CN107438606A

CN107438606A - [9,10‑二甲氧基‑3‑(2‑甲基丙基)‑1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh‑吡啶并‑[2,1‑a]异喹啉‑2‑基]甲醇及与其相关的化合物、组合物和方法

Info

Publication number: CN107438606A
Application number: CN201680008945.5A
Authority: CN
Inventors: 尼尔·阿什维克; 尼科尔·哈里奥特
Original assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Current assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 2015-02-06
Filing date: 2016-02-05
Publication date: 2017-12-05
Anticipated expiration: 2036-02-05
Also published as: CN107438606B; JP2018504437A; KR102586138B1; EP3253752C0; US20170349586A1; RU2736509C2; US20200262834A1; BR112017016934A2; JP6755254B2; NZ733899A; IL253704B; CA2974540C; CA2974540A1; US20180273533A1; AU2016215033A1; IL253704A0; WO2016127133A1; US20160289226A1; US9988382B2; ES2960717T3

Abstract

具有式(I)结构的化合物，包括其立体异构体以及药物可接受的盐和溶剂化物：其中R₁如本文定义。这类化合物是囊泡单胺转运体2(VMAT2)的抑制剂，并且具有治疗例如运动机能亢进性病症的效用。还公开了含有这些化合物结合药物可接受的载体的组合物，以及涉及对有需要的个体使用的方法。

Description

[9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H, 11BH-吡啶并-[2,1-A]异喹啉-2-基]甲醇及与其相关的化合物、组合物和方法

背景

技术领域

本公开大体上涉及[9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇以及与其相关的化合物、组合物和方法。

相关领域的描述

多巴胺能系统的调节异常与了多种中枢神经系统(CNS)病症关系密切，包括运动机能亢进性(hyperkinetic)运动病症以及诸如精神分裂症和双相性疾病的病况。转运蛋白—囊泡单胺转运体-2(VMAT2)在突触前多巴胺释放中具有重要作用，并调节单胺从细胞质摄取至突触囊泡以便贮存和释放。

3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]-异喹啉-2-酮，又名丁苯那嗪(TBZ)，已作为药物使用了数十年。丁苯那嗪是通过囊泡单胺转运体-2(VMAT2)的儿茶酚胺摄取的强效、可逆的抑制剂(IC₅₀＝3.2nM)(参见，例如，Scherman等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(1983)80:584-8)，并且目前用于治疗各种运动机能亢进性病症。与TBZ有关的副作用包括镇静、抑郁、静坐不能和帕金森症。通过TBZ对VMAT2的抑制导致脑单胺在体内消耗(参见，例如，Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.(1984)102:431-6)。TBZ也抑制大鼠脑中的突触前和突触后多巴胺受体(参见，例如，Login等人，(1982)Ann.Neurology 12:257-62；Reches等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1983)225:515-521)。这种TBZ的偏离目标的活性可能是一些观察到的副作用的原因。

TBZ含有两个手性中心，并且是两种立体异构体的外消旋混合物，其迅速且彻底地在体内代谢为其还原形式，3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇，又名二氢丁苯那嗪(HTBZ)。HTBZ被认为以四种单独的异构体存在：即，(±)α-HTBZ和(±)β-HTBZ。2R、3R、11bR或(+)α-HTBZ被认为是活性代谢物的绝对构型(参见，例如，Kilbourn等人,Chirality(1997),9:59-62)。尽管在治疗运动机能亢进性病症中取得成功，但丁苯那嗪具有相当低的和可变的生物利用度。对人施用丁苯那嗪由于大量的首过代谢而变得复杂，并且在尿中很少观测到丁苯那嗪或没有观测到丁苯那嗪。

尽管在本领域中已经取得进展，但在本领域中对于改善的VMAT2抑制剂，包括与其相关的化合物、组合物和方法仍存在需求。本公开满足了这些和其他的需求，参考以下公开内容本公开的内容将是清晰明确的。

发明简述

简言之，本文提供了化合物[9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(R¹＝H)和与其相关的类似物或前药，这类化合物具有结构(I)：

以及其立体异构体和药物可接受的盐或溶剂化物，其中R¹如下文更详细地定义。

在一个实施方案中，所述化合物为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇，或其药物可接受的盐或溶剂化物。在更具体的实施方案中，所述化合物为盐酸盐；即，[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl。

在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含一种或多种结构(I)的化合物结合药物可接受的赋形剂和/或稀释剂。

在一个实施方案中，提供了治疗受益于抑制囊泡单胺转运体2(VMAT2)的包括运动机能亢进性运动病症的家族的疾病、病症或病况的方法。因此，在一个实施方案中，提供了治疗运动机能亢进性病症的方法，其包括向有需要的个体施用药物有效量的结构(I)的化合物或包含该化合物的药物组合物。在更具体的实施方案中，所述运动机能亢进性病症是亨廷顿氏病、迟发性运动障碍、图雷特综合征或抽搐。

参考以下详细描述，本发明的这些和其他方面将会是显而易见的。为此，本文阐述了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、工序、化合物和/或组合物，并且各篇参考文献通过引用的方式整体并入本文。

附图简述

图1说明了使用运动行为(LMA)实验测量的代表性化合物(化合物1-1)对多巴胺消耗的作用。

图2说明了抗精神病活性的条件性回避反应(CAR)实验中代表性化合物(化合物1-1)的效果。

图3说明了代谢途径对于使用人肝细胞的化合物1-1和R,R,R-DHTBZ的总体外代谢的贡献。

发明详述

本文未明确定义的术语应当被认为具有本领域技术人员根据本公开内容和语境会对其所做出的含义。然而，如说明书中使用的，除非有相反的指定，这些术语具有所指明的含义。

在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，本文的化合物可以在不考虑这些细节的情况下制备和使用。在其他实例中，熟知的结构没有示出或进行详细描述，以避免实施方案的不必要的模糊描述。除非语境另外要求，在说明书和附随的权利要求书中，词语“包含”和其变形，例如“包括”和“含有”，解释为开放、包含式的含义，即，解释为“包括，但不限于”。另外，术语“包含”(以及相关术语，例如“包括”或“含有”或“具有(having)”或“包括(including)”)并非意在排除以下情况：在其他某些实施方案中，例如本文描述的任何客体的组合物、组合物、方法或过程的实施方案，可以“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。本文提供的标题仅为出于方便的目的，并且不解释要求保护的实施方案的范围或含义。

在本说明书中所提及的“一个实施方案”或“实施方案”意指结合该实施方案描述的具体特征、结构或特性包含在至少一个实施方案中。因此，在本说明书的各处出现短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指同一实施方案。此外，具体特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何适合的方式结合。

另外，如在本说明书和附加权利要求中使用的，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非本文内容另外明确指明。因此，例如，所提及的“非人类动物”可以指一种或多种非人类动物，或指多只这种动物，而所提及的“细胞”或“所述细胞”包括所提及的一个或多个细胞以及本领域技术人员已知的其等价物(例如，复数个细胞)等。当描述或要求保护方法的步骤并且所述步骤被描述为以特定顺序发生时，第一步骤“先于”(即，在之前)第二步骤发生(或进行)的描述，其含义等同于如果改写为第二步骤在第一步骤“之后”发生(或进行)的状态。术语“约”，当指数或数值范围时，意指所提及的数或数值范围是在实验变异性之内的近似值(或者在统计实验误差之内)，并且因此该数或数值范围可以在所示出的数或数值范围的1％至15％之间变化。还应注意，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用，除非本文内容另外明确指明。术语“至少一个/种”，例如，当指至少一种化合物或至少一种组合物时，具有与术语“一个/种或多个/种”相同的含义和理解。

在一个实施方案中，本文提供了[9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(R₁＝H)，以及其类似物或前药，这类化合物具有结构(I)：

或者其立体异构体或药物可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R¹为a)氢；

b)-P(＝O)(OR³)₂；

c)-C(＝O)烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；

d)-C(＝O)杂环基，其中杂环基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；

e)-C(＝O)碳环基，其中碳环基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；

f)-C(＝O)N(R₃)烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；

g)-C(＝O)N(R₃)碳环基，其中碳环基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；

h)-C(＝O)O烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；或者

i)烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；

并且其中，

各个R³独立地为氢或烷基；

各个R¹⁰独立地为卤素、卤代烷基、氰基、硝基、三甲基硅烷基、–OR³⁰、–SR³⁰、-OC(O)-R³⁰、-N(R³⁰)₂、-C(O)R³⁰、-C(O)OR³⁰、-C(O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(O)OR³¹、-N(R³⁰)C(O)R³¹、-N(R³⁰)C(＝NR³¹)N(R³²)₂、-N(R³⁰)S(O)_tR³¹(其中t为1至2)、-S(O)_tOR³⁰(其中t为1至2)、-S(O)_p R³⁰(其中p为0至2)或-S(O)_tN(R³⁰)₂(其中t为1至2)、–OP(＝O)(OR³⁰)₂，或者当单个原子带有两个R¹⁰基团时，该两个R¹⁰基团可以结合在一起形成氧代；

各个R²⁰独立地为烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环烃基、杂芳基或杂芳基烷基，或者当单个原子带有两个R²⁰基团时，该两个R²⁰基团可以结合在一起形成环烃基，其中各个所述烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环烃基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被R¹⁰和/或R²²取代；

各个R²²独立地为烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环烃基、杂芳基或杂芳基烷基，其中各个所述烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环烃基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被R¹⁰取代；以及

各个R³⁰、R³¹和R³²独立地为氢或烷基。

关于立体异构体，结构(I)的化合物具有多个手性(或不对称)中心，其可以产生可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式。当本文描述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称中心时，除非另外指定，意指所述化合物包括E型和Z型几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，除非另外指明，也意在包含所有可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式，以及所有互变异构形式。因此预计各种立体异构体和其混合物包括“对映异构体”，这是指分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体。因此，化合物可以以任何异构形式存在，包括外消旋体、外消旋混合物，以及作为单独的对映异构体或非对映异构体。

因此，在更具体的实施方案中，本文提供了化合物[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(R¹＝H)，以及其类似物或前药，其具有结构(II)所示的立体化学：

或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中R₁如上文定义。

如在本说明书和附加权利要求中使用的，除非有相反的指定，以下术语具有所指明的含义。

“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含有不饱和性的直链或支链的烃链原子团，其具有1至12个碳原子、1至8个碳原子、或1至6个碳原子、或1至4个碳原子，并且其通过单键与分子的剩余部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键的直链或支链的烃链原子团，其具有2至12个碳原子，优选地具有2至8个碳原子，并且其通过单键与分子的剩余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成、不含有不饱和性的连接分子的剩余部分与原子团基团的直链或支链的二价烃链，并且其具有1至12个碳原子或1至4个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的剩余部分连接，并且通过单键与原子团基团连接。亚烷基链与分子剩余部分和与原子团基团的连接点可以是通过链中的一个碳或任两个碳。

“碳环基”是指由3至18个碳原子组成的稳定的3元至18元芳香或非芳香环原子团。除非在本说明书中另外明确指明，碳环基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统，并且可以是部分或完全饱和的。非芳香碳环基包括环烃基，而芳香碳环基包括芳基。

“环烃基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香单环或多环烃原子团，其可以包括稠合或桥接的环系统，具有3至15个碳原子，优选地具有3至10个碳原子，并且其为饱和的或不饱和的，并且通过单键与分子的剩余部分连接。单环原子团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环原子团包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-二环-[2.2.1]庚基等。

“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳香环的烃环系统原子团。芳基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统。芳基包括但不限于，衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和三亚苯的芳基。在一个实施方案中，芳基为苯基或萘基，并且在另一个实施方案中为苯基。

“芳烷基”是指式-R_bR_c的原子团，其中R_b为如本文定义的亚烷基链，并且R_c为一种或多种如本文定义的芳基，例如，苄基、二苯基甲基等。

“杂环基”是指由2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至18元芳香或非芳香环原子团。除非本说明书中另外明确指明，杂环基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。芳香杂环基的实例在下文杂芳基的定义中列出(即，杂芳基是杂环基的子集)。非芳香杂环基的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑并嘧啶基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噁烷基(trioxanyl)、三噻烷基(trithianyl)、三嗪烷基(triazinanyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。

“杂环基烷基”是指式-R_bR_h的原子团，其中R_b为如本文定义的亚烷基链，并R_h为如本文定义的杂环基，并且如果杂环基为含氮杂环基，该杂环基可以在氮原子与烷基连接。

“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧和硫的杂原子以及至少一个芳香环的5元至14元环系统原子团。出于本发明的目的，杂芳基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可以被任选地氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于，氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基(benzthiazolyl)、苯并吲哚基(benzindolyl)、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基(benzooxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噁唑啉酮基、苯并咪唑硫酮基(benzimidazolthionyl)、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基(oxiranyl)、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、蝶啶酮基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基(pryrimidinonyl)、哒嗪基、吡咯基、吡啶并[2,3-d]嘧啶酮基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喔啉基、喹喔啉酮基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。

“杂芳基烷基”是指式-R_bR_i的原子团，其中R_b为如本文定义的亚烷基链，并且R_i为如本文定义的杂芳基。

“氰基”是指-CN原子团。

“卤素”是指溴、氯、氟或碘。

“卤代烷基”是指被一个或多个如本文定义的卤素原子团取代的如本文定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。

“硝基”是指-NO₂原子团。

“氧代”是指＝O取代基。

“三甲基硅烷基”是指–OSi(CH₃)₃原子团。

“环烃基烷基”是指式–R_bR_g的原子团，其中R_b为如本文定义的亚烷基链，并且R_g为如本文定义的环烃基。

“稠合”是指与本发明化合物中现有的环结构稠合的任何本文描述的环系统。当稠合环系统为杂环基或杂芳基时，成为稠合环系统的一部分的任何现有环结构中的碳可以用氮替代。

“前药”意在表明在生理条件下或通过溶剂解可以转化为生物活性化合物(例如本文描述的化合物1-1)的化合物。因此，术语“前药”是指药物可接受的本文所述化合物的代谢前体。前药在向有需要的个体施用时可以是惰性的，但在体内转化为本文描述的活性化合物。前药通常在体内快速转化以得到本文描述的母体化合物，例如，通过在血液中水解来转化。前药化合物常提供溶解性、组织相容性或在哺乳类生物体内延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),7-9,21-24页(Elsevier，阿姆斯特丹)。在Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,卷14，以及Bioreversible Carriers in Drug Design,编著Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了对前药的讨论，这两篇文献通过引用整体并入本文。

在一个实施方案中，本文描述的化合物用作[9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]-异喹啉-2-基]甲醇(化合物1-1)的前药；即，所述化合物在生理条件下可以转化为化合物1-1。在另一个实施方案中，本文描述的化合物自身是VMAT2抑制剂，并且因此是化合物1-1的活性类似物。

本文描述的化合物可以以从完全无定型至完全结晶的固体连续状态存在。此外，一些具有式(I)、式II的结构以及其具体化合物的结构的化合物的结晶形式可以以多晶存在。另外，一些化合物也可以与水或其他有机溶剂形成溶剂化物。术语溶剂化物在本文用于描述包含本文描述的化合物和一个或多个药物可接受的溶剂分子的分子复合物。这类溶剂化物同样包含在本公开的范围内。

如本领域技术人员理解的，任何本文描述的化合物可以包含放射性同位素。因此，也能够考虑使用同位素标记的与本文所述的化合物相同的化合物，其中的一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然中通常存在的原子质量或质量数的原子替代。可以并入这些化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，其分别例如但不限于²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。某些同位素标记的化合物，例如并入了诸如³H和¹⁴C的放射性同位素的那些化合物，在药物或底物组织分布实验中也是有用的。氚化氢(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素由于易于制备和可检测性是特别优选的。使用诸如氘(²H)的较重同位素取代可以提供某些得到更高代谢稳定性的治疗优势，例如增长的体内半衰期或减少的剂量要求，并且因此在一些情况下可以是优选的。同位素标记的化合物通常可以通过进行本领域常规实施的工序来制备。

在一个实施方案中，结构(I)和结构(II)的R¹为氢，并且化合物具有结构(III)或结构(IV)：

在一个实施方案中，结构(I)和结构(II)的R¹为–C(＝O)-R²，其中R²为烷基、杂环基或碳环基，并且各个所述烷基、杂环基或碳环基任选地被如上文定义的R¹⁰和/或R²⁰取代，并且化合物具有结构(V)或结构(VI)：

在一个实施方案中，结构(I)和结构(II)的R₁为–-C(＝O)-O-R₂，其中R²为烷基，并且所述烷基任选地被如上文定义的R¹⁰和/或R²⁰取代，并且化合物具有结构(VI)或结构(VII)：

在一个实施方案中，结构(I)和结构(II)的R¹为-C(＝O)N(R³)R²，其中R²为烷基、杂环基或碳环基，并且各个所述烷基、杂环基或碳环基任选地被如上文定义的R¹⁰和/或R²⁰取代，并且化合物具有结构(VIII)或结构(IX)：

在一个实施方案中，结构(I)和结构(II)的R¹为烷基，其中所述烷基任选地被如上文定义的R¹⁰和/或R²⁰取代，并且化合物具有结构(X)或结构(XI)：

在一个实施方案中，结构(I)和结构(II)的R¹为-P(＝O)(OR³)₂，并且化合物具有式(XII)或式(XIII)的结构：

在具有结构(I)至结构(XIII)的化合物的某些实施方案中，其中这类结构的烷基、杂环基或碳环基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。就此而言，任选的取代意指所述烷基、杂环基或碳环基(i)不被R¹⁰或R²⁰取代，或者(ii)被R¹⁰和R²⁰之一或两者取代。当被R¹⁰和R²⁰之一或两者取代时，这类取代基可以单独存在(即，单个的R¹⁰或R²⁰取代基)，或者以多个存在(即，超过一个R¹⁰取代基，超过一个R²⁰取代基，或者一个或多个R¹⁰取代基以及一个或多个R²⁰取代基的组合)。R¹⁰和/或R²⁰取代基的总数可以为零(即，当烷基、杂环基或碳环基未被取代时)至10(即，当烷基、杂环基或碳环基被取代时)。当被取代时，R¹⁰和R²⁰取代基的总数通常为1至10、或1至8、或1至6、或1至4、或1至2。在烷基、杂环基或碳环基被R²⁰取代的那些实施方案中，该R²⁰取代基可以任选地被如上述R¹⁰和/或R²⁰的描述中定义的R¹⁰和/或R²²取代。另外，在R²²的情况下，所述R²²取代基可以任选地被仍然如上述R¹⁰的描述中定义的R¹⁰取代。

在一个实施方案中，R¹为-C(＝O)烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。该实施方案的代表性“OR¹”基团在表1中标记为“A”。

在一个实施方案中，R¹为-C(＝O)杂环基，其中杂环基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。该实施方案的代表性“OR¹”基团在表1中标记为“B”。

在一个实施方案中，R¹为-C(＝O)碳环基，其中碳环基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。该实施方案的代表性“OR¹”基团在表1中标记为“C”。

在一个实施方案中，R¹为-C(＝O)N(R₃)烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。该实施方案的代表性“OR¹”基团在表1中标记为“D”。

在一个实施方案中，R¹为-C(＝O)N(R₃)碳环，其中碳环任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。该实施方案的代表性“OR¹”基团在表1中标记为“E”。

在一个实施方案中，R¹为-P(＝O)(OR³)₂，并且该实施方案的代表性“OR¹”基团在表1中标记为“F”。

在一个实施方案中，R¹为-C(＝O)O烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。该实施方案的代表性“OR¹”基团在表1中标记为“G”。

在一个实施方案中，R¹为烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。该实施方案的代表性“OR¹”基团在表1中标记为“H”。

应注意，一些表1中列出的化合物可以由多种类型表征。例如，化合物5-5被认定为“D”类化合物，表明R¹为-C(＝O)N(R₃)烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰(在这种情况下，两个R²⁰基团结合在一起形成环丙基)取代。然而，化合物5-5也可以被分类为“E”类化合物，表明R¹为-C(＝O)N(R₃)碳环，其中碳环任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。因此，以下分类并非意于排除任何具体化合物落入多个类别的情况。

此外，在表1(以及下文的表2-8)中，单价的氧(“O”)表示“OR₁”取代基与结构(I)的连接点，并且不为R¹基团的组分。还应注意，为了缩写的目的，一些氮原子被描述为不存在其伴随的氢原子，例如单价“-N”替代“-NH₂”，而二价“-N-”替代“-NH-”。本领域技术人员将容易识别和理解这种缩写命名的含义。

表1

代表性R¹基团

本文描述的化合物可以通过已知的有机合成技术制备，包括在下文方案中描述并且在实施例中更详细描述的方法。

反应方案1

在二氯甲烷中使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和二甲基氨基吡啶(DMAP)将醇a与酸缩合以得到酯c。或者，可以通过使用酰氯处理醇a来生成酯c。

可以通过使用光气或三光气处理醇a来生成氯甲酸酯中间体b。在诸如DMAP的碱存在下用醇处理b生成碳酸酯产物c。或者，可以通过在DMAP催化下使用焦碳酸酯处理醇a来直接生成碳酸酯c。

可以通过在碱的存在下于二氯甲烷中使用氨基甲酰氯处理醇a来生成氨基甲酸酯c。

可以通过在二氯甲烷中使用氯代膦酸酯和吡啶处理醇a来生成膦酸酯c。可以通过在氢气气氛下使用钯/碳(palladium on carbon)从膦酸酯去除苄基来生成膦酸c。或者，可以通过在水中使用POCl₃来直接生成膦酸c。

反应方案2

在二甲基甲酰胺和二氯甲烷中使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和二甲基氨基吡啶(DMAP)将醇a与经BOC保护的氨基酸缩合，然后使用例如50/50三氟乙酸/二氯甲烷溶液进行BOC官能团的脱保护以得到d。或者，可以使用DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)将醇a与经CBZ保护的氨基酸缩合，然后通过在适当条件下氢化来进行CBZ官能团的脱保护。

本文描述的化合物通常可以以游离酸或游离碱使用。或者，所述化合物可以以酸加成盐或碱加成盐的形式使用。游离氨基化合物的酸加成盐可以通过本领域熟知的方法制备，并且可以由有机酸和无机酸形成。适合的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱加成盐包括那些与羧酸阴离子形成的盐，并且包括与有机阳离子和无机阳离子(例如那些选自碱金属和碱土金属(例如，锂、钠、钾、镁、钡和钙)的无机阳离子)以及铵离子和其取代的衍生物(例如，二苄基铵、苄基铵、2-羟乙基铵等)形成的盐。因此，“药物可接受的盐”意在涵盖任何和所有可接受的盐形式。

一般地，用于本文所述反应的化合物可以根据本领域技术人员已知的有机合成技术，由可商购的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始制备。“可商购的化学品”可以得自标准商业资源，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(MilwaukeeWI,包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、AvocadoResearch(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、EastmanOrganic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(LoganUT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、LancasterSynthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、ParishChemical Co.(Orem UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(HoustonTX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(RichmondVA)。

本领域普通技术人员已知的方法可以通过各种参考书和数据库来确认。详细描述了适于制备本公开化合物的反应物的合成或者提供了对描述制备的文献的引用的适合的参考书和论文包括例如，“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork；S.R.Sandler等人,“Organic Functional Group Preparations,”第2版,AcademicPress,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“HeterocyclicChemistry”,第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,第4版,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详细描述了适于制备本公开化合物的反应物的合成或者提供了对制备描述文献的引用的其他适合的参考书和专著包括例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G.“OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,第2版,修订和扩展版(1994)JohnWiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An IntermediateText”(1996)Oxford University Press,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations”第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry ofFunctional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Quin,L.D.等人“A Guideto Organophosphorus Chemistry”(2000)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-31824-8；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,73卷。

也可以通过大多数公共图书馆和大学图书馆可获得的由美国化学会化学文摘服务社制作的已知化学品索引，以及通过在线数据库(美国化学学会,Washington,D.C.,连接可获更多详细信息)来确认具体的和类似的反应物。目录中已知但不可商购的化学品可以通过定制化学品合成机构来制备，其中许多标准化学品供应机构(例如，上文列出的那些机构)提供定制合成服务。针对本公开药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。

如上文提及的，本文描述的化合物和它们的盐可以通过抑制人单胺转运体异型体2(VMAT2)来减少中枢神经系统中单胺的供应。因此，这些化合物和它们的盐可以在大范围的治疗应用中具有效用，并且可以用于治疗由人单胺转运体异型体2的抑制引起或与其相关的多种病症。这些病症包括运动机能亢进性病症、精神分裂症和双相性疾病。

在一个实施方案中，可以通过本文所述的化合物治疗的病况包括但不限于，治疗运动机能亢进性病症，例如亨廷顿氏病、迟发性运动障碍、图雷特综合征和抽搐。

在另一个实施方案中，本文描述的化合物和它们的盐可以在哺乳动物体内水解成可以抑制人单胺转运体异型体2的化合物。因此，这些化合物和它们的盐可以在改变哺乳动物代谢物的体内性质方面具有额外的效用，所述性质例如最大浓度或作用持续时间。

本文描述的化合物，例如[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(本文也称为化合物1-1)，不太可能表现出药代动力学变异性。这种减小的变异性可能是由于与CYP2D6相关代谢途径的相互作用降低。不希望被理论所束缚，因此这类化合物可以具有的发生与CYP2D6机理有关的药物-药物相互作用(DDI)的可能性较小。

在另一个实施方案中，公开了含有一种或多种单胺再摄取抑制剂(即，VMAT2抑制剂)的药物组合物。出于施用的目的，本文描述的化合物可以配制为药物组合物。药物组合物包含本文描述的单胺再摄取抑制剂和药物可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。VMAT2抑制剂以有效地治疗特定病症的量存在于组合物中，即，以足以减少中枢神经系统中单胺供应的量，并且所述量优选地具有患者可接受的毒性。本领域技术人员可以容易地确定适合的浓度和剂量。

如医学领域技术人员所理解的，术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”，是指医学控制个体(即，患者)的疾病、病症或病况(参见，例如，Stedman’s MedicalDictionary)。术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括预防疾病的治疗(即预防性治疗)或治疗性治疗(即治愈疾病的治疗和/或缓和性治疗)。因此，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括对已患有病况的患者的治疗性治疗，尤其是以明显的形式。治疗性治疗可以是症状治疗，以便减轻具体适应症的症状，或者是病因治疗，以便逆转或部分逆转适应症的病况或者停止或减缓疾病的发展。因此，本文描述的组合物和方法可以用作，例如，经一段时间的治疗性治疗，以及用于慢性治疗。另外，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包含预防性治疗，即，治疗具有发展上文提及的病况风险的患者，由此降低风险。

需要本文描述的组合物和方法的个体包括已经被医学和精神病学领域技术人员诊断患有运动机能亢进性病症(例如，迟发性运动障碍)的个体。待治疗的个体(或患者)可以是哺乳动物，包括人类或非人类灵长类动物。哺乳动物可以是驯养动物，例如猫或狗。

治疗性和/或预防性益处包括，例如，改善的临床结果，对于治疗性治疗以及预防性或预防疾病的措施，其目的是防止、减缓或延迟(减少)不希望的生理变化或病症，或者防止、减缓或延迟(减少)这类病症的发展或严重程度。经过使用多巴胺受体阻断药物(例如精神安定药)的第一治疗，可以开始预防性施用本文的组合物。如本文讨论的，有益的或期望的治疗个体的临床结果包括但不限于，消除、减少或缓解有待治疗的疾病、病况或病症导致的或与其相关的症状；减少症状出现；改善生活质量；延长无疾病状态(即，降低个体会出现作为疾病诊断基础的症状的可能性或倾向)；减轻疾病的程度；稳定(即，不恶化)疾病状态；延迟或减缓疾病发展；改善或缓和疾病状态；以及可检测或不可检测的缓解(部分的或完全的)；和/或总生存期。“治疗(Treatment)”也可以意指相比如果个体未接受治疗的预计生存期延长的生存期。需要治疗的个体包括已经患有病况或病症的那些个体，以及倾向于患上疾病、病况或病症(例如，TD或本文描述的其他病况或病症)或具有发展疾病、病况或病症的风险的个体，以及疾病、病况或病症有待预防(即，降低疾病、病症或病况出现的可能性)的那些个体。治疗有效量的任一种本文所述化合物具有向被治疗的个体提供统计或临床显著的治疗性和/或预防性益处的量。

用于确定治疗运动机能亢进性病症的治疗效果的方法由医学和临床领域技术人员按常规实施。例如，可以诊断、监控并通过异常不自主运动量表(AIMS)评估患有运动机能亢进性病症的个体。AIMS是于1976年开发的结构化的神经学检查，并且已经广泛用于运动障碍评估。AIMS由七个不同的区域性不自主身体运动的评级组成，评级得分为零级至四级，零被评定为无，而四被评定为严重。

任何具有式(I)、式(II)的结构的化合物，包括其任何子结构和具体化合物的表征，可以使用本文和本领域描述的方法确定。例如，可以使用运动行为(LMA)实验来确定多巴胺消耗。另一体内动物模型包括条件性回避反应(CAR)测试，其已经被表明是有效且可靠的用于评估化合物的抗精神病活性的临床前模型。

本公开还提供治疗神经性病症和神经性疾病(例如运动机能亢进性病症)的方法中使用的包含任一种本文描述的化合物(式I、式II的化合物，并且包括本文描述的所有子结构和具体化合物)和药物可接受的赋形剂的药物组合物。

药物可接受的载体和/或稀释剂是本领域技术人员熟悉的。对于配制为液体溶液的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其他常见的添加剂。组合物也可以配制为丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，除VMAT2抑制剂之外其还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员还可以以适当的方式，并且按照公认的惯例来配制VMAT2抑制剂，所述公认的惯例例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Gennaro,编著,Mack Publishing Co.,Easton,PA 1990中公开的那些。

本文提供的药物组合物可以配制为立即释放或调节释放的剂型，所述调节释放的剂型包括延迟释放、延缓释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放的形式。药物组合物也可以配制为悬浮液、固体、半固体、或触变性液体，以便作为植入贮库(implanteddepot)施用。

在另一个实施方案中，本文提供了治疗中枢或外周神经系统病症的方法。所述方法包括以足以治疗病况的量向温血动物(例如，人)施用本文描述的化合物。在这种情况下，“治疗”包括预防性施用。所述方法包括全身性施用本文描述的VMAT2抑制剂，优选地以上文讨论的药物组合物的形式。如本文使用的，全身性施用包括口服和胃肠外的施用方法。对于口服施用，适合的药物组合物包括粉末、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂，以及液体、糖浆、悬浮液和乳液。这些组合物还可以包括调味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂和乳化剂，以及其他药物可接受的添加剂。对于胃肠外施用，本文描述的化合物可以在水性注射溶液中制备，除VMAT2抑制剂之外所述溶液还含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和这类溶液中常用的其他添加剂。

实施例

分析方法–超高效液相色谱(UPLC-MS)

平台：Agilent 1260系列UPLC：装备有自动进样器，UV检测器(220nM和254nM)，柱恒温器，MS检测器(电喷雾)；

柱：Waters XBridge BEH C18XP,2.5微米，3×50mm；

流动相：A＝水，0.025％TFA；B＝乙腈，0.025％TFA；

流速：1.5mL/min；

梯度：10％B/90％A至90％B/10％A经过1.5min，然后保持0.3min，返回初始条件持续0.5min；总运行时间2.5min；

为缩写的目的，一些氮原子和/或氧原子在以下实施例中被描述为不存在其伴随的氢原子，例如单价“-N”代替“-NH₂”，并且“-O”代替“-OH”，并且二价“-N-”代替“-NH-”。本领域技术人员将容易识别和理解这种缩写命名的含义。

实施例1

[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐的合成

步骤1A:(3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-甲腈(1a)

向3L三颈圆底烧瓶中装入DMSO(1.1L)和TOSMIC(104g,532.5mmol,1.3当量)。在环境温度(22℃)下立即向该混合物加入KO-t-Bu(119.5g,1.065mol)。观察到放热，并且混合物的温度升高至39℃。然后在25min内将丁苯那嗪(130g,410mmol)在DMSO(500mL)中的悬浮液缓慢加入反应混合物(观察到轻微放热)。将EtOH(10.5mL)加入该混合物，并且将混合物在环境温度下搅拌3h。该混合物的LC-MS分析表明存在约4:1比例的1a和起始原料。将混合物倒入冷水(9L)。然后用EtAOc(4L)萃取混合物。用EtOAc(2L)萃取水层。合并的有机物用卤水(2L)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物溶解于丙酮(200ml)，并装载至二氧化硅柱(2Kg硅胶，用己烷填充)。所述柱首先用己烷(2.5L)洗脱，然后用含5-20％丙酮的己烷洗脱。将含有1a和其他杂质的级分合并，并浓缩以得到橙色油状物(72g)，将其溶解于丙酮(100ml)，并装载至二氧化硅柱(1Kg硅胶，用己烷填充)。所述柱首先用己烷(1L)洗脱，然后用含5％丙酮的己烷(2L)、含10％丙酮的己烷(2L)、含15％丙酮的己烷(2L)和含20％丙酮的己烷(2L)。将含>90％纯度的级分合并，并且浓缩以得到呈橙色固体的(3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-甲腈1a(61g,m/z 329.2[MH⁺])。将含有1a与起始原料的混合物的级分收集并浓缩以得到48g的材料，将其溶解于DMSO(50ml)，并加入上文所示的TOSMIC(25g)和KO-t-Bu(28.7g)在DMSO(250ml)中的混合物。将残余物溶解于丙酮(10ml)，并装载至二氧化硅柱(600g硅胶，用己烷填充)。所述柱首先用己烷(800ml)洗脱，然后用含5-20％丙酮的己烷洗脱。将含有产物的级分合并，并且浓缩以得到橙色固体1a(33g)。

步骤1B:(3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-羧酸(1b)

将1a(94g,286mmol)在甲醇(940ml)和含NaOH(343g,8.6mol)的水(940ml)中的悬浮液加入1加仑的压力反应器。将该混合物在120℃(内部温度)下搅拌67h。将混合物冷却至室温并转移至圆底烧瓶。将混合物在旋转蒸发仪中浓缩至约1L。然后在冷却下使用6N HCl水溶液将混合物的pH调整为7。用DCM(2×3L和1×2L)萃取混合物。合并的有机物经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到深色残余物(88g)。将深色残余物溶解于乙腈(500ml)，并搅拌30min。将混合物过滤并用乙腈(50ml)洗涤固体。将固体在真空下干燥2h以得到淡棕色固体(42g,49％)。将该固体与滤液合并，并且浓缩为残余物。将残余物溶解于DCM(150ml)，并装载至用DCM填充的二氧化硅柱。所述柱用含0-25％甲醇的DCM洗脱。将含有产物的级分合并，并且浓缩以得到呈淡棕色固体的(3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-羧酸1b(71g,71％产率,92％纯度,m/z 348.2[MH⁺])。

步骤1C:(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H, 11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(1-1)

向3L圆底烧瓶加入1b(73.5g,211.5mmol)和THF(1.48L)。将该混合物搅拌并冷却至10℃(内部温度)。经20min向该混合物缓慢加入含1M LAH的THF(423ml,423mmol)，将温度保持在20℃以下。移除冷浴，并将混合物升温至室温。将混合物加热至55℃并搅拌30min。将混合物冷却至室温，然后冷却至10℃。缓慢加入EtOAc(30ml)以淬灭未反应的LAH，然后加入乙醇(30ml)。然后将水(150ml)加入该混合物。然后将混合物浓缩以去除大部分有机溶剂。然后用水(700ml)和DCM(1L)稀释混合物。将悬浮液通过硅藻土垫过滤。用DCM(2×500ml)洗涤滤饼。将合并的滤液置于分液漏斗中并分层。用DCM(1L)萃取水层。合并的有机物经Na₂SO₄干燥，并且浓缩以得到深色残余物。使用含0-10％甲醇的DCM作为洗脱液，将残余物在二氧化硅柱上色谱分离。将含有产物的级分合并，并且浓缩以得到泡沫状橙色残余物。向该残余物加入己烷(100ml)，并在减压下于45℃浓缩2h以得到呈淡棕色固体的[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇1-1(51g,72％,于220nm95％HPLC纯度,m/z 334.2[MH⁺])。该材料可以通过使用含0-10％甲醇的DCM或者乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱进一步纯化。

步骤1D:[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H, 11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐(1-1HCl)

向2L圆底烧瓶加入1-1(43g,129mmol)和乙醚(860mL)。将该混合物搅拌并冷却至15℃(内部温度)。经15min向该混合物缓慢加入含2M HCl的乙醚(97ml,193mmol)。形成白色沉淀物。移除冷浴并将混合物升温至室温。然后将混合物搅拌45min。将混合物过滤并用乙醚(100ml)、MTBE(100ml)然后再用己烷(100ml)洗涤过滤的固体。然后将固体在真空烘箱中于40℃干燥18h。分离[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐1-1HCl，为灰白色固体(44.7g,94％产率,m/z334.2[MH⁺])。

实施例2

[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基3-氨基甲酰基丙酸酯

步骤2A：

将[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐(20.0mg,0.054mmol)和3-氨基甲酰基丙酸(7.6g,0.065mmol)溶解于DCM(0.7mL)，然后加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(7.9mg,0.065mmol)、N,N’-二环-己基甲烷二亚胺(13.0mg,0.065mmol)和三甲胺(0.037mL,0.27mmol)，并且将反应搅拌过夜。将粗反应混合物用0.3mL MeOH稀释，并通过HPLC纯化，得到[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基3-氨基甲酰基丙酸酯2-1(m/z 433.1[MH⁺])。

下文的表2提供了根据本实施例中描述的工序制备的其他化合物的实测的(Obs)离子m/z比。

表2

实施例3

5-{[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲氧基}-3,3-二甲基-5-氧代戊酸

步骤3A：

将[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐(9.2mg,0.025mmol)、4,4-二甲基四氢吡喃(dimethyloxane)-2,6-二酮(3.6mg,0.025mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.0mg,0.008mmol)和乙基双(丙-2-基)胺(0.018mL,0.10mmol)于0.7mL的DCM中合并，并且加热至50℃过夜。反应混合物用0.4mL乙腈稀释，并且通过HPLC纯化，得到5-{[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲氧基}-3,3-二甲基-5-氧代戊酸3-1(m/z 476.1[MH⁺])。

下文的表3提供了根据本实施例描述的工序制备的其他化合物的实测的(Obs)离子m/z比。

表3

实施例4

[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基哌啶-4-羧酸酯的合成

步骤4A：

将[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐(9.2mg,0.025mmol)、1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-羧酸(7.8mg,0.034mmol)、N,N’-二环-己基甲烷二亚胺(6.2mg,0.03mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(3.0mg,0.025mmol)和乙基双(丙-2-基)胺(0.02mL,0.1mmol)于DCM(1mL)中合并，并且将反应搅拌过夜。将反应过滤、浓缩并再溶解于DCM(1mL)。然后，加入TFA(0.050mL)，并且将反应搅拌一小时。将反应浓缩并再溶解于MeOH(1mL)，并且通过HPLC纯化以得到[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基哌啶-4-羧酸酯4-1(m/z 445.2[MH⁺])。

下文的表4提供了根据本实施例描述的工序制备的其他化合物的实测的(Obs)离子m/z比。

表4

实施例5

3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H, 11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲氧基}羰基)氨基]丙酸

步骤5A：

将[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐(300mg,0.81mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(246mg,1.22mmol)溶解于DCM并冷却至0℃。然后加入乙基双(丙-2-基)胺(0.54mL,3.25mmol)，升温至室温，并搅拌过夜。然后将粗反应混合物浓缩并通过柱色谱(0％至100％EtOAc于己烷中)纯化以得到呈淡黄色泡沫的[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基4-硝基苯基碳酸酯5a(360mg,0.722mmol)，89％产率(m/z 499.2[MH⁺])。

步骤5B：

将[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基4-硝基苯基碳酸酯(12mg,0.025mmol)、3-氨基丙酸(3.0mg,0.030mmol)和乙基双(丙-2-基)胺(0.017mL,0.10mmol)溶解于DMF(0.5mL)，并且加热至50℃过夜。然后粗反应用MeOH(0.5mL)稀释，并且通过HPLC纯化，得到3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲氧基}羰基)氨基]丙酸5-1(m/z 449.1[MH⁺])。

下文的表5提供了根据本实施例描述的工序制备的其他化合物的实测的(Obs)离子m/z比。

表5

实施例6

[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基哌嗪-1-羧酸酯

步骤6A：

将[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基4-硝基苯基碳酸酯5a(12mg,0.025mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.0mg,0.030mmol)和乙基双(丙-2-基)胺(0.017mL,0.10mmol)溶解于DCM(0.5mL)，并且搅拌过夜。然后，加入TFA(0.050mL)并搅拌4小时。然后粗反应用MeOH(0.5mL)稀释，并且通过HPLC纯化，得到[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基哌嗪-1-羧酸酯6-1(m/z 446.2[MH⁺])。

下文的表6提供了根据本实施例描述的工序制备的其他化合物的实测的(Obs)离子m/z比。

表6

实施例7

[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基二乙基磷酸酯

步骤7A：

将[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐(100mg,0.27mmol)和氯磷酸二乙酯(140mg,0.81mmol)溶解于DCM(2mL)，然后加入乙基双(丙-2-基)胺(0.18mL,1.1mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。粗反应混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NH₄Cl(5mL)然后用饱和NaHCO₃(5mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗混合物通过柱色谱(含0％至5％MeOH的DCM)纯化以得到[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基二乙基磷酸酯7-1(69.0mg,0.15mmol)，56％产率。然后使用含1N HCl的乙醚(0.16mL,0.16mmol)制备HCL盐(m/z470.8[MH⁺])。

实施例8

[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基丙-2-基碳酸酯

步骤8A：

将[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐(150mg,0.41mmol)溶解于吡啶(12mL)并冷却至-50℃。然后，逐滴加入丙-2-基氯甲酸酯(1M)(8.1mL,8.1mmol)。将反应在0℃下搅拌三小时。粗反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH₄Cl(20mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗反应混合物通过柱色谱(含0％至5％MeOH的DCM)纯化以得到[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲基丙-2-基碳酸酯(100mg,0.24mmol)，59％产率(m/z 420.3[MH⁺])。

实施例9

(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H, 6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉

步骤9A：

将[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐(15mg,0.041mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)，并且加入NaH(32mg,0.82mmol)并加热至80℃。将混合物冷却至0℃，并加入MeI(0.003mL,0.041mmol)，并搅拌1小时。反应用饱和NH₄Cl(0.5mL)淬灭，并用EtOAc(10mL)萃取，将粗反应混合物浓缩，再溶解于MeOH(1mL)，并且通过HPLC(m/z 348.1[MH⁺])纯化，得到(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉9-1。

下文的表7提供了根据本实施例中描述的工序制备的其他化合物的实测的(Obs)离子m/z比。

表7

实施例10

4-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H, 11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲氧基}-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸苄酯

步骤10A：

将[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐(250mg,0.68mmol)溶解于DCM(5mL)，并且加入2-{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}乙酸(244mg,0.88mmol)、DCC(181mg,0.88mmol)、DMAP(83mg,0.68mmol)和TEA(0.38mL,2.7mmol)，并且将反应搅拌过夜。粗反应混合物用DCM(10mL)稀释并且由饱和NH₄Cl(7mL)萃取，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗混合物通过柱色谱(含0％至5％MeOH的DCM)纯化以得到4-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲氧基}-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸苄酯10a(270mg,0.46mmol)，67％产率。

步骤10B：

将4-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲氧基}-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸苄酯10a(220mg,0.37mmol)溶解于DCM(10mL)，并加热至60℃。然后，加入Et₃SiH(0.29mL,1.86mmol)，然后加入InBr₃(394mg,1.11mmol)，并将反应在60℃下搅拌一小时。将反应混合物浓缩并再溶解于DMF(5mL)，过滤并通过HPLC纯化以得到4-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲氧基}乙基)哌啶10-1(m/z 445.5[MH⁺])。

下文的表8提供了根据本实施例描述的工序制备的其他化合物的实测的(Obs)离子m/z比。

表8

实施例9

Vmat2抑制剂诱导的运动行为减少

使用运动行为(locomotor activity,LMA)实验来测量1-1HCl对多巴胺消耗的作用。在预处理时间60分钟后，将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)置于包围了光电管检测器(San Diego Instruments)的透明笼内。通过光电管光束间断(break)来检测大鼠运动行为，并且行为定义为30min内的光束间断的数目。通过单向方差分析(ANOVA；SigmaStat版本3.0.1,SPSS,Chicago,IL)，然后通过用于显著性的Student Newman Keuls post-hoc测试来分析数据。在图1示出本实验的结果。

实施例10

抗精神病活性的条件性回避反应实验

条件性回避反应(CAR)测试已经被表明是有效且可靠的用于评估化合物的抗精神病活性的临床前模型。在CAR规范中，大鼠在双室梭箱中训练以通过负强化(negativereinforcement)对条件刺激(听觉)的反应。如果动物在经过呈现听觉刺激后未能移动至另一个室，将轻微的足部电击(shock)应用至大鼠所在的一侧。大鼠学会一经发起听觉信号便通过移动至另一个室来避开轻微的足部电击，其被称为条件性回避反应。在施用电击期间穿越至另一个室被称为逃避反应。如果大鼠即使在施用足部电击时仍未能移动至另一个室，该大鼠被认为具有逃避失败。大量研究表明典型的和非典型的抗精神病药物选择性地抑制CAR，因此构建了理想的实验来筛选可能的抗精神病化合物(参见，例如，Wadenberg等人,Biobehav.Rev.(1999)23:851-62)。

每天训练雄性Wistar大鼠，持续3至4周。在训练项目中，将大鼠置于CAR双向梭箱，并且保证20次试验的训练期。试验由10秒的80dB白噪声呈现和之后持续长达20秒的不规则的0.6mA足部电击组成。试验之间的间隔为20-60秒。大鼠学会当呈现条件刺激时通过从一个隔室移动至另一个来避开电击(条件性回避反应)。如果大鼠在20次试验中在呈现条件刺激时避开电击至少19次，则认为大鼠受到了足够的训练。不使用未通过这些标准的大鼠。

在测试日，在测试前使经过训练的动物在测试室中适应环境30分钟。然后向它们施用化合物1-1HCl并置于CAR双向梭箱。在测试中，对每一只大鼠进行20次试验。在每一次试验中，应用条件刺激(10秒的80dB白噪音呈现)，然后应用足部电击(持续长达20秒的不规则0.6mA足部电击)。如果动物在呈现条件刺激时移动至另一个室，其被评为条件性回避反应。如果其经过呈现足部电击时移动，其被评为逃避。如果其经过足部电击未能移动，其被评为逃避失败。抗精神病功效通过逃避数增加而变得明显。通过方差分析(ANOVA)以及随后在适当时与Bonferroni测试post-hoc比较来分析数据。如果p<0.05，则认为效果显著。检测到被定义为平均值以上或以下的两种标准偏差的离群值，并且从所有分析中去除。图2中示出了结果，并且记录为逃避数平均±SEM。

实施例11

确定化合物的Vmat2抑制活性的方法

下文提供了确定化合物抑制VMAT2的能力的技术的实例。工序来自先前所描述的(参见，例如，Near,(1986),Mol.Pharmacol.30:252-57；Teng,等人,J.Neurochem.71,258-65,1998)。来自人血小板或Sprague-Dawley大鼠前脑的匀浆通过均化作用制备然后通过离心洗涤，如先前所描述的(参见，例如，Hoare等人,(2003)Peptides24:1881-97)。在低结合96孔板(Corning#3605)的0.2mL的总体积中，使十二个浓度的化合物1-1和R,R,R-DHTBZ与VMAT2结合缓冲液(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水,1mM EDTA,pH 7.4)中的大鼠前脑匀浆(每孔100μg膜蛋白)或人血小板匀浆(每孔50μg膜蛋白)上的6nM ³H-二氢丁苯喹嗪(AmericanRadiolabeled Chemicals,Kd 2.6nM)竞争。在25℃下孵育两小时后，使用Unifilter-96收集器(Unifilter-96Harvester)(PerkinElmer)将结合的放射性配体通过快速过滤收集在GF/B玻璃纤维过滤器上。过滤器板用0.1％聚乙烯亚胺预处理10分钟，并且在收集后将过滤器板用800μl VMAT2结合缓冲液洗涤。使用Topcount NXT(PerkinElmer)通过闪烁计数来将结合的放射性配体定量。竞争结合研究的结果在下文的表9和表10中呈现。

表11所列化合物的人Ki通过使用下文示出的略加修改的工序来确定(参见标题“Ki nM”下纵列中的数据)。在低结合96孔板(Corning#3605)的0.15mL的总体积中，使十二个浓度的化合物1-1和R,R,R-DHTBZ与VMAT2结合缓冲液(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水,1mMEDTA,pH 7.4)中的大鼠前脑匀浆(每孔100μg膜蛋白)或人血小板匀浆(每孔15μg膜蛋白)上的10nM ³H-二氢丁苯喹嗪(American Radiolabeled Chemicals,Kd 2.6nM)竞争。在25℃下孵育90分钟后，使用Unifilter-96收集器(Unifilter-96Harvester)(PerkinElmer)将结合的放射性配体通过快速过滤收集在GF/B玻璃纤维过滤器上。过滤器板用0.1％聚乙烯亚胺预处理并且干燥过夜，并且在收集后将过滤器板用800μl VMAT2结合缓冲液洗涤。使用Topcount NXT(PerkinElmer)通过闪烁计数来将结合的放射性配体定量。在表11中，K_i小于10nM的化合物被认定为“+++”，K_i为10nM至500nM的化合物被认定为“++”，并且K_i大于500nM的化合物被认定为“+”(NT＝未测试)。

表11

代表性化合物的活性数据

下文提供了可以常规进行以确定化合物抑制VMAT2的能力的另一种技术。以下工序来自先前描述的方法(参见Teng,等人,J.Neurochem.71,258-65,1998)。

制备大鼠纹状体囊泡：将来自三只大鼠的大鼠纹状体合并，并在0.32M蔗糖中均化。然后将匀浆在4℃下以2,000×g离心10min，并且将得到的上层清液在4℃下以10,000×g离心30min。得到的含有富集的突触体级分(2mL)的子弹管(pellet)通过加入7mL蒸馏的H₂O来进行渗压震扰，然后将悬浮液均化。通过加入0.9mL的0.25M HEPES和0.9mL的1.0M中性L-(+)-酒石酸二钾盐缓冲液(pH 7.5)然后离心(20,000×g，于4℃下)20min来恢复摩尔渗透压浓度。然后将上层清液离心60min(55,000×g，于4℃下)，并且将得到的上层清液离心45min(100,000xg，于4℃下)。将得到的子弹管悬浮于25mM HEPES、100mM L-(+)-酒石酸二钾盐、5mM MgCl₂、10mM NaCl、0.05mM EGTA，pH 7.5，直至蛋白质浓度为1-2mg/mL，并且在-80℃下储存长达3周，同时没有明显的结合活性丧失。在临使用前，将最终的子弹管再悬浮于结合缓冲液(25mM HEPES、100mM L-(+)-酒石酸二钾盐、5mM MgCl₂、10mM NaCl、0.05mMEGTA、0.1mM EDTA、1.7mM抗坏血酸,pH 7.4)。

[³H]-二氢丁苯那嗪(DHTBZ)结合：将囊泡悬浮液的小份(0.16mL,15μg蛋白质/mL)与竞争化合物(10^-6至10^-12M)和2nM[³H]-二氢丁苯那嗪(HTBZ；比活性：20Ci/mmol,AmericanRadiolabeled Chemicals,Inc.)在室温下孵育1h，总体积为0.5mL。通过使用Brandel细胞收集器将样品快速过滤至Whatman GF/F过滤器上来终止反应。使用20μM丁苯那嗪(TBZ)来确定非特异性结合。使用冰冷的聚亚乙基亚胺(0.5％)将过滤器预先浸泡2h。将过滤器用冰冷的缓冲液洗涤三次后，将其置于含有10mL闪烁混合液(scintillation cocktail)的闪烁瓶中。通过闪烁光谱来确定结合的放射性。

实施例12

确定化合物代谢途径的方法

为研究化合物1-1和R,R,R-DHTBZ在体外代谢的区别，将两种化合物与人肝细胞一起孵育，并且通过LC-MS/MS确定分别由脱甲基、氧化和葡糖苷酸化途径形成的代谢物的量。假设对所有代谢物的仪器响应近似相等。对于两种化合物，通过将由给定途径形成的代谢物的LC/MS峰面积除以监控的所有代谢物的峰面积总和来计算各个途径的总体外代谢百分比(代谢分数，fm)。该分析的结果说明R,R,R-DHTBZ主要通过脱甲基来代谢。认为这种脱甲基通过CYP2D6催化。相反，化合物1-1主要通过葡糖苷酸化代谢。图3示出了使用人肝细胞时代谢途径对于化合物1-1和R,R,R-DHTBZ的总体外代谢的贡献。

实施例13

确定化合物在哺乳动物肝微粒体中的稳定性的方法

在含有50mM的pH 7.4磷酸钾缓冲液、3mM氯化镁、1mM EDTA、1mM NADP、5mM葡萄糖-6-磷酸和1单位/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的NADPH生成系统存在下，于37℃下将测试化合物(1uM)与来自人(0.5mg/mL总蛋白质)和SD大鼠(0.1mg/mL总蛋白质)的合并的混合性别肝微粒体孵育。所有的浓度均相对于250uL的最终孵育体积。在水浴中于37℃下进行孵育0、5、10、20、40和60分钟，并且通过与300uL冰冷的含0.1％甲酸的乙腈快速混合来终止。加入内标，并且在LC/MS分析之前通过离心使蛋白质沉淀并去除。将得到的上层清液部分的小份通过监控母体化合物消耗的LC/MS来分析。使用XLfit Scientific Curve Fitting Software(IDBS Ltd.,Surrey,UK)将得到的峰面积比与时间数据拟合为非线性回归，并且由斜率计算半衰期。使用Obach等人描述的方法(J.Pharmcol.Exp.Ther.1997；283:46.58)来预计药代动力学参数。简言之，由体外半衰期数据计算固有清除率的值，然后将其缩放以表示整个动物(人或大鼠)中预计的清除率。另外的计算值包括预计的提取比和预计的最大生物利用度。

通过上述工序，计算了上文表11中列出的化合物的预计最大生物利用度(人和大鼠)(分别参见标题“人(最大生物利用度％)”、“大鼠(最大生物利用度％)”下纵列中的数据)。在表11中，预计最大生物利用度小于10％的化合物被确定为“+++”，预计最大生物利用度10％至50％的化合物被确定为“++”，并且预计最大生物利用度大于50％至100％的化合物被确定为“+”(NT＝未测试)。

实施例14

确定化合物在哺乳动物肠S9中水解稳定性的方法

在人肝微粒体筛选实验证明了代谢稳定性的化合物被定义为缩放的<20mL/min/kg的固有清除率(约>50％的预计生物利用度)，选择这些化合物进一步评估体外肠S9实验(SD大鼠和人)中的水解稳定性。在不加入蛋白酶抑制剂苯基甲基磺酰氟的情况下，将化合物(1uM)与来自SD大鼠和人的合并的肠S9亚细胞制剂(0.5mg/mL总蛋白质)孵育。孵育在磷酸钾缓冲液(50mM)中进行。所有的浓度均相对于125uL的最终孵育体积。在水浴中于37℃下进行孵育0、5、10、20、40和60分钟，并且通过与150uL冰冷的含1％甲酸的乙腈快速混合来终止。加入内标，并且在LC/MS分析之前通过离心使蛋白质沉淀并去除。将得到的上层清液部分的小份通过监控测试化合物消耗和化合物1-1形成的LC/MS来分析。结果用于根据化合物在体外实验中水解形成化合物1-1的可能性来将其分类。

该实验的结果在表12中呈现。为此，表12中列出的化合物根据它们形成化合物1-1的能力被分为三类化合物：高(确定为“+++”)；中等(确定为“++”)和低(确定为“+”)。

表12

体外人肠S9水解实验的活性数据

于2015年2月6日提交的美国临时专利申请第62/113,316号的公开内容整体并入本文。

上述各种实施方案可以合并以提供其他的实施方案。在本说明书中提及和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利出版物通过引用整体并入本文。如果必要可以修改实施方案的方面，以便使用各种专利、申请和出版物的概念来提供其他的实施方案。

可以根据上文的详细描述对实施方案进行这些和其他的修改。通常，在以下权利要求中，使用的术语不应被解释为将权利要求限于说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而应被解释为包括所有可能的实施方案连同这些权利要求有权享有的等价物的全部范围。因此，权利要求不被公开内容限定。

Claims

1.具有结构(I)的化合物：

或者其立体异构体或药物可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R¹为a)氢；

b)-P(＝O)(OR³)₂；

c)-C(＝O)烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；

d)-C(＝O)杂环基，其中杂环基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；

e)-C(＝O)碳环基，其中碳环基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；

f)-C(＝O)N(R₃)烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；

h)-C(＝O)O烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；或者

i)烷基，其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代；

并且其中，

各个R³独立地为氢或烷基；

各个R¹⁰独立地为卤素、卤代烷基、氰基、硝基、三甲基硅烷基、-OR³⁰、–SR³⁰、-OC(O)-R³⁰、-N(R³⁰)₂、-C(O)R³⁰、-C(O)OR³⁰、-C(O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(O)OR³¹、-N(R³⁰)C(O)R³¹、-N(R³⁰)C(＝NR³¹)N(R³²)₂、-N(R³⁰)S(O)_tR³¹(其中t为1至2)、-S(O)_tOR³⁰(其中t为1至2)、-S(O)_pR³⁰(其中p为0至2)或-S(O)_tN(R³⁰)₂(其中t为1至2)、–OP(＝O)(OR³⁰)₂，或者当单个原子带有两个R¹⁰基团时，该两个R¹⁰基团可以结合在一起形成氧代；

各个R³⁰、R³¹和R³²独立地为氢或烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R¹为氢，并且所述化合物为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并-[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇，或者其药物可接受的盐或溶剂化物。

3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R¹为-P(＝O)(OR₃)₂。

5.如权利要求1所述的化合物，其中R¹为-C(＝O)烷基，并且其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。

6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物之一：

7.如权利要求1所述的化合物，其中R¹为-C(＝O)杂环基，并且其中杂环基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。

8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物之一：

9.如权利要求1所述的化合物，其中R¹为-C(＝O)碳环基，并且其中碳环基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。

10.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物之一：

11.如权利要求1所述的化合物，其中R¹为-C(＝O)N(R₃)烷基，并且其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。

12.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物之一：

13.如权利要求1所述的化合物，其中R¹为-C(＝O)N(R₃)碳环，并且其中碳环任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。

14.如权利要求13所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物之一：

15.如权利要求1所述的化合物，其中R¹为-C(＝O)O烷基，并且其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。

16.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物为：

17.如权利要求1所述的化合物，其中-R¹为烷基，并且其中烷基任选地被R¹⁰和/或R²⁰取代。

18.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物为：

19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其具有以下立体化学：

20.包含权利要求1至18中任一项所述的化合物结合药物可接受的赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。

21.治疗运动机能亢进性病症的方法，其包括向有需要的个体施用药物有效量的权利要求1至18中任一项所述的化合物或权利要求20所述的药物组合物。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述运动机能亢进性病症为亨廷顿氏病、迟发性运动障碍、图雷特综合征或抽搐。