TWI389901B - 經取代之二氮雜-螺-〔5.5〕-十一烷衍生物及其等作為神經激肽拮抗劑之用途 - Google Patents
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Description
本發明係有關具有神經激肽拮抗劑活性,特定言之NK1
拮抗劑活性、組合之NK1
/NK2
拮抗劑活性、組合之NK1
/NK3
拮抗劑活性及組合之NK1
/NK2
/NK3
拮抗劑活性之經取代之二氮雜-螺-[5.5]-十一烷衍生物,及其製法、含其之組合物及其作為醫藥之用途,特定言之用於治療與/或預防精神分裂症、嘔吐、焦慮症與抑鬱症、應激性腸部症候群(IBS)、生理時鐘紊亂、子癲前期、傷害感受、疼痛,特定言之內臟與神經病變性疼痛、胰炎、神經發炎、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)與排尿障礙如:尿失禁。
神經激肽屬於一種短肽,廣泛分佈於哺乳動物中樞與周邊神經系統(Bertr and and Geppetti,Trends Pharmacol.Sci.17:255-259(1996);Lundberg,Can.J.Physiol.Pharmacol.73:908-914(1995);Maggi,Gen.Pharmacol 26:911-944(1995);Regoli等人,Pharmacol.Rev.46(1994))。其共通點在於C-末端序列為Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2
。咸信自周邊感覺神經末端釋出之速激肽涉及神經發炎。脊柱/中樞神經系統中,速激肽可能在疼痛傳輸/感受上及與有些自主反射與行為上扮演某種角色。三種主要速激肽為P物質(SP)、神經激肽A(NKA
)與神經激肽B(NKB
),其分別對三種獨特受體亞型,亦即NK1
、NK2
與NK3
具有優先親和性。然而,在選殖之受體上進行之功能性研究顯示,這三種速激肽與其相應神經激肽受體之間有強烈之交叉功能交互反應(Maggi與Schwartz,Trends Pharmacol.Sci.18:351-355(1997))。
NK1
受體之結構式中特定差異造成NK1
拮抗劑隨物種而異之效力差異(Maggi,Gen.Pharmacol.26:911-944(1995);Regoli等人,Pharmacol.Rev.46(4):551-599(1994))。人類NK1
受體極類似天竺鼠與沙鼠之NK1
受體,但顯著不同於囓齒類之NK1
受體。神經激肽拮抗劑之發展目前已產生一系列肽化合物,但可預期其在代謝上不安定,無法用為醫藥活性物質(Longmore J.等人,DN&P 8(1):5-23(1995))。
速激肽涉及精神分裂症、抑鬱症、(與壓力相關之)焦慮症、嘔吐、發炎反應、平滑肌收縮與疼痛傷害感受。發展中之神經激肽拮抗劑之適應症為如:嘔吐、焦慮症與抑鬱症、應激性腸部症候群(IBS)、生理時鐘紊亂、內臟疼痛、神經發炎、氣喘、排尿障礙與傷害感受。特定言之,NK1
拮抗劑對嘔吐及抑鬱症具有高度醫療效果,NK2
拮抗劑對治療氣喘具有高度醫療效果。NK3
拮抗劑似乎在治療疼痛/發炎(Giardina,G.等人Exp.Opin.Ther.Patents,10(6):939-960(2000))與精神分裂症上扮演某種角色。
NK3
拮抗劑SR 142801(Sanofi)近來在精神分裂症患者上展現抗精神病活性,不會影響負面症狀(Arvantis,L.ACNP會議,2001年12月)。活化NK1
受體時,會引起焦慮症,係一種會提高血中P物質(SP)濃度之壓力現象,因此NK1
拮抗劑在許多動物模式中可作為解焦慮劑。來自默克藥廠(Merck)之NK1
拮抗劑:MK-869對嚴重抑鬱症展現抗抑鬱症效果,但由於安慰劑組亦呈現高度效應比例,因此其數據尚無結論。此外,來自Glaxo-Welcome藥廠之NK1
拮抗劑:(S)-GR 205,171,在前腦皮質加強多巴胺釋出,但在紋狀體中則無此效果(Lejeune等人Soc.Neurosci.,2001年11月)。因此認為組合NK3
拮抗作用與NK1
拮抗作用應可有效對抗精神分裂症之正面與負面症狀。
抑鬱症為現代社會一種最常見情感障礙,其普及率高,且仍在增加中,尤其在年輕族群中。嚴重抑鬱症(MDD,DSM-IV)在生命期中之發生率估計為10-25 %女性及5-12%男性,其中約25%患者會在其生命期中復發MDD,發作期之間沒有完全恢復,並重覆發生心境惡劣障礙。抑鬱症與其他心智障礙之共同發病率高,特別在與藥物及酒精上癮之年輕族群中。由於抑鬱症主要影響18-44歲之族群,例如:最具生命力之族群,因此顯然成為個人、家庭及整個社會之負擔。
所有醫療可能性中,抗抑鬱劑顯然為最有效之療法。過去40年來,已發展出許多種抗抑鬱劑進入市面。儘管如此,目前仍無抗抑鬱劑可滿足理想藥物之所有標準(高度醫療與預防效力,快速開始作用,完全令人滿意之短期與長期安全性、藥物動力學簡單且有利)或不會以一種或其他方式限制其於所有抑鬱症患者族群與次族群中用途之副作用。
由於目前沒有針對抑鬱症原因之治療法,亦沒有急迫性,而且沒有一種抗抑鬱劑可對60-70%以上之患者有效;因此,應發展一種可避免現有藥物任何缺點之新穎抗抑鬱劑。
有數項發現顯示,SP涉及與壓力有關之焦慮症。在中樞注射SP時,會誘發類似傳統"迎戰或脫逃(fight or flight)"之心血管反應,係骨骼肌血管放鬆及腸系膜與腎臟血流減少所致之生理特徵。囓齒類在接受有毒害之刺激或壓力後,此心血管反應會伴隨出現行為反應(Culman and Unger,Can.J.Physiol.Phamacol.73:885-891(1995))。在小白鼠中樞投與NK1
促效劑與拮抗劑時,分別造成產生焦慮及解除焦慮之效果(Teixeira等人Ear.J.Phamacol.311:7-14(1996))。NK1
拮抗劑抑制SP(或電擊;Ballard 等人,Trends Pharmacol.Sci.17:255-259(2001))所誘發悸動之能力可能與此抗抑鬱劑/解焦慮劑相關,因為在沙鼠中,悸動扮演對同種生物之警訊或警告訊號。
NK1
受體廣泛分佈於腦之邊緣系統及懼怕處理途徑,包括杏仁核、海馬回、中隔、下視丘與中腦水管周圍灰質。此外,P物質會因應創傷或有毒害之刺激自中樞釋出,且與P物質有關之神經傳遞可能造成或涉及焦慮症、恐懼、及伴隨情感障礙如:抑鬱症與焦慮症出現之情緒障礙。P物質在獨特之腦區域中含量隨壓力刺激之變化即支持此觀點(Brodin等人,Neuropeptides 26:253-260(1994))。
於中樞注射P物質擬似物(促效劑)會誘發一系列防衛行為及腦血管變化,包括有條件之位置反感(conditioned place aversion)(Elliott,Exp.Brain.Res.73:354-356(1988))、加強聽覺驚嚇反應(Krase等人,Behav.Brain.Res.63:81-88(1994))、發聲困難、逃避行為(Kramer等人Science 281:1640-1645(1998))與在架高之十字迷宮上之焦慮(Aguiar and Brandao,Physiol.Behav.60:1183-1186(1996))。此等化合物並未修正活動籠中轉輪裝置或步行器上之運動表現與協調性。當投與已知之解焦慮劑與抗抑鬱劑藥物時,可向下調節P物質生合成(Brodin等人,Neuropeptides 26:253-260(1994);Shirayama等人Brain.Res.739:70-78(1996))。同樣地,在中樞投與NK1
促效劑誘發天竺鼠發聲之反應可被如:丙米(imipramine)與氟西汀(fluoxetine)、及L-733,060(一種NK1
拮抗劑)之抗抑鬱劑拮抗。此等研究提供之證據證實阻斷中樞NK1
受體即可能抑制心理壓力,其方式類似抗抑鬱劑與解焦慮劑(Rupniak and Kramer,Trends Pharmacol.Sci.20:1-12(1999)),但不會出現目前藥物之副作用。
噁心與嘔吐為癌症化療法最常見之痛苦副作用。結果會降低生活品質,及可能使得患者延遲或拒絕使用有治癒可能性之藥物(Kris等人,J.Clin.Oncol,3:1379-1384(1985))。嘔吐之發生、強度與型態依多種不同因素決定,如:化療劑、投藥劑量與途徑。典型地,在化療後第一段4小時期間開始早期或急性嘔吐,到了4小時至10小時之間達到高峰期,第12至24小時才下降。晚期嘔吐(在化療後24小時發生,並持續3-5天)最常出現在"高催吐性"化療劑藥物(依據Hesketh等人,J.Clin.OncoL 15:103(1997)為4與5級)。此等"高催吐性"抗癌治療(包括順鉑(cis-platinum))會誘發>98%的人發生嘔吐,及60-90%癌症患者發生晚期嘔吐。
化療法之動物模式如:順鉑誘發白鼬之嘔吐模式(Rudd與Naylor,Neuropharmacology 33:1607-1608(1994);Naylor與Rudd,Cancer.Surv.21:117-135(1996))已成功預期5-HT3
受體拮抗劑之臨床效力。雖然此發現已成功治療化療法及放射療法在癌症患者上造成之病痛,但5-HT3
拮抗劑(如:奧丹西龍(ondansetron)與格拉司瓊(granisetron)(不論單獨或併用地塞美松(dexamethasone))即可以有效控制急性嘔吐期(第一段24小時期),但對降低晚期嘔吐(>24小時)發展之效果不佳(De Mulder等人Annuals of Internal Medicine 113:834-840(1990);Roila,Oncology 50:163-167(1993))。儘管此等預防急性與晚期嘔吐之治療方法已為目前最有效之方法,但仍有50%患者蒙受晚期嘔吐與/或噁心之苦(Antiemetic Subcommittee,Annals Oncol.9:811-819(1998))。
與5-HT3
拮抗劑相反之NK1
拮抗劑(如:CP-99,994(Piedimonte等人,L.Pharmacol.Exp.Ther.266:270-273(1993)與亞皮丹(aprepitant)(亦稱為MK-869或L-754,030;Kramer等人,Science 281:1640-1645(1998);Rupniak and Kramer,Trends Pharmacol.Sci.20:1-12(1999))已顯示不僅可抑制順鉑在動物體內誘發之急性嘔吐,亦可抑制晚期嘔吐(Rudd等人,Br.J.Pharmacol.119:931-936(1996);Tattersall等人,Neuropharmacology 39:652-663(2000))。NK1
拮抗劑亦經證實,可在沒有併行療法下,降低人體之"晚期"嘔吐(Cocquyt等人,Eur.J.Cancer 37:835-842(2001);Navari等人,N.Engl.L.Med.340:190-195(1999))。此外,當併用地塞美松與5-HT3
拮抗劑時,NK1
拮抗劑(如:MK-869與CJ-11,974,亦稱為抑索普丹(Ezlopitant))亦顯示可在預防急性嘔吐上展現額外之效果(Campos等人,J.Clin.Oncol.19:1759-1767(2001);Hesketh等人,Clin.Oncol.17:338-343(1999))。
中樞神經激肽NK1
受體在調節嘔吐上扮演重要角色。NK1
拮抗劑可活性對抗多種嘔吐刺激(Watson等人,Br.J.Pharmacol.115:84-94(1995);Tattersall等人,Neuropharmacol.35:1121-1129(1996);Megens等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.1-14(2002))。此等化合物之作用被認為在阻斷孤束核之中樞NK1
-受體。除了NK1
拮抗作用外,CNS滲透作用即為此等化合物止吐活性之必要條件。咯派丁胺(Loperamide)誘發白鼬之嘔吐可用作篩選NK1
拮抗劑止吐活性之快速可靠之模式。已於已建立之白鼬模式中證實,可進一步評估其於治療順鉑所誘發急性與晚期嘔吐之醫療價值(Rudd等人,Br.J.Phamacol.119:931-936(1994))。此模式探討投與順鉑後之"急性"與"晚期"嘔吐,並已於其對5-HT3
受體拮抗劑,糖皮質激素(Sam等人,Eur.J.Pharmacol.417:231-237(2001))與其他藥物挑戰之敏感性證實其有效性。未來似乎沒有任何止吐劑會被臨床上所接受,除非可成功治療"急性"與"晚期"嘔吐。
內臟感覺係指所有來自內臟(心臟、肺、胃腸道、肝膽管道與泌尿道)之感覺,傳送至中樞神經系統後,產生有意識之感覺。經由結節狀神經節之迷走神經及經由背根神經節(DRG)之初級交感傳入神經及背角中二級神經元均為內臟感覺訊息傳送至腦幹及內臟新皮質傳導之原始途徑。內臟疼痛可能因新生瘤增生過程(例如:胰癌)、發炎(例如:膽囊炎、腹膜炎)、絕血與機械性阻塞(例如:尿道結石)。
與器官病變有關之內臟疼痛(內臟癌症所致)之主要治療法仍依賴鴉片劑。
近來之證據顯示,非器質性內臟病變,如:應激性腸部症候群(IBS)、非心臟引起之胸腔疼痛(NCCP)與慢性骨盆疼痛可能歸因於"內臟痛覺過敏"。後者之定義為生理性非疼痛內臟刺激(例如:腸擴張)因疼痛閥值降低而造成有意識之疼痛感受。內臟痛覺過敏可能反映發炎後永久性重新設定之閥值,使內臟感覺途徑中之神經元突觸之膜去極化。初期發炎可能發生在周邊(例如:感染性胃腸炎)或內臟感覺訊息整合位置(背角之神經性發炎)。SP與降血鈣素基因相關性肽(CGRP)已在神經性發炎中展現促炎神經肽之作用。
目前將內臟痛覺過敏視為治療官能性腸部疾病之藥物發展之主要目標,因為西方人口中有15至25%罹換官能性腸部疾病。其在醫療照護成本、醫藥處方成本及缺席率上構成嚴重社會-經濟問題。目前之治療選擇特別包括抗痙攣劑(IBS與NCCP)、促進蠕動劑(例如:用於便秘-IBS之特加索(tegasorod))、輕瀉劑(便秘-IBS)與洛普醯胺(loperamide)(下痢-IBS)。此等方法均沒有特別有效之效果,特別在治療疼痛上。低劑量之三環類抗抑鬱劑與SSRIs已用於治療疼痛顯著之IBS之內臟痛覺過敏,但這兩種化合物均會顯著影響結腸運動。進行中之此領域研究已判別出許多種分子目標物,可用於發展治療內臟痛覺過敏之藥物。其包括NK受體、CGRP受體、5-HT3
受體、麩胺酸鹽受體與κ-類鴉片受體。理想上,"內臟止痛藥化合物"應阻斷內臟傳至CNS之強化之感覺,不可影響胃腸道在推進蠕動活性、吸收及分泌之正常生理穩衡,與感覺。
已有證據證實速激肽與內臟傷害感受訊號之間之關連性。許多有關NK1
、NK2
與NK3
受體於內臟疼痛與內臟痛覺過敏中之角色之臨床前文獻指出,NK1
、NK2
與NK3
受體在不同發炎過度敏感屬齒類模式中出現矛盾之相關性。近來,Kamp等人,J.Pharmacol.Exp.Ther-299:105-113(2001)認為組合之神經激肽受體拮抗劑比選擇性神經激肽受體拮抗劑更具活性。P物質與NK1
、NK2
與NK3
受體在臨床之疼痛狀態下,包括內臟疼痛狀態下提高(Lee等人,Gastroenterol.118:A846(2000))。由於近來NK1
受體拮抗劑無法作為人類疼痛試驗之止痛劑(Goldstein等人,Clin.Pharm.Ther.67:419-426(2000)),因此拮抗劑之組合可能具有顯著之臨床效果。NK3
受體拮抗劑為抗痛覺過敏劑(Julia等人,Gastroenterol.116:1124-1131(1999));J.Pharmacol.EXp.Ther.299:105-113(2001))。近來,已證實脊柱位置之NK1
與NK3
受體(但非NK2
受體)涉及傷害感受與非傷害感受傳入訊號所媒介之內臟過度敏感(Gaudreau & Ploudre,Neurosci.Lett.351:59-62(2003)。組合NK1 - 2 - 3
拮抗活性因此代表用於發展內臟痛覺過敏新穎治療法之醫療目標。
已有相當多公開之臨床前文獻探討NK1
受體在內臟疼痛中之角色。在動物模式中,採用破壞NK1
受體之小白鼠與NK1
拮抗劑,已證實NK1
受體在痛覺過敏與內臟疼痛中之重要角色。NK1
受體與P物質之分佈在內臟疼痛中之角色大於身體疼痛中之角色。事實上,80%以上之內臟初級傳入神經包含P物質,而僅25%皮膚傳入神經包含P物質。NK1
受體亦涉及胃腸蠕動(Tonini等人,Gastroenterol.120:938-945(2001);Okano等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.298:559-564(2001))。由於NK1
拮抗劑在胃腸蠕動及傷害感受上之雙重角色,因此應有潛力減輕IBS患者之症狀。
急迫性尿失禁係由膀胱或括約肌過度反射("應激性膀胱")所引起。此過度反射作用與膀胱感覺傳入C-纖維過度激發,投射至脊柱有關。C-纖維過度激發之原因很多,但會在例如:膀胱感染及慢性膀胱壁擴張之後發生(例如:良性攝護腺肥大,BPH)。因此,其治療法應針對降低神經元過度激發性。在內臟滴注類香草醇(例如:辣椒素)可對已無法接受傳統抗膽鹼激導性藥物治療之頑抗性括約肌過度反射產生長期性有利效果。與動物試驗類似,類香草醇之效力係受神經毒性效應之媒介而作用在感覺神經末端。人類膀胱之內皮下感覺神經含有速激肽,會促進括約肌過度激發性。涉及此效應之NK受體為周邊NK2
受體與涉及程度較低之NK1
受體。後者據稱在脊柱階段影響膀胱之過度反射。因此,中樞作用性NK1
/周邊作用性NK2
拮抗劑較適於治療括約肌過度激發性。應注意,活化NK2
受體會提高Sertoli細胞之芳構酶活性。NK2
受體拮抗劑降低小白鼠血清中睪固酮含量,因此在治療BPH上具有重要性。
含有經六氫吡啶基或六氫吡基部份基團取代之六氫吡啶基部份基團之化合物已由Janssen Pharmaceutica N.V.藥廠公開於WO 97/24324(1997年7月10日)、WO 97/24350(1997年7月10日)與W0 97/24356(1997年7月10日),係用為P物質(神經激肽)拮抗劑。包含經取代之二氮雜-螺[4.5]癸烷-部份基團之化合物已由F.Hoffmann-La Roche AG藥廠公開於WO O1/94346(2001年12月13日),其係用為神經激肽受體拮抗劑。
本發明化合物與先前技藝已知化合物之結構差異在於本發明化合物均包括一個經二氮雜-螺[5.5]十一烷部份基團取代之六氫吡啶基部份基團,且其具有改良口服及中樞活性神經激肽拮抗劑效力之醫療價值,尤其用於治療與/或預防精神分裂症、嘔吐、焦慮症與抑鬱症、應激性腸部症候群(IBS)、生理時鐘紊亂、子癲前期、傷害感受、疼痛,特定言之內臟與神經病變性疼痛、胰炎、神經發炎、氣喘、COPD與排尿障礙如:尿失禁。
本發明係有關新穎之通式(I)之經取代之二氮雜-螺-[5.5]-十一烷衍生物
其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥,其中:R2
為Ar2
、Ar2
-烷基、二(Ar2
)烷基、Het1
或Het1
-烷基;X為一共價鍵或如式-O-、-S-或-NR3
-之二價基團;Q為O或NR3
;各R3
分別獨立為氫或烷基;R1
係選自:Ar1
、Ar1
-烷基與二(Ar1
)-烷基之群中;n為等於0、1或2之整數;m為等於1或2之整數,但其限制條件為若m為2時,則n為1;Z為一共價鍵或如式-CH2
-或>C(=O)之二價基團;j、k、p、q為分別獨立等於0、1、2、3或4之整數;但其限制條件為(j+k)與(p+q)分別等於4;T為位在N-原子之相對α-位置之=O,t為等於0或1之整數;各Alk分別獨立代表一共價鍵;具有1至6個碳原子之二價直鏈或分支,飽和或不飽和烴基;或具有3至6個碳原子之環狀飽和或不飽和烴基;各基團可視需要於一個或多個碳原子上經一個或多個苯基、鹵基、氰基、羥基、甲醯基與胺基取代;Y為一共價鍵或如式-C(=O)-、-SO2
-、>C=CH-R或>C=N-R之二價基團,其中R為H、CN或硝基;L係選自:氫、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧、烷氧基羰基、單-與二(烷基)胺基、單-與二(烷氧基羰基)胺基、單-與二(烷基羰基)胺基、單-與二(Ar3
)胺基、單-與二(Ar3
烷基)胺基、單-與二(Het2
)胺基、單-與二(Het2
烷基)胺基、烷基硫烷基、原冰片基、金剛烷基、三環十一烷基、Ar3
、Ar3
-氧、Ar3
羰基、Het2
、Het-氧、Het2
羰基與單-與二(Het2
羰基)胺基;Ar1
為苯基,其可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代:鹵基、烷基、氰基、胺基羰基與烷氧基;Ar2
為萘基或苯基,其分別可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代:鹵基、硝基、胺基、單-與二(烷基)胺基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基羰基與單-與二(烷基)胺基羰基;Ar3
為萘基或苯基,其可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代:烷氧基、烷基羰基胺基、甲磺醯基、Ar1
羰基氧烷基、Ar1
烷氧基羰基、Ar1
烷氧基烷基、烷基、鹵基、羥基、吡啶基、嗎啉基、吡咯基、吡咯啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、嗎啉基羰基、吡咯啶基羰基、胺基與氰基;Het1
為選自下列各物組成之群中之單環雜環基:吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基;或選自下列各物組成之群中之雙環雜環基:喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚滿基與色烯基;其中各單-與雙環雜環基可視需要於任一個原子上經一個或多個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代:鹵基、氧代基與烷基;Het2
為選自下列各物組成之群中之單環雜環基:吡咯啶基、二氫-2H-吡喃基、吡喃基、二茂基、咪唑啶基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、吡唑啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、六氫吡基、咪唑啶基、四氫呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、唑啶基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、1H-吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基與四唑基;或選自下列各物組成之群中之雙環雜環基:2,3-二氫-苯并[1,4]二 、八氫-苯并[1,4]二 、八雙環庚基、苯并六氫吡啶基、喹啉基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、色滿基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并唑基、苯并二茂基、苯并異唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基或苯并噻吩基;其中各單-與雙環狀雜環基可視需要於任一個原子上經一個或多個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代:Ar1
、Ar1
烷基、Ar1
烷氧基烷基、鹵基、羥基、烷基、六氫吡啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基、烷氧基、烷基羰基、Ar1
羰基、單-與二(烷基)胺基烷基、烷氧基烷基與烷氧基羰基;烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基;各烴基可視需要於一個或多個碳原子上經一個或多個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代:苯基、鹵基、三鹵甲基、胺基羰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、氰基、氧代基、羥基、甲醯基與胺基;及烯基為具有1至6個碳原子與一個或多個不飽和鍵之直鏈或分支不飽和烴基;或具有3至6個碳原子與一個或多個不飽和鍵之環狀不飽和烴基;各烴基可視需要於一個或多個碳原子上經一個或多個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代:苯基、鹵基、氰基、氧代基、羥基、甲醯基與胺基。
更特定言之,本發明係有關一種如通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥,其中:R2
為Ar2
、Ar2
-烷基或Het1
;X為一共價鍵;Q為O;R1
為Ar1
-烷基;n為等於1之整數;m為等於1之整數;Z為一共價鍵或如式-CH2
-或>C(=O)之二價基團;j、k、p、q為分別等於1、2或3之整數;但其限制條件為(j+k)與(p+q)等於4;t為等於0或1之整數;各Alk分別獨立代表一共價鍵;具有1至6個碳原子之二價直鏈或分支,飽和或不飽和烴基;或具有3至6個碳原子之環狀飽和或不飽和烴基;各基團可視需要經羥基取代;Y為一共價鍵或如式-C(=O)-或-SO2
-之二價基團;L係選自:氫、烷基、烯基、烷氧基、原冰片基、三環十一烷基、Ar3
、Ar3
-氧、Het2
與單-與二(Het2
羰基)胺基;Ar1
為苯基,其可視需要經2個鹵基取代;Ar2
為萘基或苯基,其分別可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代:鹵基、氰基、烷基與烷氧基;Ar3
為苯基,其可視需要經一個選自下列各物組成之群中之取代基取代:烷氧基、烷基羰基胺基、甲磺醯基、烷基、鹵基、吡咯基與氰基;Het1
為選自下列各物組成之群中之單環狀雜環基:吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基與吡基;或選自下列各物組成之群中之雙環狀雜環基:喹啉基與吲哚基;其中各單-與雙環狀雜環基可視需要於任一個原子上經一個或多個烷基取代;Het2
為選自下列各物組成之群中之單環狀雜環基:吡咯啶基、二氫-2H-吡喃基、吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑啶基、異唑基、噻二唑基、吡啶基、1H-吡啶基、吡基、嗒基與四唑基;或選自下列各物組成之群中之雙環狀雜環基:八雙環庚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并二茂基、苯并二唑基、苯并呋喃基或二氫異苯并呋喃基;其中各單-與雙環狀雜環基可視需要於任一個原子上經一個或多個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代:鹵基、烷基、氧代基與烷氧基羰基;烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基;各烴基可視需要於一個或多個碳原子上經一個或多個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代:三鹵甲基、胺基羰基、甲基、第三丁基與氰基;及烯基為具有3至6個碳原子與一個不飽和鍵之環狀不飽和烴基。
更特定言之,本發明係有關一種如通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥,其中該螺部份基團如下列化學式(f1)-(f9)之一,其中所有代號均如式(I)之定義,"a"代表式(I)之六氫吡啶基-部份基團,"b"代表式(I)之Alk-Y-Alk-L-部份基團:
更特定言之,本發明係有關一種如通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥,其中螺-部份基團如式(f1)(其中j、k、p與q等於2)、f2(其中j與k等於2,p等於1,q等於3)、與f12(其中j與q等於1,k與p等於3)。
更特定言之,本發明係有關一種如通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥,其中R1
為Ar1
甲基,且附接在2-位置或R1
為Ar1
,且附接在3-位置,例如:如下式(I)化合物之一,其中m與n等於1,Ar為未經取代之苯基。較佳者,Ar1
甲基為苯甲基。
更特定言之,本發明係有關一種如通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥,其中R2
-x-C(=Q)-部份基團為3,5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
更特定言之,本發明係有關一種如通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥,其中m與n等於1。
更特定言之,本發明係有關一種如通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥,其中Y為-C(=O)-。
更特定言之,本發明係有關一種如通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥,其中Alk為一共價鍵或-CH2
-。
更特定言之,本發明係有關一種如通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥,其中L為環丙基。
更特定言之,本發明係有關一種如通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥,其中該化合物為如本申請案中任一表1至7所示之編號132、100、92、93、3、4與119之化合物。
本申請案之架構中,烷基之定義為具有1至6個碳原子之單價直鏈或分支飽和烴基,例如:甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、己基;烷基之進一步定義為具有3至6個碳原子之單價環狀飽和烴基,例如:環丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基與環己基。烷基之定義亦包括可視需要於一個或多個碳原子上經一個或多個苯基、鹵基、氰基、氧代基、羥基、甲醯基與胺基取代之烷基,例如:羥基烷基,特定言之羥基甲基與羥基乙基與多鹵基烷基,特定言之二氟甲基與三氟甲基。
本申請案之架構中,烯基之定義為具有1至6個碳原子與一個或多個不飽和鍵之單價直鏈或分支不飽和烴基,例如:甲烯基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基丙烯基、1,1-二甲基乙烯基、戊烯基、己烯基;烯基之進一步定義為具有3至6個碳原子與一個或多個不飽和鍵之單價環狀不飽和烴基,例如:環丙烯基、甲基環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基與環己烯基。烯基之定義亦包括可視需要於一個或多個碳原子上經一個或多個苯基、鹵基、氰基、氧代基、羥基、甲醯基與胺基取代之烯基,例如:羥基烯基,特定言之羥基乙烯基與羥基乙基與多鹵烷基,特定言之二氟甲基與三氟甲基。
本申請案之架構中,鹵基通指氟、氯、溴與碘。
本申請案之架構中,"根據本發明化合物"意指通式(I)化合物,其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥。
本申請案之架構中,尤指式(I)中部份基團Alka
-Y-Alkb
中,當該部份基圍之二個或多個連續元素代表共價鍵時,則代表單一共價鍵。例如:當Alka
與Y均代表共價鍵且Alkb
為-CH2
-時,則部份基團Alka
-Y-Alkb
代表-CH2
-。同樣地,若Alka
、Y與Alkb
分別代表共價鍵,且L代表H時,則部份基圍Alka
-Y-Alkb
-L代表H。
醫藥上可接受之鹽之定義包括式(I)化合物可形成之醫療活性之無毒性酸加成鹽型。該等鹽型可由式(I)化合物之鹼型經適當酸處理製成,例如:無機酸,例如:氫鹵酸(特定言之鹽酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸與磷酸;有機酸,例如:乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸與雙羥萘酸。
含有酸性質子之式(I)化合物亦可經適當有機及無機鹼處理,轉化成其醫療活性之無毒性金屬或胺加成鹽型。適當鹼鹽型包括例如:銨鹽、鹼金屬與鹼土金屬鹽,特定言之鋰、鈉、鉀、鎂與鈣鹽,與有機鹼形成之鹽,例如:雙苯甲基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青黴素鹽類,及與胺基酸形成之鹽類,例如:精胺酸與離胺酸。
反之,該鹽型可經適當鹼或酸處理,轉化成游離型。
本申請案架構中所採用加成鹽術語亦包括式(I)化合物與其鹽可形成之溶合物。此等溶合物為例如:水合物與醇鹽。
式(I)化合物之N-氧化物型包括彼等式(I)中一個或多個氮原子被氧化成所謂之N-氧化物之化合物,特定言之,彼等式中一個或多個三級氮(例如:六氫吡基或六氫吡啶基之氮)為N-氧化之N-氧化物。此等N-氧化物很容易由習此相關技藝之人士不需採用高深技術即可製得,且由於此等為人體吸收時可氧化形成之代謝物,因此顯然可替代式(I)化合物。一般已知,氧化反應通常為涉及藥物代謝之第一個步驟(Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry,1977,p.70-75)。亦已知,化合物之代謝物型亦可替代化合物本身投與人體,其效果相同。
根據本發明化合物具有兩個可氧化之氮(三級胺部份基團)。因此極可能於人體代謝作用中形成N-氧化物。
式(I)化合物可依相關技藝已知轉化三價氮形成其N-氧化物型之方式轉化成相應之N-氧化物。該N-氧化反應通常由式(I)起始物與適當有機或無機過氧化物反應。適當無機過氧化物包括例如:過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物,例如:過氧化鈉、過氧化鉀;適當有機過氧化物可包括過氧酸,如,例如:苯甲過氧酸或鹵基取代之苯甲過氧酸(例如:3-氯苯甲過氧酸)、過氧烷酸(例如:過氧乙酸)、烷基氫過氧化物(例如:第三丁基氫過氧化物)。合適溶劑為例如:水、低碳數烷醇(例如:乙醇,等等)、烴類(例如:甲苯)、酮類(例如:2-丁酮)、鹵化烴類(例如:二氯甲烷),與此等溶劑之混合物。
上文所採用"立體化學異構型"之定義為式(I)化合物可能擁有之所有可能異構型。除非另有說明,否則化合物之化學式代表所有可能立體化學異構型之混合物,該混合物包含基本分子結構式之所有非對映異構物與對映異構物。更特定言之,立體中心可能呈R-或S-組態;兩價環狀(部份)飽和基圍上之取代基可呈順式-或反式-組態。包含雙鍵之化合物可在該雙鍵上呈E或Z-立體化學。式(I)化合物之立體化學異構型當然包含在本發明範圍內。
依據CAS命名法,當分子中出現兩個已知絕對組態之立體中心時,則(依據Cahn-Ingold-Prelog順序規則),以數字最小之對掌性中心(參考中心)指定為代號R或S。R*
與S*
分別代表未測定絕對組態之純光學活性立體中心。若採用"α"與"β"時:具有最小環編號之環系中不對稱碳原子上最高優先之取代基位置總是位在環系所決定平面之"α"位置上。環系中另一個不對稱碳原子上最高優先之取代基位置(式(I)化合物中之氫原子)相對於參考原子上最高優先之取代基位置,若與環系所決定之平面在同一側時,則稱為"α",若在環系所決定之平面之另一側時,則稱為"β"。
式(I)化合物與有些中間化合物之結構中具有至少兩個立體中心。
本發明亦包括根據本發明醫藥活性化合物之衍生化合物(通常稱為"前藥"),其可於活體內降解形成根據本發明化合物。前藥通常(但不一定)於目標受體之效力低於其所降解形成之化合物。當所需化合物之化性或物性使其很難投藥或無法有效投藥時,前藥即特別適用。例如:所需化合物可能難溶解,不容易運送通過黏膜表皮或在血漿中之半衰期太短。有關前藥之進一步討論可參見Stella,V.J.等人之"前藥學(Prodrugs)",Drug Delivery Systems,1985,pp.112-176,及Drugs
,1985,29,pp.455-473。
根據本發明醫藥活性化合物之前藥型通常為具有酯化或醯胺化之酸基團之式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型與其N-氧化物型。此等酯化之酸基團包括如式-COORx
基團,其中Rx
為C1 - 6
烷基、苯基、苯甲基或下列基團之一:
醯胺化基團包括如式-CONRy
Rz
基團,其中Ry
為H、C1 - 6
烷基、苯基或苯甲基,Rz
為-OH、H、C1 - 6
烷基、苯基或苯甲基。具有胺基之根據本發明化合物可使用酮或醛(如:甲醛)衍化,形成曼尼希鹼(Mannich base)。此鹼將依第一級動力學於水溶液中水解。
下文說明之製法中製備之式(I)化合物可能合成對映異構物之消旋混合物型式,可依相關技藝已知之解析方式互相分離。式(I)消旋化合物可與合適之對掌性酸反應,轉化成相應之非對映異構性鹽型。該非對映異構性鹽型可隨後藉由例如:選擇性結晶法或分段結晶法分離,然後使用鹼釋出對映異構物。另一種分離式(I)化合物之對映異構型之方法涉及採用對掌性固相進行之液相層析法。該純立體化學異構型亦可能衍生自適當起始物之相應純立體化學異構型,但其限制條件為該反應需依立體化學反應進行。若需要特定立體異構物時,該化合物最好依立體專一性製法製備。此等方法則適合使用純對映異構性起始物。
P物質與其他速激肽涉及多種生物反應,如:疼痛傳導(傷害感受)、神經發炎、平滑肌收縮、血漿蛋白質外滲、血管舒張、分泌、肥大細胞脫粒作用,及免疫系統之活化。許多疾病似乎因神經激肽受體,特定言之NK1
受體,被特定言之,如:胃腸道神經叢、無髓鞘初級感覺傳入神經元、交感與副交感神經元與非神經元細胞型之細胞過度釋出之P物質與其他神經激肽所活化引起(DN&P 8(1):5-23(1995)與Longmore J.等人,"Neurokinin Receptors"Pharmacological Reviews 46(4):551-599(1994))。
本發明化合物為神經激肽所媒介效應,特定言之彼等經由NK1
、NK2
與NK3
受體所媒介效應之強力抑制劑,因此可稱為神經激肽拮抗劑,尤其稱為P物質拮抗劑,因為其於下文將說明之活體外豬冠狀動脈中,可拮抗P物質所誘發之鬆弛作用。本發明化合物對人體、天竺鼠及沙鼠神經激肽受體之結合親和性可於活體外,使用3
H-P物質作為放射性配位體進行受體結合性試驗測定。該化合物亦於活體內展現P物質拮抗活性,例如:於天竺鼠體內拮抗P物質誘發之血漿外滲,或於白鼬體內拮抗藥物所誘發之嘔吐(Watson等人,Br.J.Pharmacol.115:84-94(1995))。
根據本發明化合物基於阻斷神經激肽受體,特定言之阻斷NK1
、NK2
與NK3
受體,而拮抗速激肽之作用,而拮抗P物質之作用,因此適用為醫藥,特定言之用於預防性及醫療性處理速激肽所媒介之病症。特定言之,根據本發明化合物適用為口服活性、中樞滲透之藥物,供預防性及醫療性處理速激肽所媒介之病症。
更特定言之,已由本文實驗一節中表10中發現,其中有些化合物具有組合之NK1
/NK2
拮抗活性、組合之NK1
/NK3
拮抗活性、組合之NK1
/NK2
/NK3
拮抗活性。因此,本發明係有關通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥於作為醫藥上之用途。
本發明亦有關以通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥於製造醫藥上之用途,供處理(預防性或醫療性或兩者)速激肽所媒介病症。
根據本發明化合物適用於處理CNS病變,特定言之抑鬱症、焦慮症、與壓力相關之障礙、睡眠障礙、認知障礙、人格異常、飲食異常、神經變性疾病、嗜癮障礙、情緒障礙、性功能障礙、內臟疼痛與其他CNS相關之病症;發炎;過敏性病變;嘔吐;胃腸病變,特定言之應激性腸部症候群(IBS);皮膚病變;血管痙攣疾病;纖維組織與膠原疾病;與免疫加強或壓抑有關之病變,及風濕病與體重控制。
特定言之,根據本發明化合物適用於治療或預防因多種原因造成之分裂情感性障礙
,包括燥狂型、抑鬱型、混合型分裂情感性障礙;類偏執狂型、錯亂型、緊張型、未分化型、與殘留型精神分裂症;類精神分裂症;分裂情感性障礙;妄想症;短暫型心理障礙;共通型心理障礙;藥物誘發之心理障礙;與未明確指明之心理障礙。
特定言之,根據本發明適用於治療或預防抑鬱症
,包括(但不限於)嚴重抑鬱症,包括兩極化抑鬱症;單極化抑鬱症;出現或不出現心理症狀、緊張症狀、憂鬱症狀、非典型症狀、或產後開始發作之單次或復發嚴重抑鬱發作,且若為復發時,則可能出現或不出現季節型態。"嚴重抑鬱症"術語中包括之其他情緒障礙包括早發或晚發型、出現或不出現非典型症狀之心境惡劣、I型兩極化障礙、II型兩極化障礙、循環性性格異常、復發短暫抑鬱症、混合情感障礙、神經質抑鬱症、創傷後壓力障礙與社交恐懼症;出現抑鬱情緒之早發或晚發性阿茲海默氏症型癡呆;出現抑鬱情緒之血管性癡呆;藥物誘發之情緒障礙,如:由酒精、安非他命、古柯鹼、致幻劑、吸入劑、類鴉片劑、苯環利定(phencyclidine)、鎮定劑、安眠藥、解焦慮劑與其他物質所誘發之情緒障礙;抑鬱型分裂情感性障礙;與出現抑鬱情緒之適應障礙。嚴重抑鬱症亦可能由一般醫學病症引起,包括(但不限於)心肌梗塞、糖尿病、流產或墮胎,等等。
特定言之,根據本發明化合物適用於治療或預防焦慮症
,包括(但不限於)恐慌發作;廣場恐懼症;沒有廣場恐懼症之恐慌障礙;沒有恐慌障礙病史之廣場恐懼症;特異性恐懼症;社交恐懼症;強迫觀念與強迫行為障礙;創傷後壓力障礙;急性壓力障礙;綜合焦慮症;因一般醫學病症引起之焦慮症;藥物誘發之焦慮症;及未明確指明之焦慮症。
特定言之,根據本發明適用於治療或預防合併出現抑鬱症與/或焦慮症之與壓力有關之障礙
,包括(但不限於)急性壓力反應;適應障礙,如:短暫抑鬱反應、延長抑鬱反應、混合焦慮症與抑鬱反應、出現其他情緒顯著紊亂之適應障礙、出現傳導顯著紊亂之適應障礙、混合出現情緒與傳導顯著紊亂之適應障礙、與出現其他特異性顯著症狀之適應障礙;與其他因嚴重壓力之反應。
特定言之,根據本發明化合物適用於治療或預防睡眠障礙
,包括(但不限於)嗜睡與/或深眠之初級睡眠障礙;失眠;睡眠呼吸暫停;發作性睡眠;生理時鐘異常;與其他心智障礙有關之睡眠障礙;因一般醫學病症引起之睡眠障礙;與藥物誘發之睡眠障礙。
特定言之,根據本發明化合物適用於治療或預防認知障礙
,包括(但不限於)癡呆;末明確指明之健忘障礙與認知障礙,尤指因變性疾病、損傷、創傷、感染、血管病變、毒素、缺氧、維生素缺乏或內分泌異常引起之癡呆;出現抑鬱情緒之早發或晚發性阿茲海默氏症型癡呆;與AIDS相關之癡呆或因酒精或其他原因引起之健忘障礙,如:維生素B1缺乏、因單純皰疹腦膜炎與其他緣腦膜炎引起之兩側顳葉傷害、因缺氧/低血糖/嚴重抽搐與手術繼發之神經元損失、退化性病變、血管病變或心室III之病變。此外,根據本發明化合物亦適用於為沒有認知與/或記憶缺陷之健康人類加強記憶與/或認知力。
特定言之,根據本發明化合物適用於治療或預防人格異常
,包括(但不限於)類偏執狂人格異常;精神分裂性人格異常;分裂型人格異常;反社會人格異常;邊緣人格異常;表演樣人格異常;自戀型人格異常;逃避型人格異常;依賴型人格異常;強迫觀念與強迫行為人格異常與未明確指明之人格異常。
特定言之,根據本發明化合物亦適用於治療或預防飲食異常
,包括精神性厭食症;非典型精神性厭食症;精神性貪食症;非典型精神性貪食症;與其他心理障礙有關之過度飲食;與其他心理障礙有關之嘔吐;及未明確指明之飲食異常。
特定言之,根據本發明化合物亦適用於治療或預防神經變性疾病
,包括(但不限於)阿茲海默氏症;亨丁頓氏舞蹈症;克氏-雅哥氏症(Creutzfeld-Jacob disease);皮克氏症(Pick's disease);脫髓鞘病變,如:多發性硬化與ALS;其他神經病變與神經痛;多發性硬化;肌萎縮性側索硬化;中風與頭部創傷。
特定言之,根據本發明化合物亦適用於治療或預防嗜癮障礙
,包括(但不限於)出現或不出現生理性依賴之藥物依賴或濫用,特定言之其中該藥物為酒精、安非他命、似安非他命物質、咖啡因、古柯鹼、致幻劑、吸入劑、尼古丁、類鴉片劑(如:大麻、海洛因與嗎啡)、苯環利定、似苯環利定化合物、鎮定劑-安眠藥、苯並二氮呯與/或其他物質,特別適合處理自上述藥物與酒精脫癮之發狂症。
特定言之,根據本發明化合物亦適用於治療或預防特別因酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯鹼、致幻劑、吸入劑、尼古丁、類鴉片劑、苯環利定、鎮定劑、安眠藥、解焦慮劑與其他物質引起之情緒障礙
。
特定言之,根據本發明化合物亦適用於治療或預防性功能障礙
,包括(但不限於)性慾障礙;性覺醒障礙;性高潮障礙;性疼痛障礙;因一般醫學病症引起之性功能障礙;藥物誘發之性功能障礙;及未明確指明之性功能障礙。
特定言之,根據本發明化合物亦適用於治療或預防疼痛
,包括(但不限於)創傷疼痛如:手術後疼痛;創傷撕脫疼痛如:臂叢;慢性疼痛如:關節炎疼痛,如出現在骨類風濕或乾癬性關節炎;神經病變性疼痛如:皰疹後神經痛、三叉神經痛、節段或脲間神經痛、纖維肌痛、灼痛、周邊神經病變、糖尿病性神經病變、化療誘發之神經病變、AIDS相關之神經病變、枕骨神經痛、膝狀神經痛、舌咽神經痛、反射交感神經營養障礙與幻想肢疼痛;多種不同型式之頭痛如:偏頭痛、急性或慢性緊張型頭痛、顳下頷疼痛、上頷竇疼痛與簇頭痛;牙痛;癌症疼痛;內臟疼痛;胃腸疼痛;神經壓迫性損害疼痛;運動傷害疼痛;痛經;經痛;腦膜炎;蜘蛛膜炎;骨骼肌肉疼痛;下背疼痛如:椎管狹窄、椎盤脫垂、坐骨神經痛、絞痛、僵直性脊椎炎;痛風;燒燙傷;瘢痕疼痛;搔癢;與丘腦疼痛如:中風後丘腦疼痛。
特定言之,根據本發明化合物亦適用於治療或預防下列其他CNS相關病症
:運動不能、運動不能僵直症候群、運動障礙及醫藥誘發之巴金森氏症、妥瑞特氏症候群(Gilles de la Tourette syndrome)與其症狀、震顫、舞蹈症、肌陣攣、抽搐與張力失常、注意力缺乏/過動異常(ADHD)、巴金森氏症、藥物誘發之巴金森氏症、腦炎後之巴金森氏症、漸進式核上麻痺、多重系統萎縮、皮質基底退化、巴金森氏症-ALS癡呆複合症與基底神經結鈣化、癡呆之行為紊亂與傳導障礙,及心智遲緩,包括不安與激動、椎體外運動障礙、唐氏症候群與靜坐恐怖症。
特定言之,根據本發明化合物亦適用於治療或預防發炎
,包括(但不限於)氣喘、流感、慢性支氣管炎與類風濕關節炎之炎症;胃腸道之炎症如:(但不限於)克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸部疾病與非類固醇消炎藥誘發之傷害;皮膚之炎症如:皰疹與濕疹;膀胱之炎症如:膀胱炎與緊迫性尿失禁;及眼睛與牙齒發炎,與胰炎,特定言之慢性與急性胰炎。
特定言之,根據本發明化合物適用於治療或預防過敏性病變
,包括(但不限於)皮膚之過敏病變如(但不限於):蕁麻疹;與呼吸道之過敏性病變如(但不限於)鼻炎。
特定言之,根據本發明化合物亦適用於治療或預防嘔吐
,亦即噁心、乾嘔與嘔吐,包括(但不限於)急性嘔吐、晚期嘔吐與早現嘔吐;因藥物誘發之嘔吐如:癌症化療劑如:烷化劑,例如:環磷醯胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)與苯丁酸氮芥;細胞毒性抗生素,例如:放線菌素、阿霉素、絲裂黴素-C與博萊黴素;抗代謝物,例如:阿糖胞苷、胺甲蝶呤與5-氟尿嘧啶;長春花植物鹼,例如:依托泊苷(etoposide)、長春花鹼與長春新鹼;與其他藥物如:順鉑、達卡巴肼(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)與羥基脲;與其組合;放射病;放射療法如:用於處理癌症;毒藥;毒素如:因代謝異常或感染(如:胃炎)引起之毒素,或在細菌或病毒胃腸感染時釋出之毒素;懷孕;前庭病變如:暈動症、眩暈、頭暈、梅爾氏症(Meniere's disease);手術後嘔吐病;胃腸阻塞;胃腸蠕動降低;內臟疼痛如:心肌梗塞或腹膜炎;偏頭痛;顱內壓力升高;顱內壓力下降(如:高山症);類鴉片劑止痛藥如:嗎啡;胃-食道回流疾病;胃酸過多;暴飲暴食;酸胃;胃痛;胃灼熱/回流;心灼熱如:發作性心灼熱、夜間心灼熱及飲食誘發之心灼熱;與消化不良。
特定言之,根據本發明化合物亦用於治療或預防胃腸病變
,包括(但不限於)應激性腸部症候群(IBS)、皮膚病變
如:乾癬、搔癢與曬傷;血管痙攣性疾病
如:絞痛、血管性頭痛與雷諾氏症(Reynaud's disease)、腦絕血如:蜘蛛膜下出血後之腦血管痙攣;纖維性與膠原疾病如
:硬皮病與嗜伊紅白血球性片吸蟲病;與免疫力加強或壓抑有關之病變
如:全身紅斑性狼瘡與風濕病如:纖維組織炎;咳嗽;與體重控制
,包括肥胖。
更特定言之,根據本發明化合物亦適用於製造醫藥,供治療與/或預防精神分裂症、嘔吐、焦慮症與抑鬱症、應激性腸部症候群(IBS)、生理時鐘紊亂、子癲前期、傷害感受、疼痛,特定言之內臟與神經病變性疼痛、胰炎、神經發炎、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)與排尿障礙如:尿失禁。
本發明亦有關一種治療與/或預防精神分裂症、嘔吐、焦慮症與抑鬱症、應激性腸部症候群(IBS)、生理時鐘紊亂、子癲前期、傷害感受、疼痛,特定言之內臟與神經病變性疼痛、胰炎、神經發炎、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)與排尿障礙如:尿失禁之方法,其包括對有此需要之人類投與有效量之根據本發明化合物,特定言之式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型、及其前藥。
本發明亦有關一種醫藥組合物,其包含醫藥上可接受之載劑及作為活性成分之醫療有效量之根據本發明化合物,特定言之式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型、及其前藥。
根據本發明化合物,特定言之式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型、及其前藥,或其任何次族群或組合可依投藥目的調配成多種不同醫藥劑型。適當組合物為通常可用於全身投藥之所有組合物。為了製備本發明之醫藥組合物,使用有效量之特定化合物,可視需要呈加成鹽型作為活性成分,與醫藥上可接受之載劑均勻混合,該載劑可呈多種不同形式,端賴所需投藥製劑型式而定。此等醫藥組合物特定言之可依需要呈適合經口、直腸、經皮膚投藥或非經腸式注射或吸入用之單位劑型。例如:製備口服劑型組合物時,任何常用之醫藥介質均可使用,如,例如:水、甘醇、油類、醇類,等等,可用於製備口服用液體製劑,如:懸浮液、糖漿、酏劑、乳液與溶液;或固態載劑如:澱粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑,等等,可用於製備散劑、丸劑、膠囊、與錠劑。由於錠劑與膠囊方便投藥,因此代表最有利之口服單位劑型,此時當然使用固態醫藥載劑。非經腸式組合物中之載劑通常包括無菌水,至少佔絕大部份,但亦可包含其他成份,例如:有助於溶解之成份。例如:可製備注射液,其中載劑則包括生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液,此時可使用適當液態載劑、懸浮劑,等等。亦包括臨用前方轉換成液體劑型之固體劑型製劑。適合經皮膚投藥之組合物中,載劑可視需要包含滲透加強劑及/或合適濕化劑,可視需要與任何性質之少量合適添加物組合,該添加物不可對皮膚引起顯著之不良效應。此等添加物可促進投藥至皮膚及/或可能有助於製備所需組合物。此等組合物可依多種方法投藥,例如:呈穿皮式貼布、滴劑、或油膏。
上述醫藥組合物特別有利於調配形成方便投藥且劑量均一之單位劑型。本文所使用之單位劑型指物理性分離之單位劑量,各單位包含經計算可產生所需醫療效果之預定量活性成分,與所需之醫藥載劑組合。此等單位劑型實例為錠劑(包括有畫線或有包衣之錠劑)、膠囊、丸劑、散劑包、扁囊片、栓劑、注射用溶液或懸浮液,等等,及其多重劑量組合。
由於根據本發明化合物為強效之口服用,主要為中樞活性之NK1
、NK1
/NK2
、NK1
/NK3
與NK1
/NK2
/NK3
拮抗劑,因此包含該化合物之口服醫藥組合物特別有用。
根據本發明化合物通常可依連續步驟製備,各該步驟係習此相關技藝之人士已知者。
式(Ia)最終化合物之合宜製法為由式(II)中間化合物與式(III)中間化合物進行還原性N-烷化反應。該還原性N-烷化反應可於反應惰性溶劑中如,例如:二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中,於適當還原劑如,例如:氫硼化物,例如:氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉或三乙醯氧基氫硼化鈉之存在下進行。若使用氫硼化物作為還原劑時,宜使用錯化物形成劑,如,例如:異丙醇鈦(IV),其說明於J.Org.Chem,1990,55,2552-2554。使用該錯化物形成劑亦可能改善順式/反式比例,使之偏向反式異構物。亦宜使用氫作為還原劑與合適之觸媒組合,如,例如:鈀/活性碳或鉑/活性碳。若使用氫作為還原劑時,宜添加脫水劑至反應混合物中,如,例如:第三丁醇鋁。為了防止反應物與反應產物中某些官能基進一步發生不期望之氫化反應時,亦宜添加適當之觸媒毒藥至反應混合物中,例如:噻吩或喹啉-硫。攪拌與可視需要加溫及/或加壓可能加快反應速率。
此製法及下列製法中,反應產物可自反應介質中單離出,且若需要時,可依據相關技藝已知之方式進一步純化,如,例如:萃取、結晶、磨製及層析。
式(Ib)最終化合物之合宜製法為由式(IV)中間化合物與式(III)中間化合物進行還原性N-烷化反應。該還原性N-烷化反應可於反應惰性溶劑中如,例如:二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中,於適當還原劑如,例如:氫硼化物,例如:氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉或三乙醯氧基氫硼化鈉之存在下進行。若使用氫硼化物作為還原劑時,宜使用錯化物形成劑,如,例如:異丙醇鈦(IV),其說明於J.Org.Chem,1990,55,2552-2554。亦宜使用氫作為還原劑與合適之觸媒組合,如,例如:鈀/活性碳或鉑/活性碳。若使用氫作為還原劑時,宜添加脫水劑至反應混合物中,如,例如:第三丁醇鋁。為了防止反應物與反應產物中某些官能基進一步發生不期望之氫化反應時,亦宜添加適當之觸媒毒藥至反應混合物中,例如:噻吩或喹啉-硫。攪拌與可視需要加溫及/或加壓可能加快反應速率。
式(Ic)最終化合物之合宜製法為由式(V)羧酸化合物與式(III)中間化合物反應。該反應可於反應惰性溶劑中如,例如:氯化烴,例如:二氯甲烷中,於適當鹼,如,例如:碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙基胺之存在下,及於活化劑之存在下,如,例如:DCC(二環己基碳化二亞胺)、CDI(羰基二咪唑)與EDCI(1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺.HC1)進行。攪拌可能加快反應速率。該反應宜在室溫至回流溫度之間之溫度範圍內進行。
特別有利製法為根據任一式(Ia)、(Ib)與(Ic)最終化合物之製法及根據前述反應圖之製法,其中由根據式(II)、(IV)或(V)化合物與式(III)化合物反應,其中Alk-Y-Alk-L-部份基團為苯甲基(式(XI)),因此產生式中Alk-Y-Alk-L-部份基團為苯甲基之化合物。該最終化合物具有醫藥活性,且可例如:使用氫作為還原劑,與合適之觸媒組合,如,例如:鈀/活性碳或鉑/活性碳,進行還原性氫化反應,轉化成根據式(I’)最終化合物,其中Alk-Y-Alk-L-部份基團為氫。所得根據本發明化合物可再依據相關技藝已知之轉形法,例如:醯化法與烷化法,轉化成其他根據本發明最終化合物。
特定言之,式(Id)最終化合物之製法可由最終式(I’)化合物與式(VI)中間化合物反應,其中W1
為適當脫離基,如,例如:鹵素,例如:氯或溴,或磺醯氧基脫離基,例如:甲磺醯氧基或苯磺醯氧基。該反應可於反應惰性溶劑中如,氯化烴(例如:二氯甲烷)或酮類(例如:甲基異丁基酮)中,於適當鹼如,例如:碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺之存在下進行。攪拌可能加快反應速率。該反應宜於室溫至回流溫度之間進行。
或者,式(Id)化合物之製法亦可由最終式(I’)化合物與式(VII)羧酸反應。該反應可於反應惰性溶劑中,如,例如:氯化烴(例如:二氯甲烷)中,於適當鹼如,例如:碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺之存在下,及於活化劑之存在下,如,例如:DCC(二環己基碳化二亞胺)、CDI(羰基二咪唑)與EDCI(1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺.HC1)進行。攪拌可能加快反應速率。該反應宜在室溫至回流溫度之間之溫度範圍內進行。
式(Ie)化合物之製法可由最終式(I’)化合物與式(VIII)中W2
為適當脫離基,如,例如:鹵素,例如:氯或溴,或磺醯氧基脫離基,例如:甲磺醯氧基或苯磺醯氧基之化合物進行烷化反應。該反應可於反應惰性溶劑中如,例如:氯化烴(例如:二氯甲烷)、醇類(例如:乙醇)、或酮類(例如:甲基異丁基酮)中,於適當鹼如,例如:碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺之存在下進行。攪拌可能加快反應速率。該反應宜於室溫至回流溫度之間進行。
式(If)化合物之製法可由最終式(I’)化合物與式(IX)中間化合物進行還原性N-烷化反應。該還原性N-烷化反應可於反應惰性溶劑中如,例如:二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中,於適當還原劑如,例如:氫硼化物,例如:氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉或三乙醯氧基氫硼化鈉之存在下進行。若使用氫硼化物作為還原劑時,宜使用錯化物形成劑,如,例如:異丙醇鈦(IV),其說明於J.Org.Chem,1990,55,2552-2554。亦宜使用氫作為還原劑與合適之觸媒組合,如,例如:鈀/活性碳或鉑/活性碳。若使用氫作為還原劑時,宜添加脫水劑至反應混合物中,如,例如:第三丁醇鋁。為了防止反應物與反應產物中某些官能基進一步發生不期望之氫化反應時,亦宜添加適當之觸媒毒藥至反應混合物中,例如:噻吩或喹啉-硫。攪拌與可視需要加溫及/或加壓可能加快反應速率。
如式(Ig)最終化合物製法官依Tetrahedron,1997,53,16463-16470;J.Am.Chem.Soc.1998,120,11798-11799或Tetrahedron Letters,2002,43,5965-5968說明之二羥硼酸曼尼希(Mannich)反應,由式(I')中間化合物與中間化合物(X)與(XI)反應製備,其中式(X)中Y為二價基團,如式-CH2
-或>C(=O),式(XI)中W3
為氫或烷基鏈。該二羥硼酸曼尼希反應可採用同爐反應法,由碳水化合物或其式(X)二聚體與式(XI)芳基二羥硼酸或芳基二羥硼酸酯,於反應惰性溶劑中,如,例如:二氯甲烷、乙醇或2,2,2-三氟乙醇或其混合物中反應。攪拌可能加快反應速率。該反應宜於室溫至回流溫度之間進行。
下列實例僅供說明,並未限制其範圍。
下文中,"RT"指室溫,"CDI"指1,1'-羰基二咪唑,"DIPE"指二異丙基醚,"MIK"指甲基異丁基酮,"BINAP"指[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[二苯基膦],"NMP"指1-甲基-2-吡咯啶酮,"Pd2
(dba)3
"指參(二亞苯甲基丙酮)-二鈀,"DMF"指N,N-二甲基甲醯胺,"EDCI"指1-乙基-3-(3-二甲基胺基-丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽,及"HOBT"指羥基苯并三唑。
添加Et3
N(0.55 mol)至含7-(苯基甲基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.5 mol)之甲苯(1500 ml)攪拌混合物中。以1小時時間添加3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基氯(0.5 mol)(放熱反應)。混合物於室溫下攪拌2小時後,靜置一個周末,以水(500 ml,2 x 250 ml)洗滌3次。分離有機層,脫水,過濾,蒸發溶劑。產量:245 g(100%)。取其中2克自石油醚中結晶,產生1 g中間化合物1(50 %)。
添加HCl cp(300 ml)至含中間化合物1(0.5 mol)之乙醇(300 ml)與水(300 ml)混合物中。反應混合物於60℃下攪拌20小時。濾出沉澱,研磨,於水中攪拌,濾出,以石油醚洗滌與乾燥。產量:192 g中間化合物2((+/-)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(苯基甲基)-4-六氫吡啶酮)(89.4 %)(R與S對映異構物混合物)。
採用Chiralpak(CHIRALPAK AS 100020 mm(DAICEL))進行對掌性管柱層析法(溶離液:己烷/2-丙醇70/30)分離中間化合物2,產生其光學異構物。收集兩種產物溶離份,分別蒸發溶劑。產生溶離份1:32.6 g中間化合物3(R),溶離份2:30.4 g中間化合物4(S)。
取含1-(苯基甲基)-4,4-六氫吡啶二乙酸鹽酸鹽(0.214 mol)與尿素(0.149 mol)之混合物於180℃下攪拌1小時。添加EtOH與飽和NaHCO3
。濾出沉澱,乾燥。蒸發EtOH。以CH2
Cl2
萃取混合物。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾,蒸發溶劑。殘質(20 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 99/1/0.1;20-45μm)。收集兩份溶離份,蒸發溶劑。產量:4.4 g中間化合物5。
於5℃下,分批添加LiAlH4
(0.463 mol)至THF(400 ml)中。分批添加中間化合物5(0.077 mol)。混合物於5℃下攪拌15分鐘後,回升至室溫,攪拌回流8小時。慢慢添加冷水。混合物經寅氏鹽過濾。寅氏鹽經CH2
Cl2
洗滌。濾液經CH2
Cl2
萃取。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾,蒸發溶劑。產量:13.7 g中間化合物6(72 %)。
反應於氮蒙氣下進行。取含(甲氧甲基)三苯基鏻化氯(0.0055 mol)與N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0083 mol)之無水THF p.a.(20 ml)混合物於-70℃下攪拌。滴加2.5 M BuLi/己烷(0.0055 mol)。再加2.5 M BuLi/己烷(2.2 ml)。使混合物回升至室溫。反應混合物於20℃下攪拌30分鐘。混合物再冷卻至-25℃。滴加含中間化合物3(依據A1.c製備)(0.005 mol)之一些無水THF p.a.溶液,反應混合物回升至室溫。反應混合物於室溫下攪拌一夜後,加水分解。蒸發有機溶劑,水性濃縮液經CH2
Cl2
萃取。分離有機層,脫水,過濾與蒸發溶劑。殘質經矽膠純化(溶離液:CH2
Cl2
)。收集所需溶離份,蒸發溶劑。產量:1.30 g中間化合物7(57 %)。
取含中間化合物7(0.0028 mol)之1.6N HCl(6 ml)與THF(6 ml)混合物於40℃下攪拌1小時。蒸發THF,水性濃縮液經CH2
Cl2
萃取。分離之有機層經Na2
CO3
水溶液洗滌,脫水,過濾與蒸發溶劑。產量:1.24 g中間化合物8(100 %,未再純化即用於下一個反應步驟)。
取含中間化合物8(0.0081 mol)之CH3
CN(p.a.)(20 ml)混合物於冰浴上攪拌,產生混合物(I)。取NaOCl2
(0.00975 mol)溶於水(20 ml)中,於<10℃下滴加至混合物(I)中。反應混合物於<10℃下攪拌2小時,於室溫下攪拌一夜。滴加NaOH(25 ml,10 %)至於室溫下之混合物中,反應混合物經DIPE洗滌(2次)。水層於<10℃下經HCl(10 %)酸化後,以CH2
Cl2
萃取。有機層脫水(MgSO4
)與過濾。蒸發溶劑,殘質自DIPE中結晶。產量:3.0 g中間化合物9(80 %)。
取含2-[(3,4-二氯苯基)甲基]-4-氧代基-1-六氫吡啶羧酸乙酯(0.3 mol)、1,2-乙二醇(1.5 mol)與4-甲基苯磺酸(2 g)之甲苯(750 ml)混合物使用水分離器攪拌回流68小時。蒸發溶劑。殘質分溶在水與甲苯之間。分離有機層,以水洗滌,脫水,過濾與蒸發溶劑。產量:113.5 g中間化合物10。
取含中間化合物10(依據A4.a製備)(0.1mol)與KOH(0.9 mol)之2-丙醇(500 ml)混合物攪拌回流一夜。蒸發溶劑。殘質溶於CH2
Cl2
後,以少量水洗滌。有機層脫水,過濾與蒸發溶劑。產量:33 g中間化合物11。
取中間化合物11(依據A4.b製備)(0.139 mol)溶於CH2
Cl2
(420 ml)中。滴加3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基氯(0.15 mol)。添加CH2
Cl2
(30 ml)。反應混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物經50 % NaOH、水洗滌後,脫水,過濾與蒸發溶劑。殘質經矽膠純化(溶離液梯度:CH2
Cl2
/CH3
OH,100/0至95/5)。收集產物溶離份,蒸發溶劑。殘質自DIPE中結晶,濾出與乾燥。產量:56.3 g溶離份1。蒸發濾液。殘質懸浮於石油醚中,濾出,乾燥。產量:9 g溶離份2。分離溶離份,經對掌性管柱層析法純化(AD,注射3 g;溶離液:庚烷/乙醇95/5)。收集兩份產物溶離份,蒸發溶劑。各殘質分別自DIPE中結晶,濾出及乾燥。產量:23.9 g中間化合物12與28.5 g中間化合物13。
取含中間化合物12(依據A4.c製備)(0.0424 mol)之HCl(6N)(230 ml)混合物攪拌與回流4小時後,反應混合物攪拌一夜,以CH2
Cl2
萃取。分離有機層,以水洗滌,脫水,蒸發溶劑。產量:20 g中間化合物14。
於氮蒙氣下,添加含乙酸乙酯(0.22 mol)之THF(200 ml)溶液至-78℃下之nBuLi 1.6M(0.178 mol)與二異丙基胺(0.1365 mol)之THF(100ml)溶液中。混合物攪拌30分鐘。於-78℃下,添加含
(依據Helvetica Chimica Acta,(1972),55(7),p2432-8之說明製備,其揭示內容已併入本文中))(0.105 mol)之THF(300 ml)溶液。混合物攪拌2小時。加水。混合物經EtOAc萃取。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾,蒸發溶劑。殘質(60 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液:環己烷/EtOAc 60/40)。收集純溶離份,蒸發溶劑。產量:9.8 g中間化合物15(25%)。
取含中間化合物15(0.026 mol)與LiCl(0.052 mol)之DMSO(100 ml)與水(10 ml)混合物於200℃下攪拌2小時。加水。混合物經EtOAc萃取。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾,蒸發溶劑。殘質(10 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液:環己烷/EtOAc 60/40;15-40μm)。收集純溶離份,蒸發溶劑。產量:6.7g中間化合物16(86%)。
取中間化合物16(0.022 mol)與NiRa(6.7 g)之CH3
OH(100ml)混合物於室溫與3巴壓力下氫化後,經寅式鹽過濾。濾液蒸發。殘質(7.5 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液梯度:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 98/2/0至85/15/1)。產量2.7 g(46 %)。
取含中間化合物17(0.0104 mol)與Pd/C(0.3 g)之CH3
OH(30ml)混合物於50℃與4巴壓力下氫化一夜後,經寅氏鹽過濾,以CH2
Cl2
洗滌寅氏鹽。濾液蒸發。產量:1.9 g中間化合物18(100%)。
取含中間化合物3(依據A1.c製備)(0.02 mol)、3-(苯基甲基)-3,9-二氮雜螺-[5.5]-十一烷(0.02 mol)與Ti(iPrO)4
(0.035 mol)之1,2-二氯乙烷(80 ml)混合物於50℃下攪拌一夜後,於氮蒙氣下回升至室溫。分批添加NaBH(OAc)3
(0.035 mol)。於室溫下攪拌混合物8小時,倒至冰上。添加10% K2
CO3
。混合物經寅氏鹽過濾,以CH2
Cl2
洗滌。濾液經CH2
Cl2
萃取。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾,蒸發溶劑。殘質(26 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液梯度:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 95/5/0.5至90/10/1;20-45μm)。收集三份溶離份,蒸發溶劑。產量:1.8 g最終化合物1(15 %)。
取含中間化合物3(依據A1.c製備)(0.033 mol)、3-(苯基甲基)-3,9-二氮雜螺-[5.5]-十一烷(0.033 mol)與Ti(iPrO)4
(0.036 mol)與Pd/C(1.5 g)之噻吩(1 ml)與甲醇(150 ml)混合物於50℃與5巴壓力下氫化18小時後,經寅氏鹽過濾。寅氏鹽經CH3
OH洗滌。蒸發濾液至乾。殘質溶於CH2
Cl2
中,添加10% K2
CO3
。混合物於室溫下攪拌30分鐘後,經寅氏鹽過濾。寅氏鹽經CH2
Cl2
洗滌。濾液經CH2
Cl2
萃取。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾與蒸發溶劑。殘質(20 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 94/6/0.5;20-45μm)。收集兩份溶離份,蒸發溶劑。殘質溶於iPrOH中,轉化成鹽酸鹽。濾出沉澱,乾燥。產量:3.5 g最終化合物5(14 %)(熔點:183℃)。
取含最終化合物1(依據B1.a製備)(0.001 mol)與Pd/C(0.1 g)之CH3
OH(6 ml)混合物於40℃與3巴壓力下氫化48小時後,經寅氏鹽過濾。寅氏鹽經CH3
OH/CH2
Cl2
洗滌。濾液蒸發。殘質(0.6 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液梯度:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 90/10/0.1至85/15/1;35-70μm)。收集純溶離份,蒸發溶劑。產量:0.3 g最終化合物2(58%)。
取含最終化合物2(依據B1.c製備)(0.0044 mol)、環丙烷羧酸(0.0052 mol)、EDCI(0.0052 mol)、HOBT(0.0058 mol)與Et3
N(0.0066 mol)之CH2
Cl2
(25 ml)混合物於室溫下攪拌24小時,倒至水中,以CH2
Cl2
萃取。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾,蒸發溶劑。殘質(3 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 95/5/0.2;15-40μm)。收集純溶離份,蒸發溶劑。殘質(l.8 g,64 %)自乙醚中結晶。濾出沉澱,與乾燥。產量:1.45 g最終化合物3(51%)(熔點:160℃)。
取含聚苯乙烯-碳化二亞胺(1 eq)之CH2
Cl2
(5 ml)混合物於5℃下攪拌冷卻。添加含酸(以此實例為例:α(羥基甲基)苯乙酸)(1.5 eq)之CH2
Cl2
(1 ml),於室溫下攪拌混合物30分鐘。添加含最終化合物2(依據B1.c製備)之CH2
Cl2
(2 ml)溶液,混合物於50℃下攪拌一夜。反應混合物過濾與蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(Kromasil 5μm,溶離液梯度:CH2
Cl2
100%至95/5 CH2
Cl2
/MeOH)。收集純溶離份,產生71%最終化合物4。
於室溫下分批添加2-噻吩磺醯氯(0.001 mol)至含最終化合物2(依據B1.c製備)(0.001 mol)與Et3
N(0.001 mol)之CH2
Cl2
(4 ml)溶液中。於室溫下攪拌混合物48小時。有機層經K2
CO3
10 %洗滌,脫水(MgSO4
),過濾與蒸發溶劑。殘質(0.45 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 97/3/0.1;15-40μm)。收集純溶離份,蒸發溶劑。取此溶離份溶於2-丙酮中,轉化成乙二酸鹽。濾出沉澱及乾燥。產量:0.28 g化合物92(46 %)(熔點:132℃)。
取含最終化合物2(依據B1.c製備)(0.176 mmol)、4-氰基苯磺醯氯(1.4 eq)與聚合物承載之嗎啉(1.5 eq)之CH2
Cl2
(2 ml)混合物於室溫下攪拌24小時。添加聚合物承載之參(2-胺基乙基)胺聚合物(1eq)。於室溫下攪拌24小時,過濾。殘質經矽膠管柱層析法純化(Kromasil 5μm,溶離液梯度:CH2
Cl2
100 %至95/5 CH2
Cl2
/MeOH)。收集純溶離份。產生54%最終化合物119。
取含最終化合物1(依據B1.c製備)(0.001 mol)、2-噻吩基二羥硼酸(0.01 mol)與乙醇醛二聚物(0.001 mol)之乙醇(5 ml)混合物於室溫下攪拌18小時。添加K2
CO3
10 %。以EtOAc萃取混合物。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾與蒸發溶劑。殘質(0.6 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH(95/5/0.1;10μm)。收集純溶離份,蒸發溶劑。產量:0.238 g最終化合物6(42 %)。
取含中間化合物14(依據A4.d製備)(0.0068 mol)、1,1-二甲基乙基-3,9-二氮雜螺-[5.5]-十一烷-3-羧酸酯(0.0075 mol)與異丙醇鈦(IV)(0.0115 mol)之1,2-二氯乙烷(50 ml)混合物於50℃下攪拌一夜。添加NaBH(OAc)3
(0.0115 mol)。混合物於50℃下攪拌1小時。添加K2
CO3
10 %與CH2
Cl2
。混合物經寅氏鹽過濾。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾與蒸發溶劑。殘質(6.3 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 97/3/0.1;15-40μm)。收集兩份溶離份,蒸發溶劑。產量:0.8 g最終化合物130(16 %)(熔點:80℃)。
取含最終化合物130(依據B7.a製備)(0.0011 mol)之HC1之i
PrOH(8 ml)溶液與i
PrOH(8 ml)之混合物於室溫下攪拌6小時。加水。混合物經K2
CO3
鹼化,以CH2
Cl2
萃取。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾與蒸發溶劑至乾。產量:0.6 g最終化合物129(86 %)。
取含中間化合物3(依據A1.c製備)(0.012 mol)、中間化合物18(依據A5.d製備)(0.011 mol)、異丙醇鈦(IV)(0.012 mol)與噻吩(0.6 g)之Pd/C(0.5 ml)與CH3
OH(100 ml)混合物於50℃與5巴壓力下氫化後,經寅氏鹽過濾。濾液蒸發。殘質溶於K2
CO3
10%與CH2
Cl2
中。混合物經寅氏鹽過濾。濾液經CH2
Cl2
萃取。分離有機層,脫水(MgSC)4),過濾與蒸發溶劑。殘質(6.6 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液:CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 93/7/0.5;15-40μm)。收集兩份溶離份,蒸發溶劑。產量:1.5 g(2R-順式)(24 %)與0.9 g(2R-反式)(14 %)。
於氮蒙氣與5℃下添加NaH(0.0007 mol)至含最終化合物191(0.0005 mol)之THF(2.5 ml)混合物中。混合物於50℃下攪拌30分鐘。添加含(溴甲基)環丙烷(0.0005 mol)之THF(2.5 ml)溶液。混合物於60℃下攪拌一夜。加水。以EtOAc萃取混合物。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾與蒸發溶劑。殘質(0.3 g)經矽膠管柱層析法純化(溶離液梯度:CH2
Cl2
100至CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH 90/10/0.5;5μm)。收集純溶離份,蒸發溶劑。產量:0.23 g最終化合物195(70 %)。
於氮蒙氣與5℃下添加NaH至含最終化合物191(依據B8.a製備)之THF溶液中。混合物攪拌30分鐘。添加1-金剛烷基溴甲基酮。混合物於60℃下攪拌一夜。產量:8%最終化合物204。
取含中間化合物3(依據Al.c製備)(0.028 mol)、(依據CAS 180-50-7,J.Med.Chem.1990,33,2270-2275之說明製備,其揭示內容已併入本文中)(0.028 mol)、異丙醇鈦(IV)(0.033 mol)與Pd/C(1.5 g)之CH3
OH(150 ml)混合物於50℃與3巴壓力下氫化18小時後,經寅氏鹽過濾。寅氏鹽經CH3
OH洗滌。蒸發濾液至乾。殘質溶於cch中。添加K2
CO3
10%。於室溫下攪拌混合物1小時後,過濾,經寅氏鹽過濾。濾液經CH2
Cl2
萃取。分離有機層,脫水(MgSO4
),過濾與蒸發溶劑。產量:16g最終化合物206(100%)。此產物未再純化即直接用於下一個反應步驟。
取含最終化合物206(依據B10製備)、3-呋喃羧酸,PL-DCC(1.2 eq)與Et3
N(1.5 eq)之THF混合物於密封瓶中,在100℃之微波爐(150 W)中攪拌15分鐘。產量:11%最終化合物212。
下列化合物係依據上述實例製備。
許多化合物係記錄熔點或LCMS數據。
若可能時,熔點(式其範固)係自Leica VMHB Koffler bank資料庫取桿。熔點未經校正。
HPLC梯度係由Waters Alliance HT 2795系統(Waters,Milford,MA),於室溫下提供。來自管柱之流出物分流至Waters 996光二極管排列(PDA)檢測器與附接電噴灑離子化來源之Waters-LCT質譜儀,以正離子化模式操作。逆相HPLC係於Kromasil C18管柱(5μm,4.6 x 150 mm)採用流速1毫升/分鐘進行。採用兩種移動相(移動相A:100% 6.5mM乙酸銨+0.2%甲酸;移動相B:100%乙腈)操作梯度條件,60 % A與40% B 1分鐘,於4分鐘內達到100% B,100% B 5分鐘,於3分鐘內達到60 % A與40% B,使用60 % A與40% B再平衡3分鐘)。
於1秒內,自100掃瞄至900,停留時間為0.1秒,取得質譜。毛細針頭電壓為3kV,溫度來源保持在100℃下。使用氮氣作為霧化氣體。正離子化模式之錐頭電壓為10V。採用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統取得數據。
採用放射性配位體結合技術,探討根據本發明化合物與多種不同神經遞質受體、離子通道及轉運子結合位置之交互作用。取來自組織均質液或細胞且表現所需受體或轉運子之膜與已標記放射活性之物質([3
H]-或[1 2 5
I]配位體)培養,以標記特定受體。使用已知會與放射性配位體競爭結合受體位置之無標記藥物(空白組)選擇性抑制受體之標記,以區分結合放射性配位體之專一性受體與非專一性膜標記。培養後,收集有標記之膜,以過量冷緩衝液潤洗,經快速抽吸過濾排除未結合之放射活性。於閃爍計數器上計算膜已結合之放射活性,其結果以每分鐘之計數(cpm)表示。
取化合物溶於DMSO中,由10- 1 0
至10- 5
M範圍內之10種濃度進行測試。
評估根據本發明化合物於CHO細胞中所表現選殖之人類h-NK1
受體中置換[3
H]-P物質、於Sf9細胞中所表現選殖之人類h-NK2
受體中置換[3
H]-48968、及於CHO細胞中所表現選殖之人類h-NK3
受體中置換[3
H]-SR-142801之能力。
根據本發明所有化合物對h-NK1
之受體結合數值(pIC5 0
)範圍均在10與6之間。
本試驗分析活體外功能性NK1
拮抗劑活性。測定細胞內Ca+ +
濃度時,使細胞於96孔(黑色周邊/透明底板)分析板(來自Costar公司)上生長2天,直到融合為止。在細胞中添加2μM含Fluo3之DMEM(含0.1% BSA與2.5 mM羧苯磺丙胺),於37℃下1小時。以克氏緩衝液(Krebs buffer)(140 mM NaCl、1 mM MgCl2
x 6H2
O、5 mM KCl、10 mM葡萄糖、5 mM HEPES;1.25 mM CaCl2
;pH 7.4)(含2.5mM羧苯磺丙胺與0.1% BSA)(Ca+ +
-緩衝液)洗滌3次。細胞於室溫下與一定濃度範圍內之拮抗劑預培養20分鐘。添加促效劑後,於螢光影像板讀數機(Fluorescence Image PlateReader(FLIPR來自Molecular Devices,Crawley,England))中測定Ca+ +
訊號。短暫之Ca+ +
-峰即視為相關訊號,依下文說明之方法分析相應分析孔中所得平均值。
採用GraphPad程式,利用電腦化曲線代入法,分析S-型劑量效應曲線。化合物之EC5 0
-值為展現最大效應之50%時之有效劑量。平均值曲線中,對最大效力之促效劑之效應已規度化成100%。採用非線性迴歸分析法計算拮抗劑效應之IC5 0
值。
幾種代表性化合物之訊號轉導試驗之pIC5 0
數據示於表10中。最後一欄表示(但不限於)該化合物之作用可能最合適。當然,由於有些神經激肽受體之數據未測定,但此等化合物顯然可能亦適用。
本文實例中採用"活性成分"(A.I.)係指式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、其N-氧化物型與其前藥。
取500克A.I.溶於60-80℃下之0.5升2-羥基丙酸與1.5升聚乙二醇中。冷卻至30-40℃後,添加35升聚乙二醇,混合物攪拌均勻後,添加1750克糖精鈉之2.5升純水溶液,攪拌添加2.5升可可香料與適量聚乙二醇至體積50升,形成包含10 mg/ml A.I.之口服液。所得之溶液填入合適容器中。
取9克4-羥基苯甲酸甲酯與1克4-羥基苯甲酸丙酯溶於4升沸騰之純水中。取3升此溶液中,先溶解10克2,3-二羥基丁二酸,然後溶解20克A.I.。後者溶液與前者剩餘溶液合併,添加12升1,2,3-丙三醇與3升山梨糖醇70%溶液。取40克糖精鈉溶於0.5升水中,添加2毫升覆盆子與2毫升醋栗香精。後者溶液與前者合併,加適量水至體積20升,形成每茶匙(5毫升)包含5毫克活性成分之口服液。所得之溶液填入合適容器中。
取含100g A.I.、570g乳糖與200g澱粉之混合物混合均勻後,與含5g十二烷基硫酸鈉及10g聚乙烯吡咯啶酮之約200ml水溶液濕化。濕粉末混合物經過篩、乾燥及再過篩一次。然後添加100g微晶纖維素與15g氫化植物油。全部混合均勻,壓成錠劑,產生10,000片錠劑,各含10mg活性成分。
添加含5克乙基纖維素之150毫升二氯甲烷溶液至含10克甲基纖維素之75毫升變性乙醇溶液中。然後添加75毫升二氯甲烷與2.5毫升1,2,3-丙三醇。取10克聚乙二醇熔化及溶解於75毫升二氯甲醇中。後者溶液加至前者溶液中,然後添加2.5克十八碳烷酸鎂、5克聚乙烯吡咯啶酮與30毫升濃縮色素懸浮液,全部均質化。於包覆設備中,以所得混合物包覆錠劑核心。
取1.8克4-羥基苯甲酸甲酯與0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶於約0.5升沸騰之注射用水中。冷卻至約50℃後,攪拌添加4克乳酸、0.05克丙二醇與4克A.I.。溶液冷卻至室溫,添加適量注射用水補充至1升,產生包含4 mg/ml A.I.之溶液。溶液經過濾除菌,填入無菌容器中。
Claims (12)
- 一種通式(I)化合物,
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中:R2 為Ar2 、Ar2 -烷基或Het1 ;X 為一共價鍵;Q 為O;R1 為Ar1 -烷基;Z 為一共價鍵或如式-CH2 -或>C(=O)之二價基團;t 為等於0或1之整數;各Alk分別獨立代表一共價鍵;具有1至6個碳原子之二價直鏈或分支,飽和或不飽和烴基;或具有3至6個碳原子之環狀飽和或不飽和烴基;各基團可視需要經羥基取代;Y 為一共價鍵或如式-C(=O)-或-SO2 -之二價基團;L 係選自:氫、烷基、烯基、烷氧基、原冰片基、 三環十一烷基、Ar3 、Ar3 -氧、Het2 與單-與二(Het2 羰基)胺基;Ar1 為苯基,其可視需要經2個鹵基取代;Ar2 為萘基或苯基,其分別可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列各基組成之群中之取代基取代:鹵基、氰基、烷基與烷氧基;Ar3 為苯基,其可視需要經一個選自下列各基組成之群中之取代基取代:烷氧基、烷基羰基胺基、甲磺醯基、烷基、鹵基、吡咯基與氰基;Het1 為選自下列各基組成之群中之單環狀雜環基:吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基與吡基;或選自下列各基組成之群中之雙環狀雜環基:喹啉基與吲哚基;其中各單-與雙環狀雜環基可視需要於任一個原子上經一個或多個烷基取代;Het2 為選自下列各基組成之群中之單環狀雜環基:吡咯啶基、二氫-2H-吡喃基、吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑啶基、異唑基、噻二唑基、吡啶基、1H-吡啶基、吡基、嗒基與四唑基;或選自下列各基組成之群中之雙環狀雜環基:八雙環庚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并二茂基、苯并二唑基、苯并呋喃基或二氫異苯并呋喃基;其中各單-與雙環狀雜環基 可視需要於任一個原子上經一個或多個分別獨立選自下列各基組成之群中之取代基取代:鹵基、烷基、氧代基與烷氧基羰基;烷基 為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基;各烴基可視需要於一個或多個碳原子上經一個或多個分別獨立選自下列各基組成之群中之取代基取代:三鹵甲基、胺基羰基、甲基、第三丁基與氰基;及烯基 為具有3至6個碳原子與一個不飽和鍵之環狀不飽和烴基,及其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、或其N-氧化物型。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其特徵在於R1 為Ar1 甲基,且附接在2-位置,或R1 為Ar1 ,且附接在3-位置,及其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、或其N-氧化物型。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其特徵在於R2 -X-C(=Q)-部份基團為3,5-二-(三氟甲基)苯基羰基,及其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、或其N-氧化物型。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其特徵在於Y為-C(=O)-,及其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、或其N-氧化物型。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其特徵在於Alk為一共價鍵或-CH2 -,及其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、或其N-氧化物型。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其特徵在於L為環丙基,及其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、或其N-氧化物型。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自由下列所組成群組之化合物:
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自由下列所組成群組之化合物:
- 根據申請專利範圍第1項之化合物,其係
- 一種醫藥組合物,其包含醫藥上可接受之載劑及作為活性成分之醫療有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物,其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、及其N-氧化物型。
- 一種製造根據申請專利範圍第11項之醫藥組合物之方法,其特徵在於由醫藥上可接受之載劑與醫療有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物,其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型、及其N-氧化物型均勻混合。
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