CN102120742A - 1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备1，3，4，6，7，11b-六氢-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的新方法。该工艺方法经济、简便且总收率高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及1，3，4，6，7，11b-六氢-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(丁苯那嗪)的制备方法。
背景技术
丁苯那嗪(Tetrabenazine，TBZ)于五十年代末在瑞士上市，最初用于精神分裂症的治疗。临床使用一段时间后发现，TBZ更是一个多巴胺受体阻断药。经过测试发现TBZ具有更加广泛的用途，特别是在运动机能亢进方面。2008年，TBZ成为美国首个通过FDA认证用于治疗亨廷顿舞蹈症的药物。TBZ主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2(VMAT 2)来降低单胺类物质，如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等，的供应从而产生药理活性。TBZ除了抑制VMAT 2外，同时还对突触前和突触后多巴胺受体有一定的拮抗作用。TBZ是一个安全有效的治疗各种运动机能亢进障碍性疾病的药物，与传统的抗精神病药相比，TBZ不会引起迟发性运动障碍。
TBZ有2个手性中心：3位和11b位。因为3位和11b位的氢处于反式时是热力学稳定构型，所以上市的TBZ是(3R，11bR)构型和(3S，11bS)构型的消旋体混合物
文献报道的TBZ的合成方法主要包括以下几种。
英国专利GB789789报道了TBZ的合成。该路线反应步骤多，若干反应条件苛刻且操作繁琐，所采用的试剂昂贵(如钯/碳等)，且总收率低，因此不利于工业化生产。
Osbond等报道的TBZ合成方法(Osbond，J.Chem.Soc.1961，4711)采用昂贵且 易燃的四氢铝锂作为还原剂，且关键中间体不易制备，总收率低，因此也不适合工业化生产。
Szantay等报道了从6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉和3-异丁基-3-丁烯-2-酮合成TBZ的方法，该方法的缺点是3-异丁基-3-丁烯-2-酮的制备收率很低，容易聚合，且毒性很大，不利于工业化生产。
PCT专利申请WO08058261报道的方法首先将5-甲基-2-己酮与二甲基胺盐酸盐和多聚甲醛进行反应生成3-二甲基胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮，再将所生成的3-二甲基胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮与碘甲烷反应生成相应的季铵盐，该季铵盐(在加热反应体系中先发生消除反应生成3-异丁基-3-丁烯-2-酮)再与6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉反应生成TBZ。该方法的缺点是利用5-甲基-2-己酮进行Mannich反应制备3-二甲基胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮时反应收率极低(仅有16％)，且需要柱层析分离纯化。此外，还要用到毒性大且价格昂贵的碘甲烷，因此该方法不适合工业化生产。
综上所述，现有的制备TBZ的方法反应步骤长，工艺复杂，成本高，且有环保隐患。因此，迫切需要建立一种经济、简便、环保且收率高的制备TBZ的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种经济、简便、环保、收率高且适合工业化生产的制备TBZ的方法，其化学反应式如下：
在上述反应式中，R代表1～10个碳的直链或支链烷烃、苯基或苄基；R’代表1～6个碳的直链或支链烷烃，或者R’R’N构成一个5元、6元或7元环。
上述反应的步骤包括：
步骤(1)：将式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯先与无机碱进行反应，再与式II所示的仲胺R’2NH和甲醛进行Mannich反应，再经过碱处理脱羧得到式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮。
步骤(2)：将步骤(1)所制得的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(式III)与式IV所示的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉或其酸加成盐进行反应，可直接生成TBZ。
在步骤(1)中，优选的2-异丁基乙酰乙酸酯(I)包括但不限于：2-异丁基乙酰乙酸甲酯、2-异丁基乙酰乙酸乙酯、2-异丁基乙酰乙酸丙酯、2-异丁基乙酰乙酸丁酯、2-异丁基乙酰乙酸异丙酯、2-异丁基乙酰乙酸叔丁酯、2-异丁基乙酰乙酸异丁酯或2-异丁基乙酰乙酸苄酯。所采用的无机碱可以是：LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3。所采用的无机碱与2-异丁基乙酰乙酸酯(I)的摩尔比范围可以是0.5-1.5。所用的反应溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。在进行Mannich反应时，所采用的仲胺R’2NH(II)包括但不限于：二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、四氢吡咯或六氢吡啶，优选二甲胺或二乙胺。在进行Mannich反应时，可采用仲胺R’2NH的酸加成盐进行反应。仲胺R’2NH的酸加成盐可以是其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、三氟醋酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或酒石酸盐。如果是采用仲胺R’2NH的游离碱，则需要酸催化反应。所采用的甲醛可以是各种浓度的甲醛水溶液，也可以是多聚甲醛，优先采用10-40％的甲醛水溶液。在步骤(1)中，在进行完Mannich反应后再进行脱羧反应时，所采用的无机碱可以是：LiOH、NaOH或KOH。
在步骤(2)中，当3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(III)与6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉游离碱(IV)反应时，需在酸催化下进行反应，所采用的酸可以是各种无机酸或有机酸，包括但不限于：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、醋酸、草酸、三氟醋酸、硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或酒石酸。此外，也可以采用6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(IV)的各种酸加成盐与3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(III)进行反应，在该反应体系中可以不用另外加酸，但也可以加入各种无机酸 或有机酸。6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(IV)的各种酸加成盐可以是其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、三氟醋酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或酒石酸盐。在步骤(2)中所采用的反应溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。步骤2的反应温度范围为0℃-100℃，优选温度范围为10℃-60℃。在步骤(2)中，可以采用由步骤(1)制得的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(式IIi)的粗产品直接与式IV所示的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉或其酸加成盐进行酸催化的反应制备丁苯那嗪。在由步骤(1)制得的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(式III)的粗产品中，主要副产物是3-异丁基-3-丁烯-2-酮。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)3-二甲胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮的制备
在冰浴下，向2-异丁基乙酰乙酸乙酯(3.06克)滴加氢氧化钠水溶液(1当量)，加毕，室温搅拌至反应完全后(TLC检测)，依次加入38％甲醛溶液(1.63ml)和Me2NH·HCl(1.33克)。加毕，室温搅拌至反应完全(TLC检测)。在冰浴下滴加氢氧化钠水溶液，加毕，室温搅拌一段时间后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸去溶剂，经减压蒸馏得无色透明液体3-二甲胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(收率50.1％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(d，3H，J＝5.7Hz)，0.95(d，3H，J＝8.8Hz)，1.16-1.25(m，1H)，1.42-1.57(m，2H)，2.15(s，3H)，2.20(s，6H)，2.42(s，1H)，2.55-2.63(m，1H)，2.73-2.83(m，1H)。
(2)丁苯那嗪的制备
将6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(1.64克)与丙酮(20ml)混合，室温搅拌下，滴加上述反应步骤(1)中得到的3-二甲胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮，加毕，室温搅拌，有固体析出，抽滤、水洗得淡黄色固体粗产品。经重结晶后得到类白色 固体产品-丁苯那嗪(收率62％)，HPLC纯度在99％以上。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.62(s，H，Ar-H)，6.55(s，H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H，)，3.51(m，1H)，3.29(dd，Ja＝6.2Hz，Jb＝11.5Hz，1H)，3.17-3.06(m，2H)，2.90(dd，1H，Ja＝3.1Hz，Jb＝10.6Hz)，2.77-2.49(m，4H)，2.35(t，J＝11.7，1H)，1.85-1.76(m，1H)，1.71-1.59(m，1H)，1.08-0.99(m，1H，CH 2 CHMe2)，0.93-0.89(m，6H)。
实施例2
(1)3-二乙胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮的制备
在冰浴下，向2-异丁基乙酰乙酸乙酯(3.06克)滴加氢氧化钾水溶液(1当量)，加毕，室温搅拌至反应完全后(TLC检测)，依次加入38％甲醛溶液(1.63ml)和Et2NH·HCl(1.80克)。加毕，室温搅拌至反应完全(TLC检测)。在冰浴下滴加氢氧化钠水溶液碱化，加毕，室温搅拌一段时间后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸去溶剂，经减压蒸馏得无色透明液体3-二乙胺甲基-5-甲基-己烷-2酮(收率52.5％)。
(2)丁苯那嗪的制备
将6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(1.38克)与乙醇(20ml)混合，室温搅拌下，滴加适量浓盐酸，然后滴加上述反应步骤(1)中得到的3-二乙胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮，加毕，室温搅拌，有固体析出，抽滤、水洗得淡黄色固体粗产品。经重结晶后得到类白色固体产品-丁苯那嗪(收率59.4％)，HPLC纯度在99％以上。
实施例3
丁苯那嗪的制备
将6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(147.88克)与乙醇(1000ml)混合，室温搅拌下，滴加3-二乙胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(129.35克)，加毕，室温搅拌，有固体析出，抽滤、水洗得淡黄色固体粗产品。经重结晶后得到类白色固体产品-丁苯那嗪(收率65％)，HPLC纯度在99％以上。
实施例4
丁苯那嗪的制备
将6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(147.88克)与乙醇(1000ml)混合，室温搅拌下，滴加3-二甲胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(111.15克)，加毕，室温搅拌，有固体析出，抽滤、水洗得淡黄色固体粗产品。经重结晶后得到类白色固体产品-丁 苯那嗪(收率61％)，HPLC纯度在99％以上。
实施例5
3-二甲胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮的制备
制备方法同实施例1中的步骤(1)，唯一不同的是向2-异丁基乙酰乙酸乙酯中滴加的是氢氧化钾水溶液，而不是氢氧化钠水溶液。最终经减压蒸馏得无色透明液体3-二甲胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(收率51.7％)。
实施例6
(1)3-二甲胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮粗品的制备
在冰浴下，向2-异丁基乙酰乙酸乙酯(3.06克)滴加氢氧化钾水溶液(1当量)，加毕，室温搅拌至反应完全后(TLC检测)，依次加入38％甲醛溶液(1.63ml)和Me2NH·HCl(1.33克)。加毕，室温搅拌至反应完全(TLC检测)。在冰浴下滴加氢氧化钠水溶液，加毕，室温搅拌一段时间后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸去溶剂，得3-二甲胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮粗品，未经纯化，直接用于下步反应。
(2)丁苯那嗪的制备
将6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(1.38克)与水(20ml)混合，室温搅拌下，滴加适量浓盐酸，然后滴加上述反应步骤(1)中得到的3-二甲胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮粗品，加毕，室温搅拌，有固体析出，抽滤、水洗得淡黄色固体粗产品。经重结晶后得到类白色固体产品-丁苯那嗪，HPLC纯度在99％以上。
Claims (14)
1.一种丁苯那嗪的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯先与无机碱进行反应，再与式II所示的仲胺R’2NH和甲醛进行Mannich反应，再经过脱羧得到式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮。
步骤(2)：将步骤(1)所制得的式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮与式IV所示的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉或其酸加成盐进行反应，可直接生成式V所示的丁苯那嗪。
在式I、式II和式III中，R代表1～10个碳的直链或支链烷烃、苯基或苄基；R’代表1～6个碳的直链或支链烷烃，或者R’2NH构成一个5元、6元或7元环。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯可以是：2-异丁基乙酰乙酸甲酯、2-异丁基乙酰乙酸乙酯、2-异丁基乙酰乙酸丙酯、2-异丁基乙酰乙酸丁酯、2-异丁基乙酰乙酸异丙酯、2-异丁基乙酰乙酸叔丁酯、2-异丁基乙酰乙酸异丁酯或2-异丁基乙酰乙酸苄酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯先与无机碱进行反应，再与甲醛和仲胺R’2NH(式II)进行Mannich反应。所采用的无机碱可以是：LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3。所采用的无机碱与2-异丁基乙酰乙酸酯(I)的摩尔比范围可以是0.5-1.5。
4.根据权利要求1和3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯与无机碱反应时，所采用的反应溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在进行Mannich反应时，所采用的仲胺R’2NH(式II)可以是：二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、四氢吡咯或六氢吡啶。所采用的甲醛可以是各种浓度的甲醛水溶液，也可以是多聚甲醛，优先采用10-40％的甲醛水溶液。
6.根据权利要求1和5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在进行Mannich反应时，可采用仲胺R’2NH(式II)的酸加成盐进行反应。仲胺R’2NH的酸加成盐可以是其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、三氟醋酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、対甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或酒石酸盐。如果是采用仲胺R’2NH(式II)的游离碱进行Mannich反应时，需要采用酸作为催化剂。所采用的酸催化剂可以是：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、醋酸、草酸、三氟醋酸、硼酸、甲磺酸、対甲苯磺酸、苯磺酸或酒石酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在进行完Mannich反应后再进行脱羧反应时，所采用的无机碱可以是：LiOH、NaOH或KOH。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，式IV所示的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉游离碱与式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮在酸催化下反应，可直接生成丁苯那嗪。所采用的酸催化剂可以是：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、醋酸、草酸、三氟醋酸、硼酸、甲磺酸、対甲苯磺酸、苯磺酸或酒石酸。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，可以采用6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(式IV)的各种酸加成盐与3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(式III)进行反应制备丁苯那嗪。所采用的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉的各种酸加成盐可以是其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、三氟醋酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、対甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或酒石酸盐。
10.根据权利要求1、8和9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，将6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉或其酸加成盐与3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮进行反应制备丁苯那嗪时，所采用的反应溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
11.根据权利要求1、8、9和10所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，将6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉或其酸加成盐与3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮进行反应制备丁苯那嗪时，所采用的反应温度范围为0℃-100℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，可以采用由步骤(1)制得的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(式III)的粗产品直接与式IV所示的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉或其酸加成盐进行反应制备丁苯那嗪。在由步骤(1)制得的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(式III)的粗产品中，主要副产物是3-异丁基-3-丁烯-2-酮。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，由式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯作为原料来制备式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，由式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮直接与式IV所示的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉或其酸加成盐进行反应制备丁苯那嗪。
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