CN101638385A - 一种新型喹诺酮类衍生物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型喹诺酮类衍生物及其制备和应用，所述喹诺酮类衍生物，其结构如式(I－1)或式(I－2)所示，通过如下方法制备：(1)式(II)所示的多取代酰氯与式(III)所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物A；(2)所得产物A与式(IV)所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物B；(3)所得产物B在碱作用下进行环合反应，得到产物C’；产物C’粗品经碱性水解，得到产物C；(4)产物C或产物C’分别与式(V)所示的化合物进行反应，充分反应后分离纯化即得到相应的式(I－1)或式(I－2)所示的喹诺酮类衍生物。本发明所制备的化合物引入了具有新颖结构特征和生理功能的基团，丰富了喹诺酮类化合物的结构范畴。所制备的化合物具有抑制以枯草芽孢杆菌为代表的革兰氏阳性菌活性的作用，有望扩展其他方面的应用。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种喹诺酮类衍生物的制备方法及其应用。
(二)背景技术
喹诺酮类抗菌药是临床使用最广泛的抗感染药之一，由于喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联合用药的首选，用量已超过头孢类抗生素，成为第一大抗菌用药。随着喹诺酮类抗菌药物的广泛使用，耐药菌日益增多，因此，探索新型喹诺酮类衍生物已成为重要的研究方向。
进入21世纪以来，杀菌能力更强，抗菌谱更广的喹诺酮类新品种不断涌现，喹诺酮类药物的研发和日益活跃，本发明既是在此背景下，对喹诺酮的结构进行改造和创新，合成了一系列具有较高活性的新化合物。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是在喹诺酮主环的1位引入氨基酸酯片段，同时适当改变主环3位、5位、6位、7位、8位，得到了一类新型的具有较高活性的喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用。
本发明采用的技术方案如下：
一种新型喹诺酮类衍生物，其结构如式(I-1)或式(I-2)所示：
式(I-1)或式(I-2)中，R1、R2各自独立选自下列之一：氢、C1～C6的烷基、C5～C6的环烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的醇基、C2～C6的醚基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的硫醇基、C2～C6的硫醚基、C1～C6的烷胺基、C1～C6的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基、取代芳基；R3、R4各自独立选自C1～C6的烷基、C5～C6的环烷基、杂环芳基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基或取代芳基；R5为氢、卤素或硝基；R6为卤素；R8选自卤素或C1~C3的烷基；
其中式(VI)为一环状结构基团，该环状结构为五元或六元环，X为N或O；R9选自氢或C1～C6的烷基。
进一步，优选R1、R2各自为氢，或者R1为氢，R2选自下列之一：氢、C1～C6的烷基、C5～C6的环烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的醇基、C2～C6的醚基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的硫醇基、C2～C6的硫醚基、C1～C6的烷胺基、C1～C6的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基、取代芳基。
本发明所述的杂环芳基优选苯并吡咯基、咪唑基等；所述的杂环芳基亚烷基指杂环芳基的环上被亚烷基取代，如苯并吡咯-2-亚甲基或咪唑-2-亚甲基等；所述的取代苄基的苯环可以被羟基、硝基、C1~C3的烷基等基团取代，如4-羟基苄基；所述的芳基优选为苯基；所述的取代芳基的芳环可以被羟基、硝基、C1~C3的烷基等基团取代；本发明所述的醇基、醚基、硫醇基、硫醚基、羧酸基分别是由对应的醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸中的烃基失去一个氢原子得到的基团。
本发明中，优选R3、R4各自选自C1～C6的烷基，更优选C1～C3的烷基，进一步优选为乙基；R5优选为氢；R6优为卤素，更优选为F；R8优选为卤素，更优选为F；
式(VI)优选为六元环结构；X优选位于N的邻位或对位，当为六元环时，X最优选位于N的对位；X优选为N，当X为N时，R9优选为X上的取代基。
本发明提供一种上述式(I-1)所示的喹诺酮类衍生物的制备方法，具体如下：
一种式(I-1)所示的喹诺酮类衍生物的制备方法，按照如下步骤进行：
(1)在有机溶剂A中，式(II)所示的多取代酰氯与式(III)所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物A；
(2)在有机溶剂B中，步骤(1)所得产物A与式(IV)所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物B；
(3)在有机溶剂C中，步骤(2)所得产物B在碱性物质作用下进行环合反应，所得产物粗品经碱性水解，即得到产物C；
(4)在有机溶剂D中，步骤(3)所得产物C与式(V)所示的化合物进行反应，充分反应后分离纯化即得到所述的喹诺酮类衍生物；
式(II)、式(III)或式(IV)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8的定义同上；R7为卤素，优选为F；
式(V)为五元或六元的环状化合物，其中R9、X的定义同上。
所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C、有机溶剂D各自独立选自下列之一：①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亚砜、⑤N，N-二甲基甲酰胺；进一步，所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C、有机溶剂D各自独立优选下列之一：苯、甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。
本发明优选所述化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)与化合物(V)的投料摩尔比为1∶0.8~2.5∶0.8~2.5∶0.8~10.0，更优选为1∶0.9~1.5∶0.9~1.5∶1.0~6.0。
步骤(1)所述的缚酸剂可以是无机碱或有机碱，具体可选自下列之一：①碳酸钠、②碳酸钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；优选缚酸剂为三乙胺、吡啶或碳酸钾。本发明推荐所述缚酸剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.8~3.0∶1，优选1.0~2.5∶1。
步骤(1)中有机溶剂A的体积用量以化合物(II)的质量计推荐为2~8ml/g。
本发明步骤(1)所述的反应可在20~80℃的温度条件下进行，优选在30~60℃的温度条件下进行；反应时间一般在2~20小时，优选5~12小时。
步骤(1)中，充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如过滤、脱溶等)即可得到产物A的粗品。
本发明步骤(2)中有机溶剂B的体积用量以化合物(III)的质量计推荐为2~8ml/g。
步骤(2)所述的反应可在0~80℃的温度条件下进行，优选在20~50℃的温度条件下进行；反应时间一般在2~50小时，优选3~25小时。
步骤(2)中，充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如脱溶等)即可得到产物B的粗品。
步骤(3)所述的环合反应中使用的碱性物质选自下列之一：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶等；所述的碱性物质与化合物(II)的投料摩尔比为0.8~2.5∶1。
步骤(3)所述的环合反应可在50~180℃的温度条件下进行，优选在80~130℃的温度条件下进行；反应时间一般在2~50小时，优选5~30小时。所述的环合反应在充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如过滤、脱溶等)即可得到产物粗品，产物粗品随后进行碱性水解，推荐在氢氧化钠水溶液中进行，优选氢氧化钠水溶液的质量浓度为5~60％。水解完全后先用质量浓度为5~30％的盐酸调节反应液至近中性，过滤即得到产物C粗品。
步骤(4)中有机溶剂D的体积用量以化合物(V)的质量计推荐为1~10ml/g。
本发明步骤(4)所述的反应可在50~180℃的温度条件下进行，优选在60~130℃的温度条件下进行；反应时间一般在2~30小时，优选4~20小时。
步骤(4)中，充分反应后，所得反应液通过分离纯化即可得到式(I-1)所示的喹诺酮类衍生物。所述的分离纯化可采用如下方法：反应液先脱溶得到粗品，然后用有机溶剂A、B、C、D或C1~C4的醇重结晶，即得最后产品。
本发明也提供了一种式(I-2)所示的喹诺酮类衍生物的制备方法，按照如下步骤进行：
(a)在有机溶剂A中，式(II)所示的多取代酰氯与式(III)所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物A；
(b)在有机溶剂B中，步骤(a)所得产物A与式(IV)所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物B；
(c)在有机溶剂C中，步骤(b)所得产物B在碱性物质作用下进行环合反应，得到产物C’；
(d)在有机溶剂D中，步骤(c)所得产物C’与式(V)所示的化合物进行反应，充分反应后分离纯化即得到所述的喹诺酮类衍生物；
式(II)、式(III)或式(IV)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8的定义同上，R7为卤素，优选为F；
式(V)为五元或六元的环状化合物，其中R9、X的定义同上。
所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C、有机溶剂D各自独立选自下列之一：①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亚砜、⑤N，N-二甲基甲酰胺；进一步，所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C、有机溶剂D各自独立优选下列之一：苯、甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。
本发明优选所述化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)与化合物(V)的投料摩尔比为1∶0.8~2.5∶0.8~2.5∶0.8~10.0，更优选为1∶0.9~1.5∶0.9~1.5∶1.0~6.0。
步骤(a)所述的缚酸剂可以是无机碱或有机碱，具体可选自下列之一：①碳酸钠、②碳酸钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；优选缚酸剂为三乙胺、吡啶或碳酸钾。本发明推荐所述缚酸剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.8~3.0∶1，优选1.0~2.5∶1。
步骤(a)中有机溶剂A的体积用量以化合物(II)的质量计推荐为2~8ml/g。
本发明步骤(a)所述的反应可在20~80℃的温度条件下进行，优选在30~60℃的温度条件下进行；反应时间一般在2~20小时，优选5~12小时。
步骤(a)中，充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如过滤、脱溶等)即可得到产物A的粗品。
本发明步骤(b)中有机溶剂B的体积用量以化合物(III)的质量计推荐为2~8ml/g。
步骤(b)所述的反应可在0~80℃的温度条件下进行，优选在20~50℃的温度条件下进行；反应时间一般在2~50小时，优选3~25小时。
步骤(b)中，充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如脱溶等)即可得到产物B的粗品。
步骤(c)所述的环合反应中使用的碱性物质选自下列之一：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶等；所述的碱性物质与化合物(II)的投料摩尔比为0.8~2.5∶1。
步骤(c)所述的环合反应可在50~180℃的温度条件下进行，优选在80~130℃的温度条件下进行；反应时间一般在2~50小时，优选5~30小时。所述的环合反应在充分反应后，所得反应液通过分离(比如过滤、脱溶等)得到产物C’粗品。
步骤(d)中有机溶剂D的体积用量以化合物(V)的质量计推荐为1~10ml/g。
本发明步骤(d)所述的反应可在50~180℃的温度条件下进行，优选在60~130℃的温度条件下进行；反应时间一般在2~30小时，优选4~20小时。
步骤(d)中，充分反应后，所得反应液通过分离纯化即可得到式(I-2)所示的喹诺酮类衍生物。所述的分离纯化可采用如下方法：反应液脱溶得到粗品，然后用有机溶剂A、B、C、D或C1~C4的醇进行重结晶，得到最终产物。
本发明所述的式(I-1)和式(I-2)所示的新型喹诺酮类衍生物能应用于抑制革兰氏阳性菌的活性，所述的革兰氏阳性菌包括枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、烟曲霉等，特别适合用于抑制枯草芽孢杆菌的活性。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明改变了喹诺酮主环上的取代基团，引入了具有新颖结构特征和生理功能的基团，制备了一系列新化合物，扩展了喹诺酮类衍生物的范围。所制备化合物具有抑制以枯草芽孢杆菌为代表的革兰氏阳性菌活性，还有望拓展喹诺酮类化合物的其他用途。
(四)具体实施例
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
部分由(II)、(III)、(IV)和(V)所制得化合物I-1及I-2如表1所示，其中五元环时，X位于N的邻位，六元环时，X位于N的对位：
表1
由于本发明涉及物质较多，但制备方法相似，只是相关基团的替换，故仅选取其中几种几个代表性化合物对其制备进行描述：
下列实施例中，采用的化合物(III)、(IV)中R3、R4均为乙基。
实施例1：1-(羧甲基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物1)反应式如下：
在25mL烧瓶中加入II-1(5.0mmol)、III-1(5.5mmol)、三乙胺(8mmol)，溶剂苯约8mL，搅拌溶解，在室温下反应5h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-1(5.0mmol)，0℃下反应约8h，直接脱溶所得粗品，用苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入碳酸钠8mmol，于回流状态下搅拌15h，过滤，滤液脱溶得粗品在20％氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20％的盐酸调节至近中性，过滤，所得白色粉末化合物溶解于10mL二甲亚砜中，搅拌下加入甲基哌啶50mmol，升温至120℃左右反应15h，脱溶得粗品，DMF重结晶得青灰色固体粉末，总收率约55％。
化合物1表征：IR(KBr)v：3542，3128，2988，2872，1728，1628，1513，1488，1462，1321，1236，1088cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 2.58(s，3H，CH3)，2.82-2.85(m，4H，CH2)，3.14-3.17(m，4H，CH2)，5.78(d，J＝6.8Hz，2H，CH2)，8.19(m，1H，ArH)，9.03(s，1H)，13.97(s，br，1H，COOH)，14.74(s，br，1H，COOH).MS(70eV)：m/z(％)＝381(M+).
实施例2：1-(1-异丙基-1-羧甲基)-6，8-二氟-7-吗啉基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物3)
反应与实施例1相似，在125mL烧瓶中加入II-1(15.0mmol)、III-1(15.0mmol)、三乙胺(20mmol)，溶剂甲苯约20mL，搅拌溶解，在室温下反应15h，过滤，滤液脱溶得粗品，用甲苯溶解该粗品于125mL反应瓶中，加入IV-3(18.0mmo1)，0℃下反应约48h，直接脱溶所得粗品，用甲苯约150mL溶解其于250mL反应瓶中，加入碳酸钾20mmol，于回流状态下搅拌19h，过滤，滤液脱溶得粗品在20％氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20％的盐酸调节至近中性，过滤，所得白色粉末化合物，将其溶解于10mL二甲亚砜中，搅拌下加入吗啡啉50mmol，升温至150℃左右反应3h，脱溶得粗品，DMF重结晶得青灰色固体粉末，总收率约56％。
化合物3表征：IR(KBr)v：3468，3028，2982，2932，1742，1672，1533，1488，1414，1361，1246，1098cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 0.95(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，2.51-2.53(m，1H，CH)，2.67-2.69(m，4H，CH2)，3.26-3.28(m，1H，CH)，3.66-3.68(m，4H，CH2)，8.16-8.19(m，1H，ArH)，9.22(s，1H)，12.99(s，br，1H，COOH)，13.64(s，br，1H，COOH).MS(70eV)：m/z(％)＝410(M+).
实施例3：1-(1-异丙基-1-羧甲基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物5)
反应与实施例1相似，在50mL烧瓶中加入II-1(5.0mmol)、III-1(5.0mmol)、吡啶(8mmol)，溶剂二甲苯约8mL，搅拌溶解，在20℃下反应2h，过滤，滤液脱溶得粗品，用二甲苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-5(6.0mmol)，78℃下反应约4h，直接脱溶所得粗品，用二甲苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入氢氧化钠10mmol，于50℃下搅拌19h，过滤，滤液脱溶得粗品在20％氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用30％的盐酸调节至近中性，过滤，所得白色粉末化合物，将其溶解于10mL二甲亚砜中，搅拌下加入吡咯烷50mmol，升温至160℃左右反应3h，脱溶得粗品，DMF重结晶得青灰色固体粉末，总收率约57％。
化合物5表征：IR(KBr)v：3439，3033，2968，2936，1752，1645，1557，1448，1434，1323，1236，1078cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 0.93(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，1.49-1.51(m，1H，CH)，1.62-1.64(m，2H，CH2)，2.03-2.05(m，2H，CH2)，3.51-3.54(m，1H，CH)，3.78-3.79(m，4H，CH2)，8.12-8.14(m，1H，ArH)，9.02(s，1H)，13.22(s，br，1H，COOH)，13.94(s，br，1H，COOH).MS(70eV)：m/z(％)＝408(M+).
实施例4：1-(2-甲基丁基-1-羧甲基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物9)
反应与实施例1相似，在50mL烧瓶中加入II-1(3.0mmol)、III-1(4.0mmol)、吡啶(5mmol)，溶剂二甲苯约10mL，搅拌溶解，在20℃下反应19h，过滤，滤液脱溶得粗品，用二甲苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-9(5.0mmol)，80℃下反应约2h，直接脱溶所得粗品，用二甲苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入氢氧化钠7mmol，于50℃下搅拌19h，过滤，滤液脱溶得粗品在20％氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用30％的盐酸调节至近中性，过滤，所得白色粉末化合物，将其溶解于10mL二甲亚砜中，搅拌下加入甲基哌啶30mmol，升温至160℃左右反应2h，脱溶得粗品，DMF重结晶得青灰色固体粉末，总收率约58％。
化合物9表征：IR(KBr)v：3433，3023，2988，2843，1734，1642，1555，1447，1432，1321，1232，1078cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 0.91(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.31-1.34(m，2H，CH2)，1.62-1.64(m，1H，CH)，2.23(s，3H，CH3)，2.51-2.54(m，4H，CH2)，3.28-3.29(m，4H，CH2)，3.67-3.69(m，1H，CH)，8.12-8.14(m，1H，ArH)，9.13(s，1H)，13.14(s，br，1H，COOH)，13.59(s，br，1H，COOH).MS(70eV)：m/z(％)＝437(M+).
实施例5：1-(对羟基苄基-1-羧甲基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物17)
反应与实施例1相似，在250mL烧瓶中加入II-1(30.0mmol)、III-1(32.0mmol)、三乙烯二胺(40mmol)，溶剂甲苯约100mL，搅拌溶解，在20℃下反应19h，过滤，滤液脱溶得粗品，用甲苯溶解该粗品于250mL反应瓶中，加入IV-17(45.0mmol)，80℃下反应约6h，直接脱溶所得粗品，用甲苯约150mL溶解其于500mL反应瓶中，加入氢氧化钠50mmol，于50℃下搅拌19h，过滤，滤液脱溶得粗品在20％氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用30％的盐酸调节至近中性，过滤，所得白色粉末化合物，将其溶解于50mL二甲亚砜中，搅拌下加入甲基哌啶70mmol，升温至160℃左右反应5h，脱溶得粗品，DMF重结晶得青灰色固体粉末，总收率约57％。
化合物17表征：IR(KBr)v：3445，2930，2877，1732，1645，1486，1349，1234，1122，1078cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 2.21(s，3H，CH3)，2.55-2.57(m，4H，CH2)，3.01-3.05(m，2H，CH2)，3.25-3.27(m，4H，CH2)，3.48-3.51(m，1H，CH)，5.11(s，1H，OH)，6.35-6.37(m，2H，ArH)，7.35-7.37(m，2H，ArH)，8.32-8.35(m，1H，ArH)，9.15(s，1H，CH)，12.48(s，br，1H，COOH)，13.45(s，br，1H，COOH).MS(70eV)：m/z(％)＝487(M+).
实施例6：1-(苯并吡咯基-1-羧甲基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物20)
反应与实施例1相似，在250mL烧瓶中加入II-1(30.0mmol)、III-1(32.0mmol)、碳酸钾(30mmol)，溶剂甲苯约100mL，搅拌溶解，在20℃下反应18h，过滤，滤液脱溶得粗品，用甲苯溶解该粗品于250mL反应瓶中，加入IV-20(45.0mmol)，0℃下反应约46h，直接脱溶所得粗品，用甲苯约150mL溶解其于500mL反应瓶中，加入氢氧化钾50mmol，于50℃下搅拌48h，过滤，滤液脱溶得粗品在20％氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用30％的盐酸调节至近中性，过滤，所得白色粉末化合物，将其溶解于50mL二甲亚砜中，搅拌下加入吗啡啉60mmol，升温至160℃左右反应3h，脱溶得粗品，DMF重结晶得青灰色固体粉末，总收率约58％。
化合物20表征：IR(KBr)v：3443，2989，2879，1725，1645，1488，1324，1232，1121，1078cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 3.33-3.35(m，4H，CH2)，3.75-3.77(m，4H，CH2)，4.28-4.29(m，1H，CH)，7.34-7.36(m，5H，ArH)，8.23(d，J＝12.0Hz，1H，ArH)，9.11(s，1H，CH)，9.42(m，1H，NH)，13.71(s，br，2H，COOH).MS(70eV)：m/z(％)＝483(M+).
实施例7：1-(羟甲基-1-羧甲基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物22)
反应与实施例1相似，在25mL烧瓶中加入II-1(3.0mmol)、III-1(3.2mmol)、碳酸钾(3mmol)，溶剂N，N-二甲基甲酰胺约20mL，搅拌溶解，在80℃下反应3h，过滤，滤液脱溶得粗品，用甲苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-22(4.5mmol)，80℃下反应约4h，直接脱溶所得粗品，用甲苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入氢氧化钾5mmol，于120℃下搅拌5h，过滤，滤液脱溶得粗品在20％氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20％的盐酸调节至近中性，过滤，所得白色粉末化合物，将其溶解于10mL二甲亚砜中，搅拌下加入吡咯烷7mmol，升温至50℃左右反应28h，脱溶得粗品，DMSO重结晶得青灰色固体粉末，总收率约58％。
化合物22表征：IR(KBr)v：3542，3422，2989，2878，1742，1648，1451，1325，1232，1123，1078cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 2.05-2.07(m，4H，CH2)，3.35-3.37(m，1H，CH)，3.43-3.45(m，4H，CH2)，3.85-3.87(m，2H，CH2)，8.13(d，J＝12.0Hz，1H，ArH)，9.09(s，1H，CH)，13.58(s，br，2H，COOH).MS(70eV)：m/z(％)＝382(M+).
实施例8：1-(乙基甲基硫醚-1-羧甲基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物26)
反应与实施例1相似，在250mL烧瓶中加入II-1(30.0mmol)、III-1(32.0mmol)、吡啶(40mmol)，溶剂甲苯约100mL，搅拌溶解，在40℃下反应12h，过滤，滤液脱溶得粗品，用甲苯溶解该粗品于250mL反应瓶中，加入IV-26(45.0mmol)，60℃下反应约9h，直接脱溶所得粗品，用甲苯约150mL溶解其于500mL反应瓶中，加入氢氧化钠50mmol，于80℃下搅拌12h，过滤，滤液脱溶得粗品在20％氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用30％的盐酸调节至近中性，过滤，所得白色粉末化合物，将其溶解于50mL二甲亚砜中，搅拌下加入甲基哌啶70mmol，升温至120℃左右反应8h，脱溶得粗品，DMF重结晶得青灰色固体粉末，总收率约55％。
化合物26表征：IR(KBr)v：3433，2967，2847，1735，1648，1452，1341，1242，1128，1064cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 2.11-2.13(m，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)，2.48-2.51(m，2H，CH2)，2.55-2.57(m，4H，CH2)，3.03-3.04(m，1H，CH)，8.12(d，J＝12.0Hz，1H，ArH)，9.12(s，1H，CH)，13.86(s，br，2H，COOH).MS(70eV)：m/z(％)＝511(M+).
实施例9：1-(2-亚甲基咪唑基-1-羧甲基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物30)
反应与实施例1相似，在50mL烧瓶中加入II-1(6.0mmol)、III-1(7.0mmol)、氢氧化钠(13mmol)，溶剂二甲苯约12mL，搅拌溶解，在30℃下反应10h，过滤，滤液脱溶得粗品，用二甲苯溶解该粗品于50mL反应瓶中，加入IV-30(7.0mmol)，50℃下反应约16h，直接脱溶所得粗品，用二甲苯约30mL溶解其于50mL反应瓶中，加入氢氧化钾8mmol，于100℃下搅拌8h，过滤，滤液脱溶得粗品在20％氢氧化钠水溶液中水解，水解结束后用20％的盐酸调节至近中性，过滤，所得白色粉末化合物，将其溶解于10mL二甲亚砜中，搅拌下加入吗啡啉10mmol，升温至50℃左右反应25h，脱溶得粗品，DMF重结晶得青灰色固体粉末，总收率约55％。
化合物30表征：IR(KBr)v：3433，2967，2847，1735，1648，1452，1341，1242，1128，1078cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 2.56-2.58(m，2H，CH2)，3.31-3.33(m，4H，CH2)，3.56-3.58(m，4H，CH2)，3.81-3.82(m，1H，CH)，7.13(s，1H，ArH)，8.16-8.18(m，1H，ArH)，8.18(s，1H，ArH)，9.04(s，1H，CH)，12.66(s，br，1H，COOH).13.59(s，br，1H，COOH).MS(70eV)：m/z(％)＝448(M+).
实施例10：1-(1-甲酸乙酯基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧甲酸乙酯的制备(化合物2)反应式如下：
在25mL烧瓶中加入II-1(5.0mmol)、III-1(5.0mmol)、三乙烯二胺(8mmol)，溶剂苯约8mL，搅拌溶解，在室温下反应3h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-1(6.0mmol)，室温下反应约39h，直接脱溶所得粗品，用苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入碳酸钠10mmol，于回流状态下搅拌25h，过滤，脱溶所得粗品溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入甲基哌啶50mmol，升温至140℃左右反应25h，脱溶得粗品，DMSO重结晶得土黄色固体粉末，总收率约62％。
化合物2表征：IR(KBr)v：3412，3042，2989，1760，1658，1462，1321，1332，1249，1112，1088cm-1.1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.31(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.22(s，3H，CH3)，2.32-2.35(m，4H，CH2)，3.12-3.14(m，4H，CH2)，4.11-4.12(m，2H，CH2)，4.21-4.23(m，2H，CH2)，5.01(s，2H，CH2)，7.21(d，J＝12.0Hz，1H，ArH)，8.22(s，1H，CH).MS(70eV)：m/z(％)＝437(M+).
实施例11：1-(1，1-二甲基-甲酸乙酯基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧甲酸乙酯的制备(化合物4)
与实施例10反应相似，在125mL烧瓶中加入II-1(15.0mmol)、III-1(15.0mmol)、碳酸钠(20mmol)，溶剂苯约50mL，搅拌溶解，在室温下反应16h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于125mL反应瓶中，加入IV-4(16.0mmol)，0℃下反应约48h，直接脱溶所得粗品，用苯约150mL溶解其于250mL反应瓶中，加入氢氧化钾20mmol，于回流状态下搅拌4h，过滤，脱溶所得粗品溶解于50mL二甲亚砜中，搅拌下加入吗啡啉40mmol，升温至160℃左右反应5h，脱溶得粗品，DMF重结晶得青灰色固体粉末，总收率约62％。
化合物4表征：IR(KBr)v：3018，2985，2939，1745，1687，1516，1427，1455，1346，1243，1148，1078cm-1.1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 0.95(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.53-2.55(m，1H，CH)，3.12-3.15(m，4H，CH2)，3.32-3.33(m，1H，CH)，3.66-3.68(m，4H，CH2)，4.20-4.22(m，2H，CH2)，4.31-4.33(m，2H，CH2)，8.11-8.16(m，1H，ArH)，9.03(s，1H，CH).MS(70eV)：m/z(％)＝466(M+).
实施例12：1-(1-苯基-甲酸乙酯基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧甲酸乙酯的制备(化合物14)
与实施例10反应相似，在50mL烧瓶中加入II-1(8.0mmol)、III-1(10.0mmol)、氢氧化钠(10mmol)，溶剂二甲亚砜约15mL，搅拌溶解，在80℃下反应19h，过滤，滤液脱溶得粗品，用二甲亚砜溶解该粗品于50mL反应瓶中，加入IV-14(8.5mmol)，80℃下反应约2h，直接脱溶所得粗品，用二甲亚砜约25mL溶解其于50mL反应瓶中，加入三乙烯二胺10mmol，于40℃下搅拌29h，过滤，脱溶所得粗品溶解于50mL二甲亚砜中，搅拌下加入甲基哌啶50mmol，升温至50℃左右反应29h，脱溶得粗品，DMF重结晶得青灰色固体粉末，总收率约61％。
化合物14表征：IR(KBr)v：3423，2968，2877，1755，1688，1624，1508，1480，1324，1302，1211，1115，1098cm-1.1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.21(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.25(s，3H，CH3)，2.33-2.35(m，4H，CH2)，3.21-3.23(m，4H，CH2)，4.19-4.21(m，2H，CH2)，4.22-4.25(m，2H，CH2)，4.65(m，1H，CH)，7.37-7.42(m，5H，ArH)，8.22-8.24(m，1H，ArH)，8.45(s，1H，CH).MS(70eV)：m/z(％)＝513(M+).
实施例13：1-(2-甲基丁基-甲酸乙酯基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧甲酸乙酯的制备(化合物10)
与实施例10反应相似，在125mL烧瓶中加入II-1(15.0mmol)、III-1(15.0mmol)、碳酸钠(20mmol)，溶剂苯约50mL，搅拌溶解，在室温下反应16h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于125mL反应瓶中，加入IV-10(16.0mmol)，0℃下反应约48h，直接脱溶所得粗品，用苯约150mL溶解其于250mL反应瓶中，加入氢氧化钾20mmol，于回流状态下搅拌4h，过滤，脱溶所得粗品溶解于50mL二甲亚砜中，搅拌下加入吗啡啉40mmol，升温至160℃左右反应5h，脱溶得粗品，N，N-二甲基甲酰胺重结晶得青灰色固体粉末，总收率约61％。
化合物10表征：IR(KBr)v：3433，3023，2988，2843，1734，1642，1555，1447，1432，1321，1232，1078cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 0.82(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.29-1.31(m，2H，CH2)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.72-1.74(m，1H，CH)，2.25(s，3H，CH3)，2.51-2.54(m，4H，CH2)，3.33-3.34(m，4H，CH2)，3.64-3.65(m，1H，CH)，4.21-4.24(m，2H，CH2)，4.33-4.35(m，2H，CH2)，8.11-8.14(m，1H，ArH)，9.09(s，1H).MS(70eV)：m/z(％)＝493(M+).
实施例14：1-(对羟基苄基-甲酸乙酯基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧甲酸乙酯的制备(化合物18)
与实施例10反应相似，在25mL烧瓶中加入II-1(5.0mmol)、III-1(5.0mmol)、三乙胺(10mmol)，溶剂甲苯约10mL，搅拌溶解，在室温下反应16h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-18(7.0mmol)，20℃下反应约24h，直接脱溶所得粗品，用甲苯约20mL溶解其于50mL反应瓶中，加入氢氧化钾10mmol，于回流状态下搅拌4h，过滤，脱溶所得粗品溶解于10mL二甲亚砜中，搅拌下加入甲基哌啶12mmol，升温至80℃左右反应12h，脱溶得粗品，N，N-二甲基甲酰胺重结晶得青灰色固体粉末，总收率约63％。
化合物18表征：IR(KBr)v：3025，2935，2874，1738，1643，1482，1341，1238，1121，1078cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 1.25(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.18(s，3H，CH3)，2.44-2.46(m，4H，CH2)，3.12-3.14(m，2H，CH2)，3.26-3.28(m，4H，CH2)，3.49-3.51(m，1H，CH)，4.19-4.21(m，2H，CH2)，4.22-4.25(m，2H，CH2)，5.01(s，1H，OH)，6.38-6.39(m，2H，ArH)，7.457.47(m，2H，ArH)，8.23-8.25(m，1H，ArH)，9.09(s，1H，CH).MS(70eV)：m/z(％)＝543(M+).
实施例15：1-(苯并吡咯基-甲酸乙酯基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧甲酸乙酯的制备(化合物21)
与实施例10反应相似，在125mL烧瓶中加入II-1(10.0mmol)、III-1(10.0mmol)、吡啶(18mmol)，溶剂甲苯约20mL，搅拌溶解，在室温下反应11h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-21(14.0mmol)，50℃下反应约14h，直接脱溶所得粗品，用甲苯约20mL溶解其于50mL反应瓶中，加入氢氧化钾14mmol，于回流状态下搅拌6h，过滤，脱溶所得粗品溶解于12mL二甲亚砜中，搅拌下加入吗啡啉15mmol，升温至80℃左右反应14h，脱溶得粗品，N，N-二甲基甲酰胺重结晶得青灰色固体粉末，总收率约63％。
化合物21表征：IR(KBr)v：3412，2992，2889，1732，1641，1488，1321，1231，1123，1073cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 1.25(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，3.31-3.32(m，4H，CH2)，3.70-3.72(m，4H，CH2)，4.19-4.21(m，2H，CH2)，4.22-4.25(m，2H，CH2)，4.33-4.35(m，1H，CH)，7.39-7.41(m，5H，ArH)，8.11(d，J＝12.0Hz，1H，ArH)，9.08(s，1H，CH)，9.49(m，1H，NH).MS(70eV)：m/z(％)＝539(M+).
实施例16：1-(羟甲基-甲酸乙酯基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧甲酸乙酯的制备(化合物23)
在25mL烧瓶中加入II-1(5.0mmol)、III-1(5.0mmol)、三乙烯二胺(10mmol)，溶剂甲苯约8mL，搅拌溶解，在室温下反应6h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于25mL反应瓶中，加入IV-23(6.0mmol)，室温下反应约39h，直接脱溶所得粗品，用苯约15mL溶解其于50mL反应瓶中，加入碳酸钠10mmol，于回流状态下搅拌25h，过滤，脱溶所得粗品溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入吡咯烷50mmol，升温至140℃左右反应25h，脱溶得粗品，DMF重结晶得土黄色固体粉末，总收率约61％。
化合物23表征：IR(KBr)v：3502，3455，2928，2877，1742，1646，1434，1356，1232，1129，1078cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 1.21(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.84-1.88(m，4H，CH2)，3.33-3.35(m，4H，CH2)，3.62-3.63(m，1H，CH)，4.29-4.31(m，2H，CH2)，4.58-4.61(m，2H，CH2)，8.13-8.17(m，1H，ArH)，9.12(s，1H，CH).MS(70eV)：m/z(％)＝438(M+).
实施例17：1-(乙基甲基硫醚-1-羧甲基-甲酸乙酯基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧甲酸乙酯的制备(化合物27)
与实施例10反应相似，在125mL烧瓶中加入II-1(15.0mmol)、III-1(15.0mmol)、碳酸钠(20mmol)，溶剂苯约50mL，搅拌溶解，在室温下反应16h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于125mL反应瓶中，加入IV-27(16.0mmo1)，0℃下反应约48h，直接脱溶所得粗品，用苯约150mL溶解其于250mL反应瓶中，加入氢氧化钾20mmol，于回流状态下搅拌4h，过滤，脱溶所得粗品溶解于50mL二甲亚砜中，搅拌下加入甲基哌啶40mmol，升温至120℃左右反应15h，脱溶得粗品，N，N-二甲基甲酰胺重结晶得青灰色固体粉末，总收率约61％。
化合物27表征：IR(KBr)v：3451，2963，2887，1737，1648，1442，1351，1261，1192，1078cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 1.23(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.22-2.23(m，2H，CH2)，2.31(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，2.49-2.51(m，4H，CH2)，2.52-2.54(m，4H，CH2)，2.65-2.67(m，2H，CH2)，3.09-3.12(m，1H，CH)，4.21-4.25(m，2H，CH2)，4.31-4.34(m，2H，CH2)，8.12-8.14(m，1H，ArH)，9.15(s，1H，CH).MS(70eV)：m/z(％)＝511(M+).
实施例18：1-(2-亚甲基咪唑基-1-羧甲基-甲酸乙酯基)-6，8-二氟-7-甲基哌啶基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧甲酸乙酯的制备(化合物31)
与实施例10反应相似，在125mL烧瓶中加入II-1(12.0mmol)、III-1(13.0mmol)、吡啶(20mmol)，溶剂甲苯约20mL，搅拌溶解，在室温下反应12h，过滤，滤液脱溶得粗品，用苯溶解该粗品于125mL反应瓶中，加入IV-31(14.0mmol)，50℃下反应约14h，直接脱溶所得粗品，用甲苯约20mL溶解其于50mL反应瓶中，加入氢氧化钾15mmol，于回流状态下搅拌12h，过滤，脱溶所得粗品溶解于14mL二甲亚砜中，搅拌下加入吗啡啉19mmol，升温至80℃左右反应26h，脱溶得粗品，DMF重结晶得青灰色固体粉末，总收率约64％。
IR(KBr)v：3033，2958，2885，1742 1641，1463，1354，1245，1157，1078cm-1.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 1.26(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.91-2.93(m，2H，CH2)，3.30-3.32(m，4H，CH2)，3.56-3.58(m，H，CH)，3.75-3.77(m，4H，CH2)，4.18-4.21(m，2H，CH2)，4.29-4.33(m，2H，CH2)，7.26(s，1H，ArH)，8.29-8.32(m，1H，ArH)，8.49(s，1H，ArH)，9.25(s，1H，CH).MS(70eV)：m/z(％)＝504(M+).
实施例19：
为了明确本专利所合成化合物的实用性，对每一类别化合物，选取部分化合物为代表，采用常规方法进行杀菌活性测定。具体操作程序如下：称取0.005g样品溶于500ul丙酮中，分别稀释5倍、10倍后，以10μl的量加样于直径为0.55cm的纸片上，置于枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、烟曲霉、白色念珠菌，四种检测培养基上检测活性。具体结果见下表2。
表2
| 检测菌 | 稀释倍数 | 化合物2 | 化合物4 | 化合物6 | 化合物8 | 化合物12 | 化合物14 | 化合物17 | 化合物20 | 化合物23 | 化合物26 | 化合物31 |
| 枯草芽孢杆菌 | 0510 | 0.90.620.33 | 1.20.90.5 | 1.00.95/ | 1.51.20.9 | 1.351.30.6 | 1.31.10.8 | 1.00.910.35 | 0.83// | 1.250.62/ | 1.170.850.34 | 0.63// |
| 金黄色葡萄球菌 | 0510 | 0.40.22/ | 0.2// | /// | 0.40.2/ | /// | 0.90.60.2 | /// | /// | /// | /// | 0.310.21/ |
| 烟曲霉 | 0510 | 0.990.750.34 | /// | /// | /// | /// | 0.3// | 0.660.34/ | 0.42// | 0.32// | /// | 0.32// |
注：表中数字表示抑菌圈直径(单位：cm)，“0”表示未经稀释，“/”表示无抑菌圈。
测试结果表明，所有样品对枯草芽孢杆菌都有抑制作用，部分样品对金黄色葡萄球菌、烟曲霉有抑制作用。据此可知，本发明所合成化合物具有明显的杀菌活性。
Claims (20)
1.一种喹诺酮类衍生物，其结构如式(I-1)或式(I-2)所示：
式(I-1)或式(I-2)中，R1、R2各自独立选自下列之一：氢、C1～C6的烷基、C5～C6的环烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的醇基、C2～C6的醚基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的硫醇基、C2～C6的硫醚基、C1～C6的烷胺基、C1～C6的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基、取代芳基；R3、R4各自独立选自C1～C6的烷基、C5～C6的环烷基、杂环芳基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基或取代芳基；R5为氢、卤素或硝基；R6为卤素；R8选自卤素或C1~C3的烷基；
其中式(VI)为一环状结构基团，该环状结构为五元或六元环，X为N或O；R9选自氢或C1～C6的烷基。
2.一种如权利要求1所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于式(I-1)所示的喹诺酮类衍生物的制备方法按照如下步骤进行：
(1)在有机溶剂A中，式(II)所示的多取代酰氯与式(III)所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物A；
(2)在有机溶剂B中，步骤(1)所得产物A与式(IV)所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物B；
(3)在有机溶剂C中，步骤(2)所得产物B在碱性物质作用下进行环合反应，所得产物粗品经碱性水解，得到产物C；
(4)在有机溶剂D中，步骤(3)所得产物C与式(V)所示的化合物进行反应，充分反应后分离纯化即得到所述的喹诺酮类衍生物；
式(II)、式(III)或式(IV)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8的定义同权利要求1，R7为卤素；
式(V)为五元或六元的环状化合物，其中R9、X的定义同权利要求1。
3.如权利要求2所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C、有机溶剂D各自独立选自下列之一：①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亚砜、⑤N，N-二甲基甲酰胺。
4.如权利要求2所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于所述化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)与化合物(V)的投料摩尔比为1∶0.8~2.5∶0.8~2.5∶0.8~10.0。
5.如权利要求2所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂选自下列之一：①碳酸钠、②碳酸钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；所述缚酸剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.8~3.0∶1。
6.如权利要求2所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的环合反应中使用的碱性物质选自下列之一：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶；所述的碱性物质与化合物(II)的投料摩尔比为0.8~2.5∶1。
7.如权利要求2~6之一所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的反应在20~80℃进行2~20小时。
8.如权利要求2~6之一所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的反应在0~80℃进行2~50小时。
9.如权利要求2~6之一所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的环合反应在50~180℃进行2~50小时。
10.如权利要求2~6之一所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(4)所述的反应在50~180℃进行2~30小时。
11.一种如权利要求1所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于式(I-2)所示的喹诺酮类衍生物的制备方法按照如下步骤进行：
(a)在有机溶剂A中，式(II)所示的多取代酰氯与式(III)所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物A；
(b)在有机溶剂B中，步骤(a)所得产物A与式(IV)所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物B；
(c)在有机溶剂C中，步骤(b)所得产物B在碱性物质作用下进行环合反应，得到产物C’；
(d)在有机溶剂D中，步骤(c)所得产物C’与式(V)所示的化合物进行反应，充分反应后分离纯化即得到所述的喹诺酮类衍生物；
式(II)、式(III)或式(IV)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8的定义同权利要求1，R7为卤素；
式(V)为五元或六元的环状化合物，其中R9、X的定义同权利要求1。
12.如权利要求11所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C、有机溶剂D各自独立选自下列之一：①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亚砜、⑤N，N-二甲基甲酰胺。
13.如权利要求11所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于所述化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)与化合物(V)的投料摩尔比为1∶0.8~2.5∶0.8~2.5∶0.8~10.0。
14.如权利要求11所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂选自下列之一：①碳酸钠、②碳酸钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；所述缚酸剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.8~3.0∶1。
15.如权利要求11所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(c)所述的环合反应中使用的碱性物质选自下列之一：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶；所述的碱性物质与化合物(II)的投料摩尔比为0.8~2.5∶1。
16.如权利要求11~15之一所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(a)所述的反应在20~80℃进行2~20小时。
17.如权利要求11~15之一所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(b)所述的反应在0~80℃进行2~50小时。
18.如权利要求11~15之一所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(c)所述的环合反应在50~180℃进行2~50小时。
19.如权利要求11~15之一所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(d)所述的反应在50~180℃进行2~30小时。
20.如权利要求1所述的喹诺酮类衍生物抑制枯草芽孢杆菌活性的应用。
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