CN110092785A - 一种丁苯那嗪的动态拆分方法 - Google Patents

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郭朋滨
韩明
王仲清
刘亚军
钟志宏
罗忠华
黄芳芳
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明提供一种丁苯那嗪的动态拆分方法，属于医药化工领域；所述方法可用于拆分丁苯那嗪得到(3R,11bR)‑丁苯那嗪，所述方法的特征是采用拆分试剂与丁苯那嗪混合反应，得到所需构型，分离再经过碱游离得到(3R,11bR)‑丁苯那嗪。本发明提供的分析方法能够有效分离丁苯那嗪，具有产物纯度高，收率高，操作简单，溶剂可回收等优点。

Description

一种丁苯那嗪的动态拆分方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种丁苯那嗪的动态拆分方法。
背景技术
丁苯那嗪(Tetrabenazine)，别名丁苯喹嗪，化学名称为顺式-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11β-六氢-3-异丁基-2H-苯并[α]喹嗪-2-酮，分子式为C19H27NO3，分子量为317.42。丁苯那嗪为非典型抗精神病药，临床上主要治疗各种精神病、运动障碍和中枢神经系统障碍。
丁苯那嗪化学结构式如(式a)所示：
丁苯那嗪是消旋体混合物，光学丁苯那嗪化学结构式有两种：(式b)和(式c)构型，其中，(式b)所示化合物为需要的光学活性化合物。
现有的制备光学活性丁苯那嗪(即(式b)所示化合物)的方法主要是通过手性色谱柱拆分法，常规手性试剂拆分法和不对称合成方法。其中普通拆分技术，报道的收率低于30％。上述三种制备光学活性丁苯那嗪的方法均不适合于工业化生产。因此建立一种简单、高效的制备光学活性丁苯那嗪((式b)所示化合物)的方法尤为重要。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题。为此，本发明提出了一种丁苯那嗪的动态拆分方法，该方法具有产物纯度高，收率高，操作简单，溶剂可回收等特点。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种丁苯那嗪的动态拆分方法，包括以下步骤：
(1)将丁苯那嗪(式a所示化合物)，拆分试剂、有机溶剂和催化剂，升至一定温度，保持固液混合状态，保温搅拌；
(2)待步骤(1)保温搅拌完毕，缓慢降温至一定温度过滤，得到固体；
(3)将步骤(2)得到的固体溶于有机溶剂，加入碱性水溶液搅拌，得到光学活性丁苯那嗪(式b所示化合物)；
化学反应式如下：
其中，HX指拆分试剂；BASE指碱。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的溶剂为C1-C5的醇，C2-C4的酮、C2-C8的酯、DMF、DMSO等极性非质子溶剂或其混合物。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，或其组合。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的丁苯那嗪与溶剂的比例约为1g:1ml-1g:100ml。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的温度约为20℃-130℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的温度优选50℃-80℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的丁苯那嗪与拆分试剂的摩尔比约为1:0.1-1:10。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的丁苯那嗪与拆分试剂的摩尔比优选为1:1-1:10。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的催化剂为甲酸，乙酸，草酸或酸性拆分剂等酸。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中拆分试剂为樟脑磺酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苹果酸、L-(-)-二对甲苯酰酒石酸等酸性拆分试剂。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中拆分试剂为樟脑磺酸或L-(-)-二对甲苯酰酒石酸。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的温度约为10℃-50℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的溶剂为C1-C5的醇，C2-C4的酮、C2-C8的酯、DCM、乙腈，或其组合等。
在一些实施方式中，所述步骤(3)中的溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，或其组合。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的碱为无机碱或有机碱。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的碱为碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠片、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铵、氨水、二乙胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，或其组合。
在一些实施方式中，所述步骤(3)中的碱为碳酸氢钠水溶液或氨水。
术语定义
术语“约”在本发明中是指在所述数值的±10％以内。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。除另有声明，所用试剂和溶剂均来源于商业可获得途径，所有实验溶剂均为工业级。除另有声明，收率均以重量计算且未经修正，产品纯度以HPLC峰面积计，ee值以手性HPLC确定。
实施例1
丁苯那嗪5.0g(15.75mmol)和(+)-樟脑磺酸7.1g(31.42mmol)加入至适量乙酸乙酯(50mL)，升温至回流，搅拌4天，冷却至室温，降温至10℃搅拌0.5h，过滤得到白色晶体，10mL乙酸乙酯洗涤，得到白色固体(3R,11bR)-丁苯那嗪(+)-樟脑磺酸盐。
将上述(3R,11bR)-丁苯那嗪(+)-樟脑磺酸盐溶解于二氯甲烷中，用Na2CO3水溶液调节至碱性，收集有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得(3R,11bR)-丁苯那嗪(即(式b)所示化合物，3.95g，收率79.1％，99.5％ee)。
实施例2
丁苯那嗪5.0g(15.75mmol)和(+)-樟脑磺酸3.7g(15.89mmol)加入至适量无水乙醇(30mL)，升温至55℃，搅拌48h，缓慢降温至室温，过滤得到白色晶体，少量无水乙醇洗涤，得到白色固体(3R,11bR)-丁苯那嗪(+)-樟脑磺酸盐。将所得(3R,11bR)-丁苯那嗪(+)-樟脑磺酸盐溶于7.5mL甲醇中，氨水调节溶液pH至8-9，滴加37.5mL水，搅拌1h，抽滤，水洗，真空干燥得到白色固体(3R,11bR)-丁苯那嗪(4.03g，收率80.6％，98.8％ee)
实施例3
丁苯那嗪5.0g(15.75mmol)和(+)-樟脑磺酸11.0g(47.34mmol)加入至适量乙酸乙酯(25mL)，升温至回流，搅拌52h，缓慢降温至室温，过滤得到白色晶体，少量丙酮洗涤，得到白色固体(3R,11bR)-丁苯那嗪(+)-樟脑磺酸盐。
将所得(3R,11bR)-丁苯那嗪(+)-樟脑磺酸盐悬浮于水中，10％Na2CO3调节溶液pH至碱性，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，干燥得(3R,11bR)-丁苯那嗪(4.11g，收率82.2％，96.9％ee)
实施例4
丁苯那嗪5.0g(15.75mmol)和(-)-樟脑磺酸3.3g(14.18mmol)加入至适量无水乙醇(10mL)，升温至55℃，搅拌48h，缓慢降温至室温，过滤得到白色晶体，少量无水乙醇洗涤，得到白色固体(3S,11bS)-丁苯那嗪(-)-樟脑磺酸盐。将所得(3S,11bS)-丁苯那嗪(-)-樟脑磺酸盐溶于7.5mL甲醇中，氨水调节溶液pH至8-9，滴加37.5mL水，搅拌1h，抽滤，水洗，真空干燥得到白色固体(3S,11bS)-丁苯那嗪(3.96g，收率79.2％，98.9％ee)。
实施例5
丁苯那嗪5.0g(15.75mmol)和(-)-樟脑磺酸5.1g(21.95mmol)加入至适量丙酮(50mL)，升温至40℃，搅拌60h，程序化降温至室温，过滤得到白色晶体，少量丙酮洗涤，得到白色固体(3S,11bS)-丁苯那嗪(-)-樟脑磺酸盐。
将上述(3S,11bS)-丁苯那嗪(-)-樟脑磺酸盐悬浮于水中，用Na2CO3水溶液调节至碱性，乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸干得(3S,11bS)-丁苯那嗪(4.08g，收率81.6％，99.1％ee)。
实施例6
丁苯那嗪5.0g(15.75mmol)和(-)-樟脑磺酸4.03g(17.35mmol)加入至适量甲醇(40mL)，升温至50℃，搅拌48h，程序化降温至室温，过滤得到白色晶体，少量甲醇洗涤，得到白色固体(3S,11bS)-丁苯那嗪(-)-樟脑磺酸盐。
将上述(3S,11bS)-丁苯那嗪(-)-樟脑磺酸盐悬浮于水中，用氨水调节至碱性，乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸干得(3S,11bS)-丁苯那嗪(4.01g，收率80.2％，98.6％ee)。
实施例7
丁苯那嗪5.0g(15.75mmol)和L-(-)-二对甲苯酰酒石酸6.70g(17.35mmol)加入至适量甲醇(40mL)，升温至50℃，搅拌48h，程序化降温至室温，过滤得到白色晶体，少量甲醇洗涤，得到白色固体(3S,11bS)-丁苯那嗪L-(-)-二对甲苯酰酒石酸盐。
将上述(3S,11bS)-丁苯那嗪L-(-)-二对甲苯酰酒石酸盐悬浮于水中，用氨水调节至碱性，乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸干得(3S,11bS)-丁苯那嗪(4.02g，收率80.3％，97.6％ee)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种丁苯那嗪的动态拆分方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将丁苯那嗪与拆分试剂、有机溶剂和催化剂，升至一定温度，保温搅拌；
(2)待步骤(1)保温搅拌完毕，缓慢降温至一定温度过滤，得到固体；
(3)将步骤(2)得到的固体溶于有机溶剂，加入碱性水溶液搅拌，得到光学活性丁苯那嗪。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中保持固液混合状态保温搅拌。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于三步的总收率大于50％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂选自C1-C5的醇，C2-C4的酮、C2-C8的酯、DMF、DMSO的极性非质子溶剂或其混合物。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的温度为20℃-130℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的催化剂选自甲酸，乙酸或草酸或其组合。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的拆分试剂选自樟脑磺酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苹果酸或L-(-)-二对甲苯酰酒石酸，或其组合。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的温度为10℃-50℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的有机溶剂选自C1-C5的醇，C2-C4的酮、C2-C8的酯、DCM或乙腈，或其组合。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的碱选自碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠片、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铵、氨水、二乙胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，或其组合。
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