CN115260186A - Vmat2抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类作为VMAT2抑制剂的化合物，具体涉及式(I)所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及在制备治疗与VMAT2相关疾病的药物的应用。
Description
本申请是申请日2020年8月11日，申请号为202080052104.0，发明名称为“VMAT2抑制剂及其制备方法和应用”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一类作为VMAT2抑制剂的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，及其在与 VMAT2相关疾病领域的应用。
背景技术
迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)又称迟发性多动症，是1964年由Faurbye首先提出的一种疾病。该病多见于大剂量长期服用抗精神病药物的患者，临床主要特点为不自主、有节律的重复刻板式运动，常累及下颌、嘴唇及舌等；其他药物也可引起迟发性运动障碍，例如帕金森药物(左旋多巴)等。
囊泡单胺转运体2(VMAT2)是位于突触前膜内囊泡膜上的转运蛋白，其功能是将胞浆中单胺递质如多巴胺(DA)或5-羟色胺再摄取进入囊泡内，避免单胺类递质在胞浆内被代谢。VMAT2抑制剂可以拮抗 VMAT2的再摄取功能，使多巴胺不能被VMAT2再摄取进囊泡，而被胞浆内的酶代谢掉，致突触间隙的多巴胺释放减少，进而实现治疗迟发性运动障碍的目的。
丁苯那嗪(TBZ，别名丁苯喹嗪)是第一个上市的VMAT2选择性抑制剂，体内的代谢产物反式(2,3) -二氢丁苯那嗪(DHTBZ)同样具备VMAT2选择性抑制活性。2017年4月，FDA批准缬苯那嗪(valbenazine，即VBZ)用于成人迟发性运动障碍的治疗，缬苯那嗪由丁苯那嗪的代谢物DHTBZ酯化而成，较丁苯那嗪的半衰期长，无需频繁给药，其疗效明确，安全性和耐受性良好。
丁苯那嗪存在半衰期短，需多次给药的问题，并且丁苯那嗪代谢产物种类多，引起的不良反应严重，有抑郁和自杀倾向的黑框不良反应警告。迟发性运动障碍的发病人群较多，但上市药物较少，因此，该领域仍然需要活性更好的VMAT2抑制剂，以满足广泛的临床需求。
发明内容
本发明基于现有技术中存在的问题，提供了式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
其中，
“---”选自：单键或双键；
“---”为单键时，R选自OH、H或
“---”为双键时，R为O；
R1选自氢、甲基或乙基；
R2选自未被取代或者被1、2或3个R3取代的C2-10烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、3～6元杂环烷基-C1-3烷基、C2-6烯基或C1-6杂烷基；
R3选自F、Cl、Br、OH、SH或NH2。
本发明的一些方案中，式(I)化合物的R2选自未被取代的C2-10烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基，或者被 1、2或3个R3取代的C2-10烷基；优选未被取代或被2-3个R3取代的C2-5烷基；R3为F，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，式(I)化合物的R2选自乙基、丙基、异丁基、单氟丁基、单氟戊基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、双氟乙基或环丙烷亚甲基；优选为三氟乙基或环丙烷亚甲基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，式(I)化合物的R1为甲基；“---”为单键，R选自OH或
或“---”为双键，R为O；其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，式(I)化合物所述3～6元杂环烷基或C1-6杂烷基中的杂原子为O、S或N；杂原子的数目为1-6个，优选为1个O；所述C1-6杂烷基的C原子数为2-6或3-6或2-5或3-5或4-6或4-5 个。
本发明还提供了式(II)所示结构的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
R2选自未被取代或者被1、2或3个R3取代的C2-10烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C2-6烯基、 C1-6杂烷基；R3选自F、Cl、Br、OH、NH2。
本发明的一些方案中，式(II)化合物的R2选自未被取代的C2-10烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基，或者被 1、2或3个R3取代的C2-10烷基；优选为未被取代或被2-3个R3取代的C2-5烷基；R3为F。
本发明的一些方案中，式(II)化合物的R2选自乙基、丙基、异丁基、单氟丁基、单氟戊基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、双氟乙基或环丙烷亚甲基；优选为三氟乙基或环丙烷亚甲基。
本发明的一些方案中，式(II)化合物所述C1-6杂烷基中的杂原子为O、S或N；杂原子的数目为1-6 个，优选为1个O。
本发明还提供了式(III)所示结构的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
R2选自未被取代或者被1、2或3个R3取代的C2-10烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C2-6烯基、 C1-6杂烷基；R3选自F、Cl、Br、OH、NH2。
本发明的一些方案中，式(III)化合物的R2选自未被取代的C2-10烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基，或者被 1、2或3个R3取代的C2-10烷基；优选为未被取代或被2-3个R3取代的C2-5烷基；R3为F。
本发明的一些方案中，式(III)化合物的R2选自乙基、丙基、异丁基、单氟丁基、单氟戊基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、双氟乙基或环丙烷亚甲基；优选为三氟乙基或环丙烷亚甲基。
本发明的一些方案中，式(III)化合物所述C1-6杂烷基中的杂原子为O、S或N；杂原子的数目为1- 6个，优选为1个O。
本发明提供了式(IV)所示结构的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
R2选自未被取代或者被1、2或3个R3取代的C2-10烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C2-6烯基、 C1-6杂烷基；R3选自F、Cl、Br、OH、NH2。
本发明的一些方案中，式(IV)化合物的R2选自未被取代的C2-10烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基，或者被1、2或3个R3取代的C2-10烷基；优选为未被取代或被2-3个R3取代的C2-5烷基；R3为F。
本发明的一些方案中，式(IV)化合物的R2选自乙基、丙基、异丁基、单氟丁基、单氟戊基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、双氟乙基或环丙烷亚甲基；优选为三氟乙基或环丙烷亚甲基。
本发明的一些方案中，式(IV)化合物所述C1-6杂烷基中的杂原子为O、S或N；杂原子的数目为1- 6个，优选为1个O。
本发明的一些方案中，还提供了如下结构的化合物或其药学或其对映异构体、非对映异构体、混合物以及药学上可接受的盐：
本发明的一些方案中，还提供了如下结构化合物的缬氨酸酯及药学上可接受的盐：
本发明的一些方案中，还提供了如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供了上述任意一种化合物的对甲基苯磺酸盐，优选以下化合物：
本发明还提供了化合物11-P4S五种晶型。
本发明的一些方案中，11-P4S晶型A属于正交晶系P21212空间群，晶胞参数
α＝90°,β＝90°,γ＝90°,
Z＝4。
本发明还提供了19P2对甲基苯磺酸盐(简称为19P2S)的晶型，该晶型属于正交晶系P212121空间群。晶胞参数
α＝90°,β＝90°,γ＝90°,
Z＝4。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述任一所述化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或上述任一所述化合物的结晶形式以及药学上可接受的载体。所述药物组合物可以制备成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、颗粒剂、注射剂或各种缓控释制剂等。所述药物组合物可通过口服或胃肠外方式(如静脉内、皮下或局部等)给药。给药剂量可根据患者的年龄、性别和疾病类型进行适当调整，一般每日剂量约为10-100mg/天。
本发明还提供了上述任一所述化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或上述任一所述化合物的结晶形式，或药物组合物在制备治疗与VMAT2相关疾病的药物的应用。
本发明还提供了上述化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或上述任一所述化合物的结晶形式，或药物组合物在制备治疗运动机能亢进性障碍的药物上的应用；优选所述运动机能亢进性障碍包括亨廷顿舞蹈症、迟发性运动障碍、图雷特综合征或抽搐。
本发明还提供了式(II)化合物的制备方法，包含以下制备步骤，
路线1：
路线2：
路线3：
其中X为离去基团，R2与上述式(II)化合物中的定义相同，优选R2为乙基、丙基、异丁基、单氟丁基、单氟戊基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、双氟乙基或环丙烷亚甲基；更优选为三氟乙基或环丙烷亚甲基。
本发明还提供了式(III)化合物的制备方法，包含下述步骤，
其中以硼氢化钠作为还原试剂，R2与上述式(III)化合物中的定义相同，优选R2为乙基、丙基、异丁基、单氟丁基、单氟戊基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、双氟乙基或环丙烷亚甲基；更优选为三氟乙基或环丙烷亚甲基。
本发明还提供了式(IV)化合物的制备方法，包含下述步骤，
其中，R2与上述式(IV)化合物中的定义相同，优选R2为乙基、丙基、异丁基、单氟丁基、单氟戊基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、双氟乙基或环丙烷亚甲基；更优选为三氟乙基或环丙烷亚甲基。P基团为氨基保护基，优选为苄氧羰基(Cbz)，叔丁氧基羰基(Boc)，芴甲氧羰基(Fmoc)，烯丙氧羰基(Alloc)，三甲基硅乙氧羰基(Teoc)等，脱出保护基可采用本领域常用的方法，具体可参见Protective Groups in Organic Synthesis,ThirdEdition，Author(s):Theodora W.Greene Ph.D.，第7章。
本发明还提供了式(I)化合物立体异构体的的制备方法，具体如下：
其中，所述R为-OH或
其他变量与上述式(I)化合物中的定义相同；所述制备方法为使用手性色谱柱对式(I)化合物进行拆分，手性色谱柱优选为大赛璐CHIRALPAKAD-H色谱柱。
本发明提供的化合物具有以下任意一种或多种优势：与VMAT2亲和力强，体内具有更高的暴露量，脑内浓度高、半衰期长，药效强等。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，或有机酸盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
附图说明
图1：化合物11-P4S分子结构椭球图
图2：化合物11-P3S分子结构椭球图
图3：化合物19P2S分子结构椭球图
图4：化合物11、化合物16、对照例44化合物和DHTBZ分别灌胃给药雄性SD大鼠后的血药浓度-时间曲线图
图5：VBZ、化合物21、化合物22、化合物23和对照例45化合物灌胃给药SD大鼠后，原化合物脑组织中药物分布
图6：活性代谢物(DHTBZ、化合物11、化合物12、化合物13和对照例44化合物)脑组织中药物组织分布
图7：VBZ、化合物21、化合物22、化合物23和对照例45化合物灌胃给药SD大鼠后，原化合物脑血比 (B/P ratio)；
图8：活性代谢物(DHTBZ、化合物11、化合物12、化合物13和对照例44化合物)脑血比(B/P ratio)
图9：VBZ及11-P4的剂量效应曲线
具体实施方式
实施例1
片段1的制备：
合成路线：
1、将化合物a(5.0g，32.9mmol)溶于50mL DMF中，加入溴化苄(6.2g，35.8mmol)，碳酸钾(6.8g， 49.1mmol)，室温搅拌反应过夜。向反应体系中加入100mL水，有固体析出，抽滤得7.2g白色固体b。
2、将化合物b(5.4g，22.3mmol)溶于50mL硝基甲烷中，加入乙酸铵(0.86g，11.2mmol)，加热至110℃搅拌反应3h。反应体系冷却至室温，加入100mL水，有固体析出，抽滤得6.0g黄色固体c。
3、在氮气保护下，将氢化铝锂(2.0g，52.6mmol)缓慢加入到50mL无水四氢呋喃中，降温至0℃，慢慢滴加c(5.0g，17.5mmol)，然后将反应体系升温至60℃搅拌反应2h。冷却至0℃，用水淬灭反应，抽滤，将滤液用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩得3.2g淡黄色油状液体d。产品不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z(ESI)：258.2[M+1]
4、将粗品d(2.7g，10.5mmol)溶解于16mL冰醋酸中，加入4mL三氟乙酸，然后加入乌洛托品(3.0 g，21.0mmol)，升温至80℃搅拌反应2h。冷却至室温，加入50g碎冰，然后用20％氢氧化钠溶液调节 PH至8。用二氯甲烷萃取萃取(50mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2.4g粗品产物e。产品不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI)：268.1[M+1]
5、将粗品e(2.0g，5.1mmol)溶解于20mL乙醇和20mL水的体系中，加入苄基三乙基氯化铵(0.43g， 1.3mmol)，加热至回流搅拌反应5h。将溶剂减压蒸出，残余物加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产物。然后用乙醇进行重结晶，得到0.8g白色固体化合物f。MS m/z(ESI)：394.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.43-7.28(m,5H),6.64(s,1H), 6.57(s,1H),5.11(s,2H),3.82(s,3H),3.48(dd,1H),3.26(dd,1H),3.13-3.00(m,2H),2.90(dd,1H),2.77-2.61(m,2H),2.60-2.48(m,2H),2.33(t,1H),1.83-1.75(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.06-0.98(m,1H),0.90(m,6H)。
6、将化合物f(0.5g，1.3mmol)溶于20mL甲醇中，加入0.05g钯碳，在氢气氛围下，室温搅拌8h。过滤除去钯碳，将滤液减压蒸出溶剂得0.47g淡黄色粉末片段1。MS m/z(ESI)：304.2[M+1]。
化合物1的制备：
合成路线：
将片段1化合物(150mg，0.50mmol)溶于2mLDMF中，加入3-溴丙基甲基醚(84mg，0.55mmol)、碳酸钾(103mg，0.75mmol)，升温至60℃搅拌反应5h。冷却后，向反应体系中加入8mL水，然后用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得化合物1(120mg，淡黄色蜡状固体)。MS m/z(ESI)：376.2[M+H]+；1H NMR(600MHz， CDCl3):δ6.65(s,1H),6.54(s,1H),4.07(t,2H),3.80(s,3H),3.55(t,2H),3.48(dd,1H),3.34(s,3H),3.26(dd,1H),3.15- 3.02(m,2H),2.88(dd,1H),2.77-2.61(m,2H),2.60-2.48(m,2H),2.33(t,1H),2.11-2.04(m,2H),1.83-1.75(m,1H),1.70- 1.58(m,1H),1.06-0.98(m,1H),0.90(m,6H).
实施例2：
合成路线：
将片段1化合物(150mg，0.50mmol)溶于2mL DMF中，加入1-溴-4-氟丁烷(85mg，0.55mmol)、碳酸钾(103mg，0.75mmol)，升温至60℃搅拌反应5h。冷却后，向反应体系中加入8mL水，然后用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得化合物2(115mg，淡黄色油状液体)。MS m/z(ESI)：378.2[M+H]+；1H NMR(600MHz， CDCl3):δ6.64(s,1H),6.54(s,1H),4.57(t,1H),4.45(t,1H),4.07(t,2H),3.80(s,3H),3.48(dd,1H),3.26(dd,1H),3.15- 3.02(m,2H),2.88(dd,1H),2.77-2.61(m,2H),2.60-2.48(m,2H),2.33(t,1H),1.96-1.90(m,3H),1.88-1.75(m,2H), 1.70-1.58(m,1H),1.06-0.98(m,1H),0.89(m,6H).
实施例3：
合成路线：
将片段1化合物(150mg，0.50mmol)溶于2mL DMF中，加入溴甲基环丙烷(74mg，0.55mmol)、碳酸钾(103mg，0.75mmol)，升温至60℃搅拌反应5h。冷却后，向反应体系中加入8mL水，然后用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得化合物3(107mg，淡黄色蜡状固体)。MS m/z(ESI):358.2[M+H]+；1H NMR(600MHz， CDCl3):δ6.61(s,1H),6.54(s,1H),3.82-3.79(m,5H),3.48(dd,1H),3.28(dd,1H),3.15-3.02(m,2H),2.89(dd,1H),2.77- 2.61(m,2H),2.60-2.48(m,2H),2.33(t,1H),1.82-1.75(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.06-0.98(m,1H),0.89(m,6H),0.65- 0.59(m,2H),0.35-0.30(m,2H).
实施例4：
合成路线：
将片段1化合物溶于2mL DMF中，加入溴丙烷(68mg，0.55mmol)、碳酸钾(103mg，0.75mmol)，升温至60℃搅拌反应5h。冷却后，向反应体系中加入8mL水，然后用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得化合物4(102mg，淡黄色蜡状固体)。MS m/z(ESI)：346.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.64(s,1H),6.54(s,1H),33.96- 3.90(t,2H),3.81(s,3H),3.49(dd,1H),3.27(dd,1H),3.15-3.02(m,2H),2.88(dd,1H),2.74-2.66(m,2H),2.62- 2.48(m,2H),2.33(t,1H),1.96-1.90(m,3H),1.70-1.58(m,1H),1.06-0.98(m,4H),0.89(m,6H).
实施例5：
合成路线：
20mL微波管中，将片段1化合物(606mg，2.0mmol)溶于6mL DMF中，加入1,1,-二氟-2-碘乙烷 (768mg，4.0mmol)、碳酸钾(1.10g，8.0mmol)，升温至100℃，反应3h。冷却后，将反应体系倾入30mL 水中，然后用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得化合物5(600mg，类白色固体)。MS m/z(ESI)：368.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.68(s,1H),6.59(s,1H),5.97-6.24(m,1H),4.16-4.23(m,2H),3.82(s,3H),3.42- 3.52(m,1H),3.16-3.31(m,1H),2.54-3.12(m,7H),2.32-2.38(m,1H),1.63-1.71(m,1H),1.00-1.07(m,1H),0.88- 0.92(m,6H).
实施例6：
合成路线1：
20mL微波管中，将片段1化合物(1.82g，6.0mmol)溶于15mL DMF中，加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷 (2.30g，12mmol)、碳酸钾(3.31g，24mmol)，升温至140℃，反应3h。冷却后，将反应体系倾入75mL 水中，然后用乙酸乙酯萃取(15mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得化合物6(610mg，类白色固体)。MS m/z(ESI)：386.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(s,1H),6.60(s,1H),4.35-4.39(m,2H),3.82(s,3H),3.49-3.53(m,1H),3.26- 3.31(m,1H),2.38-3.15(m,7H),2.32-2.35(m,1H),1.37-1.84(m,2H),1.00-1.08(m,1H),0.90-0.92(m,6H). 合成路线2：
步骤1：将反应物I(50mg，0.28mmol)溶于DMF(1mL)，加入K2CO3(77mg，0.56mmol)，室温搅拌反应0.5h。加入三氟碘乙烷(76mg,0.36mmol)，80℃搅拌反应过夜，TLC检测反应完全。加水淬灭反应，析出固体，搅拌1h，抽滤，滤饼用水洗两次。收集滤饼，干燥，得中间体1，微黄色固体0.07g。
步骤2：将中间体1(0.07g，0.270mmol)溶于1mL乙醇和1mL水混合溶液中，加入3-二甲基氨基-5-甲基-2-己酮(0.06g，0.324mmol)，苄基三乙基氯化铵(0.02g，0.081mmol)加热至95℃反应18h。冷却至室温浓缩，残余物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得化合物6(10mg，类白色固体)，产率：10％。
合成路线3：
步骤1：将反应物I(50mg，0.282mmol)溶于1mL乙醇和1mL水混合溶液中，加入3-二甲基氨基-5-甲基-2-己酮(0.06g，0.338mmol)，苄基三乙基氯化铵(0.02g，0.085mmol)加热至95℃反应18h。冷却至室温浓缩，残余物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得片段1(70mg，类白色固体)，产率：82％。
步骤2：与合成路线1相同。
实施例7：
合成路线：
将片段1化合物(606mg，2.0mmol)溶于6mL DMF中，加入1-溴-4，4,4-三氟丁烷(573mg，3.0mmol)、碳酸钾(828mg，6.0mmol)，升温至80℃，反应5h。冷却后，将反应体系倾入30mL水中，然后用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得化合物7(480mg，类白色固体)。MS m/z(ESI)：414.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ6.62(s,1H),6.56(s,1H),4.03-4.05(m,2H),3.81(s,3H),3.49-3.51(m,1H),3.21-3.42(m,1H),2.54-3.14(m, 7H),2.29-2.37(m,3H),2.05-2.09(m,2H),1.68-1.83(m,1H),1.64-1.68(m,1H),1.01-1.06(m,1H),0.90-0.92(m,6H).
实施例8：
合成路线：
将片段1化合物(100mg，0.33mmol)溶于1mL DMF中，加入1-溴-2-氟乙烷(62.7mg，0.5mmol)、碳酸钾(138mg，1mmol)，升温至80℃，反应5h。冷却后，将反应体系倾入5mL水中，然后用乙酸乙酯萃取(2mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝80:1)，得化合物8(75mg，类白色固体)。MS m/z(ESI)：350.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ6.68(s,1H),6.57(s,1H),4.72-4.81(m,2H),4.22-4.28(m,2H),3.82(s,3H),2.29-3.58(m,10H),1.64-1.83(m, 2H),1.02-1.06(m,1H),0.90-0.93(m,6H).
实施例9：
合成路线：
将片段1化合物(606mg，2.0mmol)溶于6mL DMF中，加入溴代异丁烷(411mg，3.0mmol)、碳酸钾(828mg，6.0mmol)，升温至80℃，反应5h。冷却后，将反应体系倾入30mL水中，然后用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得化合物9(410mg，类白色固体)。MS m/z(ESI)：360.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ6.62(s,1H),6.55(s,1H),3.83(s,3H),3.70-3.80(m,2H),2.35-3.50(m,10H),2.11-2.18(m,1H),1.78-1.83(m, 1H),1.64-1.69(m,1H),1.02-1.06(m,7H),0.90-0.92(m,6H).
实施例10：
合成路线：
将片段1化合物(606mg，2.00mmol)溶于6mL DMF中，加入溴乙烷(327mg，3.00mmol)、碳酸钾(414mg，3.0mmol)，升温至80℃，反应5h。冷却后，将反应体系倾入30mL水中，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得化合物10(397mg，类白色固体)。MS m/z(ESI)：332.2[M+H]+；
实施例11：
合成路线：
氮气保护，冰浴下，将化合物6(610mg，1.58mmol)溶于10mL THF中，加入硼氢化钠(120mg， 3.17mmol)、10mL MeOH，冰浴下反应2h。加入1N盐酸淬灭，加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得化合物11(346mg，类白色固体)，收率：56.5％。MS m/z(ESI)： 388.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.87(s,1H),6.79(s,1H),4.43-4.49(m,2H),3.85(s,3H),2.93- 3.24(m,4H),2.44-2.71(m,3H),1.02-2.10(m,7H),0.94-1.02(m,6H)。
实施例12-20：
实施例12-20的合成采用和实施例11类似的方法进行。
表1：实施例12-20化合物结构和表征数据
实施例21：
合成路线：
1、氮气保护，冰浴下，将Boc-L-缬氨酸(857.6mg，3.95mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(386.9mg，3.16mmol)，化合物11(1.02g，2.64mmol)，冰浴下搅拌反应5分钟。一次性加入二环己基碳二亚胺(813.7mg，3.95mmol)，自然升温，反应18小时。过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇＝30:1)纯化所得残余物，得化合物21a(1.13g，类白色固体)。MS m/z(ESI)：587.3[M+H]+
2、将化合物21a(1.13g，1.92mmol)，溶于15ml浓度为4M的1,4-二氧六环溶液中，室温下反应2小时。浓缩反应液，乙醚(10ml*1)洗涤固体，得粗品。将粗品溶于30mL水中，饱和碳酸氢钠水溶液调Ph＝7～8, 二氯甲烷(10ml*3)萃取，合并有机相。水(10ml*1)和饱和氯化钠(10ml*1)分别洗涤二氯甲烷相。无水硫酸钠干燥二氯甲烷相。过滤，滤去固体，浓缩二氯甲烷相，得化合物21(720mg)。MS m/z(ESI)： 487.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.76(s,1H),6.74(s,1H),4.65-4.74(m,1H),4.38-4.45(m,2H), 3.77(s,3H),3.25-3.27(m,1H),2.97-3.12(m,3H),2.61-2.74(m,2H),2.47-2.51(m,1H),1.94-2.16(m,3H),1.63-1.75(m,1H),1.43-1.51(m,1H),1.27-1.37(m,1H),1.01-1.08(m,2H),0.88-1.00(m,12H)。
实施例22-25：
实施例22-25的合成采用和实施例21类似的方法进行。
表2-1：实施例22-25的化合物结构和表征数据
实施例26-28：
化合物26-28的合成采用和实施例11类似的方法进行。
表2-2：实施例26-28的化合物结构和表征数据
实施例29：
步骤1：中间体I的合成：
在2L单口瓶中加入原料片段I(106g,350mmol,1eq)和无水碳酸钾(145g,1050mmol,3eq),加入无水N,N- 二甲基甲酰胺(700mL),然后加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(184g,875mmol,2.5eq)，140度下反应11h。TLC (PE:EA＝3:1)监控显示仍有部分原料剩余，补加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(73.5g,350mmol,1eq)，140度下继续反应8h。反应完全，冷却至室温，反应体系倾入至倾入水(3.5L)和饱和食盐水(700mL)的混合溶液中，用乙酸乙酯(700ml)萃取四次，合并乙酸乙酯相。乙酸乙酯相分别用水(700mL)以及饱和氯化钠溶液(700mL) 洗一次。无水硫酸钠干燥乙酸乙酯相，过滤，滤去无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯相。残留物用乙酸乙酯 (175mL)和石油醚(175mL)的混合溶液打浆，过滤，收集固体。固体每次用乙酸乙酯(175mL)和石油醚(175 mL)的混合溶液洗涤，共洗涤三次。干燥后，得50g淡黄色固体。将50g淡黄色固体溶于回流状态的95％乙醇(700mL)中，自然降温4h，析出晶体。过滤，收集晶体，每次用室温状态的95％乙醇(175mL)洗涤晶体，共洗涤三次。干燥后，得中间体I(38.4g，淡黄色晶体)，收率：28.5％。
MS m/z(ESI)：386.2[M+H]+，1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ6.75(s,1H),6.59(s,1H),4.38-4.34(m, 2H),3.82(s,3H),3.53-3.51(m,1H),3.32-3.28(m,1H),3.15-3.09(m,2H),2.91-2.88(m,1H),2.75-2.72(m,2H), 2.61-2.53(m,2H),2.38-2.34(m,1H),1.82-1.78(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.06-1.01(m,1H),0.92-0.90(m,6H).
步骤2：化合物11的合成：
在1L单口瓶中，加入中间体I(38.46g，100mmol,1eq)，四氢呋喃(150mL)，冰浴下，加入硼氢化钠 (4.56g,120mmol,1.2eq)，然后加入无水甲醇(150ml)，冰浴下搅拌2h。反应完全，氮气氛围下，冰浴下，用 1N HCL(300mL,300mmol,3eq)淬灭反应。冰浴下，滴加碳酸钠的饱和溶液(300mL)，生成淡黄色固体。过滤，收集固体。每次用水(300mL)洗涤固体，共洗涤三次。干燥后，得到39g淡黄色固体。固体用80度的乙酸乙酯(300mL)溶解，然后加入石油醚(100mL)，自然降温4h，析出白色固体。收集固体，每次用乙酸乙酯(50mL)和石油醚(50mL)的混合溶液洗涤固体，共洗涤三次。干燥后，得化合物11(23.07g，白色固体)，收率：59.6％。MSm/z(ESI)：388.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ6.71(s,1H),6.70(s,1H),4.38- 4.31(m,2H),3.82(s,3H),3.41-3.35(m,1H),3.13-2.96(m,4H),2.64-2.54(m,2H),2.47-2.40(m,1H),2.04-1.94 (m,1H),1.75-1.66(m,3H),1.61-1.45(m,2H),1.08-1.02(m,1H),0.92-0.90(m,6H).
步骤3：化合物11的拆分
取12.33g化合物11，采用HPLC法，使用大赛璐的制备色谱和大赛璐手性柱对手性异构体分离，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到光学异构体纯品。分离方法和检测结果见表3-4。
表3：化合物11的手性分离方法
表4：化合物11的手性分析结果
| 峰号 | 保留时间 | 峰面积 | 相对峰面积％ |
| 1 | 4.994 | 5152535 | 48.604 |
| 2 | 5.601 | 114788 | 1.083 |
| 3 | 6.109 | 5177576 | 48.840 |
| 4 | 6.707 | 156247 | 1.474 |
分别收集11-P4(保留时间4.994min)和11-P3(保留时间6.109min)的组分，旋转蒸发除去溶剂，分别得到6.1448g的11-P4和5.7844g的11-P3样品，分析方法和结果见表5-表8。
表5：化合物11-P4的分析方法
| 色谱柱 | CHIRALPAK AD-H(ADH0CD-UE022) |
| 色谱柱尺寸 | 0.46cm I.D.×15cm L |
| 进样量 | 0.5ul |
| 流动相 | Hexane/EtOH＝60/40(V/V) |
| 流速 | 1.0ml/min |
| 检测波长 | UV 214nm |
| 柱温 | 35℃ |
| HPLC设备 | Shimadzu LC-20AT CP-HPLC-09 |
| 样品名称 | 11-P4 |
表6：化合物11-P4的分析结果
| 峰号 | 保留时间 | 峰面积 | 相对峰面积％ |
| 1 | 1.920 | 502928 | 3.811 |
| 2 | 4.939 | 12433977 | 94.208 |
| 3 | 6.139 | 29066 | 0.220 |
| 4 | 6.440 | 232459 | 1.761 |
表7：化合物11-P3的分析方法
| 色谱柱 | CHIRALPAK AD-H(ADH0CD-UE022) |
| 色谱柱尺寸 | 0.46cm I.D.×15cm L |
| 进样量 | 1ul |
| 流动相 | Hexane/EtOH＝60/40(V/V) |
| 流速 | 1.0ml/min |
| 检测波长 | UV 214nm |
| 柱温 | 35℃ |
| HPLC设备 | Shimadzu LC-20AT CP-HPLC-09 |
| 样品名称 | 11-P3 |
表8：化合物11-P3的分析结果
| 峰号 | 保留时间 | 峰面积 | 相对峰面积％ |
| 1 | 1.919 | 512872 | 5.985 |
| 2 | 4.999 | 150632 | 1.758 |
| 3 | 6.056 | 7906161 | 92.258 |
化合物11-P4与11-P3的质谱、氢谱以及碳谱相同：
MS m/z(ESI)：388.2[M+H]+；
1HNMR(600MHz,CDCl3)：δ6.72(s,1H),6.71(s,1H),4.33-4.37(q,J＝8.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.37- 3.40(m,1H),3.12-3.14(d,J＝12.0Hz,1H),3.06-3.08(m,1H),3.02-3.05(m,1H),2.98-3.00(m,1H),2.60-2.63 (m,1H),2.55-2.58(m,1H),2.45-2.46(m,1H),1.95-1.99(t,J＝12.0Hz,1H),1.72-1.74(m,1H),1.68-1.71(m,1H), 1.55-1.60(m,1H),1.47-1.53(m,1H),1.03-1.07(m,1H),0.91-0.92(d,J＝6.0Hz,3H),0.93-0.94(d,J＝6.0Hz, 3H).
13CNMR(150Hz,CDCl3)：δ148.5,145.53,132.85,126.84,120.80-126.34,117.66,109.29,74.46,67.66- 68.36,60.94,59.99,56.09,51.74,41.51,40.44,39.64,28.83,25.33,24.15,21.74.
实施例30
I.化合物11-P4S晶型A
步骤1：化合物11-P4成单对甲苯磺酸盐：
将11-P4(0.20g，0.52mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，滴加对甲苯磺酸一水合物(0.12g,0.62mmol)的乙酸乙酯溶液，析出白色固体。室温搅拌12h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL*3)，滤饼干燥，得化合物11-P4S白色固体0.22g，收率78％。
步骤2：化合物11-P4S晶型A的单晶培养方法
1)称取9mg的11-P4S于1.5mL HPLC小瓶中。
2)向固体中加入450微升的乙醇，升温至40℃，并在40℃下恒温直至固体全部溶清。
3)静置状态下将溶液以0.3℃/min降至25度。
4)析出晶体，将反应瓶拿到显微镜下观察，晶体合格，进行XRSD试验。
步骤3：化合物11-P4S晶型A的XRSD试验：
3.1仪器参数与数据收集：
3.1.1仪器参数：
单晶衍射仪：Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy four-circlediffractometer
探测器：HyPix-6000HE面探测器；
低温系统:Oxford Cryostream 800；
光源：Cu靶微焦斑光源；
50W；
晶体与CCD探测器距离:d＝35mm；
管压:50kV；
管流:1mA
3.1.2数据收集：
衍射试验收集了48459个衍射点，其中独立衍射点4803个(Rint＝0.0672)；衍射收集范围2θ＝6.342to 133.2°，衍射指标范围-32≤h≤32,-19≤k≤19,-7≤l≤6。结构解析使用SHELXT(Sheldrick,G.M.2015. ActaCryst.A71,3-8)，结构精修使用SHELXL(againstF2)(Sheldrick,G.M.2015.ActaCryst.C71,3-8)。4803 个独立衍射点中，参加结构精修的参数为348。精修后S＝1.046,R1＝0.0318,wR2＝0.0828。残余电子密度值为0.26和
3.2数据列表见表9和表10
表9：化合物11-P4S晶型A的单晶衍射数据列表
表10：原子坐标(x 10^4)与等效各向同性位移参数((A^2x 10^3)
3.3结论
化合物11-P4S晶型A为无色块状(0.20×0.10×0.10mm3)，属于正交晶系P21212空间群。晶胞参数：
α＝90°,β＝90°,γ＝90°,
Z＝4。计算密度Dc＝1.374g/cm3，单胞中电子数F(000)＝1184.0，单胞的线性吸收系数μ(Cu Kα)＝1.613mm–1，衍射试验温度T＝99.99(11)K。
11-P4S分子结构椭球图见图1，化合物结构为：
II.化合物11-P3S晶型
步骤1：化合物11-P3成单对甲苯磺酸盐：
将11-P3(0.20g，0.52mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)中，滴加对甲苯磺酸一水合物(0.12g,0.62mmol)的乙酸乙酯溶液，析出白色固体。室温搅拌12h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL*3)，滤饼干燥，得化合物11-P3S白色固体0.22g，收率78％。
步骤2：化合物11-P3S的单晶培养方法：
1)称取11.6mg的11-P3S于1.5mL HPLC小瓶中。
2)向固体中加入348微升的乙醇，升温至60度，并在60度下恒温直至固体全部溶清。
3)静置状态下将溶液以0.5℃/min降至25度。
4)析出晶体，将反应瓶拿到显微镜下观察，晶体合格，进行XRSD试验。
步骤3：11-P3S的单晶XRSD试验：
3.1仪器参数与数据收集
3.1.1仪器参数：与化合物11-P4S晶型A的3.1.1部分相同
3.1.2数据收集：衍射实验收集了36655个衍射点，其中独立衍射点4793个(Rint＝0.0525)。衍射收集范围 2θ＝6.342to 133.17°，衍射指标范围-32≤h≤30,-19≤k≤16,-7≤l≤7。结构解析使用SHELXT(Sheldrick,G. M.2015.ActaCryst.A71,3-8)，结构精修使用SHELXL(against F2)(Sheldrick,G.M.2015.ActaCryst.C71,3- 8)。4793个独立衍射点中，参加结构精修的参数为348。精修后S＝1.041,R1＝0.0324,wR2＝0.0824。残余电子密度值为0.32和
3.2数据列表见表11和表12
表11：化合物11-P3S的单晶衍射数据列表
表12：原子坐标(x 10^4)与等效各向同性位移参数(A^2x 10^3)
3.2结论
化合物11-P3S晶型为无色块状(0.20×0.20×0.10mm3)，属于正交晶系P21212空间群。晶胞参数：
α＝90°,β＝90°,γ＝90°,
Z＝4。计算密度Dc＝1.375g/cm3，单胞中电子数F(000)＝1184.0，单胞的线性吸收系数μ(Cu Kα)＝1.614mm–1，衍射试验温度T＝99.99(11)K。化合物11-P3S分子结构椭球图见图2，化合物结构为：
实施例31
氮气保护，冰浴下，将Boc-L-缬氨酸(857.6mg，3.95mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(386.9mg，3.16mmol)，化合物11-P4(1.02g，2.63mmol)，冰浴下搅拌反应5分钟。一次性加入二环己基碳二亚胺(813.7mg，3.95mmol)，自然升温，反应18小时。过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇＝30:1)纯化所得残余物，得化合物Em1-11P4a(1.13g，类白色固体)，收率：73.2％。MS m/z(ESI)：587.3[M+1]
将化合物Em1-11P4a(1.13g，1.92mmol)，溶于15ml浓度为4M的HCl的1,4-二氧六环溶液中，室温下反应2小时。浓缩反应液，乙醚(10ml*1)洗涤固体，得粗品。将粗品溶于30mL水中，饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝7～8,二氯甲烷(10ml*3)萃取，合并有机相。用水(10ml*1)和饱和氯化钠(10ml*1) 分别洗涤二氯甲烷相。无水硫酸钠干燥二氯甲烷相。过滤，滤去固体，浓缩二氯甲烷相，得化合物21-P3 (720mg)，收率：76.8％。MS m/z(ESI)：487.3[M+H]+。
实施例32
取7.53g化合物19，采用HPLC法，使用大赛璐的制备色谱和大赛璐手性柱对手性异构体分离，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到光学异构体的纯品。分离方法参见表13。
表13：化合物19的手性分离方法
表14：化合物19的手性分析结果
分别收集19P2(保留时间5.397min)和其他组分，得到5.11g化合物19P2，产品纯度98.15％。MS m/z(ESI)：360.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.63(s,1H),6.56(s,1H),3.83-3.79(m,5H),3.49- 3.46(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.28-3.02(m,4H),2.89(dd,1H),2.77-2.61(m,2H),2.60-2.48(m,2H),2.33(t,1H), 1.82-1.75(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.06-0.99(m,1H),0.93-0.87(m,6H),0.64-0.59(m,2H),0.36-0.31(m,2H). 实施例33
步骤1：化合物19P2成单对甲苯磺酸盐：
将化合物19P2(3.00g，8.34mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)中，滴加对甲苯磺酸一水合物(2.37g,12.5 mmol)的乙酸乙酯溶液。室温搅拌12h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL*3)洗涤。收集滤饼，干燥，得白色固体3.59g，收率81％。
步骤2：化合物19P2S单晶培养
称取10mg的19P2S于1.5mL HPLC小瓶中，向固体中加入500微升的乙醇，升温至40度，并在40 度下恒温直至固体全部溶清，静置状态下将溶液以0.3℃/min降至25度，析出晶体，将反应瓶拿到显微镜下观察，晶体合格，进行XRSD试验。
步骤3：19P2S的单晶XRSD试验：
(1)仪器参数：与化合物11-P4S晶型A的3.1.1部分相同
(2)数据收集
衍射试验收集了24167个衍射点，其中独立衍射点4899个(Rint＝0.0646)。衍射收集范围2θ＝6.33to 133.182°，衍射指标范围-7≤h≤5,-18≤k≤17,-33≤l≤33。结构解析使用SHELXT(Sheldrick,G.M.2015. ActaCryst.A71,3-8)，结构精修使用SHELXL(againstF2)(Sheldrick,G.M.2015.ActaCryst.C71,3-8)。4899 个独立衍射点中，参加结构精修的参数为339。精修后S＝1.020,R1＝0.0373,wR2＝0.0920。残余电子密度值为0.38和
(3)数据列表见表15和表16
表15化合物19P2S单晶衍射数据列表
表16：原子坐标(x 10^4)与等效各向同性位移参数((A^2x 10^3)
结论：化合物19P2S晶体为无色块状(0.30×0.10×0.04mm3)，属于正交晶系P212121空间群。晶胞参数
α＝90°,β＝90°,γ＝90°,
Z＝ 4。计算密度Dc＝1.273g/cm3，单胞中电子数F(000)＝1144.0，单胞的线性吸收系数μ(Cu Kα)＝1.385mm–1，衍射试验温度T＝100.00(13)K。
化合物19P2S的分子结构椭球图见图3。化合物的结构为：
实施例34
将Boc-L-缬氨酸(260mg，1.2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，在0℃下，加入二环己基碳二亚胺(309 mg，1.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(12.2mg，0.1mmol)，然后加入3-异丁基-10-甲氧基-9-环丙甲基- 2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶[2,1-a]异喹啉-2-醇(359mg，1.0mmol)，升至室温搅拌反应过夜。加入20mL 水洗涤，分液，将有机相浓缩后加入6ml浓度为4M的盐酸的二氧六环溶液，室温搅拌2h，减压蒸出溶剂，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物(298mg，淡黄色油状液体)。MS m/z(ESI)：459.3[M+H]+；1H NMR(600MHz, CDCl3):δ6.71(s,1H),6.62(s,1H),4.76-4.70(m,1H),3.83-3.79(m,5H),3.48-3.44(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.28- 3.02(m,4H),2.89(dd,1H),2.77-2.61(m,2H),2.60-2.48(m,2H),2.36-2.30(m,1H),1.88-1.75(m,2H),1.70- 1.58(m,3H),1.06-0.99(m,1H),0.95-0.84(m,12H),0.65-0.59(m,2H),0.37-0.33(m,2H).
对照例35：
合成路线：
将3-异丁基-9,10-二羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(1.7g，5.89mmol)溶解于 30mL乙腈中，加入碳酸铯(9.6g，5mmol)，溴甲基环丙烷(1.91g，14.1mmol)升温至80℃，搅拌反应5 小时。反应液浓缩，用薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化所得残余物，得对照例35化合物。
对照例36：
合成路线：
将3-异丁基-9,10-二羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(1.00g,3.45mmol)溶解于50 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(2.38g,17.2mmol)，搅拌30分钟，加入三氟溴丙烷(1.46g,10.4 mmol)，氮气保护，升温至80℃，搅拌反应8小时。反应液降至室温加入50mL水淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)，得对照例36化合物(0.80g,淡黄色固体)。
对照例37：
合成路线：
1、将3-异丁基-9,10-二羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(0.50g,1.73mmol)溶解于 5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(0.24g,1.73mmol)，搅拌30分钟，加入3-氟溴丙烷(0.24g,1.73mmol)，氮气保护，升温至80℃，搅拌反应8小时。反应液降至室温加入20mL水淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL×3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)，得3-异丁基-9-3‘-氟丙氧基-10-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(0.42g,无色液体)。
2、将3-异丁基-9-3‘-氟丙氧基-10-羟基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(0.07g,0.20 mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(0.06g,0.40mmol)，搅拌30分钟，加入1-溴丙烷 (0.037g,0.30mmol)，氮气保护，升温至80℃，搅拌反应8小时。反应液降至室温加入20mL水淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(EA： PE＝1：5)，得对照例37化合物(0.04g,白色固体)。MS m/z(ESI):392.3[M+H]+；1H-NMR(600MHz, CDCl3)δ6.67(s,1H),6.61(s,1H),4.77-4.69(t,J＝5.8Hz,1H),4.68-4.60(t,J＝5.8Hz,1H),4.17-4.05(m, 2H),3.84-3.73(m,2H),3.54-3.38(m,1H),3.34-3.23(m,1H),3.17-2.93(m,2H),2.93-2.83(m,1H),2.78- 2.67(m,2H),2.66-2.48(m,2H),2.35(t,J＝11.6Hz,1H),2.25-2.13(m,2H),1.86-1.74(m,1H),1.73-1.61(d, J＝6.4Hz,1H),1.32-1.20(m,1H),1.08-0.98(m,1H),0.97-0.84(m,6H),0.39-0.29(m,3H).
对照例38：
第一步：片段2合成
1、50g化合物g溶于150毫升DMF中，加入苄基溴57.3g，碳酸钾68.2g，氮气保护条件下，室温反应6h，TLC检测发现原料消失。体系倒入冰水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用盐水洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得67.87g淡黄色固体产品h，直接用于下一步。
2、67.78g化合物h，加入硝基甲烷100毫升，乙酸铵13.9g，加热至112度反应4h，TLC检测发现原料消失。降温，蒸掉硝基甲烷，残余物用水洗，乙酸乙酯萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得77g黄色固体i。用于下一步。
3、30g氢化铝锂溶于300毫升THF中，降温至0度，将77g化合物i溶于四氢呋喃中，缓慢滴入反应瓶中，滴毕，72度回流反应3h。TLC检测发现原料消失。降温至零度，缓慢依次加入30毫升水，60 毫升10％的氢氧化钠溶液，90毫升水，混合物抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤两次，合并有机相。蒸干得79.8 g褐色油状液体。用丙酮溶解，加入草酸，调pH＝3析出固体，抽滤得40g黄白色固体化合物j。用于下一步。
4、2.9g化合物j溶于30毫升乙酸中，加入10毫升三氟乙酸，乌洛托品3.3g，加热至85度反应4h， TLC检测发现原料消失。降温，蒸掉乙酸和三氟乙酸，残余物加水，用氢氧化钠水溶液调pH＝9，用乙酸乙酯萃取3次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得2.9g褐色油状液体k，直接用于下一步。
5、39.2g化合物k溶于100毫升乙醇和100毫升水混合溶液中，加入27.6g 3-二甲基氨基-5-甲基-2-己酮，苄基三乙基氯化铵10.1g，加热至95度反应16h，TLC检测发现原料消失。降温，蒸掉乙醇，残余物用乙酸乙酯萃取3次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得产品为褐色油状液体，用丙酮溶解，加入对甲苯磺酸，调pH＝3析出固体，抽滤得12.7g黄白色固体l，用于下一步。
6、1.5g化合物l溶于20毫升甲醇溶液中，加入两小勺钯碳，在氢气条件下常温反应10h，TLC检测发现原料消失。反应物抽滤，滤饼用甲醇洗涤两次，合并有机相。蒸干得1.08g淡黄色固体片段2。
第二步：
合成路线：
0.2g片段2溶于5毫升DMF中，加入1-溴丙烷0.08g，碳酸钾0.14g，氮气保护条件下，加热至 70度反应3h，TLC检测发现原料消失。降温，体系加入冰水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用盐水洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得0.15g白色固体产品对照例38化合物。
对照例39：
合成路线：
0.2g片段2化合物溶于5毫升DMF中，加入1-溴-3氟丙烷0.08g，碳酸钾0.14g，氮气保护条件下，加热至70度反应3h，TLC检测发现原料消失。降温，体系加入冰水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用盐水洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱纯化，得产品0.15g为白色固体，收率84.5％， MS(ESI):364[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)6.63(s,1H),6.60(s,1H),4.68-4.70(m,1H),4.60-4.62(m,1H)， 4.08-4.10(m,2H),3.84(s,3H),3.83-3.84(m,1H),3.48-3.50(m,1H),3.28-3.29(m,2H),2.87-2.89(m,1H),2.52-2.75 (m,4H),2.34-3.35(m,1H),2.21-2.23(m,2H),1.78-1.82(m,1H),1.65-1.67(m,1H),1.25-1.28(m,1H),1.01-1.04(m, 1H),0.87-0.93(m,6H).
对照例40：
合成路线：
片段2化合物0.2g溶于5毫升DMF中，加入溴甲基环丙烷0.08g，碳酸钾0.14g，氮气保护条件下，加热至70度反应3h，TLC检测发现原料消失。降温，体系加入冰水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用盐水洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得0.15g对照例40化合物，为白色固体。MS m/z (ESI):358.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)6.62(s,1H),6.57(s,1H)，3.85(s,3H),3.78-3.79(，2H),3.48- 3.50(m,1H),3.28-3.29(m,1H),3.11-3.14(m,2H),2.86-2.89(m,1H),2.52-2.75(m,4H),2.35(m,1H),1.78-1.80(m, 1H),1.26-1.31(m,2H),1.02-1.05(m,1H),0.87-0.93(m,6H),0.61-0.64(m,2H)，0.32-0.35(m,2H).
对照例41：
第一步：片段3合成
合成路线：
1、化合物3a(10.0g,72.5mmol)溶于100mL DMF中，加入碳酸钾(15.0g,109mmol)与溴苄(18.6 g,109mmol)，升温至85℃，反应8h。冷却至室温，将反应液加入500mL冰水析出固体，过滤，干燥，得化合物3b(9.92g,白色固体)。
2、化合物3b(9.92g，43.5mmol)溶于50mL DMF中，加入溴乙烷(7.11g，65.2mmol)，碳酸钾 (9.00g，65.2mmol)，升温至80℃，反应5h。冷却后，将反应体系倾入500mL水中，然后用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚(150mL)打浆残留物。过滤，收集固体，得化合物3c(10.0g，类白色固体)。
3、化合物3c(10.0g，39.1mmol)溶于50mL硝基甲烷，加入乙酸铵(1.81g，23.5mmol)加热至 115℃，反应3h。冷却后，浓缩，残余物用水洗，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物3d(11.6g，黄色固体)。
4、氮气保护，冰浴下，将化合物3d(11.6g，38.8mmol)溶于100mL无水THF中，滴加至氢化铝锂(4.42g，116mmol)的100mL无水THF中，反应1h。升温至60℃，反应2h。冰浴降温后，滴加4.4 mL水，然后加入8.8mL 10％氢氧化钠溶液与13.2mL水。抽滤，然后用乙酸乙酯洗涤(150mL*3)滤饼，滤液减压浓缩。浓缩液用乙酸乙酯稀释，加入草酸的乙酸乙酯溶液，直至pH值显酸性，搅拌过夜。过滤，收集滤饼，用乙酸乙酯洗涤(100mL*3)滤饼，得化合物3e(11.2g，白色固体)。
5、将化合物3e(11.2g，31.0mmol)溶于100mL乙酸中，加入30mL三氟乙酸中，加入乌洛托品 (9.55g，68.2mmol)，加热至85℃反应4h。冷却至室温浓缩，残余物加水，用氢氧化钠水溶液调pH＝ 9，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物3f(8.71 g，褐色油状物，粗品)，未经纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：282.2[M+H]+
6、将化合物3f(8.71g，31.0mmol)溶于100mL乙醇和100mL水混合溶液中，加入3-二甲基氨基 -5-甲基-2-己酮(6.36g，37.2mmol)，苄基三乙基氯化铵(2.12g，9.30mol)加热至95℃反应18h。冷却至室温浓缩，残余物用乙酸乙酯(150mL*3)萃取，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得化合物3g(3.78g，类白色固体)。MS m/z(ESI)：408.3[M+H]+
7、将化合物3g(3.78g，9.30mmol)溶于50mL甲醇溶液中，加入10％的有水钯碳(0.5g)，通入氢气，室温下反应18h。抽滤，滤饼用甲醇(50mL*2)洗涤，减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得片段3(2.50g，类白色固体)。MS m/z(ESI)：318.2[M+H]+
第二步：
合成路线：
1、将片段3化合物(200mg，0.631mmol)溶于5mL DMF中，加入溴丙烷(116mg，0.946mmol)、碳酸钾(130mg，0.946mmol)，升温至80℃，反应5h。冷却后，将反应体系倾入30mL水中，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得对照例41化合物(182mg，类白色固体)。MSm/z(ESI)：360.2[M+1]
对照例42：
合成路线：
将对照例36化合物(0.80g，2.00mmol)溶解于30mL无水乙醇中，0℃下分批加入硼氢化钠(0.15g， 4.00mmol)，0℃搅拌反应2小时。加入6mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得0.75g淡黄色固体化合物。MSm/z(ESI):412.3[M+H]+；1HNMR (600MHz,CD3OD)δ6.82(s,1H),6.72(s,1H),4.71-4.63(m,2H),4.63-4.53(m,2H),4.11-4.01(m,4H),3.23- 3.14(m,1H),3.11-2.99(m,3H),2.73-2.64(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.19-2.06(m,4H),2.07- 1.97(m,1H),1.78-1.61(m,3H),1.52-1.38(m,1H),1.08-0.99(m,1H),0.98-0.86(m,6H).
对照例43-44
对照例43-44的制备参考对照例42的方法，通过乙醇和硼氢化钠的溶液进行还原制得。
表17：对照例43-44结构和表征数据
对照例45：
合成路线：
1、氮气保护，冰浴下，将Boc-L-缬氨酸(651mg，3mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(293mg，2.4mmol)，对照例7化合物(760mg，1.83mmol)，冰浴下搅拌反应5分钟。一次性加入二环己基碳二亚胺(618mg，3mmol)，自然升温，反应18小时。过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30:1)纯化所得残余物，得中间化合物(780mg，类白色固体)。
MS m/z(ESI)：565.4[M+1]
2、将上一步得到的化合物(780mg，1.38mmol)，溶于10ml二氯甲烷中，加入1.7ml浓度为4M的 1,4-二氧六环溶液中，室温下反应2小时。浓缩反应液，乙醚(10ml*1)洗涤固体，得粗品。将粗品溶于 30mL水中，饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝7～8,二氯甲烷(10ml*3)萃取，合并有机相。水(10ml*1)和饱和氯化钠(10ml*1)分别洗涤二氯甲烷相。无水硫酸钠干燥二氯甲烷相。过滤，滤去固体，浓缩二氯甲烷相，得对照例45化合物(500mg，类白色固体)。MSm/z(ESI)：465.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD) δ6.73-6.75(m,2H),4.56-4.77(m,3H),4.08-4.11(m,2H),3.80(s,3H),3.05-3.32(m,4H),2.50-2.75(m,3H),2.01- 2.21(m,5H),1.33-1.77(m,3H),1.06-1.13(m,2H),0.93-1.05(m,12H).
试验例1生物活性测试
一、化合物与大鼠VMAT2结合活性的放射性检测(Binding assay)
1.试验目的：
测定各化合物与大鼠VMAT2结合的IC50和Ki值，评价化合物与VMAT2的亲和力。
2.试验材料
配体：[3H]Dihydrotetrabenazine(DHTBZ)(10nM)
受试化合物：
化合物1-9,11-12,14,16-19,20,27-28,32,11-P3,11-P4,21-P3：按照上述对应实施例制备得到
对照例35-43化合物：按照对照例35-43制备得到
TBZ：江苏威凯尔医药科技有有限公司，批号TBZ-113030
DHTBZ：江苏威凯尔医药科技有有限公司，批号67-25-1521-59C
DHTBZ-X(消旋体)：以TBZ为原料，按照WO2008058261的Reaction Scheme 1制备
VBZ：按照以下方法制备：将VBZ二甲苯磺酸盐(0.5g，0.65mmol)溶于10mL水中，用饱和NaHCO3 溶液调pH＝8左右，用EA(20mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸纳干燥，浓缩，得VBZ 0.26g白色固体。
3.试验步骤和方法
3.1大鼠脑泡膜制备
选取体重175±25g的雄性Wistar大鼠，手术分离出全脑(不包括小脑)，置于20毫升预冷的0.32M 蔗糖溶液中，用Teflon研杵匀浆器进行匀浆。匀浆物经4℃，1000g离心12min；吸取上清液，4℃继续 22,000g离心10min，弃上清，将所得沉淀置于18mL冰冷的MilliQ水(Millipore Corporation，Billerica， MA)中孵育5分钟，进行渗透压休克以破碎细胞膜。然后再加入2mL HEPES(25mM)溶液和2mL酒石酸钾溶液(100mM)恢复渗透压。将所得样品4℃20,000g，离心20min，吸取上清液，加入20μL MgSO4 (1mM)溶液。将溶液4℃，100,000g离心45min，收集沉淀，重悬于冰冷的测定缓冲液中(25mM HEPES， 100mM酒石酸钾，5mMMgSO4，0.1mM EDTA和0.05mM EGTA，pH7.5)，获得囊泡悬液。
3.2检测分析
采用96孔板检测，设2-3个复孔。将50μL囊泡悬液(含32μg蛋白)与10nM[3H]Dihydrotetrabenazine (DHTBZ)，以及50μL含受试化合物的溶液(抑制剂浓度范围在1nM-1000nM，或其他所需浓度)，加入 96孔板的每孔中，于25℃下孵育30min。用非特异性配体Ro4-1284(10μM)确定预测非特异性结合，以有明确药理学特征的丁苯那嗪(Tetrabenazine，TBZ)、DHTBZ、VBZ或者DHTBZ消旋体作为阳性对照，并用于与新化合物活性的比较。孵育结束后，对反应液进行过滤(滤菌收集器，PerkinElmer Life和AnalyticalSciences)至过滤板，随后用350μL冰冷的缓冲液(25mM HEPES，100mM酒石酸钾，5mM MgSO 4和 10mM NaCl，pH 7.5)洗涤滤膜5次。过滤板干燥并密封底部，每个孔加满40μL闪烁混合物(MicroScint 20；PerkinElmer Life和Analytical Sciences)。通过液体闪烁光谱测定法(TopCount NXT；PerkinElmer Life and Analytical Sciences)测定滤器上的放射性。
3.3结果分析
根据上述放射性测定结果计算IC50和Ki。采用MathIQTM(ID Business SolutionsLtd.,UK).非线性、最小二乘法回归分析计算IC50。Ki值采用Cheng和Prusoff(Cheng,Y.,Prusoff,W.H.,Biochem.Pharmacol. 22:3099-3108,1973)公式，结合测试化合物的IC50和Eurofins Panlabs公司的该放射性检测方法中历史KD 计算Ki值。
采用上述方法测试部分实施例和对照例化合物的20nM和100nM的结合抑制率、IC50值和Ki值结果见表18-20。
表18：本发明部分实施例化合物结合抑制率数据
| 化合物 | 20nM结合抑制率％ | 100nM结合抑制率％ | IC<sub>50</sub>(nM) |
| TBZ | 50 | 77 | 23 |
| DHTBZ | 64 | 82 | 10.9 |
| 实施例1 | 29 | 70 | 45 |
| 实施例2 | 74 | 87 | 6.27 |
| 实施例3 | 74 | 84 | 3.37 |
| 实施例4 | 87 | 93 | 0.98 |
| 实施例5 | 75 | 94 | 10.6 |
| 实施例6 | 77 | 100 | 5.13 |
| 实施例7 | 72 | 95 | 5.40 |
| 实施例8 | 43 | 85 | 23 |
| 实施例9 | 76 | 97 | 6.03 |
| 实施例16 | 65 | 84 | 12.9 |
| 实施例17 | 28 | 71 | 58 |
| 实施例19 | 74 | 94 | 5.99 |
| 实施例20 | 68 | 102 | 4.90 |
| 对照例35 | 15 | 36 | 190 |
| 对照例36 | 17 | 22 | >500 |
| 对照例37 | 11 | 24 | >500 |
| 对照例38 | 2 | 5 | >500 |
| 对照例39 | 11 | 20 | >500 |
| 对照例40 | 1 | 2 | >500 |
| 对照例41 | 22 | 29 | 280 |
| 对照例42 | 11 | 3 | >500 |
| 对照例43 | 6 | 22 | >500 |
表19：本发明部分实施例化合物结合抑制率数据
表20：本发明部分实施例化合物结合抑制率数据
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) | Ki(nM) |
| DHTBZ-X | 21 | 12.3 |
| 11 | 6.13 | 3.57 |
| 12 | 3.78 | 2.21 |
| 14 | 10 | 5.83 |
| 18 | 3.55 | 2.07 |
| 19 | 2.30 | 1.34 |
| 27 | 2.06 | 1.20 |
| 28 | 7.70 | 4.49 |
| 32 | 1.29 | 0.75 |
试验结果显示：相对于TBZ、DHTBZ、DHTBZ–X、VBZ和对照例化合物，本发明提供的化合物与 VMAT具有更强的亲和力。当10位为甲基，9位为乙基、环丙基亚甲基和4-氟丁基时，结合抑制活性最好；当10位为丙基、丁基等长取代基时，结合抑制活性明显的降低，甚至接近没有活性。而当9位为甲基时，10位为乙基、丙基、环丙基亚甲基等长取代基时活性明显降低甚至没有活性。也即是，本发明人发现 9位和10位的取代基对活性有显著的差异。
二、化合物与VMAT2摄取试验(uptake assay)
1、目标
测试化合物VMAT2的uptake assay。
2.材料
(1)试剂和材料
3H-多巴胺、蔗糖、HEPES、酒石酸钾、EGTA、EDTA、ATP、MgCl2、MgSO4、抗坏血酸、TBZ、BCA 蛋白质检测试剂盒
冷冻囊泡悬浮液：采用SD大鼠纹状体提取囊泡悬液。新鲜大鼠纹状体加入28mL冰浴的0.32M的蔗糖溶液，用匀浆仪进行匀浆10次，每次10s。4℃条件下，对匀浆液进行离心2000g，10min。吸取上清液，继续4℃，10000g离心30min。分离沉淀，重悬于4mL 0.32M的蔗糖溶液，再加入14mL冰浴 MilliQ水，使渗透休克。1min后，加入1.8mL 0.25M HEPES缓冲液和1.8mL1 M酒石酸钾溶液。4℃， 20000g离心30min。收集上清，继续4℃，55000g离心60min。弃上清，加入200μL 10mM MgSO4， 200μL 0.25M HEPES和200μL 1M酒石酸钾。4℃，55000g离心45min。收集沉淀，重选于10mL检测缓冲液(25mM HEPES，100mM酒石酸钾，50μM EGTA，100μMEDTA，20mM MgCl2，2mM ATP， pH7.4)，500μL/管分装，-80℃冻存备用。
(2)缓冲区
分析缓冲液：25mM HEPES，100mM酒石酸钾，50μMEGTA，100μMEDTA，20mM MgCl2,1.7mM抗坏血酸，2mM ATP，pH7.4。在测定开始前加入抗坏血酸和ATP。
洗涤缓冲液：25mM HEPES，100mM酒石酸钾，50μM EGTA，100μM EDTA，pH 7.4。
(3)受试化合物
化合物11-15,18-20,26-28,32,11-P4,21-P3：按照上述对应的实施例制备得到
DHTBZ、DHTBZ-X、VBZ：来源与上述Binding试验中相同
(4)仪器和消耗品
Unifilter-96GF/B滤板，Perkin Elmer(Cat#6005177)；
96孔锥形聚丙烯板，安捷伦(Cat#5042-1385)；
TopSeal-A密封膜，Perkin Elmer(Cat#6050185)；
MicroBeta2(PerkinElmer)；
细胞收获C961961，(Perkin Elmer)；
SpectraMax 340PC(Molecular Devices)；
3、试验方法
(1)用DMSO 4倍稀释待测样品和TBZ至8个浓度梯度，最高浓度0.2mM，最低浓度1μM。用移液枪转移1μl稀释的待测化合物和TBZ至检测板。
(2)加1μl 2mM TBZ作为非特异性结合对照(LC)；1μl DMSO作为总结和对照(HC)。
(3)加100μl稀释过的囊泡悬液(含15μl储存液)至96-孔板，37℃孵育15min。
(4)用检测缓冲液稀释3H-Dopamine(17.92μM)至0.2μM.加100μl 0.2μM的3H-Dopamine至检测板，终浓度0.1μM，然后37℃孵育10min。
(5)将反应混合物过滤采集器的GF/B板，用预冷的漂洗缓冲液漂洗GF/B板4次。
(6)0℃干燥板至少1hr。
(7)干燥后，用Perkin Elmer Unifilter-96封底胶带密封滤板，加50μl PerkinElmer Microscint 20混合液，用Perkin Elmer TopSeal-A封膜封住滤板顶部。
(8)用Perkin Elmer MicroBeta2 Reader计数滤膜捕获的3H数量。
(9)用Prism 5.0软件分析数据.采用“log(Inhibitor)vs.response-VariableSlope”模型计算IC50，并采用方程ICanything＝IC50*(anything/(100-anything))1/slope计算IC90。
4、试验结果见表21-23。
表21：本发明部分实施例化合物uptake数据
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) | IC<sub>90</sub>(nM) |
| DHTBZ | 12.72 | 148.96 |
| 11 | 6.04 | 45.97 |
| 12 | 16.92 | 67.56 |
| 13 | 5.13 | 110.3 |
| 15 | 4.29 | 48.93 |
| 20 | 5.71 | 23.21 |
表22：本发明部分实施例化合物uptake数据
表23：本发明部分实施例化合物uptake数据
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) | IC<sub>90</sub>(nM) |
| DHTBZ-X | 42.29 | 161.34 |
| 12 | 11.95 | 347.66 |
| 14 | 192.80 | 1480.14 |
| 18 | 33.62 | 187.87 |
| 19 | 4.207 | 92.33 |
| 26 | 14.39 | 140.82 |
| 27 | 8.99 | 331.52 |
| 28 | 5.93 | 116.78 |
| 32 | 2.100 | 4.37 |
试验结果表明，相对于DHTBZ、DHTBZ–X和VBZ，本发明提供的化合物具有更强的体外活性。
试验例2化合物11、16、21、22、23和对照例44、45的SD大鼠药动学评价
1、试验材料
a)受试化合物
化合物11、16、21-23、对照例44、对照例45：按照相应实施例制备得到
DHTBZ：江苏威凯尔医药科技有有限公司，批号67-25-1521-59C
VBZ：按照试验例1中提及的方法制备
b)溶媒：20％solutol溶液，Solutol批号：BCBQ5646V，Sigma公司
c)受试动物：SD大鼠，清洁级，雄性，体重约220g
2、SD大鼠药代动力学试验方法：
化合物11、化合物16、对照例44化合物和DHTBZ分别灌胃给药雄性SD大鼠(每组4只动物)，给药剂量为10μmol/kg，给药后0.25,0.5,1,2,3,4,6,8,12h采血约0.2mL至肝素化的试管中，半小时内将样品离心分离血浆至1.5ml EP管中，-20℃保存待检。
3、SD大鼠脑组织分布试验方法
VBZ、化合物21、化合物22、化合物23和对照例45化合物灌胃给药雄性SD大鼠(每组3只动物)，给药剂量为12μmol/kg，给药后0.5h,2h,6h采血约1mL至肝素化的试管中，半小时内将样品离心分离血浆至1.5ml EP管中，-20℃保存待检。大鼠处死后取脑组织，用生理盐水淋洗脑组织，滤纸吸干，剥离掉脑血管，脑组织称重后-20℃保存。
4、样品分析
样品前处理采用沉淀蛋白的方法，简单描述如下：25微升血浆/50微升脑组织匀浆液用200微升/400 微升含内标的乙腈进行沉淀蛋白，高速离心后上清液用水1:1(V/V)稀释后进样分析。
采用LC-MS/MS法测定0.5,2,6h时SD大鼠血浆及脑组织匀浆液(1:4w/v的生理盐水匀浆)中VBZ、化合物21、化合物22、化合物23和对照例45化合物的浓度，以及它们分别对应的代谢产物DHTBZ、化合物11、化合物12、化合物13和对照例44化合物的浓度，并计算每个时间点脑内和血浆浓度的比值 5、试验结果
5.1药代试验
SD大鼠分别灌胃给药化合物11、化合物16、对照例44化合物和DHTBZ的试验结果见图4，试验结果显示：相对于对照例44化合物和DHTBZ，化合物11有更高的暴露量。
5.2脑组织分布试验
5.2.1脑内浓度：
SD大鼠分别灌胃给药VBZ、化合物21、化合物22、化合物23和对照例45化合物后，原化合物脑组织中药物分布见图5；活性代谢物(DHTBZ、化合物11、化合物12、化合物13和对照例44化合物)脑组织中药物组织分布见图6。
试验结果显示：给药后2h，化合物21及其代谢物化合物11的脑组织浓度均明显高于VBZ及DHTBZ。
5.2.2脑血比
SD大鼠分别灌胃给药VBZ、化合物21、化合物22、化合物23和对照例45化合物后，原化合物脑血比见图7；试验结果显示：在给药后各时间点，化合物21的脑血比是VBZ的3.4～6.8倍，也高于其他化合物的脑血比。
SD大鼠分别灌胃给药VBZ、化合物21、化合物22、化合物23和对照例45化合物后，活性代谢物 (DHTBZ、化合物11、化合物12、化合物13和对照例44)脑血比见图8；试验结果显示：在给药后各时间点，化合物21的代谢产物化合物11脑血比是DHTBZ的2.8-5.8倍。
试验例3化合物21-P3、11-P4 SD大鼠药代动力学评价
1.试验材料：
a)受试化合物
11-P4：按照实施例29制备得到
21-P3：按照实施例31制备得到
VBZ：按照试验例1提及的方法制备
DHTBZ：江苏威凯尔医药科技有有限公司，批号67-25-1521-59C
b)溶媒：20％solutol溶液，Solutol批号：BCBQ5646V，Sigma公司
c)受试动物：SD大鼠，清洁级，雄性，体重约220g，24只，随机分组，每组3只(3只灌胃，3只静脉给药)。
2.试验方法：
(1)药液配置：21-P3、11-P4、VBZ及DHTBZ分别精密称定约20mg，用适量溶媒溶解，使其浓度均为 1μmol/mL。
(2)生物利用度试验：灌胃给药体积为5mL/kg，给药剂量为5μmol/kg，每个化合物给药3只动物；静脉给药体积为2mL/kg，给药剂量为2μmol/kg，每个化合物给药3只动物；给药前SD大鼠禁食12h，自由饮水，给药后3h统一进食。给药后，分别在对应的时间点采血约1ml至肝素化的试管中，半小时内将样品离心分离血浆至1.5ml EP管中，-20℃保存待检。
3.样品分析
采用LC-MS/MS法测定SD大鼠血浆中化合物VBZ、DHTBZ、21-P3、11-P4的浓度，VBZ和21-P3 给药组同时测定分别对应的代谢产物DHTBZ、11-P4的浓度。样品前处理采用以下沉淀蛋白的方法：25微升血浆用200微升/含内标的乙腈进行沉淀蛋白，高速离心后上清液用水1:1(V/V)稀释后进样分析。
4.试验结果：
表24：SD大鼠灌胃给予不同化合物(5μmol/kg)后平均血药浓度(nmol/L)
BLQ表示在此时间点未取样；NA表示在此时间点数据不可用。
表25：SD大鼠静脉给予不同化合物(2μmol/kg)后平均血药浓度(nmol/L)
BLQ表示在此时间点未取样；NA表示在此时间点数据不可用。
表26 SD大鼠静脉给予不同化合物(2μmol/kg)后的药动学参数
*转化率＝代谢产物AUClast/(原型药物AUClast+代谢产物AUClast)×100％
静脉给药转化率(VBZ)＝508.7/(508.7+2691.7)＝15.9％；
静脉给药转化率(21-P3)＝713.5/(713.5+1952.1)＝26.8％
表27：SD大鼠灌胃给予不同化合物(5μmol/kg)后的药动学参数
大鼠灌胃给药的生物利用度(BA)＝灌胃AUClast/静脉AUClast×100％
BA(VBZ)＝(2019.1+1110.5)/(2691.7+508.7)/2.5＝39.1％；
BA(21-P3)＝(2541.9+1488.3)/(1952.1+713.5)/2.5＝60.5％；
BA(DHTBZ)＝2381/1544.4/2.5＝61.7％；
BA(11-P4)＝8039/4251.6/2.5＝75.6％。
结果表明：(1)化合物11-P4可显著提高体内暴露量(AUC)，静脉给药的暴露量是DHTBZ的近3倍，灌胃给药的暴露量是DHTBZ的近4倍；
(2)通过静脉给药，化合物11-P4具有更长的半衰期，因此可降低给药频率；
VBZ转化为DHTBZ的转化率为15.9％，化合物21-P3转化为11-P4的转化率为26.8％，相对于VBZ，化合物21-P3转化率更高。由于VBZ和21-P3对VMAT2的结合活性远低于DHTBZ和11-P4，因此，试验结果说明，在等摩尔剂量下，相对于VBZ，化合物21-P3将有更高的利用率，可产生更高的药效。
(3)通过灌胃给药，相对于VBZ和DHTBZ，化合物21-P3和化合物11-P4具有更高的生物利用度。试验例4化合物21、21-P3的SD大鼠药效学评价
1.目的
本研究采用SD大鼠自主活动模型，以VBZ二甲苯磺酸盐为对照，单次灌胃给予相等摩尔剂量的化合物 21、21-P3，比较大鼠在旷场内的运动距离差异，考察化合21、21-P3与对照药物VBZ二甲苯磺酸盐药效学差异。
2.试验材料
2.1试验动物：SD大鼠，SPF级，雄性32只，周龄5-7周，体重：200-220g，在试验开始前至少预适应1 周。动物来源：济南朋悦试验动物技术有限公司；动物合格证号码：SCXK(鲁)20140007
2.2试验药物
化合物21：按照实施例21制备得到
化合物21-P3：按照实施例31制备得到
VBZ二甲苯磺酸盐：江苏威凯尔医药科技有有限公司，批号334-1-1517-15
配制方法：称取适量药物，加少量DMSO(不超过总体积1％)溶解后，加入20％Solutol至所需药物浓度，DMSO终浓度<4％
3.试验分组及给药
试验前一天根据大鼠体重随机分为4组：对照组(NS，溶剂中未添加受试药物)，VBZ二甲苯磺酸盐组，21组，21-P3组，各组均8只动物。大鼠放入检测箱预适应10min，禁食。动物分组及给药信息详见表28。
表28：动物分组与给药
4.试验方法
试验当天，动物在测试试验室中至少适应1hr。各组大鼠按表3剂量分别单次灌胃给予溶媒或相应药物后放入活动室，使用TopScan监测系统记录并分析大鼠在给药后2hr～3hr内的总运动距离。避免八个活动室内放同一组大鼠，每轮试验至少有一只对照组大鼠，防止相互干扰。在每组试验结束时，将粪便清洗干净以避免无关干扰因素(气味等)对大鼠运动活动的影响。
5.观察指标
使用TopScan监测系统记录并分析大鼠在给药后2hr～3hr内的总运动距离，并计算总运动距离减少率 (Reduction Rate，RR)，RR＝(对照组运动距离-给药组运动距离)/对照组运动距离*100％。
6.统计分析
试验数据以均数±标准误(MEAN±SEM)表示，采用PASW statistics 18.0软件单因素方差分析ANOVA 比较在每个时间点各组间的差异，所有检验均为双侧检验，P<0.05表示差异具有统计学显著性意义。
7.试验结果：
与对照组相比(移动距离＝16210±3465mm)，VBZ组可显著降低大鼠自主活动距离(移动距离＝4882±1022mm，P<0.05)；21组自主活动距离降低(移动距离＝11630±2839mm，P>0.05)；21-P3组能显著降低大鼠的自主活动距离(移动距离＝2956±1101mm，P<0.01)，与对照组相比存在显著性差异。VBZ组、 21组和21-P3组的总运动减少率分别为69.9％、28.3％和81.8％。相对于VBZ组，21-P3组具有更强的药效。
试验例5化合物11-P4的SD大鼠药效学评价
试验方法同试验例4，动物分组及给药信息见表29。
表29动物分组及给药信息
记录并分析大鼠在给药后0hr～1hr内的总运动距离。试验结果见表30，与对照组相比(移动距离＝14190 ±2785mm)，VBZ组2.5μmol/kg、5.0μmol/kg及10.0μmol/kg三个剂量组大鼠自主活动距离均降低，其中 5.0μmol/kg及10.0μmol/kg组与对照组相比存在显著性差异(移动距离分别为8349±2536mm，P>0.05； 6365±2564mm，P<0.05；6742±892.6mm，P<0.05)。11-P4的1.25μmol/kg、2.5μmol/kg、5.0μmol/kg及 10.0μmol/kg四个剂量组大鼠的自主活动距离均降低，除1.25μmol/kg组外，其他三个剂量组与对照组相比均存在显著性差异(移动距离分别为9313±1213mm，P>0.05；5959±1615mm，P<0.05；1216±429.9 mm，P<0.01；1355±524.1mm，P<0.01)。
表30各组大鼠总运动距离减少率
计算不同剂量药物对大鼠自主活动的抑制率，抑制率＝总运动距离减少率(Reduction Rate，RR)，RR＝ (对照组运动距离-给药组运动距离)/对照组运动距离*100％，得出VBZ及11-P4的剂量效应曲线，见图 9，使用软件Graph Pad Prism 5软件中"log(inhibitor)vs.response-Variable slope"方法计算ED50值。
试验结果显示，等摩尔给药条件下，VBZ组及11-P4的ED50值分别为5.142μmol/kg及1.883μmol/kg， 11-P4效果明显优于VBZ组。
试验例6五个种属肝微粒体温孵试验
1、试验化合物
化合物11-13、15-16，对照例44化合物：按照上述对应的实施例制备得到。
2、试验过程
温孵：100μL温孵体系包括：0.5mg/mL肝微粒体(人，大鼠，小鼠，猴或犬)，100mM的磷酸钠缓冲液，10mM的氯化镁。在温孵体系中加入化合物11-13、15-16，对照例44化合物，使其终浓度1μM，在37℃预温孵3min后，加入NADPH使其终浓度为1mM，启动反应，温孵0，5min，15min,30min, 60min，加入200μL冰乙腈终止反应，存放于-20℃待测。每样品每时间点平行处理2份，并设置不加辅酶的空白对照组、阳性对照组。
3、样品分析及数据处理
乙腈终止后的样品，加入一定量的内标，13000rpm离心10min后，上清液用水1:1(V/V)稀释后，采用LC-MS/MS法测定化合物11-13、15-16，对照例44化合物的浓度。以相对剩余量为纵坐标、时间为横坐标，采用半对数作图法计算各个化合物的消除速率常数k，用公式t1/2＝0.693/k,各化合物的肝微粒体温孵体系下消除半衰期(t1/2)结果见表31.
结果表明：化合物11在小鼠和猴的肝微粒体中比DHTBZ具有更长的半衰期，此外化合物12、化合物13也有较好的肝微粒体稳定性。
表31：各化合物在不同种属肝微粒的消除半衰期(t1/2,min)
| 种属 | 化合物11 | 化合物12 | 化合物16 | 化合物13 | 化合物15 | 对照例44 | DHTBZ |
| 人 | 161.2 | ～ | 86.6 | 154.0 | 39.4 | 157.5 | ～ |
| 大鼠 | ～ | ～ | ～ | ～ | 67.9 | ～ | ～ |
| 小鼠 | 23.0 | 29.9 | 19.4 | 78.8 | 5.1 | 22.6 | 13.4 |
| 犬 | ～ | ～ | 126.0 | ～ | 22.6 | 64.2 | 115.5 |
| 猴 | 58.7 | 85.6 | 14.3 | 50.6 | 7.4 | 26.2 | 26.3 |
“～”，数据表明代谢稳定，温孵60min后原化合物剩余率大于80％。
Claims (10)
1.式(II)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自未被取代的C2-5烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基，或者
被1、2或3个R3取代的C3-6环烷基-C1-6烷基，或者
被2或3个R3取代的C2-5烷基；
R3选自F、Cl、Br、OH、或NH2。
2.式(III)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自未被取代的C2-5烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基，或者
被1、2或3个R3取代的C3-6环烷基-C1-6烷基，或者
被2或3个R3取代的C2-5烷基；
R3选自F、Cl、Br、OH、或NH2。
3.式(IV)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自未被取代的C2-5烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基，或者
被1、2或3个R3取代的C3-6环烷基-C1-6烷基，或者
被2或3个R3取代的C2-5烷基；
R3选自F、Cl、Br、OH、或NH2。
4.如下式所述化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐，所述立体异构体结构如下：
其中，
R为-OH或
R1选自甲基；
R2选自未被取代的C2-5烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基，或者
被1、2或3个R3取代的C3-6环烷基-C1-6烷基，或者
被2或3个R3取代的C2-5烷基；
R3选自F、Cl、Br、OH、或NH2。
5.化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自：
6.一种药物组合物，包括权利要求1～5任一所述化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1～5任一所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗与VMAT2相关疾病的药物的应用；或在制备治疗运动机能亢进性障碍的药物的应用，所述运动机能亢进性障碍优选包括亨廷顿舞蹈症、迟发性运动障碍、图雷特综合征或抽搐。
8.式(II)所述化合物的制备方法，其中包含以下制备步骤：
R2如权利要求1所定义；X选自Cl、Br或I。
9.式(III)所述化合物的制备方法，其中包含以下制备步骤：
以硼氢化钠作为还原试剂，R2如权利要求2所定义。
10.式(IV)所述化合物的制备方法，其中包含以下制备步骤：
R2如权利要求3所定义，P基团为氨基保护基。
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