CN102285984A - (2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的制备方法 - Google Patents
(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102285984A CN102285984A CN 201010558485 CN201010558485A CN102285984A CN 102285984 A CN102285984 A CN 102285984A CN 201010558485 CN201010558485 CN 201010558485 CN 201010558485 A CN201010558485 A CN 201010558485A CN 102285984 A CN102285984 A CN 102285984A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- borine
- tetrabenazine
- dihydrotetrabenazinein
- dhtbz
- dihydrotetrabenazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪(式I)、(2S,3S,11bS)-二氢丁苯那嗪(式II)和(±)-α-二氢丁苯那嗪的制备方法。以硼烷或各种硼烷络合物作为还原剂,在低温下对(3R,11bR)-丁苯那嗪进行立体选择性还原,得到(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪。采用同样方法分别对(3S,11bS)-丁苯那嗪和丁苯那嗪外消旋体进行还原,分别制得(2S,3S,11bS)-二氢丁苯那嗪和(±)-α-二氢丁苯那嗪。该方法大大地提高了还原反应的立体选择性和化学收率,从而避免了非常繁琐的柱层析纯化过程,可适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的制备方法,所述化合物是囊泡单胺转运体2(VMAT2)的抑制剂。
背景技术
丁苯那嗪(Tetrabenazine,TBZ)(化学名为3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮)(图1)作为运动机能亢进性运动障碍的治疗药物已在英国、加拿大、澳洲运用多年,并在2008年通过FDA认证成为美国首个用于治疗亨廷顿舞蹈症的药物。其主要作用机制是通过与囊泡单胺转运体2(VMAT2)可逆性结合,抑制单胺类神经递质被摄取入突触前神经元的囊泡中,使这些单胺类残留在细胞浆中而被单胺氧化酶迅速降解(Pettibone等,Eur.J.Pharmacol.1984,102:425-30)。TBZ含有两个手性中心:3位和11b位。市场上销售的TBZ是两个对映异构体(3R,11bR)-TBZ和(3S,11bS)-TBZ的外消旋体混合物(图2),也是热力学最稳定的异构体。
TBZ在体内迅速而广泛的被肝脏代谢,主要代谢产物为2位羰基还原产物二氢丁苯那嗪(dihydrotetrabenazine,DHTBZ),其化学名为3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇。DHTBZ同样具有较高的VMAT2亲和活性,且血药浓度高于母药TBZ,因而也被认为是TBZ的主要活性形式。其化学成分包括:(2R,3R,11bR)-DHTBZ(图3:式I)、(2S,3S,11bS)-DHTBZ(图3:式II)、(2S,3R,11bR)-DHTBZ(图3:式III)和(2R,3S,11bS)-DHTBZ(图3:式IV)。在这四个代谢物中,(2R,3R,11bR)-DHTBZ具有最强的VMAT2亲和力(Ki=0.97±0.48nM),是(2S,3S,11bS)-DHTBZ(Ki=2.2±0.3μM)的2000多倍(Eur.J.Pharmacol.1995,278:249-252)。因此,(2R,3R,11bR)-DHTBZ被公认为是TBZ最重要的活性代谢产物,并可能是TBZ在体内产生药效的主要活性物质。以(2R,3R,11bR)-DHTBZ为活性药的前药NBI-98854已经进入I期临床实验(中国专利申请:200780039579.0)。
中国专利申请200780039579.0描述了(2R,3R,11bR)-DHTBZ的制备方法,即以硼氢化钠为还原剂,在零度下对(3R,11bR)-TBZ进行还原反应,得到(2R,3R,11bR)-DHTBZ和(2S,3R,11bR)-DHTBZ的4∶1的混合物,再通过柱层析分离得到(2R,3R,11bR)-DHTBZ纯品。
本发明人发现,这个柱层析纯化过程极为繁琐,且分离收率非常低,因而不适合工业化生产。此外,由于在粗产品中(2S,3R,11bR)-DHTBZ的含量较高(约为20%),因此很难通过重结晶的方式去除该异构体而得到(2R,3R,11bR)-DHTBZ的纯品。
鉴于(2R,3R,11bR)-DHTBZ及其衍生物具有非常好的药用前景,且现有的(2R,3R,11bR)-DHTBZ制备方法难于满足工业化生产的需要,本领域亟需开发(2R,3R,11bR)-DHTBZ及其相关化合物的适合工业化生产的合成工艺。
发明内容
本发明的目的是提供(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪((2R,3R,11bR)-DHTBZ)及相关化合物的适合工业化生产的制备方法。更具体地,本发明涉及(2R,3R,11bR)-DHTBZ(式I)、(2S,3S,11bS)-DHTBZ(式II)和(±)-α-DHTBZ的制备方法。其中,(2R,3R,11bR)-DHTBZ的化学名是(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇;(2S,3S,11bS)-DHTBZ的化学名是(2S,3S,11bS)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇;(±)-α-DHTBZ是(2R,3R,11bR)-DHTBZ和(2S,3S,11bS)-DHTBZ的外消旋体混合物。
本发明人惊喜地发现,当采用硼烷或各种硼烷络合物作为还原剂对(3R,11bR)-TBZ进行还原时,反应具有高度的立体选择性,主要产物为(2R,3R,11bR)-DHTBZ,其与次要产物(2S,3R,11bR)-DHTBZ的比例可达到19∶1甚至更高,这一比值要远远高于采用硼氢化钠作为还原剂所得到的比值(4∶1)。正是由于该反应的高度立体选择性,使得(2R,3R,11bR)-DHTBZ粗产品的纯度很高,因而很容易通过重结晶的方式得到(2R,3R,11bR)-DHTBZ纯品,从而避免了极为繁琐的多次柱层析纯化,并大大提高了产品收率。当反应底物是(3S,11bS)-TBZ时,通过上述还原反应可以很方便地得到高纯度的(2S,3S,11bS)-DHTBZ。当反应底物是(±)-TBZ时,通过上述还原反应可以很方便地得到高纯度的(±)-α-DHTBZ。
在上述反应中,所采用的还原剂可以是硼烷或各种硼烷络合物,包括:硼烷、乙硼烷、硼烷-四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、吗啉硼烷、二甲胺硼烷、硼烷二乙胺、吡啶硼烷、硼烷-N,N-二乙基苯胺、硼烷-N,N-二甲基苯胺、硼烷-三乙胺、硼烷-三甲胺和硼烷氨络合物。
在上述反应中,反应温度范围可以是-60℃至30℃,优选的反应温度范围是-30℃至0℃。所采用的反应溶剂可以是四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、异丙醚、正己烷、环己烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六环或上述溶剂的混合物。
上述还原方法对9-位具有不同取代基的TBZ衍生物同样可以进行高度立体选择性的还
原。
总之,本发明所提供的制备(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的方法大大地提高了还原反应的立体选择性和化学收率,从而避免了非常繁琐的柱层析纯化过程,可适用于工业化生产。
附图说明
图1所示的是丁苯那嗪(TBZ)的化学结构。
图2所示的是丁苯那嗪的两个对映异构体(3R,11bR)-TBZ和(3S,11bS)-TBZ的化学结构。
图3所示的是(2R,3R,11bR)-DHTBZ(式I)、(2S,3S,11bS)-DHTBZ(式II)、(2S,3R,11bR)-DHTBZ(式III)和(2R,3S,11bS)-DHTBZ(式IV)的化学结构。
图4所示的是(2R,3R,11bR)-DHTBZ的手性HPLC谱图。
图5所示的是(2S,3S,11bS)-DHTBZ的手性HPLC谱图。
图6所示的是(±)-α-DHTBZ的手性HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中,以下所述的实例是为了更好的阐述本发明,并不是用来限制本发明的范围。
用于分析样品光学纯度的手性HPLC分析方法
手性柱:Chiralpak IC 4.6×250mm;柱温:35℃;流动相:100%甲醇/0.1%二乙胺;流速:0.5ml/min;检测波长:UV 220nm.
实施例1
(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪((2R,3R,11bR)-DHTBZ)
将(3R,11bR)-TBZ(1.0g,3.2mmol)溶于11ml四氢呋喃中,待溶液冷却至-20℃后,将2M硼烷-二甲硫醚-四氢呋喃(3.2ml,6.4mmol)滴加到反应液中。反应液在-20℃下继续搅拌反应2h后,加入11ml氨水,然后将该混合溶液升温至35℃,搅拌过夜。加入饱和食盐水,并用乙醚萃取。乙醚萃取液用饱和NaCl溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸除溶剂得到1.07g白色固体。粗产品经丙酮-水重结晶两次,即可得到纯品(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪(0.64g白色固体,收率64%),[α]D 21=+58.93°(c 0.6,MeOH)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.68(s,1H),6.58(s,1H),3.84(s,6H),3.39(ddd,1H,J=4.6,10.6,10.6Hz),3.15-2.97(m,4H),2.66-2.55(m,2H),2.45(ddd,1H,J=3.6,11.0,11.0Hz),1.98(t,1H,J=11.3Hz),
1.78-1.43(m,5H),1.14-1.01(m,1H),0.94(d,3H,J=6.5Hz),0.92(d,3H,J=6.5Hz);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ147.6,147.3,129.4,126.5,111.6,108.1,74.6,60.9,60.1,56.0,55.9,51.9,41.7,40.6,39.7,29.2,25.4,24.1,21.8;ESI-MS m/z:320.3[M+H]+,HRMS-EIS(m/z):320.2240[M+H]+(Calcd for C19H30NO3 320.2226)。
实施例2
(2S,3S,11bS)-二氢丁苯那嗪((2S,3S,11bS)-DHTBZ)
按照实施例1所述的实验步骤,用硼烷-二甲硫醚还原(3S,11bS)-TBZ得到(2S,3S,11bS)-二氢丁苯那嗪(白色固体,收率63%),[α]D 22=-56.1°(c 0.23,MeOH)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.67(s,1H),6.58(s,1H),3.87(s,6H),3.43-3.34(m,1H),3.14-2.96(m,4H),2.65-2.54(m,2H),2.53(ddd,1H,J=11.1,11.1,3.6Hz),2.01-1.94(m,1H),1.77-1.64(m,2H),1.62-1.36(m,2H),1.10-0.99(m,1H),0.95-0.70(m,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ147.50,147.23,129.36,126.42,111.49,107.96,74.63,60.88,60.08,55.94,55.84,51.89,41.65,40.58,39.70,29.18,25.35,24.12,21.76;ESI-MS m/z:320.2[M+H]+,HRMS-EIS(m/z):320.2242[M+H]+(Calcd forC19H30NO3 320.2226)。
实施例3
(±)-α-二氢丁苯那嗪((±)-α-DHTBZ)
按照实施例1所述的实验步骤,用硼烷-二甲硫醚还原丁苯那嗪(TBZ)得到(±)-α-二氢丁苯那嗪(白色固体),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.68(s,1H),6.58(s,1H),3.84(s,6H),3.39(m,1H),3.16-2.97(m,4H),2.67-2.41(m,3H),1.99(t,J=11.3Hz,1H),1.75-1.44(m,5H),1.10-1.01(m,1H),0.93(t,J=6.5Hz,6H);ESI-MS m/z 320.3[M+H]+,342.3[M+Na]+.
实施例4
(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪
按照实施例1所述的实验步骤,所不同的是用硼烷-四氢呋喃代替硼烷-二甲硫醚对(3R,11bR)-TBZ进行还原反应,得到(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪(白色固体)。
实施例5
3-异丁基-9-苄氧基-10-甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇
按照实施例1所述的实验步骤,用硼烷-二甲硫醚还原3-异丁基-9-苄氧基-10-甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮得到3-异丁基-9-苄氧基-10-甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(白色固体)。
Claims (7)
1.一种合成式A所示化合物及其对映异构体或外消旋体的方法,其特征是以硼烷或各种硼烷络合物作为还原剂,对式B所示化合物及其对映异构体或外消旋体进行高度立体选择性还原,
其中,R代表H、1-6个碳的烷基或苄基。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征是以硼烷或各种硼烷络合物作为还原剂,对光学活性丁苯那嗪对映异构体或丁苯那嗪外消旋体进行立体选择性还原,得到光学活性3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或相应的外消旋体化合物。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征是以硼烷或各种硼烷络合物作为还原剂,对(3R,11bR)-丁苯那嗪进行立体选择性还原,得到(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇,即(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征是以硼烷或各种硼烷络合物作为还原剂,对(3S,11bS)-丁苯那嗪进行立体选择性还原,得到(2S,3S,11bS)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇,即(2S,3S,11bS)-二氢丁苯那嗪。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征是以硼烷或各种硼烷络合物作为还原剂,对丁苯那嗪外消旋体进行立体选择性还原,得到由(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪和(2S,3S,11bS)-二氢丁苯那嗪所构成的外消旋体混合物,即(±)-α-二氢丁苯那嗪。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征是所采用的还原剂可以是硼烷或各种硼烷络合物,包括:硼烷、乙硼烷、硼烷-四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、吗啉硼烷、二甲胺硼烷、硼烷二乙胺、吡啶硼烷、硼烷-N,N-二乙基苯胺、硼烷-N,N-二甲基苯胺、硼烷-三乙胺、硼烷-三甲胺和硼烷氨络合物。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征是还原反应的温度范围是-60℃至30℃,优选的反应温度范围是-30℃至0℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010558485A CN102285984B (zh) | 2010-11-25 | 2010-11-25 | (2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010558485A CN102285984B (zh) | 2010-11-25 | 2010-11-25 | (2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102285984A true CN102285984A (zh) | 2011-12-21 |
CN102285984B CN102285984B (zh) | 2012-10-10 |
Family
ID=45332760
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201010558485A Active CN102285984B (zh) | 2010-11-25 | 2010-11-25 | (2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102285984B (zh) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180280359A1 (en) * | 2017-04-01 | 2018-10-04 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
US20180280374A1 (en) * | 2017-04-01 | 2018-10-04 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
US20190111035A1 (en) * | 2017-04-01 | 2019-04-18 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
CN110092785A (zh) * | 2018-01-31 | 2019-08-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种丁苯那嗪的动态拆分方法 |
US10660885B2 (en) | 2017-04-01 | 2020-05-26 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
US10668052B2 (en) | 2017-04-01 | 2020-06-02 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Combinations of isomers of dihydrotetrabenazine |
JP2020517607A (ja) * | 2017-04-19 | 2020-06-18 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | Vmat2インヒビター化合物およびその組成物 |
CN111343985A (zh) * | 2017-11-08 | 2020-06-26 | 逸达生物科技股份有限公司 | 二氢丁苯那嗪的酯 |
US11065232B2 (en) | 2017-04-01 | 2021-07-20 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Dihydrotetrabenazine for the treatment of anxiety and psychoses |
RU2768738C2 (ru) * | 2017-04-01 | 2022-03-24 | Адептио Фармасьютикалз Лимитед | ПРИМЕНЕНИЕ (-)-α-ДИГИДРОТЕТРАБЕНАЗИНА ИЛИ ЕГО КОМБИНАЦИИ С (+)-α-ДИГИДРОТЕТРАБЕНАЗИНОМ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРКИНЕТИЧЕСКОГО ДВИГАТЕЛЬНОГО РАССТРОЙСТВА, А ТАКЖЕ СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ |
CN115260186A (zh) * | 2019-08-12 | 2022-11-01 | 山东绿叶制药有限公司 | Vmat2抑制剂及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1980924A (zh) * | 2004-02-11 | 2007-06-13 | 剑桥实验室(爱尔兰)有限公司 | 二氢丁苯那嗪类及包含它们的药用组合物 |
CN101321528A (zh) * | 2005-08-05 | 2008-12-10 | 剑桥实验室(爱尔兰)有限公司 | 治疗增殖性疾病或炎症的3,11b-顺式-二氢丁苯那嗪 |
CN101553487A (zh) * | 2006-11-08 | 2009-10-07 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 取代的3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇化合物和与其相关的方法 |
KR20100083437A (ko) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | 서울대학교산학협력단 | 알파-디하이드로테트라베나진 및 테트라베나진의 비대칭합성방법 |
-
2010
- 2010-11-25 CN CN201010558485A patent/CN102285984B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1980924A (zh) * | 2004-02-11 | 2007-06-13 | 剑桥实验室(爱尔兰)有限公司 | 二氢丁苯那嗪类及包含它们的药用组合物 |
CN101321528A (zh) * | 2005-08-05 | 2008-12-10 | 剑桥实验室(爱尔兰)有限公司 | 治疗增殖性疾病或炎症的3,11b-顺式-二氢丁苯那嗪 |
CN101553487A (zh) * | 2006-11-08 | 2009-10-07 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 取代的3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇化合物和与其相关的方法 |
KR20100083437A (ko) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | 서울대학교산학협력단 | 알파-디하이드로테트라베나진 및 테트라베나진의 비대칭합성방법 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
《Journal of American Chemical Society》 19680508 Herbert C. Brown et al. The Borohydride-Catalyzed Reaction of Diborane with Epoxides. The Anti-Markovnikov Opening of Trisubstituted Epoxides 2686-2688 1-7 第90卷, 第10期 * |
《Synthetic Communications》 20090908 Karl G. Boldt et al. Synthesis of (+)- and (-)-Tetrabenazine from the Resolution of alpha-Dihydrotetrabenazine 3574-3585 1-7 第39卷, * |
《The Journal of Organic Chemistry》 19840831 William B. Smith et al. Ring Opening of Epoxides with Morpholine-Borane 3220-3222 1-7 第49卷, 第17期 * |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11103498B2 (en) | 2017-04-01 | 2021-08-31 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
US20180280374A1 (en) * | 2017-04-01 | 2018-10-04 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
US20190111035A1 (en) * | 2017-04-01 | 2019-04-18 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
US11844794B2 (en) | 2017-04-01 | 2023-12-19 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
US10660885B2 (en) | 2017-04-01 | 2020-05-26 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
US10668052B2 (en) | 2017-04-01 | 2020-06-02 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Combinations of isomers of dihydrotetrabenazine |
US20180280359A1 (en) * | 2017-04-01 | 2018-10-04 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
RU2768738C2 (ru) * | 2017-04-01 | 2022-03-24 | Адептио Фармасьютикалз Лимитед | ПРИМЕНЕНИЕ (-)-α-ДИГИДРОТЕТРАБЕНАЗИНА ИЛИ ЕГО КОМБИНАЦИИ С (+)-α-ДИГИДРОТЕТРАБЕНАЗИНОМ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРКИНЕТИЧЕСКОГО ДВИГАТЕЛЬНОГО РАССТРОЙСТВА, А ТАКЖЕ СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ |
US11065232B2 (en) | 2017-04-01 | 2021-07-20 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | Dihydrotetrabenazine for the treatment of anxiety and psychoses |
JP2020517607A (ja) * | 2017-04-19 | 2020-06-18 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | Vmat2インヒビター化合物およびその組成物 |
JP7170662B2 (ja) | 2017-04-19 | 2022-11-14 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | Vmat2インヒビター化合物およびその組成物 |
CN111343985A (zh) * | 2017-11-08 | 2020-06-26 | 逸达生物科技股份有限公司 | 二氢丁苯那嗪的酯 |
CN110092785A (zh) * | 2018-01-31 | 2019-08-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种丁苯那嗪的动态拆分方法 |
CN115260186A (zh) * | 2019-08-12 | 2022-11-01 | 山东绿叶制药有限公司 | Vmat2抑制剂及其制备方法和应用 |
CN115260186B (zh) * | 2019-08-12 | 2024-05-28 | 山东绿叶制药有限公司 | Vmat2抑制剂及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102285984B (zh) | 2012-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102285984B (zh) | (2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的制备方法 | |
CN103980275B (zh) | 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法 | |
JP5979376B2 (ja) | 溶解性の高いピロロキノリンキノン塩及びその製造方法 | |
US20140370555A1 (en) | Method for preparing (r)-praziquantel | |
Thvedt et al. | Enantioenriched 1-aryl-2-fluoroethylamines. Efficient lipase-catalysed resolution and limitations to the Mitsunobu inversion protocol | |
CN103467451A (zh) | S-泮托拉唑钠的制备方法 | |
CN102971285A (zh) | 一种用于生产肉毒碱的方法 | |
EP2733138B1 (en) | Method for producing optically active tetrahydroquinoline | |
Teng et al. | Enantioselective synthesis of glutarimide alkaloids cordiarimides A, B, crotonimides A, B, and julocrotine | |
Holakovský et al. | Urea derivatives based on a 1, 1′-binaphthalene skeleton as chiral solvating agents for sulfoxides | |
EP3375771A1 (en) | Method for producing lacosamide and intermediate thereof | |
CN104771392B (zh) | 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用 | |
US20180282252A1 (en) | Method for producing optically active 2-(2-fluorobiphenyl-4-yl) propanoic acid | |
Deniz et al. | Pyridine containing chiral macrocycles: synthesis and their enantiomeric recognition for amino acid derivatives | |
CN106432126B (zh) | 1-氧-2,8-二氮杂环壬烷衍生物及其合成方法 | |
WO2012131629A1 (en) | A process for preparation of intermediate of moxifloxacin | |
CN102603627A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物及其制备方法 | |
Magnusson et al. | Synthesis of enantiomerically pure (Z)-(2′ R)-1-O-(2′-methoxyhexadec-4′-enyl)-sn-glycerol present in the liver oil of cartilaginous fish | |
CN102603592B (zh) | (r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(s)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 | |
TW201249784A (en) | Compound, method for producing the same, and method for producing oseltamivir phosphate | |
JP4510614B2 (ja) | 光学活性β−アミノケトン、光学活性1,3−アミノアルコール、およびそれらの製造方法 | |
Arava et al. | A Simple and Highly Efficient Enantioselective Synthesis of (S)-Rivastigmine | |
Karakaplan et al. | Synthesis and application of amino alcohol imides as NMR solvating agents for chiral discrimination of carboxylic acids | |
JP4104319B2 (ja) | 光学活性2−ヒドロキシ−3−ニトロプロピオン酸の製造方法 | |
JP5616977B2 (ja) | 光学活性アルコール化合物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |