CN101553487A - 取代的3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇化合物和与其相关的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了取代的3－异丁基－9，10－二甲氧基－1，3，4，6，7，11b－六氢－2H－吡啶并[2，1－a]异喹啉－2－醇化合物，所述化合物是囊泡单胺转运体2(VMAT2)的抑制剂。本发明的化合物具有结构式(I)：其中R1如说明书所定义，包括其立体异构体、药物可接受的盐和溶剂化物。本发明还公开了包含与药物可接受的载体组合的本发明化合物的组合物，以及与在有需要的个体中的应用有关的方法。

Description

取代的3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇化合物和与其相关的方法
发明领域
本发明总体上涉及取代的3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇化合物、它们的制备并涉及通过对有需要的恒温动物给予这样的化合物而治疗疾病的方法。
发明背景
3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮也被称为丁苯那嗪(TBZ)，其被用作药物已有数十年。丁苯那嗪是通过囊泡单胺转运体-2(VMAT2)的儿茶酚胺摄取的有效可逆抑制剂(IC50＝3.2nM)(Scherman，et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1983)80：584-8)并且目前被用于治疗各种运动机能亢进性运动障碍。与TBZ相关的副作用包括镇静、抑郁、静坐不能和帕金森综合征。TBZ对VMAT2的抑制导致体内脑单胺的损耗(Pettibone，D.J.et al.，Eur.J.Pharmacol.(1984)102：431-6)。TBZ还在鼠脑中抑制突触前和突触后多巴胺受体(Login，I.S.，et al.，(1982)Ann.Neurology 12：257-62；Reches，et al，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1983)225：515-521)。TBZ的这种脱靶效应可以解释观察到的某些副作用。
TBZ含有两个手性中心并且是两种立体异构体的外消旋混合物，其在体内迅速而广泛地代谢成其还原形式3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇，也称为二氢丁苯那嗪(HTBZ)。HTBZ被认为作为四种单独的异构体存在：(±)α-HTBZ和(±)β-HTBZ。2R、3R、11bR或(+)α-HTBZ被相信是活性代谢物的绝对构型(Chirality 1997 9：59-62)。虽然丁苯那嗪能成功治疗运动机能亢进性运动障碍，其生物利用度很低而且易变。广泛的首过代谢使丁苯那嗪向人类的给药复杂化，并且在尿中仅检测到少量丁苯那嗪或没有检测到丁苯那嗪。
本领域亟需具有丁苯那嗪的有益性质而不使身体暴露于二氢丁苯那嗪的所有立体异构体的丁苯那嗪类似物。还亟需半衰期比丁苯那嗪长的丁苯那嗪类似物。本领域还亟需对VMAT2的选择性大于丁苯那嗪的丁苯那嗪类似物。本发明提供了使身体暴露于二氢丁苯那嗪的单一立体异构体、对VMAT2的选择性大于丁苯那嗪、半衰期比丁苯那嗪长并且可以在各患者之间的所需剂量上显示出较低的可变性的丁苯那嗪类似物。
发明概述
简而言之，本发明总体上涉及取代的3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇化合物、其单独的对映异构体、以及它们的制备方法和用途，并涉及含有其的药物组合物。更具体地，本发明的取代的3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇化合物具有以下通式(I)，并包括其立体异构体和药物可接受的盐和溶剂化物，其中R1的定义如下文所述。
Figure A20078003957900051
本发明的取代的3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇化合物可以应用于广泛的治疗用途，并且可以用于治疗包括运动机能亢进性运动障碍家族在内的各种疾病。此外，这些化合物可以被证实在与囊泡单胺转运体2(VMAT2)的抑制相关的其它疾病情形或疾病状态的治疗中是有用的。
本发明的方法包括将有效量的取代的3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇对需要其的哺乳动物给药，优选以药物组合物的形式给药。因此，在进一步的实施方案中，公开了含有一种或多种与药物可接受的载体和/或稀释剂组合的本发明的取代的3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇化合物的药物组合物。
参考以下详细描述，本发明的这些以及其它方面是显而易见的。为此，本发明给出了各种参考文献，其更详细地描述某些背景信息、方法、化合物和/或组合物，本发明将其中每一篇都全部引入作为参考。
附图简要说明
图1a、1b和1c包括显示丁苯那嗪、化合物2-1和化合物3-1在人类肝细胞中向它们各自代谢物转化的三张图表。
图2a-2f包括显示化合物3-1和2-1在大鼠、狗和人类肝微粒体中的稳定性曲线的六张图表。
图3a-3d包括显示化合物2-1和3-1在狗和大鼠中以及化合物1d.1在大鼠中的药物动力学性质的四张图表。
发明详述
如上所述，本发明总体上涉及取代的3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇化合物。本发明的化合物具有以下通式(I)及其立体异构体、药物可接受的盐和溶剂化物，
Figure A20078003957900061
其中：
R1是
a)-C(＝O)-O-烃基；或
b)-C(＝O)-C1-6亚烃基-NH2，
其中所述C1-6亚烃基任选地被选自如下的基团取代：-NH-C(＝NH)NH2、-CO2H、-CO2Me、-SH、-C(O)NH2、-NH2、-SCH3、苯基、-OH、4-羟基-苯基、咪唑基和吲哚基。
本文使用的以上术语具有下列含义：
“烃基”指含有1至10个碳原子的直链或支链、非环状或环状、不饱和或饱和脂肪烃，而术语“C1-4烃基”的含义与烃基相同但是含有1至4个碳原子。“C1-6烃基”的含义与烃基相同但是含有1至6个碳原子。代表性的饱和直链烃基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等等；而饱和的支链烃基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等等。代表性的饱和环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基，-CH2-环丁基，-CH2-环戊基，-CH2-环己基等等；而不饱和的环烃基包括环戊烯基和环己烯基等等。环烃基包括诸如萘烷和金刚烷基的二同素环和多同素环。不饱和烃基在相邻的碳原子之间含有至少一个双键或三键(分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性的直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等等；而代表性的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等等。
“C1-6亚烃基”指从相同或不同的碳原子上脱除了两个氢原子的二价C1-6烃基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-等等。
“氨基酸残基”指没有α-羧基基团的羟基的氨基酸结构。例如丙氨酸残基是-C(＝O)-CH(NH2)CH3。
在一实施方案中，结构式(I)的R1是如结构式(II)所示的-C(＝O)O-烃基，并且在另一实施方案中，结构式(I)的R1是如结构式(III)所示的-C(＝O)-C1-6亚烃基-NH2。
Figure A20078003957900081
在一实施方案中，结构式(III)的-C1-6亚烃基-NH2是如结构式(IV)所示的(S)-1-氨基-2-甲基-丙-1-基。结构式(V)显示结构式(I)的实施方案，其中R1是-C(＝O)-C1-6亚烃基-NH2并且C1-6亚烃基被-COOH取代。
Figure A20078003957900082
在另一实施方案中，结构式(I)的R1是如结构式(VI)所示的氨基酸残基。结构式(VII)显示结构式(VI)的实施方案，其中氨基酸残基是缬氨酸。
Figure A20078003957900083
在一实施方案中，本发明的化合物可以作为外消旋混合物、作为非对映异构体对或作为单独的对映体或对映体混合物存在。结构式(VIII)显示本发明的取代的3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇化合物的环编号方式。立构中心位于该环系统的2、3和11b位置。本发明的化合物包括2R，3R，11bR构型以及2R，3R，11bS、2R，3S，11bR、2S，3R，11bR、2R，3S，11bS、2S，3R，11bS、2S，3S，11bR和2S，3S，11bS。2R，3R，11bR和2S，3S，11bS对映体分别如结构式(IX)和(X)所示。
Figure A20078003957900091
可以通过公知的有机合成技术制备本发明的化合物，这些技术包括实施例中有更详细描述的方法。总体来讲，上述结构式(I)的化合物可以通过以下的反应方案制备，其中除非另有说明，所有取代基如上文所定义。
反应方案1
Figure A20078003957900092
用硼氢化物还原剂还原R，R和S，S丁苯那嗪的外消旋混合物得到二氢丁苯那嗪a。当还原剂是三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)时，主要产生2S、3R、11bR和2R、3S、11bS异构体。硼氢化钠的使用导致产生所有4种立体异构体的混合物。其余的立体异构体可以如下进行合成：取任一或全部之前产生的立体异构体并使它们与诸如五氯化磷的脱水剂反应形成不饱和化合物，然后通过例如使用硼烷-THF的硼氢化反应方法将所述不饱和化合物立体选择性地再水合以形成硼烷配合物，用过氧化氢将所述硼烷配合物氧化成适当的二氢丁苯那嗪(Clarkeet al，WO2005077946)。能够进一步通过手性色谱将该外消旋产物分离成单独的对映体。
反应方案2
Figure A20078003957900101
氯甲酸酯中间体c可以通过用光气或三光气处理a产生。在诸如DMAP的碱的存在下用醇处理c产生碳酸酯产物d。或者，能够通过在DMAP催化下用焦碳酸酯处理醇a直接产生碳酸酯d。
反应方案3
Figure A20078003957900102
在二甲基甲酰胺和二氯甲烷中用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和二甲氨基吡啶(DMAP)使二氢丁苯那嗪a与BOC保护的氨基酸缩合，然后用例如50/50三氟乙酸/二氯甲烷溶液使BOC官能团脱保护得到e。或者，可以用DCC(1，3-二环己基碳二亚胺)使二氢丁苯那嗪a与CBZ-保护的氨基酸缩合，然后通过在适当条件下氢化使CBZ官能团脱保护。
本发明的化合物对VMAT2的选择性大于丁苯那嗪。因此，它们可以提供丁苯那嗪的期望性质而没有所有不期望的副作用。另外，如图3a-3d所示，本发明的某些化合物，例如化合物2-1，出乎意料地提供比丁苯那嗪长的作用持续时间。这可能是特别有利的，因为它可以允许每日所需给药次数少于丁苯那嗪的给药方案。例如，丁苯那嗪通常每天给药2至3次，而本发明的某些化合物，例如化合物2-1，可以在每天仅给药一次时是治疗有效的。因此，由于这些化合物出乎意料地提供的较长作用持续时间，可以实现每天仅给药一次。
本发明的化合物包括以下酯：
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯
本发明的化合物包括以下碳酸酯：
碳酸乙酯3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯；
碳酸丁酯3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯；
碳酸戊酯3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯；
碳酸异丁酯3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯；
碳酸仲丁酯3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯；
碳酸3-甲基-丁酯3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯；和
碳酸叔丁酯3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯。
本发明的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。或者，本发明的化合物可以以酸或碱加成盐的形式使用。可以用本领域公知的方法并可从有机酸和无机酸制备本发明的游离氨基化合物的酸加成盐。适合的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱加成盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子及其取代的衍生物(例如二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵等等)的有机和无机阳离子形成的盐。因此，结构式(I)的术语“药物可接受的盐”旨在包括任何和所有可接受的盐形式。
对于立体异构体，结构式(I)的化合物可具有手性中心，并能以外消旋体、外消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有这样的异构体形式，包括其混合物，均包括在本发明之内。此外，结构式(I)的化合物的某些晶形可以多形体的形式存在，其也包括在本发明中。此外，一些所述结构式(I)的化合物也可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也类似地包括在本发明的范围之内。
如上所述，本发明的化合物及其盐可以通过抑制人类单胺转运蛋白同种型2(VMAT2)而减少中枢神经系统中单胺的供给。这样，这些化合物及其盐可以应用于广泛的治疗应用，并且可以用于治疗由人类单胺转运蛋白同种型2的抑制引起的或与该抑制相关的各种病症。这些病症包括运动机能亢进性障碍。
在一实施方案中，本发明的化合物可以治疗的疾病状态包括但不限于诸如亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、图雷特综合征和抽搐的运动机能亢进性障碍。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物及其盐可以在哺乳动物体内水解成可以抑制人类单胺转运蛋白同种型2的化合物。这样，这些化合物及其盐还可以用于改变哺乳动物中代谢物的体内属性，如最大浓度或作用持续时间。
在本发明的另一实施方案中，公开了含有一种或多种单胺再摄取抑制剂的药物组合物。为了给药的目的，可以将本发明的化合物配制成药物组合物。本发明的药物组合物包含本发明的单胺再摄取抑制剂和药物可接受的载体和/或稀释剂。VMAT2抑制剂在组合物中以治疗具体疾病的有效量——即足以减少中枢神经系统中单胺供给的量存在，并优选具有患者可接受的毒性。本领域技术人员能够容易地确定适当的浓度和剂量。
本领域技术人员熟悉药物可接受的载体和/或稀释剂。对配制成液态溶液剂的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，并可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常用添加剂。还能够将所述组合物配制成丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，其除VMAT2抑制剂外，还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂以及润滑剂。本领域技术人员可以以适合的方式，并根据诸如Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA 1990中公开的一般接受的实践，进一步配制该VMAT2抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗中枢或外周神经系统的病症的方法。这样的方法包括将本发明化合物以足以治疗所述疾病状态的量对恒温动物给药。本文中，“治疗”包括预防性给药。这样的方法包括本发明VMAT2抑制剂的全身给药，优选以如上讨论的药物组合物形式给药。本文所用的全身给药包括口服和肠胃外给药方法。对于口服给药，适合的药物组合物包括散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂，以及液体剂、糖浆剂、悬浮剂和乳剂。这些组合物还可以包括调味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂和乳化剂，以及其它药物可接受的添加剂。对于肠胃外给药，能够将本发明化合物制备成水性注射液，其除VMAT2抑制剂外，还含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和其它通常在这样的溶液剂中使用的添加剂。
实施例
用于分析样品的HPLC方法
保留时间，tR，分钟
分析HPLC-MS方法1
平台：Agilent 1100系列：装有自动进样器、UV检测器(220nM和254nM)、MS检测器(APCI)；
HPLC柱：Phenomenex Synergi-Max RP 80A，2.0×50mm柱；
HPLC梯度：1.0mL/分钟，2.5分钟内从10％乙腈水溶液至90％乙腈水溶液，保持90％1分钟。乙腈和水都含有0.025％TFA。
分析HPLC-MS方法2
平台：Agilent 1100系列：装有自动进样器、UV检测器(220nM和254nM)、MS检测器(APCI)；
HPLC柱：Phenomenex Synergi-Max RP 80A，2.0×50mm柱；
HPLC梯度：1.0mL/分钟，13.5分钟内从5％乙腈水溶液至95％乙腈水溶液，保持95％2分钟。乙腈和水都含有0.025％TFA。
分析HPLC-MS方法3
平台：Gilson 215自动进样器，保持在30℃的Dionex恒温柱箱TCC-100，Dionex PDA-100二极管阵列检测器(220nm和254nm)，Dionex P680 HPLC泵，Thermo Finnigan MSQ单重四级杆质谱仪(APCI)
HPLC柱：Phenomenex Gemini 5μC18 110A，4.6×150mm
HPLC梯度：2.5mL/min，9.86分钟内从5％乙腈水溶液至90％乙腈水溶液，0.1分钟内从90％乙腈水溶液至95％乙腈水溶液，保持95％1.19分钟。乙腈和水都含有0.04％NH4OH。
分析HPLC-MS方法4
平台：Gilson 215自动进样器，保持在30℃的Dionex恒温柱箱TCC-100，Dionex PDA-100二极管阵列检测器(220nm和254nm)，Dionex P680 HPLC泵，Thermo Finnigan MSQ单重四级杆质谱仪(APCI)
HPLC柱：Phenomenex Gemini 5μC18 110A，3.0×150mm
HPLC梯度：1.5mL/min，9.86分钟内从5％乙腈水溶液至90％乙腈水溶液，0.1分钟内从90％乙腈水溶液至95％乙腈水溶液，保持95％1.19分钟。乙腈和水都含有0.04％NH4OH
用于手性分离方法1的手性超临界流体色谱
平台：来自Autochem的Berger Multigram II SFC系统
柱：Chiralcel OD-H，2.1×25cm，SFC柱
改性剂：20％甲醇
流速：60mL/min
压力：100bar
箱温：35℃
加载：约14mg/进样(甲醇)
用于手性分离方法2的手性超临界流体色谱
平台：来自Autochem的Berger Multigram II SFC系统
柱：chiralpak AS-H，2.1×25cm，SFC柱
改性剂：20％甲醇
流速：60mL/min
压力：100bar
箱温：35℃
加载：40mg/进样(MeOH)
用于手性分离方法3的手性超临界流体色谱
柱：Chiralpak IA，2.1×25cm，SFC柱
改性剂：28％(甲醇/丙酮＝7∶3)
流速：55mL/min
压力：100bar
箱温：35℃
加载：50mg/进样
将样品溶于1∶1的甲醇/丙酮混合物中。最终浓度为50mg/mL。
实施例1
(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇((2R，3R，11bR)-二氢丁苯那嗪)
步骤1A：3-二甲氨基甲基-5-甲基-己-2-酮
将二甲胺盐酸盐(90g，1.1mol)、5-甲基-2-己酮(450mL，3.3mol)和多聚甲醛(50g，1.7mol)悬浮于MeOH(80mL)中并添加浓HCl(200μL)。将反应混合物加热至80℃，保持12小时。将该混合物冷却至室温并添加10％NaOH至碱性。用Et2O(100mL，2次)萃取全部混合物。有机层用MgSO4干燥并浓缩。经快速柱色谱(0.5∶9.5 MeOH∶CH2Cl2)分离粗反应混合物，得到30g(175mmol)3-二甲氨基甲基-5-甲基-己-2-酮1a，收率为16％。
步骤1B：3-二甲氨基甲基-5-甲基-己-2-酮甲碘化物
向圆底烧瓶中添加3-二甲氨基甲基-5-甲基-己-2-酮1a(30g，175mmol)和EtOAc(300mL)，然后添加甲基碘化物(22mL，351mmol)。将混合物搅拌过夜，形成白色沉淀。过滤该沉淀，用Et2O(150mL，3次)洗涤并干燥，得到3-二甲氨基甲基-5-甲基-己-2-酮甲碘化物1b(44.9g，收率81％)的蓬松白色固体。
步骤1C：丁苯那嗪
向圆底烧瓶中添加6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(13g，67.8mmol)、3-二甲氨基甲基-5-甲基-己-2-酮甲碘化物1b(26g，81.4mmol)和EtOH(130mL)。将悬浮液加热至80℃过夜。将反应混合物冷却至室温并加水(200mL)形成沉淀。真空下除去EtOH并添加CH2Cl2(400mL)。向混合物中添加10％NaOH溶液至碱性。然后用CH2Cl2(250mL)萃取水层3次。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。粗反应混合物经快速柱色谱(0.5∶9.5丙酮∶CH2Cl2)纯化并进一步从EtOAc和己烷中重结晶，得到16.1g(51mmol)(3S，11bS)和(3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮1c(丁苯那嗪，TBZ)的外消旋混合物，收率为75％。在100bar和35℃下使用Chiralpak AD-H柱与2.5mL/min的加0.5％DMEA的15％CAN/MeOH通过SFC分离丁苯那嗪的对映体，得到4.3g(3R，11bR)-丁苯那嗪1c.1和4.3g(3S，11bS)-丁苯那嗪1c.2。
(3R，11bR)-丁苯那嗪1c.1：MS计算值：(317)；实测值318.7(M+H)。
(3S，11bS)-丁苯那嗪1c.2：MS计算值：(317)；实测值318.7(M+H)。
步骤1D：(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H- 吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇
将(3R，11bR)-丁苯那嗪1c.1(2g，6.3mmol)溶于EtOH(70mL)中并冷却至0℃。然后在0℃下分批添加硼氢化钠(261mg，6.9mmol)。30分钟后反应完成并用饱和NH4Cl(4mL)萃灭。过滤所形成的白色沉淀并用EtOH(5mL，2次)洗涤。真空下除去EtOH并用CH2Cl2(50mL)萃取水层3次。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。粗产物经快速柱色谱(0.5∶9.5丙酮∶CH2Cl2)纯化，得到1.6g(5mmol)(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇((2R，3R，11bR)-二氢丁苯那嗪)1d.1和410mg(1.3mmol)(2S，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇((2S，3R，11bR)-二氢丁苯那嗪)1d.2。
(2R，3R，11bR)-二氢丁苯那嗪1d.1：MS计算值：(319)；实测值320.3(M+H)。
(2S，3R，11bR)-二氢丁苯那嗪1d.2：MS计算值：(319)；实测值320.3(M+H)。
实施例2
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯
步骤2A：(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基 -1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯2-1
将(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇1d.1(200mg，0.63mmol)溶于3mL无水CH2Cl2中，添加DMAP(75.0mg，0.63mmol)和Cbz-L-缬氨酸(190mg，0.75mmol)并搅拌该混合物5min。添加DCC(155mg，0.75mmol)并立即形成白色沉淀。将该混合物搅拌过夜然后过滤并浓缩。经快速柱色谱(0.2∶9.8，MeOH∶CH2Cl2)纯化定量地得到360mg(0.63mmol)2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯2a，其为浅黄色固体。将化合物2a(163mg，0.29mmol)溶于MeOH(10mL)，添加Pd/C并用H2吹扫该混合物。搅拌该混合物过夜，过滤通过硅藻土并浓缩。经快速柱色谱(0.5∶9.5，MeOH∶CH2Cl2)纯化，得到105mg(0.25mmol)(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯2-1，收率为85％。MS计算值：(419)；实测值419.3(M+H)
使用不同氨基酸通过相同方法合成的其它化合物包括：
(R)-2-氨基-4-甲基-戊酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯2-2。MS计算值：(433)；实测值433.4(M+H)
(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯2-3。MS计算值：(433)；实测值433.4(M+H)
(S)-2-氨基-琥珀酸1-((2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)酯4-甲基酯2-4。MS计算值：(449)；实测值449.3(M+H)
2-氨基-2-甲基-丙酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯2-5。MS计算值：(405)；实测值405.3(M+H)
(R)-2-氨基-丙酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯2-6。MS计算值：(391)；实测值391.3(M+H)
(S)-2-氨基-丙酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯2-7。MS计算值：(391)；实测值391.3(M+H)
(R)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯2-8。MS计算值：(419)；实测值419.4(M+H)
氨基-乙酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯2-9。MS计算值：(377)；实测值377.3(M+H)
实施例3
碳酸乙酯(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯
步骤3A：碳酸乙酯(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b- 六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯3-1
将(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇1d.1(100mg，0.31mmol)溶于3mL无水CH2Cl2中，加入DMAP(1.0mg，0.01mmol)和吡啶(51μL，0.63mmol)，然后滴加氯甲酸乙酯(45μL，0.47mmol)。将反应物搅拌过夜，用CH2Cl2(10mL)稀释并自饱和NH4Cl(5mL)中萃取。有机层用MgSO4干燥并浓缩。粗产物经快速柱色谱(1∶9，丙酮∶CH2Cl2)纯化，得到88mg(2.25mmol)3-1的浅黄色泡沫，收率为72％。MS计算值：(392)；实测值392.3(M+H)。
通过上述方法还制备了：
碳酸甲酯(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯3-2，收率为37％。MS计算值：(378)；实测值378.1(M+H)
碳酸丁酯(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯3-3，收率为46％。MS计算值：(420)；实测值420.1(M+H)
实施例4
测定化合物在人类肝细胞中稳定性的方法
根据厂商的说明书将来自12位个体捐献者的深冷保藏的人类肝细胞解冻并合并。经过测定，细胞活力大于85％。在37℃下用95％O2和5％CO2将TBZ(1μM)与各人类肝细胞(1×106细胞/mL)孵育0、5、15、30和60min。添加TBZ的DMSO溶液以达到1.0μM(DMSO少于0.5％v/v)。所有的浓度和细胞含量都相对于100μL的最终孵育体积。通过混合100μL在含有右美沙芬(1.0μM)作为LC/MS分析内标的1％甲酸中的冰冷乙腈而终止孵育。通过离心除去沉淀的蛋白(15℃下1500-2500×g 30min)。
简而言之，通过由泵、柱加热器(40℃)和真空脱气装置/流动相盘组成的Acquity UPLC系统通过梯度HPLC方法分离样品。流动相A是0.1％甲酸水溶液，流动相B是乙腈的0.1％甲酸溶液。梯度洗脱如下：流动相B：0-0.75min，0-10％；1.25-1.5min，40-90％；1.75-2.0min，90-0％；并且运行时间是3min。反相柱是BEH C18柱(50×2.1mm，1.7μm)。流速是0.8mL/min且进样体积是7.5μL。样品用API-3000质谱仪和阳离子模式的ESI离子源监测，TBZ m/z 318.4＞220.4，HTBZ m/z320.3＞302.3，并且右美沙芬m/z 272.2＞147.2。
图1a、1b和1c显示出在人类肝细胞中丁苯那嗪向HTBZ的转化以及化合物2-1和3-1向1d.1的转化。丁苯那嗪和化合物3-1显示出较快的这种转化而化合物2-1比较缓慢。
实施例5
测定化合物在哺乳动物肝微粒体中稳定性的方法
简而言之，在含有50mM pH 7.4的磷酸钾缓冲液、3mM氯化镁、1mM EDTA、1mM NADP、5mM G-6-P和1单位/mL G-6-PD的NADPH发生系统的存在下于37℃将合并的人类肝微粒体(0.1或0.5mg/mL；n＞10；两性混合)与测试化合物孵育。
在六个修饰的2.0-mL、96-孔的深孔板中，在总体积250μl的1μM每一化合物(0.01％DMSO)中进行孵育。代表单个时间点的每一板含有96个
Figure A20078003957900201
微管，其允许在每一时间点(0、5、10、20、40和60分钟)测试48种化合物各两份。通过添加适当的终止试剂(0.3mL含有专用内标的乙腈)终止反应。通过在3000rpm下离心15min除去沉淀的蛋白，并通过LC/MS分析上清液(约0.1mL)中残余母体化合物的百分数。
通过由泵、柱加热器(40℃)和真空脱气装置/流动相盘构成的Agilent LC系统用梯度HPLC方法分离样品。流动相A是0.1％甲酸水溶液，流动相B是乙腈的0.1％甲酸溶液。梯度洗脱如下：对于3-1为流动相B：0-0.30min，0-30％；0.7-1.1min，30-98％；1.50-1.51min，98-0％；并且运行时间为3min；对于2-1为流动相B：0.5-2.5min，5-98％；4.0-4.1min，98-5％；并且运行时间为6.5min。3-1的反相柱是Luna C18柱(20×2mm，5μm)而2-1的反相柱是Synergi C18柱(150×2mm，5μm)。3-1的流速是0.55mL/min，2-1的流速是0.4mL/min，且进样体积为20μL。样品用API-3000质谱仪和阳离子模式的ESI离子源监测，TBZ m/z 318.4＞220.4，HTBZ m/z 320.3＞302.3，并且右美沙芬m/z 272.2＞147.2。
图2a至图2f显示出化合物2-1和化合物3-1在大鼠、狗和人类肝微粒体中向1d.1的转化。在每一这些物种中，化合物2-1向1d.1的转化比观察到的化合物3-1向化合物1d.1的转化慢。
实施例6
药物动力学(PK)评价
动物方法：
1.大鼠
简而言之，向大鼠(3只大鼠/剂量)给予单一口服剂量(10mg/kg)的含0.25％甲基纤维素的超纯水中的10％PEG中的2-1和3-1以进行药物动力学评价。使用连续取样来采集血液样品，所述血液样品在给药前至给药后24小时中的九个时间点(0、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时)取自每一处理过的口服给药的动物。将血浆样品储存在-80℃或以下直至分析。
2.狗
简而言之，向狗(3只狗/剂量)给予含0.25％甲基纤维素的超纯水中的10％PEG中的单一口服剂量(对于3-1为6.1mg/kg且对于2-1为10mg/kg)以进行药物动力学评价。使用连续取样来采集血液样品，所述血液样品在给药前至给药后24小时中的九个时间点(0、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、36和48小时)取自每一处理过的口服给药的动物。将血浆样品储存在-80℃或以下直至分析。
一般生物分析方法：
将血浆样品在冰上解冻，并将50μL血浆转移至96孔板。通过添加预先冷却的150μL含有75ng/mL内标的150μL乙腈(ACN)而使血浆蛋白沉淀。将另外的50μL ACN/水(60∶40)加入到每一样品中。通过在ACN/水(60∶40)中的连续稀释而制备校准曲线样品。将50微升每一标准样品转移至96孔板，然后添加150μL含有75ng/mL内标的乙腈(ACN)和50μL空白大鼠血浆。将板盖上，混合并在3000rpm下离心20min。收集上清液并进样入LC-MS/MS系统进行定量。未验证的分析方法在1至1000ng/mL的浓度范围内对3-1、2-1和1d.1显示良好的线性、特异性和精确度，并且3-1、2-1和1d.1的定量下限均为1ng/mL。将3-1、2-1和1d.1的三套QC样品(4、40、400、800ng/ml)用作所需研究的质量控制并以与标准相同的方式制备。通过将峰面积比拟合成加权的(1/x2)线性校准曲线而进行定量。
药物动力学方法：
基于来自每一大鼠个体的3-1、2-1和1d.1的血浆浓度推导和评价描述性药物动力学。在WinNonlin药物动力学建模软件专业版5.0.1程序(Pharsight Corporation，Mountain View，CA)中3-1、2-1和1d.1的血浆浓度-时间曲线的非房室模型分析来确定药物动力学参数。
图3a显示口服给予的来自3-1的化合物1d.1与1d.1的大鼠血浆浓度时间曲线难以区分。口服给予3-1后没有在大鼠血浆中检测到3-1。
图3b显示口服给予2-1后化合物1d.1和2-1的大鼠血浆浓度时间曲线。
图3c显示口服给予3-1后化合物1d.1和3-1的狗血浆浓度时间曲线。
图3d显示口服给予2-1后化合物1d.1和2-1的狗血浆浓度时间曲线。
这些图显示口服给予化合物2-1时1d.1的血浆半衰期比口服给予化合物3-1时大2至3倍。
实施例7
囊泡单胺转运体同种型2(VMAT2)结合试验
(修改自Teng，et al.，J.Neurochem.71，258-65，1998)
方法A：
大鼠纹状体囊泡的制备
合并来自三只大鼠的大鼠纹状体并在0.32M蔗糖中均质化。然后将匀浆在4℃、2,000xg下离心10min并将所得上清液在4℃、10,000xg下离心30min。通过添加7mL蒸馏水对所得的含有浓缩的突触小体部份的沉淀(2mL)进行渗透冲击，然后将悬浮液均质化。通过添加0.9mL 0.25M HEPES和0.9mL 1.0M中性L-(+)-酒石酸二钾盐缓冲液(pH7.5)恢复渗透性，然后离心20min(4℃、20,000xg)。然后将上清液离心60min(4℃、55,000×g)并将所得上清液离心45min(4℃、100,000xg)。将所得沉淀重悬浮于25mM HEPES、100mM L-(+)-酒石酸二钾盐、5mM MgCl2、10mM NaCl、0.05mM EGTA、pH 7.5直至蛋白浓度为1-2mg/mL并在-80℃下储存高达3周而结合活性没有可见的损失。使用前，立即将最终沉淀重悬浮于结合缓冲液(25mMHEPES、100mM L-(+)-酒石酸二钾盐、5mM MgCl2、10mM NaCl、0.05mM EGTA、0.1mM EDTA、1.7mM抗坏血酸、pH 7.4)中。
[3H]-二氢丁苯那嗪(DHTBZ)结合
将等份的囊泡悬浮液(0.16mL，15μg蛋白/mL)与竞争化合物(1E-6M至1E-12M)和2nM[3H]-二氢丁苯那嗪(HTBZ；比活：20Ci/mmol，American Radiolabeled Chemicals，Inc)在室温下孵育1h，总体积为0.5mL。通过使用Brandel细胞收集器将样品快速过滤到Whatman GF/F过滤器上而终止反应。使用20μM丁苯那嗪(TBZ)测定非特异性结合。预先用冰冷的聚乙烯亚胺(0.5％)将过滤器浸泡2h。在用冰冷的缓冲液将过滤器洗涤三次以后，将它们置于具有10mL闪烁体的闪烁管中。通过闪烁光谱法测定结合放射活性。
方法B：
该方法修改自以前所述的方法(Near，(1986)，Mol.Pharmacol.30：252-7)。如以前所述(Hoare et al.，(2003)Peptides 24：1881-97)，通过均质化以及通过离心洗涤而制备来自Sprague-Dawley大鼠前脑的匀浆。在低结合的96孔板(Corning#3605)上，十二种浓度的HTBZ异构体或类似物以0.2mL的总体积与6nM 3H-二氢丁苯那嗪(AmericanRadiolabeled Chemicals，Kd 2.6nM)在大鼠前脑匀浆上(每孔100μg膜蛋白)、在VMAT2结合缓冲液(Dulbecco’s磷酸盐缓冲液，1mM EDTA，pH 7.4)中竞争。在25℃下孵育两小时后，通过使用Unifilter-96收集器(PerkinElmer)快速过滤到GF/B玻璃纤维过滤器上而收集结合放射配体。将过滤器板用0.1％聚氮丙啶预处理10分钟并在收集后用800μlVMAT2结合缓冲液洗涤。使用Topcount NXT(PerkinElmer)通过闪烁计数来定量结合放射配体。
数据是至少两次独立试验的平均值±SD。用大鼠纹状体膜1.2nM的公开的Kd值来测定Ki值(Roland et al.，2000)。
实施例8
受体选择性结合试验
通过对80种受体、离子通道和转运蛋白的组(High-throughputprofile，Cerep，S.A.)的筛选测试四种HTBZ立体异构体和本发明化合物的受体特异性。随后，在一系列浓度下的选择竞争结合试验中测试了化合物对下述受体的亲合力。
(a)多巴胺D2S受体：
参考文献：Grandy et al.，(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA86：9762-6
来源：人重组(CHO细胞)
配体：[3H]螺旋哌丁苯，1.0nM
孵育时间/温度：90min/25℃
孵育缓冲液：50mM HEPES、100mM NaCl、1mM EDTA、3mMMgCl2、pH 7.4
非特异性配体：氯氮平(10μM)
Kd：27pM
Bmax：6.9pmol/mg
特异性结合：600cpm
定量方法：闪烁计数
(b)多巴胺D4.4受体：
参考文献：Van Tol et al.(1992)Nature，358：149-152
来源：人重组(CHO细胞)
配体：[3H]螺旋哌丁苯，0.3nM
孵育时间/温度：60min/22℃
非特异性配体：(+)布他拉莫(10μM)
Kd：0.19nM
定量方法：闪烁计数
Figure A20078003957900261
2R，3R，11bR-HTBZ以及2R，3R，11bR-HTBZ的两种结构类似物化合物2-1和3-1，显示出对VMAT2的选择性。相反，2S，3S，11bS和2R，3S，11bS HTBZ立体异构体显示出与D2(S)结合的高度亲合力。2S，3R，11bR HTBZ在所测试的多巴胺受体处显示出较小的抑制。某些HTBZ异构体的这种脱靶效应可能与所观察到的TBZ的某些副作用有关。
实施例9
VMAT2抑制剂诱导的运动活性的降低
测试前将使大鼠(Sprague-Dawley，100-300g)适应单独饲养至少3天。通过口服、腹膜内、皮下或静脉内途径(1mg/kg至100mg/kg)对大鼠给予测试物质或载体对照。预处理15至60分钟后，将大鼠置于被光电池检测器(San Diego Instruments)环绕的透明笼中。通过光电池光束的阻断来检测大鼠的运动活性并且活性被定义为每一期间中光束阻断的次数。观察时间段为15min至2小时。用单向方差分析然后通过Student’s Neuman-Keul’s post hoc分析来比较新化合物效应与载体和阳性对照(地西泮3mg/kg)的效应。每种测试条件使用8至10只大鼠。
实施例10
VMAT2抑制剂诱导的上睑下垂
测试前使大鼠(Sprague-Dawley，100-300g)适应单独饲养至少3天。通过口服、腹膜内、皮下或静脉内途径(1mg/kg至100mg/kg)对大鼠给予测试物质或载体对照。预处理15分钟后，将大鼠置于用于观察上睑下垂的透明笼中。以4分评分标准评价上睑下垂：眼全开＝0，眼1/4闭＝1，眼1/2闭＝2，眼3/4闭＝4，眼全闭＝4。给予化合物后，以15分钟的间隔进行测定至3小时。用单向方差分析，然后用Student’sNeuman-Keul’s post hoc分析来比较新化合物的效应与载体的效应。每种测试条件使用8至10只大鼠。
应当理解，尽管为了说明目的，本文描述了本发明的具体实施方案，但在不偏离本发明精神和范围的前提下，可以作出多种修改。因此，除所附的权利要求外，本发明并不受到其它限制。

Claims (8)

1.具有以下结构式的化合物及其立体异构体、药物可接受的盐和溶剂化物，
Figure A2007800395790002C1
其中：
R1是
a)-C(＝O)-O-烃基；或
b)-C(＝O)-C1-6亚烃基-NH2，
其中所述C1-6亚烃基任选地被选自如下的基团取代：-NH-C(＝NH)NH2、-CO2H、-CO2Me、-SH、-C(O)NH2、-NH2、-SCH3、苯基、-OH、4-羟基-苯基、咪唑基和吲哚基。
2.2-氨基-3-甲基-丁酸-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯或其立体异构体、药物可接受的盐或溶剂化物。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯或其立体异构体、药物可接受的盐或溶剂化物。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯或其立体异构体、药物可接受的盐或溶剂化物。
5.包含权利要求1所述的化合物和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述化合物是(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯或其立体异构体、药物可接受的盐或溶剂化物。
7.治疗运动机能亢进性障碍的方法，其包括对需要所述方法的个体给予药物有效量的权利要求5所述的药物组合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述运动机能亢进性障碍是亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、图雷特综合征或抽搐。
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