、咪唑-1-基、異㗁唑-3-基、異㗁唑-5-基、㗁唑-4-基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基(四氫呋喃-3-基)、苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基或3-氰基苯基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1 為-(CH 2) n -O R 2C 。
- 如請求項65之化合物，其中 n為1。
- 如請求項65之化合物，其中 n為2。
- 如請求項65之化合物，其中 n為3。
- 如請求項65至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為未經取代或經一或多個 R C 取代之C 1-C 4烷基。
- 如請求項69之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為乙基、異丙基或甲基，其各自未經取代或經一或多個 R C 取代。
- 如請求項69或70之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R C 獨立地為-CN或C 3-C 6環烷基。
- 如請求項69至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R C 係獨立地選自由以下組成之群：環丙基及-CN。
- 如請求項65至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為乙基、異丙基或甲基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的 R C 取代：環丙基及-CN。
- 如請求項65至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為甲基、氰基(環丙基)甲基、2-氰基丙-2-基、氰基甲基或1-氰基乙基。
- 如請求項65至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為未經取代或經一或多個 R C 取代之C 3-C 8環烷基。
- 如請求項75之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為未經取代或經一或多個 R C 取代之環丁基。
- 如請求項75或76之化合物，其中各 R C 為-CN。
- 如請求項65至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為未經取代或經一或多個-CN取代之環丁基。
- 如請求項65至68中任一項之化合物，其中 R 2C 為1-氰基環丁基。
- 如請求項65至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為4至7員雜環基，其各自未經取代或經一或多個 R C 取代。
- 如請求項80之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為氧雜環丁-3-基或四氫-2 H-哌喃-4-基，其各自未經取代或經一或多個 R C 取代。
- 如請求項80或81之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R C 為-CN。
- 如請求項65至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為氧雜環丁-3-基或四氫-2 H-哌喃-4-基，其各自未經取代或經一或多個-CN取代。
- 如請求項65至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為氧雜環丁-3-基或4-氰基四氫-2 H-哌喃-4-基。
- 如請求項65至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為乙基、異丙基、甲基、環丁基、氧雜環丁-3-基或四氫-2 H-哌喃-4-基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：環丙基及-CN。
- 如請求項65至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為甲基、氰基(環丙基)甲基、2-氰基丙-2-基、氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基環丁基、氧雜環丁-3-基或4-氰基四氫-2 H-哌喃-4-基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1 為甲基烯丙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-羥基-2-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、3,3-二氟-2-羥基丙基、甲基、2-羥基丙基、2-羥基丁基、4,4,4-三氟-2-羥基丁基、3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基、2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基乙基、氰基甲基、2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-羥基-3-甲氧基丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基、2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-側氧基乙基、3-(甲基磺醯基)丙基、( N, N-二甲基胺磺醯基)甲基、2-甲氧基丙基、2-乙基-2-羥基丁基、3-氯-3,3-二氟丙基、2-羥基-3-(N-𠰌啉基)丙基、環丙基、環丁基、4-(三氟甲基)環己基、2-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基、1-甲基吖呾-3-基、(1-((甲基磺醯基)氧基)環丙基)甲基、(1-(氰基甲基)環丙基)甲基、(1-(二氟甲基)環丙基)甲基、(1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基、(1-(三氟甲基)環戊基)甲基、(1,1-二氧離子基四氫-2 H-噻喃-4-基)甲基、(1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基、(1-氰基環丁基)甲基、(1-氰基環丙基)甲基、(1-氰基哌啶-4-基)甲基、(1-氟環丁基)甲基、(1-氟環丙基)甲基、(1 H-咪唑-2-基)甲基、(1 H-四唑-5-基)甲基、(1-羥基環丁基)甲基、(1-甲基吖呾-3-基)甲基、(2-乙基環丙基)甲基、(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基、(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)甲基、(4,4-二氟-1-羥基環己基)甲基、(5-氰基呋喃-2-基)甲基、(5-氰基吡啶-2-基)甲基、(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)甲基、(6-氰基吡啶-2-基)甲基、(6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基)甲基、(異㗁唑-3-基)甲基、(異㗁唑-5-基)甲基、(㗁唑-4-基)甲基、(氧雜環丁-2-基)甲基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、2-(1-氰基環丙基)乙基、2-(1 H-咪唑-1-基)乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、3-氟苯甲基、4-((二氟甲基)磺醯基)苯甲基、4-(三氟甲基)苯甲基、4-(三氟甲基)苯乙基、4-氟苯甲基、苯甲基、環丙基甲基、嘧啶-2-基甲基、(2-氰基丙-2-基)氧基)乙基、2-((4-氰基四氫-2 H-哌喃-4-基)氧基)乙基、2-(1-氰基環丁氧基)乙基、2-(1-氰基乙氧基)乙基、2-(氰基(環丙基)甲氧基)乙基、2-(氰基甲氧基)乙基、2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙基、2-甲氧基乙基、5,5,5-三氟戊基、3-氰基苯甲基、4-氟苯乙基、環丁基甲基、4,4,4-三氟丁基或(2,2-二氟環丙基)甲基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1 為甲基烯丙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-羥基-2-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、3,3-二氟-2-羥基丙基、甲基、2-羥基丙基、2-羥基丁基、4,4,4-三氟-2-羥基丁基、3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基、2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基乙基、氰基甲基、2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基、2-羥基-3-甲氧基丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基、2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-側氧基乙基、3-(甲基磺醯基)丙基、( N, N-二甲基胺磺醯基)甲基、2-甲氧基丙基、2-乙基-2-羥基丁基、3-氯-3,3-二氟丙基、2-羥基-3-(N-𠰌啉基)丙基、環丙基、環丁基、4-(三氟甲基)環己基、2-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基、1-甲基吖呾-3-基、5,5,5-三氟戊基或4,4,4-三氟丁基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1 為(1-((甲基磺醯基)氧基)環丙基)甲基、(1-(氰基甲基)環丙基)甲基、(1-(二氟甲基)環丙基)甲基、(1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基、(1-(三氟甲基)環戊基)甲基、(1,1-二氧離子基四氫-2 H-噻喃-4-基)甲基、(1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基、(1-氰基環丁基)甲基、(1-氰基環丙基)甲基、(1-氰基哌啶-4-基)甲基、(1-氟環丁基)甲基、(1-氟環丙基)甲基、(1 H-咪唑-2-基)甲基、(1 H-四唑-5-基)甲基、(1-羥基環丁基)甲基、(1-甲基吖呾-3-基)甲基、(2-乙基環丙基)甲基、(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基、(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基、(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)甲基、(4,4-二氟-1-羥基環己基)甲基、(5-氰基呋喃-2-基)甲基、(5-氰基吡啶-2-基)甲基、(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)甲基、(6-氰基吡啶-2-基)甲基、(6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基)甲基、(異㗁唑-3-基)甲基、(異㗁唑-5-基)甲基、(㗁唑-4-基)甲基、(氧雜環丁-2-基)甲基、(氧雜環丁-3-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、2-(1-氰基環丙基)乙基、2-(1 H-咪唑-1-基)乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、2-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、3-氟苯甲基、4-((二氟甲基)磺醯基)苯甲基、4-(三氟甲基)苯甲基、4-(三氟甲基)苯乙基、4-氟苯甲基、苯甲基、環丁基、環丙基、環丙基甲基、氧雜環丁-3-基、氧雜環戊-3-基 (四氫呋喃-3-基)、嘧啶-2-基甲基、3-氰基苯甲基、4-氟苯乙基、環丁基甲基或(2,2-二氟環丙基)甲基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1 為(2-氰基丙-2-基)氧基)乙基、2-((4-氰基四氫-2 H-哌喃-4-基)氧基)乙基、2-(1-氰基環丁氧基)乙基、2-(1-氰基乙氧基)乙基、2-(氰基(環丙基)甲氧基)乙基、2-(氰基甲氧基)乙基、2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙基或2-甲氧基乙基。
- 如請求項1之化合物，其選自以下化合物： (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-1)； (2 R,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-2)； (2 R,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-3)； (2 R,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-4)； (2 R,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-5)； (2 S,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-6)； (2 S,3 S,11 bS)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-7)； (2 S,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-8)； (2 S,3 S,11 bS)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-9)； (2 S,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-10)； (2 S,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-11)； (2 S,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-12)； (2 R,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-13)； (2 R,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-14)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-15)； (2 S,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-16)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-乙氧基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-17)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-氟乙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-18)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-19)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-20)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 S)-氧雜環丁-2-基甲氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-21)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(氧雜環丁-3-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-22)； 1-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)環丁烷-1-甲腈( 化合物 4-23)； 2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙腈( 化合物 4-24)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-羥基環丁基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-25)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-26)； (2 R,3 R,11 bR)-9-環丙氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-27)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(3-氟丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-28)； 1-({[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲腈( 化合物 4-29)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(氧雜環丁-3-基氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-30)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-氟環丙基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-31)； (2 R,3 R,11 bR)-9-環丁氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-32)； 2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}- N, N-二甲基乙醯胺( 化合物 4-33)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-(1 H-咪唑-1-基)乙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-34)； 2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}- N-甲基乙醯胺( 化合物 4-35)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)甲氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-36)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(1-甲基吖呾-3-基)甲氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-37)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(丙-2-基氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-38)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-39)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(乙氧基-d5)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-40)； 4-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)氧雜環己烷-4-甲腈( 化合物 4-41)； 1-({[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丁烷-1-甲腈( 化合物 4-42)； 2-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)-2-環丙基乙腈( 化合物 4-43)； 2-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)-2-甲基丙腈( 化合物 4-44)； 1-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙基)環丙烷-1-甲腈( 化合物 4-45)； 2-[1-({[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丙基]乙腈( 化合物 4-46)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-47)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 S)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-48)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-49)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-50)； (2 R,3 R,11 bR)-9-(3,3-二氟-2-羥基丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-51)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(甲氧基-d3)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-52)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(3 R)-氧雜環戊-3-基氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-53)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(3 S)-氧雜環戊-3-基氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-54)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 R)-2-羥基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-55)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-56)； (2 R,3 R,11b R)-9-{[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基}-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-57)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 R)-2-羥基丁氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-58)； 5-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)呋喃-2-甲腈( 化合物 4-59)； (2 R,3 R,11b R)-9-(苯甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-60)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-氟環丁基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-61)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(4,4,4-三氟-2-羥基丁氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-62)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(4-氟苯基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-63)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(3-氟苯基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-64)； (2 R,3 R,11b R)-9-(2-氯-2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-65)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-66)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]甲氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-67)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 S)-2-羥基丁氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-68)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,2-㗁唑-3-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-69)； 2-(2-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)乙腈( 化合物 4-70)； (2 R,3 R,11b R)-9-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-71)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(6-氟-1,4-二氧雜環庚烷-6-基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-72)； 4-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲腈( 化合物 4-73)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-74)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,3-㗁唑-4-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-75)； (2 R,3 R,11b R)-9-[(4,4-二氟-1-羥基環己基)甲氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-76)； 6-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)吡啶-2-甲腈( 化合物 4-77)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-{[3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]甲氧基}-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-78)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-79)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[1-(三氟甲基)環戊基]甲氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-80)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-81)； 6-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)吡啶-3-甲腈( 化合物 4-82)； (2 R)-3-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}丙烷-1,2-二醇( 化合物 4-83)； 2-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}- N-甲基- N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺( 化合物 4-84)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(3-甲烷磺醯基丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-85)； 1-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}-N,N-二甲基甲烷磺醯胺( 化合物 4-86)； 3-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-2-酮( 化合物 4-87)； (2 R,3 R,11b R)-9-(環丙基甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-88)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-89)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-{[(1 R,2 R)-2-乙基環丙基]甲氧基}-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-90)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 R)-2-甲氧基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-91)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 S)-2-甲氧基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-92)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-乙基-2-羥基丁氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-93)； 甲烷磺酸1-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丙酯( 化合物 4-94)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,2,4-㗁二唑-5-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-95)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-甲烷磺醯基環丙基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-96)； 4-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)-1λ 6-四氫噻喃(thiane)-1,1-二酮( 化合物 4-97)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-羥基乙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-98)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-{[4-(三氟甲基)環己基]氧基}-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-99)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2-氟環戊基)氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-100)； (2 R,3 R,11b R)-9-[(3,3-二氟環戊基)氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-101)； (2 R,3 R,11b R)-9-[(4-二氟甲烷磺醯基苯基)甲氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-102)； (2 R,3 R,11b R)-9-(3-氯-3,3-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-103)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-104)； 2-(2-{[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)丙腈( 化合物 4-105)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-({3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基}甲氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-106)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(吡啶-3-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-107)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(嘧啶-2-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-108)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1,2-㗁唑-5-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-109)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(1 H-咪唑-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-110)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(1 H-1,2,3,4-四唑-5-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-111)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 R)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-112)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-羥基-3-(𠰌啉-4-基)丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-113)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 S)-2-羥基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-114)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(5,5,5-三氟戊基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-115)； 3-({[(2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)苯甲腈( 化合物 4-116)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-117)； (2 S,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-氟環丙基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-118)； (2 R,3 R,11b R)-9-(環丁基甲氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-119)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(4,4,4-三氟丁氧基)- 1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-120)； (2 R,3 R,11b R)-9-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-121)； (2 R,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 5-1)； (2 S,3 R,11b R)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 5-2)； (2 S,3 S,11b S)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 5-3)；及 (2 R,3 S,11b S)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11b H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 5-4)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R 1 為 R 2A 、-(CH 2) m - R 2B 或-(CH 2) n -O R 2C ； R 2A 為未經取代或經一或多個 R A 取代之C 1-C 4烷基； 各 R A 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH； R 2B 為C 3-C 8環烷基或4至6員雜環基，其各自未經取代或經一或多個 R B 取代； 各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、-CN、-CH 2CN及-OH； R 2C 為C 1-C 4烷基或C 3-C 8環烷基，其各自未經取代或經一或多個 R C 取代； 各 R C 獨立地為-CN或C 3-C 6環烷基； m為0、1、2或3；及 n為1、2或3。
- 如請求項92之化合物，其中該化合物具有式( Ia)：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項92或93之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為未經取代或經一個、兩個、三個或四個 R A 取代之C 1-C 4烷基；且各 R A 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。
- 如請求項94之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為未經取代或經一個、兩個或三個 R A 取代之C 1-C 4烷基；且各 R A 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。
- 如請求項94之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為C 2-C 4烷基。
- 如請求項94之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項94之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為經一個、兩個或三個氟取代之C 1-C 4烷基。
- 如請求項94之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CHF 2或-CH 2CH 2CF 3。
- 如請求項94之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2A 為-CH 2CH 2CHF 2或-CH 2CH 2CF 3。
- 如請求項92或93之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為未經取代或經一或兩個 R B 取代之C 3-C 6環烷基；且各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：氟、CN、-CH 2CN及-OH。
- 如請求項101之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為環丙基、環丁基或環戊基，其各自未經取代或經一或兩個氟取代。
- 如請求項92或93之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為具有一個選自氧及硫之環形成雜原子之4至5員單環雜環基，其中該4至5員單環雜環基係未經取代或經一或多個 R B 取代；且各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。
- 如請求項103之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為具有一個環形成氧之C 3-C 44至5員單環雜環基，其中該4至5員單環雜環基係未經取代或經一或兩個 R B 取代；且各 R B 係獨立地選自由以下組成之群：氟及-OH。
- 如請求項104之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為具有一個環形成氧之4至5員單環雜環基，其中該4至5員單環雜環基係未經取代或經一或兩個氟取代。
- 如請求項105之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2B 為氧雜環丁-3-基或氧雜環戊-3-基，其各自未經取代或經一個氟取代。
- 如請求項92或93之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為C 1-C 4烷基或C 3-C 5環烷基，其各自經一個、兩個、三個或四個 R C 取代；且各 R C 獨立地為-CN或C 3-C 6環烷基。
- 如請求項107之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為經一個-CN取代之環丁基。
- 如請求項107之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為經一個-CN及一個C 3-C 5環烷基取代之C 1-C 3烷基。
- 如請求項109之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為經一個-CN及一個C 3-C 4環烷基取代之C 1-C 2烷基。
- 如請求項110之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為經一個-CN及一個環丙基取代之C 1-C 2烷基。
- 如請求項109之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2C 為經一個-CN取代之C 1-C 3烷基。
- 如請求項92、93及101至106中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為0、1或2。
- 如請求項92、93及101至106中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為0或1。
- 如請求項92、93及101至106中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為1。
- 如請求項92、93及101至106中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為0。
- 如請求項92、93及107至112中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為1或2。
- 如請求項92、93及107至112中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為1。
- 如請求項92之化合物，其選自以下化合物： (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-1)； (2 R,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-13)； (2 R,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-14)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-15)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-50)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-49)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-氟乙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-18)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-39)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 5-1)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-乙氧基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-17)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(丙-2-基氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-38)； (2 R,3 R,11 bR)-9-(3,3-二氟-2-羥基丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-51)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 R)-2-羥基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-55)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-47)； 1-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙基)環丙烷-1-甲腈( 化合物 4-45)； 2-[1-({[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丙基]乙腈( 化合物 4-46)； (2 R,3 R,11 bR)-9-環丙氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-27)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-羥基環丁基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-25)； (2 R,3 R,11 bR)-9-環丁氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-32)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(氧雜環丁-3-基氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-30)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(氧雜環丁-3-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-22)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-19)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(3 R)-氧雜環戊-3-基氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-53)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(3 S)-氧雜環戊-3-基氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-54)； 1-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)環丁烷-1-甲腈( 化合物 4-23)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-氟環丙基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-31)； 2-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)-2-環丙基乙腈( 化合物 4-43)； 2-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)-2-甲基丙腈( 化合物 4-44)；及 (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-26)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項92之化合物，其選自以下化合物： (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-1)； (2 R,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-13)； (2 R,3 R,11 bR)-9-(2,2-二氟丙氧基)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-14)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(3,3,3-三氟丙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-15)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-50)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(2 R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-49)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-氟乙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-18)；及 (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-39)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項92之化合物，其選自以下化合物： (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9,10-二甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 5-1)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-乙氧基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-17)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(丙-2-基氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-38)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(2 R)-2-羥基丙氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-55)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-47)； 1-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙基)環丙烷-1-甲腈( 化合物 4-45)； 2-[1-({[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}甲基)環丙基]乙腈( 化合物 4-46)； (2 R,3 R,11 bR)-9-環丙氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-27)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-羥基環丁基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-25)；及 (2 R,3 R,11 bR)-9-環丁氧基-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-32)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項92之化合物，其選自以下化合物： (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(氧雜環丁-3-基氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-30)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(氧雜環丁-3-基甲氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-22)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-19)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(3 R)-氧雜環戊-3-基氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-53)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-[(3 S)-氧雜環戊-3-基氧基]-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-54)； 1-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)環丁烷-1-甲腈( 化合物 4-23)； (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-9-[(1-氟環丙基)甲氧基]-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-31)； 2-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)-2-環丙基乙腈( 化合物 4-43)； 2-(2-{[(2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-2-羥基-10-甲氧基-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-9-基]氧基}乙氧基)-2-甲基丙腈( 化合物 4-44)；及 (2 R,3 R,11 bR)-3-(2,2-二甲基丙基)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-1 H,2 H,3 H,4 H,6 H,7 H,11 bH-吡啶并[2,1- a]異喹啉-2-醇( 化合物 4-26)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥產品，其選自：醫藥組合物、調配物、單位劑型及套組；其各自包含如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥產品，其選自：醫藥組合物、調配物、單位劑型及套組；其各自包含如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種治療有需要之個體之囊泡單胺運輸蛋白-2 (VMAT2)疾病或病症之方法，其包括向該個體投與如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；如請求項123或124之醫藥產品；或如請求項125之醫藥組合物。
- 一種治療有需要之個體之囊泡單胺運輸蛋白-2 (VMAT2)疾病或病症之方法，其包括向該個體投與如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；如請求項123或124之醫藥產品；或如請求項125之醫藥組合物；其中該VMAT2疾病或病症係選自：失調症或脊髓性肌肉萎縮症；舞蹈病；先天性畸形、變形或異常；癡呆；口腔、唾液腺或頜部疾病；運動困難；肌肉緊張不足；內分泌、營養或代謝疾病；癲癇症；習慣或衝動障礙；杭丁頓氏症(Huntington's disease)或相關病症；情緒或精神病症；神經性、壓力相關及類軀體化症精神障礙(somatoform disorder)；基底神經節退化性疾病；錐體外及運動障礙；神經或精神疾病或病症；神經系統或運動功能障礙；帕金森氏症(Parkinson's/parkinsonism disorder)；小兒發作型行為及情緒失常；廣泛性發展障礙；及藥物濫用或依賴病症。
- 一種治療有需要之個體之神經或精神疾病或病症之方法，其包括向該個體投與如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；如請求項123或124之醫藥產品；或如請求項125之醫藥組合物。
- 一種治療有需要之個體之神經或精神疾病或病症之方法，其包括向該個體投與如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；如請求項123或124之醫藥產品；或如請求項125之醫藥組合物；其中該神經或精神疾病或病症係選自由以下組成之群：過動性運動障礙、精神分裂症、情感性精神分裂症、情緒障礙、難治性強迫症、與萊尼症候群(Lesch-Nyhan syndrome)相關之神經功能異常、與阿茲海默氏症相關之激躁、X染色體脆折症候群或X染色體脆折相關震顫-失調症候群、泛自閉症障礙、雷特氏症候群(Rett syndrome)及舞蹈樣棘細胞增多症(chorea-acanthocytosis)。
- 一種如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項123或124之醫藥產品或如請求項125之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療囊泡單胺運輸蛋白-2 (VMAT2)疾病或病症的藥劑。
- 一種如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項123或124之醫藥產品或如請求項125之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療選自以下之囊泡單胺運輸蛋白-2 (VMAT2)疾病或病症的藥劑：失調症或脊髓性肌肉萎縮症；舞蹈病；先天性畸形、變形或異常；癡呆；口腔、唾液腺或頜部疾病；運動困難；肌肉緊張不足；內分泌、營養或代謝疾病；癲癇症；習慣或衝動障礙；杭丁頓氏症或相關病症；情緒或精神病症；神經性、壓力相關及類軀體化症精神障礙；基底神經節退化性疾病；錐體外及運動障礙；神經或精神疾病或病症；神經系統或運動功能障礙；帕金森氏症(Parkinson's/parkinsonism disorder)；小兒發作型行為及情緒失常；廣泛性發展障礙；及藥物濫用或依賴病症。
- 一種如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項123或124之醫藥產品或如請求項125之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療神經或精神疾病或病症的藥劑。
- 一種如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項123或124之醫藥產品或如請求項125之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療選自由以下組成之群之神經或精神疾病或病症的藥劑：過動性運動障礙、精神分裂症、情感性精神分裂症、情緒障礙、難治性強迫症、與萊尼症候群相關之神經功能異常、與阿茲海默氏症相關之激躁、X染色體脆折症候群或X染色體脆折相關震顫-失調症候群、泛自閉症障礙、雷特氏症候群及舞蹈樣棘細胞增多症。
- 如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項123或124之醫藥產品或如請求項125之醫藥組合物，其用於藉由療法治療人類或動物身體之方法中。
- 如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項123或124之醫藥產品或如請求項125之醫藥組合物，其用於治療囊泡單胺運輸蛋白-2 (VMAT2)疾病或病症之方法中。
- 如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項123或124之醫藥產品或如請求項125之醫藥組合物，其用於治療選自以下之囊泡單胺運輸蛋白-2 (VMAT2)疾病或病症之方法中：失調症或脊髓性肌肉萎縮症；舞蹈病；先天性畸形、變形或異常；癡呆；口腔、唾液腺或頜部疾病；運動困難；肌肉緊張不足；內分泌、營養或代謝疾病；癲癇症；習慣或衝動障礙；杭丁頓氏症或相關病症；情緒或精神病症；神經性、壓力相關及類軀體化症精神障礙；基底神經節退化性疾病；錐體外及運動障礙；神經或精神疾病或病症；神經系統或運動功能障礙；帕金森氏症(Parkinson's/parkinsonism disorder)；小兒發作型行為及情緒失常；廣泛性發展障礙；及藥物濫用或依賴病症。
- 如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項123或124之醫藥產品或如請求項125之醫藥組合物，其用於治療神經或精神疾病或病症之方法中。
- 如請求項1至122中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項123或124之醫藥產品或如請求項125之醫藥組合物，其用於治療選自由以下組成之群的神經或精神疾病或病症之方法中：過動性運動障礙、精神分裂症、情感性精神分裂症、情緒障礙、難治性強迫症、與萊尼症候群相關之神經功能異常、與阿茲海默氏症相關之激躁、X染色體脆折症候群或X染色體脆折相關震顫-失調症候群、泛自閉症障礙、雷特氏症候群及舞蹈樣棘細胞增多症。
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