ES2960717T3 - [9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11BH-pirido-[2,1-A]isoquinolin-2-il]metanol y compuestos, composiciones y métodos relacionados con el mismo - Google Patents

Abstract

Compuestos que tienen una estructura de fórmula (I), que incluyen estereoisómeros y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en los que R1 es como se define en el presente documento. Dichos compuestos son inhibidores del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) y tienen utilidad para tratar, por ejemplo, trastornos hipercinéticos. También se describen composiciones que contienen estos compuestos en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como métodos relacionados con el uso en un sujeto que los necesita. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

[9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11BH-pirido-[2,1-A]isoquinolin-2-il]metanol y compuestos, composiciones y métodos relacionados con el mismo

Antecedentes

Campo técnico

La presente divulgación se refiere en general a [9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido-[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol y compuestos, composiciones y métodos relacionados con el mismo.

Descripción de la técnica relacionada

La regulación alterada de los sistemas dopaminérgicos es parte integral de varios trastornos del sistema nervioso central (SNC), incluidos trastornos del movimiento hipercinético y afecciones como la esquizofrenia y la enfermedad bipolar. La proteína transportadora vesicular monoamina transportador-2 (VMAT2) desempeña un papel importante en la liberación presináptica de dopamina y regula la absorción de monoamina desde el citoplasma a la vesícula sináptica para su almacenamiento y liberación.

La 3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona, también conocida como tetrabenazina (TBZ), se ha utilizado como fármaco durante décadas. La tetrabenazina es un potente inhibidor reversible de la captación de catecolaminas por el transportador vesicular de monoamina-2 (VMAT2) (CI<50>= 3,2 nM) (véase, por ejemplo, Schermanet al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1983) 80:584-8) y se utiliza actualmente en el tratamiento de diversos trastornos hipercinéticos. Los efectos secundarios asociados a la TBZ incluyen sedación, depresión, acatisia y parkinsonismo. La inhibición de VMAT2 por TBZ da como resultado el agotamiento de las monoaminas cerebralesin vivo(véase, por ejemplo, Pettiboneet al.,Eur. J. Pharmacol. (1984) 102:431-6). La TBZ también inhibe los receptores de dopamina presinápticos y postsinápticos en el cerebro de ratas (véase, por ejemplo, Loginet al.,(1982) Ann. Neurology 12:257-62; Recheset al.,J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225:515-521). Esta actividad fuera del objetivo de TBZ puede ser responsable de algunos de los efectos secundarios observados.

La TBZ, que contiene dos centros quirales y es una mezcla racémica de dos estereoisómeros, se metaboliza rápida y ampliamentein vivoa su forma reducida, 3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol, también conocido como dihidrotetrabenazina (HTBZ). Se cree que la HTBZ existe en forma de cuatro isómeros individuales: concretamente, (±) alfa-HTBZ y (±) beta-HTBZ. Se cree que2R,3R,11bR o (+) alfa-HTBZ es la configuración absoluta del metabolito activo (véase, por ejemplo, Kilbournet al.,Chirality (1997), 9:59-62). A pesar de su éxito en el tratamiento de los trastornos hipercinéticos, la tetrabenazina tiene una biodisponibilidad bastante baja y variable. La administración de tetrabenazina a seres humanos se complica por un extenso metabolismo de primer paso y se observa poca o ninguna tetrabenazina en la orina.

A pesar de los avances que se han producido en este campo, sigue existiendo la necesidad en la técnica de inhibidores de VMAT2 mejorados, incluyendo compuestos, composiciones y métodos relacionados con los mismos. La presente divulgación satisface estas y otras necesidades, como es evidente en referencia a la siguiente divulgación.

El documento WO 2015/120317 A1 (Neurocrine Biosciences; fecha de prioridad: 7 de febrero de 2014; fecha de presentación: 6 de febrero de 2015; fecha de publicación: 13 de agosto de 2015) describe la combinación de fármacos antipsicóticos e inhibidores de VMAT2 para su uso en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo. El Ejemplo 5 en dicho documento describe el Compuesto 5-1 (que se muestra a continuación); sin embargo, el ejemplo 5 no aparece en la solicitud de prioridad.

El documento WO 2008/058261 A1 (Neurocrine Biosciences; 15 de agosto 2008) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula, que actúan como inhibidores de VMAT2 y son útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinético.

Kilbournet al.,1997,Chirality,Vol. 9, pág. 59-62, describen estudios para determinar la configuración absoluta de (+)-a-dihidrotetrabenazina como2R, 3R, 11bR.Este compuesto (que se muestra a continuación) es el único isómero biológicamente activo procedente de la reducción metabólica de la tetrabenazina, un fármaco utilizado en el tratamiento clínico de los trastornos del movimiento.

El documento JP 54-125699 A (Nippon Chemiphar Co.; 29 de septiembre de 1979) describe un método de preparación de ciertas dihidroprotoemetinas de la siguiente fórmula que supuestamente son útiles para el tratamiento del cáncer.

Arandaet al.,1990, Eur. J. Med. Chem., Vol. 25, pág. 369-374, describen la síntesis de determinados derivados fotosensibles de tetrabenazina (que se muestran a continuación), que supuestamente son útiles para el marcaje por fotoafinidad del transportador vesicular de catecolaminas de la médula suprarrenal.

Kunget al.,Nuc. Med. Biol., 2008, 35, 825-837 describen el desarrollo de un derivado 18F epóxido de tetrabenazina, que se muestran a continuación, supuestamente útil como agente de obtención de imágenes para la obtención de imágenes PET de la masa de células beta en el páncreas en relación con la diabetes mellitus.

Sumario de la invención

Un primer aspecto de la invención es el compuesto [9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2- il]metanol (R1 = H) y compuestos relacionados, teniendo dichos compuestos la estructura (I):

así como estereoisómeros y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es como se define en las reivindicaciones adjuntas.

En una realización, el compuesto es [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin- 2-il]metanol, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización más específica, el compuesto es la sal clorhidrato; concretamente, [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin- 2-il]metanol HCl. En otra realización específica, el compuesto es [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,1 1bH-pirido-[2,1-a] isoquinolin-2-il]metanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos del primer aspecto en combinación con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Un tercer aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto para su uso como medicamento.

Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto para su uso en el tratamiento de un trastorno hipercinético. En una realización, el trastorno hipercinético es enfermedad de Huntington, discinesia tardía, síndrome de Tourette o tics.

También se describen en el presente documento métodos para tratar enfermedades, trastornos o afecciones que se benefician de la inhibición del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2), incluida la familia de trastornos del movimiento hipercinético. Por consiguiente, en el presente documento también se describen métodos para tratar un trastorno hipercinético que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de estructura (I) o una composición farmacéutica que comprende el mismo. En una realización más específica, el trastorno hipercinético es enfermedad de Huntington, discinesia tardía, síndrome de Tourette o tics. En el presente documento se exponen diversas referencias que describen con más detalle cierta información sobre los antecedentes, procedimientos, compuestos y/o composiciones.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra el efecto del compuesto representativo (Compuesto 1-1) sobre el agotamiento de dopamina medido usando el ensayo de actividad locomotora (LMA).

La Figura 2 ilustra el efecto de un compuesto representativo (Compuesto 1-1) en el ensayo de respuesta de evitación condicionada (CAR) de la actividad antipsicótica.

La Figura 3 ilustra la contribución de las vías metabólicas al metabolismo globalin vitrodel Compuesto 1-1 y R,R,R-DHTBZ usando hepatocitos humanos.

Descripción detallada

Los términos que no se definen de manera específica en el presente documento deben recibir el significado que les daría un experto en la materia a la luz de la descripción y el contexto. Como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los términos tienen el significado indicado.

En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos a fin de proporcionar una comprensión exhaustiva de las diversas realizaciones. No obstante, un experto en la materia entenderá que los presentes compuestos pueden prepararse y utilizarse sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado o descrito aquellas estructuras de sobra conocidas para evitar oscurecer innecesariamente las descripciones de las realizaciones. Salvo que el contexto requiera otra cosa, a lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprenden" y variaciones de la misma, tales como, "comprende" y "que comprende", deben interpretarse en sentido abierto, e inclusivo, esto es, como "incluyendo, pero sin limitación". Adicionalmente, la expresión "que comprende" (y expresiones relacionadas tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en otras ciertas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso o similares, descritas en el presente documento, pueda "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas. Los encabezados proporcionados en el presente documento son por comodidad y no pretenden interpretar el alcance o el significado de las realizaciones reivindicadas.

La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a "una realización" o "realización" significa que un rasgo particular, estructura o característica particular descrito en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Por lo tanto, las apariciones de las expresiones "en una realización" o "en cualquier realización" en diversos lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refieren todas necesariamente a la misma realización. Además, los rasgos particulares, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.

Además, como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/uno", "una", y "el" o "la", incluyen las referencias en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un animal no humano" puede referirse a uno o más animales no humanos, o a una pluralidad de dichos animales, y la referencia a "una célula" o "la célula" incluye una referencia a una o más células y equivalentes de las mismas (por ejemplo, una pluralidad de células) conocidas por los expertos en la materia, y así sucesivamente. Cuando se describen o reivindican etapas de un método, y se describe que las etapas ocurren en un orden particular, la descripción de una primera etapa que ocurre (o se realiza) "antes de" (es decir, antes) una segunda etapa tiene el mismo significado si se reescribe para indicar que la segunda etapa ocurre (o se realiza) "posterior" a la primera etapa. El término "aproximadamente", cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. También debe tenerse en cuenta que el término "o" se emplea generalmente en su sentido, incluyendo "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario. La expresión, "al menos uno/a", por ejemplo, cuando se hace referencia a al menos un compuesto o a al menos una composición, tiene el mismo significado y entendimiento que el término, "uno o más".

En una realización, en el presente documento se proporciona [9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (Ri =H), así como compuestos relacionados, teniendo dichos compuestos la estructura (I):

o un estereoisómero o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es

a) hidrógeno;

b) -P(=O)(OR3)2;

c) -alquilo C(=O), en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20;

d) -heterociclilo C(=O), en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10y/o R20;

e) -carbociclilo C(=O), en donde carbociclilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20;

f) -alquilo C(=O)N(R3), en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20;

g) -carbociclilo C(=O)N(R<3>), en donde carbociclilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20;

h) -alquilo C(=O)O, en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20; o

i) alquilo, en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20;

y en donde,

cada R3 es independientemente hidrógeno o alquilo;

cada R10 es independientemente halo, haloalquilo, ciano, nitro, trimetilsilanilo, -OR30, -SR30, -OC(O)-R30, -N(R30)<2>, -C(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)OR31, -N(R30)C(O)R31, -N(R30)C(=NR31)N(R32)2, -N(R30)S(O)tR31 (donde t es 1 o 2), -s (o )tOR30 (donde t es 1 o 2), -S(O)pR30 (donde p es 0 a 2) o -S(O)tN(R30)2 (donde t es 1 o 2), -OP(=O)(O30)2, o cuando un solo átomo porta dos grupos R10 tales dos grupos R10 pueden unirse para formar oxo; cada R20 es independientemente alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o cuando un solo átomo porta dos grupos R20, tales dos grupos R20 pueden unirse para formar cicloalquilo, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con R10 y/o R22;

cada R22 es alquilo; y

cada R30, R31 y R32 son independientemente hidrógeno o alquilo.

Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de estructura (I) tienen múltiples centros quirales (o asimétricos) que dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan tanto isómeros geométricos E como Z (p. ej.,cisotrans).Del mismo modo, a menos que se indique otra cosa, todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas también pretenden quedar incluidas. Por lo tanto, se contempla que diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos incluyan "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí. Por lo tanto, los compuestos pueden presentarse en cualquier forma isomérica, incluyendo racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros individuales o diastereómeros.

En consecuencia, y en una realización más específica, en el presente documento se proporciona [(2R,3S,1 1bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,1 1bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (R1 =H), así como compuestos relacionados, teniendo tales compuestos la estereoquímica indicada en la estructura (II):

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es como se ha definido anteriormente. Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado.

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono, de uno a ocho átomos de carbono, o de uno a seis átomos de carbono, o de uno a cuatro átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (iso-propilo), n-butilo, npentilo, 1,1 -dimetiletilo (t-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y similares.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical hidrocarburo de cadena de lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono y átomos de hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferentemente de uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares.

"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono o de uno a cuatro átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un átomo de carbono o dos átomos de carbono cualesquiera dentro de la cadena.

"Carbociclilo" se refiere a un radical de anillo aromático o no aromático estable de 3 a 18 miembros que consiste en 3 a 18 átomos de carbono. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el radical carbociclilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puentes, y pueden estar total o parcialmente saturados. Los radicales carbociclilo no aromáticos incluyen cicloalquilo, mientras que los radicales carbociclilo aromáticos incluyen arilo.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puente, que tiene de tres a quince átomos de carbono, preferentemente, que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está saturado o insaturado y se une al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares.

"Arilo" se refiere a un radical de sistema de anillo de hidrocarburo que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. El radical arilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puente. Los radicales arilo incluyen, pero limitación, radicales arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleyadeno, pireno y trifenileno. En una realización, arilo es fenilo o naftilo, y en otra realización es fenilo.

"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rb-Rc donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente en el presente documento y Rc es uno o más radicales arilo como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares.

"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que consiste en dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclicos o tetracíclicos, que puede incluir sistemas de anillo condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. A continuación se enumeran ejemplos de radicales heterociclilo aromáticos en la definición de heteroarilo (es decir,, siendo heteroarilo un subconjunto de heterociclilo). Los ejemplos de radicales heterociclilo no aromáticos incluyen, pero limitación, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolopirimidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, trioxanilo, tritianilo, triazinanilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRh donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente en el presente documento y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente en el presente documento, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno.

"Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. Para los fines de la presente invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclicos o tetracíclicos, que puede incluir sistemas de anillo condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero limitación, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolinonilo, bencimidazoltionilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 -oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1 -oxidopirazinilo, 1-oxidopiridazinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, pteridinonilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piridinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pririmidinonilo, piridazinilo, pirrolilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, quinoxalinilo, quinoxalinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tieno[3,2-d]pirimidin-4-onilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-onilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo).

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRi donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente en el presente documento y Ri es un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente en el presente documento.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Halo" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.

"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definen en el presente documento, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se definen en el presente documento, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo y similares.

"Nitro" se refiere al radical -NO<2>.

"Oxo" se refiere al sustituyente =O.

"Trimetilsilanilo" se refiere al radical -Osi(CH<3>)<3>.

"Cidoalquilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbRg donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente en el presente documento y Rg es un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento.

"Condensado" se refiere a cualquier sistema anular descrito en el presente documento que está condensada con una estructura de anillo existente en los compuestos de la invención. Cuando el sistema de anillos condensados es un heterociclilo o un heteroarilo, cualquier carbono en la estructura de anillo existente que se convierte en parte del sistema de anillo condensado puede ser reemplazado por nitrógeno.

"Profármaco" pretende indicar un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto biológicamente activo, tal como el compuesto 1-1 descrito en el presente documento. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto descrito en el presente documento que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesita, pero se conviertein vivoa un compuesto activo como se describe en el presente documento. Los profármacos típicamente se transforman rápidamentein vivopara producir el compuesto precursor descrito en el presente documento, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. El compuesto de profármaco, frecuentemente, ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs. 7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam). Se proporciona un análisis de los profármacos en Higuchi, T.,et al.,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Serie Symposium, Vol. 14, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.

En una realización, los compuestos descritos en el presente documento sirven como profármaco para [9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2. -il]metanol (compuesto 1-1); esto es, el compuesto se puede convertir en condiciones fisiológicas en el compuesto 1-1. En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento son en sí mismos inhibidores de VMAT2 y, por tanto, análogos activos del compuesto 1-1.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían de totalmente amorfo a totalmente cristalino. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos que tienen una estructura de fórmula (I), fórmula II y subestructuras y compuestos específicos de los mismos, pueden existir como polimorfos. Adicionalmente, algunos de los compuestos también pueden formar solvatos con agua u otros disolventes orgánicos. El término solvato se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto descrito en el presente documento y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables. Dichos solvatos se incluyen igualmente dentro del alcance de la presente divulgación.

Como entenderá el experto en la materia, cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento puede incorporar isótopos radiactivos. Por consiguiente, también se contempla el uso de compuestos marcados de manera isotópica idénticos a los descritos en el presente documento, en donde uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra por lo general en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en estos compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, entre otros, 2H , 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son también útiles en los ensayos de distribución de fármaco o sustrato en tejidos. De manera particular se prefieren los isótopos de hidrógeno tritiado (3H) y carbono-14 (14C) por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semividain vivoaumentada o unas necesidades de dosificación reducidas y, por consiguiente, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados de manera isotópica se pueden preparar generalmente mediante la realización de procedimientos que se practican habitualmente en la materia.

En una realización, R1 de las estructuras (I) y (II) es hidrógeno y el compuesto tiene la estructura (III) o (IV):

En una realización, R1 de estructura (I) y (II) es -C(=O)-R2, donde R2 es alquilo, heterociclilo o carbociclilo y cada uno de dichos alquilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20 como se ha definido anteriormente, y el compuesto tiene la estructura (V) o (VI):

En una realización, R1 de estructura (I) y (II) es --C(=O)-OR2, donde R2 es alquilo y dicho alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20 como se ha definido anteriormente, y el compuesto tiene la estructura (VI) o (VII):

En una realización, R1 de estructura (I) y (II) es -C(=O)N(R3)R2 donde R2 es alquilo, heterociclilo o carbociclilo y cada uno de dichos alquilo, heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20 como se ha definido anteriormente, y el compuesto tiene la estructura (VIII) o (IX):

En una realización, R1 de estructura (I) y (II) es alquilo, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20 como se ha definido anteriormente, y el compuesto tiene la estructura (X) o (XI):

En una realización, R1 de estructura (I) y (II) es --P(=O)(O3)2, y el compuesto tiene la estructura de fórmula (XII) o (XIII):

En ciertas realizaciones de compuestos que tienen estructuras (I) a (XIII), en donde el alquilo, heterociclilo o carbociclilo de tales estructuras está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20. La sustitución opcional a este respecto significa que el grupo alquilo, heterociclilo o carbociclilo (i) no está sustituido con R10 o R20 o (ii) está sustituido con uno o ambos de R10 y R20. Cuando se sustituye con uno o ambos de R10 y R20, dichos sustituyentes pueden estar presentes singularmente (es decir, un solo sustituyente R10 o R20), o en múltiplos (es decir, más de un sustituyente R10, más de un sustituyente R20 o una combinación de uno o más sustituyentes R10y uno o más sustituyentes R20). El número total de sustituyentes R10 y/o R20 pueden variar desde cero (es decir, cuando el alquilo, heterociclilo o carbociclilo no está sustituido) hasta 10 (es decir, cuando el alquilo, heterociclilo o carbociclilo está sustituido). Cuando se sustituye el número total de sustituyentes R10y R20 generalmente varía de 1 a 10, o de 1 a 8, o de 1 a 6, o de 1 a 4, o de 1 a 2. En aquellas realizaciones en las que el alquilo, heterociclilo o carbociclilo está sustituido con R20, tal sustituyente R20 puede estar opcionalmente sustituido con R10y/o R22 como se ha definido anteriormente en el contexto de R10y/o R20. Asimismo, en el caso de R22, tal sustituyente R22 puede estar opcionalmente sustituido con R10, nuevamente como se define en el contexto de R10 anterior.

En una realización, R1 es -alquilo -C(=O), en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20. Los grupos "OR1" representativos de esta realización están etiquetados como "A" en la Tabla 1.

En una realización, R1 es -heterociclilo -C(=O), en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20. Los grupos "OR1" representativos de esta realización están etiquetados como "B" en la Tabla 1.

En una realización, R1 es -carbociclilo -C(=O), en donde carbociclilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20. Los grupos "OR1" representativos de esta realización están etiquetados como "C" en la Tabla 1.

En una realización, R1 es -alquilo -C(=O)N(R3), en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20. Los grupos "OR1" representativos de esta realización están etiquetados como "D" en la Tabla 1.

En una realización, R1 es -carbociclo C(=O)N(R<3>), en donde el carbociclo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20. Los grupos "OR1" representativos de esta realización están etiquetados como "E" en la Tabla 1.

En una realización, R1 es -P(=O)(O3)2 y los grupos "O1" representativos de esta realización están etiquetados como "F" en la Tabla 1.

En una realización, R1 es -alquilo C(=O)O, en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10y/o R20. Los grupos "OR1" representativos de esta realización están etiquetados como "G" en la Tabla 1.

En una realización, R1 es alquilo, en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20. Los grupos "OR1" representativos de esta realización están etiquetados como "H" en la Tabla 1.

Cabe señalar que algunos de los compuestos enumerados en la Tabla 1 pueden caracterizarse por más de una clase. Por ejemplo, el compuesto 5-5 se identifica como un compuesto "D", indicando que R1 es -alquilo C(=O)N(R3), en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20 (en este caso, dos grupos R20 se toman juntos para formar ciclopropilo). No obstante, el compuesto 5-5 también puede clasificarse como un compuesto "E", indicando que R1 es -carbociclo C(=O)N(R3), en donde el carbociclo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20. Por lo tanto, las clasificaciones siguientes no pretenden excluir ningún compuesto específico de entrar en múltiples clases.

Además, en la Tabla 1 (así como en las Tablas 2-8 a continuación), el oxígeno monovalente ("O") denota el punto de unión del sustituyente "OR<1>" a la estructura (I) y no es un componente del grupo R1. Cabe señalar también que, a efectos de abreviatura, algunos átomos de nitrógeno se representan sin los átomos de hidrógeno que los acompañan, tal como "-N" monovalente en lugar de "-NH"2" y "-N-" divalente en lugar de "-NH-". Un experto en este campo reconocerá y apreciará radialmente el significado de dichas designaciones abreviadas.

T l 1

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Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse mediante técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluyendo los métodos descritos en los Esquemas siguientes y con más detalle en los Ejemplos.

El alcoholase condensa con un ácido usando clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y dimetilaminopiridina (DMAP) en cloruro de metileno para dar el éster c. Como alternativa, el éster c se puede generar tratando el alcoholacon un cloruro de ácido.

El intermedio cloroformiatobpuede generarse al tratar el alcoholacon fosgeno o trifosgeno. El tratamiento debcon un alcohol en presencia de una base como DMAP genera el producto carbonato c. Como alternativa, el carbonato c se puede generar directamente tratando el alcohol a con un pirocarbonato bajo catálisis DMAP.

El carbamato c puede generarse mediante el tratamiento del alcoholacon un cloruro de carbamoílo en cloruro de metileno en presencia de una base.

El fosfonato c se genera mediante el tratamiento del alcoholacon clorofosfonato y piridina en cloruro de metileno. El ácido fosfónico c puede generarse eliminando los grupos bencilo del fosfonato con paladio sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno. Como alternativa, el ácido fosfónico c se puede generar directamente con POCh en agua.

El alcoholase condensa con un aminoácido protegido con BOC usando clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y dimetilaminopiridina (DMAP) en dimetilformamida y cloruro de metileno, seguido de la desprotección de la funcionalidad BOC con, por ejemplo, una solución de ácido trifluoroacético/cloruro de metileno 50/50 para dar d. Como alternativa, el alcoholase puede condensar con un aminoácido protegido con CBZ usando DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida) seguido de la desprotección de la funcionalidad CBZ mediante hidrogenación en condiciones apropiadas.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse, en general, como el ácido libre o la base libre. Como alternativa, los compuestos pueden utilizarse en forma de sales de adición de ácido o base. Las sales de adición de ácido de los compuestos amino libres pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la materia y pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfóricos y nítrico. Las sales de adición de base incluyen aquellas sales que se forman con el anión carboxilato e incluyen sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos tales como los que se eligen de los metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), así como el ion amonio y derivados sustituidos del mismo (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio y similares). Por lo tanto, se pretende que una "sal farmacéuticamente aceptable" abarque todas y cada una de las formas de sal aceptables.

En general, los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta técnica, partiendo de productos químicos disponibles comercialmente y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen de fuentes comerciales normales incluyendo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, incluidos Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).

Los métodos conocidos para un experto en la materia se pueden identificar a través de diversos libros de referencia y bases de datos. Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos de la presente divulgación, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandleret al.,"Organic Functional Group Preparations", 2a ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros de referencia y tratados adecuados adicionales que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos divulgados en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G.

"Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", En segundo lugar, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermedíate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D.et al."A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.

Los reactantes específicos y análogos también pueden identificarse a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (comuníquese con la American Chemical Society, Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos pueden prepararse en casas de síntesis química personalizada, donde muchas de las empresas de suministro de productos químicos normales (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) ofrecen servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos divulgados en este documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.

Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos descritos en el presente documento y sus sales pueden reducir el suministro de monoaminas en el sistema nervioso central mediante la inhibición de la isoforma 2 del transportador de monoaminas (VMAT2) humano. Así, estos compuestos y sus sales pueden tener utilidad en una amplia gama de aplicaciones terapéuticas y pueden utilizarse para tratar una variedad de trastornos que están provocados por, o están vinculados a, la inhibición de la isoforma 2 del transportador de monoamina humano. Estos trastornos incluyen trastornos hipercinéticos, esquizofrenia y enfermedad bipolar.

En una realización, las afecciones que pueden tratarse mediante compuestos que se describen en el presente documento incluyen, pero limitación, tratamiento de trastornos hipercinéticos tales como enfermedad de Huntington, discinesia tardía, síndrome de Tourette y tics.

En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento y sus sales pueden hidrolizarse en el cuerpo de un mamífero a compuestos que pueden inhibir la isoforma 2 del transportador de monoamina humana. Así, estos compuestos y sus sales pueden tener una utilidad adicional para alterar las propiedadesin vivodel metabolito en un mamífero, como la concentración máxima o la duración de la acción.

Los compuestos descritos en el presente documento, tales como [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (también denominado Compuesto 1-1 en el presente documento) puede ser menos probable que presenten variabilidad farmacocinética. Esta variabilidad reducida puede deberse a una interacción reducida con la vía metabólica relacionada con CYP2D6. Sin querer ceñirse a ninguna teoría concreta, dichos compuestos pueden poseer, por tanto, menos potencial de interacción fármaco-fármaco (IFF) asociado con un mecanismo CYP2D6.

En otra realización, se divulgan composiciones farmacéuticas que contienen uno o más inhibidores de la recaptación de monoaminas (es decir, inhibidores de VMAT2). A los efectos de la administración, los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas comprenden un inhibidor de la recaptación de monoamina descrito en el presente documento y un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El inhibidor de VMAT2 está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno particular, es decir, en una cantidad suficiente para reducir el suministro de monoaminas en el sistema nervioso central y preferentemente con una toxicidad aceptable para el paciente. Un experto en la materia puede determinar fácilmente las concentraciones y dosis apropiadas.

Como lo entiende un experto en la técnica médica, los términos, "tratar" y "tratamiento", se refieren al manejo médico de una enfermedad, trastorno o afección de un sujeto (es decir, paciente) (véase, por ejemplo, Stedman's Medical Dictionary). Los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan el tratamiento tanto preventivo, es decir, profiláctico, como terapéutico, es decir, curativo y/o paliativo. Por lo tanto, los términos "tratamiento" y "que trata" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado la afección, en particular, en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o un tratamiento causal para revertir o revertir de manera parcial las condiciones de la indicación o para detener o ralentizar la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, las composiciones y métodos descritos en el presente documento pueden utilizarse, por ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo así como para terapia crónica.

Además, los términos "tratamiento" y "que trata" comprenden tratamiento profiláctico, es decir, un tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente, reduciendo así el riesgo.

El sujeto que necesita las composiciones y métodos descritos en el presente documento incluye un sujeto que ha sido diagnosticado por una persona experta en las materias médica y psiquiátrica con un trastorno hipercinético (por ejemplo, discinesia tardía). Un sujeto (o paciente) a tratar puede ser un mamífero, incluido un ser humano o un primate no humano. El mamífero puede ser un animal domesticado, tal como un gato o un perro.

El beneficio terapéutico y/o profiláctico incluye, por ejemplo, un mejor resultado clínico, tanto el tratamiento terapéutico como las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objeto es prevenir, ralentizar o retardar (reducir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, o prevenir, ralentizar o retardar (reducir) la expansión o intensidad de dicho trastorno. La administración profiláctica de una composición del presente documento puede comenzar tras el primer tratamiento con fármacos bloqueadores del receptor de dopamina tales como neurolépticos. Como se analiza en el presente documento, los resultados clínicos beneficiosos o deseados del tratamiento de un sujeto incluyen, pero limitación, remisión, reducción o alivio de los síntomas que resultan de o están asociados a la enfermedad, afección o trastorno a tratar; disminución de la aparición de síntomas; mejora de la calidad de vida; estado sin enfermedad más prolongado (es decir, la disminución de la probabilidad o la propensión a que un sujeto presente síntomas sobre la base de los cuales se realiza el diagnóstico de una enfermedad); disminución del alcance de la enfermedad; patología estabilizada (es decir, que no empeora); retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad; mejora o paliación de la patología; y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable; y/o supervivencia general. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si un sujeto no se recibe tratamiento. Los sujetos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la afección o trastorno, así como los sujetos propensos a tener o en riesgo de desarrollar la enfermedad, afección o trastorno (por ejemplo, DT u otras afecciones o trastornos descritos en el presente documento), y aquellos en los que la enfermedad, afección o trastorno se debe prevenir (es decir, disminuir la probabilidad de aparición de la enfermedad, trastorno o afección). Una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento es la cantidad del compuesto que proporciona un beneficio terapéutico y/o profiláctico estadística o clínicamente significativo al sujeto tratado.

Los métodos para determinar la eficacia de un agente terapéutico para tratar un trastorno hipercinético se practican de forma rutinaria en la materia por una persona experta en las materias médica y clínica. A modo de ejemplo, un sujeto con un trastorno hipercinético puede ser diagnosticado, controlado y evaluado por la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS, del inglés "Abnormal Involuntary Movement Scale"). La AIMS es un examen neurológico estructurado que se desarrolló en 1976 y se ha utilizado ampliamente en evaluaciones de trastornos del movimiento. Consiste en siete calificaciones distintas de movimientos corporales involuntarios regionales que se califican en una escala de cero a cuatro, donde cero se califica como ninguno y cuatro como intenso.

Caracterizar cualquiera de los compuestos que tienen una estructura de fórmula (I), (II), incluyendo cualquier subestructura y compuestos específicos de las mismas, puede determinarse utilizando los métodos descritos en el presente documento y en la técnica. Por ejemplo, el agotamiento de dopamina se puede determinar mediante el ensayo de actividad locomotora (LMA). Otro modelo animalin vivoincluye la prueba de respuesta de evitación condicionada (CAR), que ha demostrado ser un modelo preclínico eficaz y fiable para evaluar la actividad antipsicótica de los compuestos.

La presente divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento (un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, e incluyendo todas las subestructuras y compuestos específicos descritos en el presente documento) y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en los métodos para tratar trastornos y enfermedades neurológicas, tales como trastornos hipercinéticos.

Los vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables son familiares para los expertos en la materia. Para composiciones formuladas como soluciones líquidas, los vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones también se pueden formular como píldoras, cápsulas, gránulos, o comprimidos que contienen, además de un inhibidor de VMAT2, diluyentes, agentes dispersantes y tensioactivos, aglutinantes y lubricantes. Un experto en esta materia puede formular adicionalmente el inhibidor de VMAT2 de una manera apropiada, y de acuerdo con las prácticas aceptadas, tales como las divulgadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, en el documento PA 1990.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluyendo las formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse en forma de suspensión, sólido, semisólido o líquido tixotrópico, para la administración en forma de un depósito implantado.

También se describe en el presente documento un método para tratar trastornos del sistema nervioso central o periférico. Dichos métodos incluyen la administración de un compuesto descrito en el presente documento a un animal de sangre caliente (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad suficiente para tratar la afección. En este contexto, "tratar" incluye la administración profiláctica. Tales métodos incluyen la administración sistémica de un inhibidor de VMAT2 descrito en la presente invención, preferentemente en forma de una composición farmacéutica como se discutió anteriormente. Tal como se utiliza en el presente documento, la administración sistémica incluye métodos de administración oral y parenteral. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir saborizantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y emulsionantes, y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la administración parenteral, los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar en soluciones acuosas para inyección que pueden contener, además del inhibidor de VMAT2, tampones, antioxidantes, bacteriostáticos y otros aditivos empleados comúnmente en tales soluciones.

Ejemplos

Método analítico - Cromatografía líquida de rendimiento ultraalto (UPLC-MS)

Plataforma: Agilent 1260 Series UPLC: equipado con un muestreador automático, un detector de UV (220 nM y 254 nM), termostato de columna, un detector de MS (electropulverización);

Columna: Waters XBridge BEH C18 XP, 2,5 micrómetros, 3 x 50 mm;

Fase móvil: A = agua, TFA al 0,025 %; B = acetonitrilo,<t>F<a>al 0,025 %;

Caudal: 1,5 ml/min;

Gradiente: 10 % de B/90 % de A a 90 % de B/10 % de A durante 1,5 min, luego mantener presionado 0,3 min, volver a las condiciones iniciales durante 0,5 min; tiempo total de realización 2,5 min;

A efectos de abreviatura, algunos átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno se representan en los siguientes ejemplos en ausencia de los átomos de hidrógeno que los acompañan, tal como "-N" monovalente en lugar de "-NHV y "-O" en lugar de "-OH", y "-N-" divalente en lugar de "-NH-". Un experto en este campo reconocerá y apreciará radialmente el significado de dichas designaciones abreviadas.

EJEMPLO 1

Síntesis de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido [2,1-al isoquinolin-2-il metanol

Sal HCl

Etapa 1 A: (3S,11bR)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a1isoquinolin-2-carbonitrilo (1a)

En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 3 litros se cargaron DMSO (1,1 l) y TOSMIC (104 g, 532,5 mmol, 1,3 eq). A esta mezcla se cargó KO-t-Bu (119,5 g, 1,065 mol) de una vez a temperatura ambiente (22 °C). Se observó una exotermia y la temperatura de la mezcla aumentó a 39 °C. Luego se añadió lentamente a la mezcla de reacción una suspensión de tetrabenazina (130 g, 410 mmol) en DMSO (500 ml) durante 25 minutos (se observó una ligera exotermia). A esta mezcla se añadió EtOH (10,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis<l>C-MS de la mezcla reveló la presencia de una proporción de ~4:1 de 1a y material de partida. La mezcla se vertió en agua fría (9 l). Luego se extrajo la mezcla con EtAOc (4 l). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se disolvió en acetona (200 ml) y se cargó en una columna de sílice (2 kg de gel de sílice, rellena con hexanos). La columna se eluyó primero con hexanos (2,5 l), seguido de 5-20 % de acetona en hexanos. Las fracciones que contienen1ay otras impurezas se combinaron y concentraron para dar un aceite naranja (72 g) que se disolvió en acetona (100 ml) y se cargó en una columna de sílice (1 kg de gel de sílice, rellena con hexanos). La columna se eluyó primero con hexanos (1 l), seguido de 5%de acetona en hexanos (2 l), 10%de acetona en hexanos (2 l), 15%de acetona en hexanos (2 l) y 20 % de acetona en hexanos (2 l). Las fracciones que contenían >90 % de pureza se combinaron y concentraron para dar (3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-carbonitrilo 1a como un sólido naranja (61 g, m/z 329,2 [MH+]). Las fracciones que contenían una mezcla de 1a y material de partida se recogieron y concentraron para dar 48 g de material que se disolvió en DMSO (50 ml) y se añadió a una mezcla de TOSMIC (25 g) y KO-t-Bu (28,7 g) en DMSO (250 ml) como se ha mostrado anteriormente. El residuo se disolvió en acetona (10 ml) y se cargó en una columna de sílice (600 g de gel de sílice, rellena con hexanos). La columna se eluyó primero con hexanos (800 ml), seguido de 5-20 % de acetona en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para dar un sólido naranja.1a(33 g).

Etapa 1B- Ácido (3S,11bR)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-carboxílico (1b)

Se cargó un reactor a presión de 3,78 l (1 galón) con una suspensión de 1a (94 g, 286 mmol) en metanol (940 ml) y NaOH (343 g, 8,6 mol) en agua (940 ml). Esta mezcla se agitó a 120 °C (temperatura interna) durante 67 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un matraz de fondo redondo. La mezcla se concentró en un rotavapor hasta ~1 l. Luego se ajustó el pH de la mezcla a 7 usando HCl acuoso 6 N con enfriamiento. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 3 l y 1 x 2 l). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron para dar un residuo oscuro (88 g). El residuo oscuro se recogió en acetonitrilo (500 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo (50 ml). El sólido se secó al vacío durante 2 h para dar un sólido de color marrón claro (42 g, 49 %). Este sólido se combinó con el filtrado y se concentró hasta obtener un residuo. El residuo se disolvió en DCM (150 ml) y se cargó en una columna de sílice rellena con DCM. La columna se eluyó con 0-25 % de metanol en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para dar ácido (3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-carboxílico 1b como un sólido marrón pálido (71 g, 71 % de rendimiento, 92 % de pureza, m/z 348,2 [Mh ]).

Etapa 1C: [(2R,3S,11bR)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il1metanol(1-1)

Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l con 1b (73,5 g, 211,5 mmol) y THF (1,48 l). Esta mezcla se agitó y se enfrió a 10 °C (temperatura interna). A esta mezcla se le añadió LAH 1 M en THF (423 ml, 423 mmol) lentamente durante 20 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 55 °C y se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego hasta 10 °C. Se añadió lentamente EtOAc (30 ml) para inactivar el LAH sin reaccionar seguido de etanol (30 ml). Luego se añadió agua (150 ml) a esta mezcla. A continuación, la mezcla se concentró para retirar la mayor parte de los disolventes orgánicos. Luego la mezcla se diluyó con agua (700 ml) y DCM (1 l). La suspensión se filtró a través de un lecho de celite. La torta del filtro se lavó con DCM (2 x 500 ml). Los filtrados combinados se recogieron en un embudo de decantación y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 l). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron para dar un residuo oscuro. El residuo se cromatografió en una columna de sílice usando 0-10% de metanol en DCM como eluyente. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron para dar un residuo espumoso de color naranja. A este residuo se le añadieron hexanos (100 ml) y se concentró a presión reducida a 45 °C durante 2 h para proporcionar [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a1isoquinolin-2-il]metanol 1-1 como un sólido marrón pálido (51 g, 72 %, 95 % de pureza por HPLC a 220 nm, m/z 334,2 [MH+]). Este material puede purificarse adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-10 % de metanol en DCM o acetato de etilo como eluyente.

Etapa 1D: Sal HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a1¡soqu¡nol¡n-2-¡l1metanol (1-1 HCl)

Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 litros con 1-1 (43 g, 129 mmol) y éter dietílico (860 ml). Esta mezcla se agitó y se enfrió a 15 °C (temperatura interna). A esta mezcla se le añadió HCl 2 M en éter dietílico (97 ml, 193 mmol) lentamente durante 15 min. Se formó un precipitado blanco. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Luego la mezcla se agitó durante 45 min. La mezcla se filtró y el sólido filtrado se lavó con éter dietílico (100 ml), con MTBE (100 ml) y luego con hexanos (100 ml). Luego el sólido se secó en una estufa de vacío a 40 °C durante 18 h. La sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-il]metanol sal HCl 1-1 se aisló como un sólido blanquecino (44,7 g, rendimiento del 94 %, m/z 334,2 [MH+]).

EJEMPLO 2

3-Carbamoilpropanoato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a1¡soqu¡nol¡n-2-¡l1met¡lo

Etapa 2 A:

La sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (20,0 mg, 0,054 mmol) y ácido 3-carbamoilpropanoico (7,6 g, 0,065 mmol) se disolvió en DCM (0,7 ml) seguido de N,N-dimetilpiridin-4-amina (7,9 mg, 0,065 mmol), N,N'-dicido-hexilmetanodiimina (13,0 mg, 0,065 mmol) y trimetilamina (0,037 ml, 0,27 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó con 0,3 ml de MeOH y se purificó mediante HPLC dando [3-carbamoilpropanoato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metilo 2-1 (m/z 433,1 [MH+]).

La Tabla 2 a continuación proporciona la relación m/z del ion (Obs) observada de los otros compuestos que se prepararon según el procedimiento descrito en este ejemplo.

T l 2

(continuación)

(continuación)

(continuación)

EJEMPLO 3

Ácido 5-{[(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a1isoquinolin-2-il1metoxi}-3,3-dimetil-5-oxopentanoico

Etapa 3 A:

La sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (9,2 mg, 0,025 mmol), 4,4-dimetiloxano-2,6-diona (3,6 mg, 0,025 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,0 mg, 0,008 mmol) y etilbis(propan-2-il)amina (0,018 ml, 0,10 mmol) se combinaron en 0,7 ml de DCM y se calentaron a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 0,4 ml de acetonitrilo y se purificó mediante HPLC dando ácido 5-{[(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metoxi}-3,3-dimetil-5-oxopentanoico 3-1 (m/z 476,1 [MH+]).

La Tabla 3 a continuación proporciona la relación m/z de ion observada (Obs.) de los otros compuestos que se prepararon según el procedimiento descrito en este ejemplo.

T l

continuación

EJEMPLO 4

Síntesis de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a1isoquinolin-2-illmetilpiperidin-4-carboxilato

Etapa 4 A:

La sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (9,2 mg, 0,025 mmol), ácido 1-[(fe/'c-butoxi)carbonil]piperidin-4-carboxílico (7,8 mg, 0,034 mmol), N,N'-diciclohexilmetanodiimina (6,2 mg, 0,03 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (3,0 mg, 0,025 mmol) y etilbis(propan-2-il)amina (0,02 ml, 0,1 mmol) se combinaron en DCM (1 ml) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se filtró, se concentró y se volvió a disolver en DCM (1 ml). Seguidamente, se añadió TFA (0,050 ml) y la reacción se agitó durante una hora. La reacción se concentró y se redisolvió en MeOH (1 ml) y se purificó mediante HPLC para dar [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metilpiperidin-4-carboxilato 4-1 (m/z 445,2 [MH+]).

La Tabla 4 a continuación proporciona la relación m/z de ion observada (Obs.) de los otros compuestos que se prepararon según el procedimiento descrito en este ejemplo.

T l 4

(continuación)

(continuación)

(continuación)

EJEMPLO 5

Ácido_______ 3-[(([(2R.3S.11bR)-9.10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-pirido[2.1-a1isoquinolin-2-il]metoxi)carbonil)amino]propanoico

Etapa 5 A:

La sal de HCl de [(2R.3S.11bR)-9.10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-pirido[2.1-a]isoquinolin-2-il]metano (300 mg. 0.81 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (246 mg. 1.22 mmol) se disolvieron en DCM y se enfriaron a 0 °C. Luego se añadió etilbis(propan-2-il)amina (0.54 ml. 3.25 mmol). se calentó a temperatura ambiente. y se agitó durante una noche. Después. la mezcla de reacción bruta se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 4-nitrofenilcarbonato de [(2R.3S.11bR)-9.10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-pirido[2.1-a]isoquinolin-2-il]metilo 5a (360 mg. 0.722 mmol) como una espuma de color amarillo pálido con un rendimiento del 89 % (m/ z 499,2 [MH+]).

Etapa 5B:

4-nitrofenilcarbonato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metilo(12 mg, 0,025 mmol), ácido 3-aminopropanoico (3,0 mg, 0,030 mmol) y etilbis(propan-2-il)amina (0,017 ml, 0,10 mmol) se disolvieron en DMF (0,5 ml) y se calentaron a 50 °C durante la noche. Después, la reacción bruta se diluyó con MeOH (0,5 ml) y se purificó mediante HPLC, dando ácido 3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metoxi}carbonil)amino]propanoico 5 1 (m/z 449,1 [MH+]).

La Tabla 5 a continuación proporciona la relación m/z de ion observada (Obs.) de los otros compuestos que se prepararon según el procedimiento descrito en este ejemplo.

T l

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

EJEMPLO 6

Piperazin-1-carboxilato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-alisoquinolin-2-illmetilo

Etapa 6 A:

4-nitrofenilcarbonato de [(2R3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metilo 5a (12 mg, 0,025 mmol), piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (6,0 mg, 0,030 mmol) y etilbis(propan-2-il)amina (0,017 ml, 0,10 mmol) se disolvieron en DCM (0,5 ml) y se dejaron agitar durante la noche. Seguidamente, se añadió acetonitrilo (0,050 ml)y se agitó durante 4 horas. Después, las reacciones brutas se diluyeron con MeOH (0,5 ml) y se purificaron mediante HPLC, dando piperazin-1-carboxilato de [(2R3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metilo 6-1 (m/z 446,2 [MH+]).

La Tabla 6 a continuación proporciona la relación m/z de ion observada (Obs.) de los otros compuestos que se prepararon según el procedimiento descrito en este ejemplo.

T l

(continuación)

EJEMPLO 7

[(2R,3S,11bR)-9,10-d¡metox¡-3-(2-met¡lprop¡l)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-p¡r¡do[2,1-a1¡soqu¡nol¡n-2-¡l1met¡ld¡et¡lfosfato

Etapa 7 A:

La sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (100 mg, 0,27 mmol) y clorofosfonato de dietilo (140 mg, 0,81 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml), luego se añadió etilbis(propan-2-il)amina (0,18 ml, 1,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con NH4Cl sat. (5 ml) luego NaHCO3 (5 ml) sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna (0 % a 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metildietilfosfato 7-1 (69,0 mg, 0,15 mmol) con un rendimiento del 56 %. A continuación, se preparó la sal de HCl usando HCl 1 N en éter (0,16 ml, 0,16 mmol) (m/z 470,8[MH+]).

EJEMPLO 8

Carbonato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metilpropan-2-ilo

Etapa 8A:

La sal HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (150 mg, 0,41 mmol) se disolvió en piridina (12 ml) y se enfrió a -50 °C. A continuación, se añadió gota a gota cloroformiato de propan-2-ilo (1 M) (8,1 ml, 8,1 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante tres horas. La mezcla de reacción bruta se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NH<4>Cl sat. (20 ml), se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna (0 % a 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar carbonato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metilpropan-2-ilo (100 mg, 0,24 mmol) con un rendimiento del 59 % (m/z 420,3 [MH+]).

EJEMPLO 9

(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-2-(metoximetil)-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolina

Etapa 9 A:

La sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (15 mg, 0,041 mmol) se disolvió en DMF anhidra (0,5 ml) y se añadió NaH (32 mg, 0,82 mmol) y se calentó a 80 °C. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió Mel (0,003 ml, 0,041 mmol) y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó con NH<4>Cl sat. (0,5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml), la mezcla de reacción bruta se concentró, se redisolvió en MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC (m/z 348,1 [MH+]), dando (2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-2-(metoximetil)-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolina 9-1.

La Tabla 7 a continuación proporciona la relación m/z de ion observada (Obs.) de los otros compuestos que se prepararon según el procedimiento descrito en este ejemplo.

T l 7

EJEMPLO 10

4-(2-([(2R.3S.11bR)-9.10-dimetoxi-3-(2-metilpropin-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-pirido[2.1-alisoquinolin-2-illmetoxi)-2-oxoetiDpiperidin-1-carboxilato de bencilo

Etapa 10 A:

La sal de HCl de [(2R.3S.11bR)-9.10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-pirido[2.1-a]isoquinolin-2-il]metanol (250 mg. 0.68 mmol) se disolvió en DCM (5 ml) y se añadieron ácido 2-{1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}acético (244 mg. 0.88 mmol). DCC (181 mg. 0.88 mmol). D<m>AP (83 mg. 0.68 mmol) y TEA (0.38 ml. 2.7 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó con DCM (10 ml) y se extrajo en NH4Cl sat. (7 ml). se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna<( 0>% a 5% de MeOH en DCM) para producir 4-(2-{[(2R.3S.11bR)-9.10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-pirido[2.1-a]isoquinolin-2-il]metoxi}-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo10 a(270 mg. 0.46 mmol) con un rendimiento del 67 %.

Etapa 10 B:

4-(2-{[(2R.3S.11bR)-9.10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-pirido[2.1-a]isoquinolin-2-il]metoxi}-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo 10a (220 mg. 0.37 mmol) en DCM (10 ml) y se calentó a 60 °C. A continuación. se añadió Et3SiH (0.29 ml. 1.86 mmol) seguido de InBr3 (394 mg. 1.11 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante una hora. La mezcla de reacción se concentró y se redisolvió en DMF (5 ml). se filtró y se purificó por HPLC para producir 4-(2-{[(2R.3S.11bR)-9.10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-pirido[2.1-a]isoquinolin-2-il]metoxi}etil)piperidina 10-1 (m/z 445.5 [MH+]).

La Tabla 8 a continuación proporciona la relación m/z de ion observada (Obs.) de los otros compuestos que se prepararon según el procedimiento descrito en este ejemplo.

T l

continuación

EJEMPLO 9

Reducción de la actividad locomotora inducida por el inhibidor Vmat2

El efecto de1-1 HClsobre el agotamiento de dopamina se midió mediante el ensayo de actividad locomotora (LMA). Después de un tiempo de pretratamiento de 60 minutos, se colocan ratas macho Sprague-Dawley (200-250 g) en una jaula transparente rodeada de detectores de fotocélulas (San Diego Instruments). La actividad locomotora de la rata se detecta mediante interrupciones en los haces de las fotocélulas y la actividad se define como el número de interrupciones del haz en 30 min. Los datos se analizaron mediante análisis de varianza unidireccional (ANOVA; SigmaStat versión 3.0.1, SPSS, Chicago, IL) seguido de la prueba post-hoc de significancia de Student Newman Keuls. En la Figura 1 se muestran los resultados de este ensayo.

EJEMPLO 10

Ensayo de respuesta de evitación condicionada de la actividad antipsicótica

Se ha demostrado que la prueba de respuesta de evitación condicionada (CAR) es un modelo preclínico eficaz y fiable para evaluar la actividad antipsicótica de compuestos. En el paradigma CAR, se entrena a una rata en una caja lanzadera de dos cámaras para que responda a un estímulo condicionado (auditivo) mediante refuerzo negativo. Si el animal no logra pasar a la otra cámara ante la presentación de un estímulo auditivo, se aplica una leve sacudida en el pie del lado donde se encuentra la rata. La rata aprende a evitar la leve sacudida en el pie moviéndose a la otra cámara al iniciarse la señal auditiva, denominada respuesta de evitación condicionada. Cruzar a la otra cámara durante la administración de la descarga se denomina respuesta de escape. Si una rata no logra pasar a la otra cámara incluso después de administrarle la descarga en el pie, se considera que la rata tiene un fallo de escape. Numerosos estudios han demostrado que los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos suprimen selectivamente el CAR, lo que lo convierte en un ensayo ideal para detectar posibles compuestos antipsicóticos. (véase, por ejemplo, Wadenbergetal.,Biobehav. Rev. (1999) 23: 851-62).

Se entrenaron ratas Wistar macho todos los días durante 3 a 4 semanas. En la sesión de entrenamiento, las ratas se colocaron en la caja de transporte bidireccional CAR y siguió el período de entrenamiento de 20 ensayos. Una prueba consistió en una presentación de 10 segundos de un ruido blanco de 80 dB seguida de una sacudida entremezclada en el pie de 0,6 mA que duró hasta 20 segundos. El intervalo entre pruebas osciló entre 20 y 60 segundos. La rata aprendió a evitar el shock moviéndose de un compartimento a otro cuando se le presentaba el estímulo condicionado (una respuesta de evitación condicionada). Se consideró que una rata estaba suficientemente entrenada si evitaba el shock cuando se le presentaba el estímulo condicionado al menos 19 veces de las 20 pruebas. No se utilizaron ratas que no cumplieron estos criterios.

El día de la prueba, los animales entrenados se aclimataron en la sala de pruebas durante 30 minutos antes de la prueba. Luego se les administró el compuesto1-1 HCly se les introdujo en la caja de transporte bidireccional del CAR.

En la prueba, se realizaron 20 ensayos en cada rata. En cada ensayo se aplicó el estímulo condicionado (presentación de 10 segundos de ruido blanco de 80 dB), seguido de la sacudida en el pie (una sacudida entremezclada en el pie de 0,6 mA que duró hasta 20 segundos). Si el animal se movía a la otra cámara ante la presentación del estímulo condicionado, se calificó como una respuesta de evitación condicionada. Si se movió al presentar la sacudida en el pie, se puntuó como un escape. Si no se movió tras la presentación de la sacudida en el pie, se puntuó como un fallo de escape. La eficacia antipsicótica es evidente por un aumento en el número de escapes. Los datos se analizaron mediante análisis de varianza (ANOVA) seguido de comparaciones post hoc con la prueba de Bonferroni cuando correspondía. Un efecto se considera significativo si p < 0,05. Se detectaron valores atípicos definidos como dos desviaciones estándar por encima o por debajo de la media y se eliminaron de todos los análisis. Los resultados se muestran en la Figura 2 y se informan como media ± SEM para el número de escapes.

EJEMPLO 11

Métodos para determinar la actividad inhibidora de Vmat2 de un compuesto

A continuación se proporcionan ejemplos de técnicas para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir VMAT2. El procedimiento es una adaptación del descrito anteriormente. (véase, por ejemplo, Near, (1986), Mol. Pharmacol. 30: 252-57; Teng,et al.,J. Neurochem. 71, 258-65, 1998). Se prepararon homogeneizados de plaquetas humanas o de prosencéfalo de rata Sprague-Dawley mediante homogeneización y luego se lavaron mediante centrifugación como se ha descrito anteriormente. (véase, por ejemplo, Hoareet al.,(2003) Peptides 24: 1881-97). En un volumen total de 0,2 ml en placas de 96 pocillos de baja unión (Corning n.° 3605), se hicieron competir doce concentraciones del Compuesto 1-1 y R,R,R-DHTBZ contra 3H-dihidrotetrabenezina 6 nM (American Radiolabeled Chemicals, Kd 2,6 nM) en homogeneizado de prosencéfalo de rata (100 |jg de proteína de membrana por pocillo) u homogeneizado de plaquetas humanas (50 jg de proteína de membrana por pocillo) en tampón de unión VMAT2 (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, EDTA 1 mM, pH 7,4). Después de una incubación a 25 °C durante dos horas, el radioligando unido se recogió mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/B usando un Unifilter-96 Harvester (PerkinElmer). Las placas de filtro se pretrataron durante 10 minutos con polietilenimina al 0,1 % y, tras la recolección, las placas de filtro se lavaron con 800 j l de tampón de unión VMAT2. El radioligando unido se cuantificó mediante recuento de centelleo utilizando un Topcount NXT (PerkinElmer). Los resultados de los estudios de unión por competición se presentan a continuación en la Tabla 9 y la Tabla 10.

Las Ki humanas para los compuestos enumerados en la Tabla 11 se determinaron usando un procedimiento ligeramente modificado que se muestra a continuación. (véanse los datos en la columna bajo el título "Ki nM"). En un volumen total de 0,15 ml en placas de 96 pocillos de baja unión (Corning n.° 3605), se hicieron competir doce concentraciones del Compuesto 1-1 y R,R,R-DHTBZ contra 3H-dihidrotetrabenezina 10 nM (American Radiolabeled Chemicals, Kd 2,6 nM) en homogeneizado de prosencéfalo de rata (100 jg de proteína de membrana por pocillo) u homogeneizado de plaquetas humanas (15 jg de proteína de membrana por pocillo) en tampón de unión VMAT2 (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, EDTA 1 mM, pH 7,4). Tras la incubación a 25 °C durante 90 minutos, el radioligando unido se recogió mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/B usando un Unifilter-96 Harvester (PerkinElmer). Las placas de filtro se trataron previamente con polietilenimina al 0,1 % y se dejaron secar durante la noche y, después de la recolección, las placas de filtro se lavaron con 800 j l de tampón de unión a VMAT2. El radioligando unido se cuantificó mediante recuento de centelleo utilizando un Topcount NXT (PerkinElmer). En la Tabla 11, los compuestos que tienen una Ki de menos de 10 nM se identifican como "+++", los compuestos que tienen una Ki de 10 nM a 500 nM se identifican como "++" y los compuestos que tienen una Ki mayor que 500 nM se identifican como "+" (NT = no probado).

Tabla 11

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A continuación se proporciona otra técnica que se puede realizar de forma rutinaria para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir VMAT2. El siguiente procedimiento está adaptado de un método descrito anteriormente (véase Teng,et al.,J. Neurochem. 71, 258-65, 1998).

Preparación de vesículas estriatales de rata: Se reúnen los cuerpos estriados de tres ratas y se homogeneizan en sacarosa 0,32 M. Luego, el homogeneizado se centrifuga a 2000 xg durante 10 min a 4 °C y el sobrenadante resultante se centrifuga a 10000 xg durante 30 min a 4 °C. El sedimento resultante que contiene la fracción sinaptosómica enriquecida (2 ml) se somete a choque osmótico mediante la adición de 7 ml de H<2>O destilada, y posteriormente se homogeneiza la suspensión. La osmolaridad se restablece mediante la adición de 0,9 ml de HEPES 0,25 M y 0,9 ml de tampón de sal dipotásica del ácido L-(+)-tartárico neutro 1,0 M (pH 7,5), seguido de una centrifugación de 20 minutos (20.000 x g a 4 °C). Luego, el sobrenadante se centrifuga durante 60 min (55.000 xg a 4 °C) y el sobrenadante resultante se centrifuga durante 45 min (100.000 xg a 4 °C). El sedimento resultante se resuspende en HEPES 25 mM, sal dipotásica del ácido L-(+)-tartárico 100 mM, MgCh 5 mM, NaCl 10 mM, EGTA 0,05 mM, pH 7,5 hasta una concentración de proteína de 1-2 mg/ml y se almacena a -80 °C durante hasta 3 semanas sin pérdida apreciable de actividad de unión. Inmediatamente antes de su uso, el sedimento final se resuspende en tampón de unión (HEPES 25 mM, sal dipotásica del ácido L-(+)-tartárico 100 mM, MgCh 5 mM, NaCl 10 mM, EGTA 0,05 mM, EDTA 0,1 mM, ácido ascórbico 1,7 mM, pH 7,4).

Unión de [3H]-dihidrotetrabenazina (DHTBZ): Se incuban alícuotas de la suspensión de vesículas (0,16 ml, 15 |jg de proteína/ml) con compuestos competidores (que van desde 10'6 a 10'12 M) y [3H]-dihidrotetrabenazina 2 nM (HTBZ; actividad específica: 20 Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) durante 1 h a temperatura ambiente en un volumen total de 0,5 ml. La reacción finaliza mediante filtración rápida de las muestras en filtros Whatman GF/F utilizando un recolector de células Brandel. La unión no específica se determina usando tetrabenazina (TBZ) 20 jM . Los filtros se remojan previamente durante 2 h con polietilenimina (0,5 %) enfriada con hielo. Después de lavar los filtros tres veces con el tampón enfriado con hielo, se colocan en viales de centelleo con 10 ml de cóctel de centelleo. La radioactividad unida se determina mediante espectrometría de centelleo.

EJEMPLO 12

Métodos para determinar las vías metabólicas de un compuesto

Para investigar las diferencias en el metabolismo del Compuesto 1-1 y R,R,R-DHTBZin vitro,ambos compuestos se incubaron con hepatocitos humanos y las cantidades de metabolitos formados mediante las respectivas vías de desmetilación, oxidación y glucuronidación se determinaron mediante LC-MS/MS. Se supuso que las respuestas del instrumento para todos los metabolitos eran aproximadamente iguales. Para ambos compuestos el porcentaje del metabolismo totalin vitrodebido a las vías respectivas (fracción metabolizada, fm) se calculó dividiendo el área del pico de LC/MS de los metabolitos formados a través de una vía determinada por la suma de las áreas de los picos de todos los metabolitos monitorizados. Los resultados de este análisis indicaron que R,R,R-DHTBZ se metabolizó principalmente por desmetilación. Se cree que esta desmetilación está catalizada por CYP2D6. Por el contrario, el compuesto 1-1 se metabolizó principalmente mediante glucuronidación. La Figura 3 ilustra la contribución de las vías metabólicas al metabolismo globalin vitrodel Compuesto 1-1 y R,R,R-DHTBZ usando hepatocitos humanos.

EJEMPLO 13

Método para determinar la estabilidad de compuestos en microsomas hepáticos de mamífero

El compuesto de prueba (1 uM) se incubó con microsomas hepáticos de género mixto combinados de humanos (0,5 mg/ml de proteína total) y ratas SD (0,1 mg/ml de proteína total) a 37 °C en presencia de un sistema generador de NADPH que contenía 50 mM, tampón de fosfato de potasio pH 7,4, cloruro de magnesio 3 mM, EDTA 1 mM, NADP 1 mM, glucosa-6-fosfato 5 mM de y 1 unidad/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Todas las concentraciones fueron relativas al volumen de incubación final de 250 ul. Las incubaciones se realizaron a 37 °C durante 0, 5, 10, 20, 40 y 60 minutos en un baño de agua y se terminaron mezclando rápidamente con 300 ul de acetonitrilo enfriado con hielo que contenía ácido fórmico al 0,1 %. Se añadió patrón interno y las proteínas se precipitaron y eliminaron mediante centrifugación antes del análisis por LC/MS. Se analizaron alícuotas de las fracciones sobrenadantes resultantes mediante monitorización por LC/MS para determinar el agotamiento del compuesto original. Los datos resultantes de la relación del área del pico versus el tiempo se ajustaron a una regresión no lineal utilizando el software de ajuste de curvas XLfit Scientific (iDBS Ltd., Surrey, Reino Unido) y la semivida se calculó a partir de la pendiente. Los parámetros farmacocinéticos se predijeron utilizando el método descrito por Obach et al (J. Pharmcol. Exp. Ther.

1997; 283: 46,58). Brevemente, los valores de aclaramiento intrínseco se calcularon a partir de los datos de semivida lain vitroy luego se escalaron para representar la eliminación esperada en todo el animal (humano o rata). Los valores adicionales calculados incluyeron el índice de extracción previsto y la biodisponibilidad máxima prevista.

Mediante los procedimientos anteriores, se calculó la biodisponibilidad máxima prevista (humana y rata) para los compuestos enumerados en la Tabla 11 anterior (véanse los datos en las columnas bajo los títulos "Humano (% biodisponibilidad máx.)" "Rata (% biodisponibilidad máx.)", respectivamente). En la Tabla 11, los compuestos que tienen una biodisponibilidad máxima prevista inferior al 10% se identifican como "+++", los compuestos que tienen una biodisponibilidad máxima prevista de 10 % a 50 % se identifican como "++", y los compuestos que tienen una biodisponibilidad máxima prevista de más de 50 % a 100 % se identifican como "+" (NP = no probado).

EJEMPLO 14

Método para determinar la estabilidad hidrolítica de compuestos en el S9 intestinal de mamíferos

Los compuestos que demostraron estabilidad metabólica en el ensayo de detección de microsomas hepáticos humanos, definido como un aclaramiento intrínseco escalado de <20 ml/min/kg (aproximadamente >50 % de la biodisponibilidad prevista), se seleccionaron para una evaluación adicional de la estabilidad hidrolítica en un ensayon vitrode S9 intestinal (rata SD y humanos). Los compuestos (1 uM) se incubaron con preparaciones subcelulares S9 intestinales combinadas (0,5 mg/ml de proteína total) de ratas SD y humanos sin la adición de inhibidor de proteasa fenilmetilsulfonilfluoruro. Las incubaciones se llevaron a cabo en un tampón de fosfato de potasio (50 mM). Todas las concentraciones fueron relativas al volumen de incubación final de 125 ul. Las incubaciones se realizaron a 37 °C durante 0, 5, 10, 20, 40 y 60 minutos en un baño de agua y se terminaron mezclando rápidamente con 150 ul de acetonitrilo enfriado con hielo que contenía ácido fórmico al 1 %. Se añadió patrón interno y las proteínas se precipitaron y eliminaron mediante centrifugación antes del análisis por LC/<m>S. Se analizaron alícuotas de las fracciones sobrenadantes resultantes mediante monitorización por LC/MS para determinar el agotamiento del compuesto de prueba y la formación del compuesto 1-1. Los resultados se utilizaron para clasificar compuestos según su potencial para hidrolizarse para formar el compuesto 1-1 en el ensayoin vitro.

Los resultados de este análisis se presentan en la tabla 12. Para este fin, los compuestos enumerados en la Tabla 12 se separaron en tres clases de compuestos según su capacidad para formar el compuesto 1-1: alto (identificado como "+++"); moderado (identificado como "++") y bajo (identificado como "+").

T l 12

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Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la estructura (I):
2. o un estereoisómero o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es: a) hidrógeno; b) -P(=O)(OR3)2; c) -alquilo C(=O), en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20; d) -heterociclilo C(=O), en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20; e) -carbociclilo C(=O), en donde carbociclilo está opcionalmente sustituido con R10y/o R20; f) -alquilo C(=O)N(R3), en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10y/o R20; g) -carbociclilo C(=O)N(R3), en donde carbociclilo está opcionalmente sustituido con R10y/o R20; h) -alquilo C(=O)O, en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10y/o R20; o i) alquilo, en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20; y en donde: cada R3 es independientemente hidrógeno o alquilo; cada R10 es independientemente halo, haloalquilo, ciano, nitro, trimetilsilanilo, -OR30, -SR30, -OC(O)-R30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)OR31, -N(R30)C(O)R31, -N(R30)C(=NR31)N(R32)2, -N(R30)S(O)tR31 (donde t es 1 o 2), -S(O)tOR30 (donde t es 1 o 2), -S(O)pR30 (donde p es 0 a 2) o -S(O)tN(R30)<2>(donde t es 1 o 2), -OP(=O)(O30)<2>, o cuando un solo átomo porta dos grupos R10 tales dos grupos R10 pueden unirse para formar oxo; cada R20 es independientemente alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o cuando un solo átomo porta dos grupos R20, tales dos grupos R20 pueden unirse para formar cicloalquilo, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con R10 y/o R22; cada R22 es alquilo; y cada R30, R31 y R32 son independientemente hidrógeno o alquilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno y el compuesto es [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin- 2-il]metanol, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol HCl o un solvato del mismo. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido-[2,1-a] isoquinolin-2-il]metanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -P(=O)(O3)2. 6. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -alquilo C(=O), y en donde alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20, preferentemente en donde el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
3. (continuación)
4. (continuación)
5. (continuación)
6. (continuación)
7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -heterociclilo C(=O) y en donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20, preferentemente en donde el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

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   (continuación)

   (continuación)

   (continuación)

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8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -carbociclilo C(=O) y en donde carbociclilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20, preferentemente en donde el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 -alquilo C(=O)N(R<)3>y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20, preferentemente en donde el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

   ^ O R1

   (continuación)

   (continuación)
10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -carbociclo C(=O)N(R<3>) y en donde el carbociclo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20, preferentemente en donde el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

    (continuación)
11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -alquilo C(=O)O y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R10y/o R20, preferentemente en donde el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde -R1 es -alquilo y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R10 y/o R20, preferentemente en donde el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
13. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5-12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo la siguiente estereoquímica:
14. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno hipercinético.
17. 17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el trastorno hipercinético es la enfermedad de Huntington, discinesia tardía, síndrome de Tourette o tics.