CN101360742A

CN101360742A - 具有血清素源性活性和增强的治疗特性的取代苯基哌啶

Info

Publication number: CN101360742A
Application number: CNA200680050980XA
Authority: CN
Inventors: T·G·甘特; S·萨沙
Original assignee: Auspex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Auspex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-11-14
Filing date: 2006-11-13
Publication date: 2009-02-04

Abstract

本发明描述了用于治疗和/或处理精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年性痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和/或早泄的单胺类神经递质摄取的新型抑制剂及其药学可接受的盐和前药的化学合成与医学用途。

Description

具有血清素源性活性和增强的治疗特性的取代苯基哌啶

相关领域描述

为试图分解或帮助溶解已吸收至血液中的化学物质和营养物，人体表达多种与所述化学物质和营养物反应的酶(如细胞色素P₄₅₀酶或CYP、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶等)以产生新的中间体或代谢物。药用化合物的一些最常见的代谢反应包括将碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π-键。所产生的代谢物在生理条件下可为稳定或不稳定的，并且相对于母体化合物可具有基本上不同的药物代谢动力学、药效学、急性和长期毒性特征。对于大多数药物，这样的氧化通常迅速且最终导致多次给药或高的每日剂量。因此，明显且急需改进这样的药物。

化学动力学研究反应速率。化学中的活化能E_act是为了引发特定化学过程所必须向系统提供的能量。换句话说，这是发生具体化学反应所需的最小能量。如果两个适当取向的分子具有最小的必需能量，反应会在它们之间发生。在接近的过程中，每个分子的外层电子会引起排斥。克服这种排斥需要来自系统热量的能量输入(即活化能)：即每个分子的平动能、振动能和转动能。如果能够得到足够的能量，分子可获得引起键的重排所必需的接近度和取向，以形成新的物质。

活化能和反应速率之间的关系可以利用阿累尼乌斯方程定量，该方程阐明了具有足以克服能垒的能量的分子部分(所述能垒具有的能量至少与E_act活化能相等)指数性地取决于活化能与热能的比率K＝Ae^-Eact/RT。在这个方程中，RT为处于某个温度T时分子具有的热能的平均数量，其中R为摩尔气体常数，k为反应的速率常数，A(频率因子)为每个反应特定的常数，其取决于分子以合适的方向碰撞的概率。

反应途径中反应的过渡态是个瞬时状态(short lived state)(以10^-14秒的数量级)，在过渡态中最初的键已拉伸到它们的极限。经定义，反应的活化能E_act是达到该反应的过渡态所需的能量。包括多个步骤的反应必然会具有多个过渡态，且在这些情况下，反应的活化能等于反应物和最不稳定的过渡态之间的能量差。一旦达到过渡态，分子可以复原，从而重新形成最初的反应物，或者形成生成产物的新键。这种二分法是可能的，因为两种途径，正向和反向都引起能量释放。催化剂通过降低产生过渡态的活化能来促进反应过程。酶是生物催化剂的实例，它降低达到特定过渡态所需的能量。

碳-氢键实质上为共价化学键。当两个相似电负性的原子共享它们的价电子时形成这样的键，从而产生使原子结合的力。这种力或键强度能够定量并以能量单位表示，因而，可以根据为断裂键或分离两个原子所必须施加至所述键的能量的多少，对不同原子间的共价键进行分类。

键强度直接与键的基态振动能绝对值成比例。这种振动能，也称为零点振动能，取决于形成键的原子的质量。所述零点振动能的绝对值随着两个形成键的原子中的一个或两个的质量的增加而增加。由于氘(D)的质量是氢(H)的两倍，由此可见C-D键强于相应的C-H键。具有C-D键的化合物往往在H₂O中无限稳定，并已广泛用于同位素研究。如果在化学反应的速率控制步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)中断裂C-H键，然后把氢置换为氘，会引起反应速率下降并会减慢反应过程。这种现象称为氘动力学同位素效应(DKIE)并可从约1(无同位素效应)至非常大的数字(如50或更大)间变化，这意味着当氢被置换为氘时可以使反应变慢50倍或更多。高DKIE值可能部分由于被称为隧道效应(tunneling)的现象，隧道效应是不确定原理的结果。隧道效应归因于氢原子的小尺寸，且它的发生是由于有时在缺乏所需活化能时可以形成包含质子的过渡态。氘较大且在统计学上经历这种现象的几率低得多。然而，氢置换为氚会形成比氘更强的键并在数量上产生更大的同位素效应。

Urey在1932年发现氘(D)，它是氢的一种稳定的非放射性同位素。氘是第一个以纯品从它的元素中分离出的同位素且质量是氢的两倍，约占世界上氢(在这种用法中表示所有的氢同位素)的总质量的0.02％。当两个氘与一个氧键合时，形成氧化氘(D₂O或“重水”)。D₂O外观和味道象H₂O，但它具有不同的物理性质。它在101.41℃沸腾并在3.79℃凝固。它的热容量、熔化热、汽化热和熵都高于H₂O。它还更粘稠且作为溶剂不如H₂O有效。

氚(T)是在研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物中使用的氢的放射性同位素。将氚与磷混合提供持续的光源，这是通常用于手表、指南针、步枪瞄准器(rifle sights)和出口标志的技术。它由Rutherford、Oliphant和Harteck在1934年发现，并在宇宙射线与H₂分子反应时在高层大气中自然产生。氚是核中具有2个中子的氢原子，且原子量接近3。它在环境中以非常低的浓度天然存在，通常大部分作为T₂O被发现，它是无色无臭的液体。氚衰变缓慢(半衰期＝12.3年)并发射不能穿透人类皮肤外层的低能量的β粒子。虽然体内照射是与该同位素有关的主要危险，但是它必须被大量摄取才会产生明显的健康危害。

当把纯的D₂O给予啮齿动物时，它容易被吸收并达到平衡水平，该水平通常约为动物所消耗的浓度的80％。引起毒性所需要的氘的量很高。当如机体的0至多达15％的水被D₂O代替时，动物是健康的，但没有对照(未处理)组体重增加快。当D₂O在15％至20％之间时，动物变得易兴奋。在20％至25％之间时，动物如此易兴奋以至于当受到刺激时变得频繁惊厥。出现了皮肤病损、爪和鼻口部溃疡，以及尾部坏死。动物还变得非常有攻击性；雄性动物变得几乎难以控制。在30％时，动物拒绝进食且变得呆滞。它们的体重急剧下降，且代谢速率下降至远低于正常水平，在代替30％至35％时发生死亡。除了因D₂O而损失30％以上的先前体重外，这些效应是可逆的。研究已经显示D₂O的使用可以延迟癌细胞的生长并增加某些抗肿瘤药的细胞毒性。

已经证明对于某些种类的药物，药物的氘化改善了药物代谢动力学(PK)、药效学(PD)和毒性特征。例如，推测DKIE可能通过限制活性物如三氟乙酰氯的产生而用于降低氟烷的肝脏毒性。然而，这种方法可能不适用于所有的药物种类。例如，氘的引入可能导致代谢途径转换，代谢途径转换甚至可能产生来自活化I相酶(如细胞色素P₄₅₀3A4)的具有较快的解离速率(off-rate)的氧化中间体。代谢途径转换的概念主张，当通过I相酶多价螯合时，异物(xenogens)可以在化学反应(如氧化)前以多种构型瞬时结合和再结合。许多I相酶中相对大尺寸的结合袋(bindingpocket)和许多代谢反应的不加选择性(promiscuous nature)支持这种主张。代谢途径转换可能潜在地导致不同比例的已知代谢物以及完全新的代谢物。这种新的代谢特征可能赋予更多或更少的毒性。这样的缺陷不明显，而且迄今对于任何药物种类事先无法充分预测。

帕罗西汀(PAXIL

)为治疗剂，猜测它的效能通过抑制神经元细胞中血清素重摄取起作用。其中，该种类的药物包括：选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)如西酞普兰、依他普仑、氟西汀和舍曲林。已经广泛地研究了这些药物的作用机理。在人类中的临床相关剂量时，帕罗西汀阻滞血清素摄取进血小板中。体外试验显示帕罗西汀是神经细胞中血清素重摄取的有效和相对选择性的抑制剂。它还调节去甲肾上腺素和多巴胺的重摄取，虽然其内在效价较低。

对这种药物的优势和缺点已进行了广泛地综述。帕罗西汀在体内通过氧化降解转化为多种代谢物，其中至少已记录了18种。主要代谢物具有最多约2％的母体活性。因为帕罗西汀通过细胞色素P₄₅₀2D6(CYP2D6)代谢，且也作为CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂起作用，所以它在复方中的应用必然复杂且有可能发生不利事件。这些CYP为多态性表达的同工酶，其参与很多通常与该药物一起开处方的药物代谢。这种现象增加了患者间响应于复方的可变性。针对改进的需要的一个实例是发表的药物之间相互作用，其中帕罗西汀影响抗肿瘤药他莫昔芬的效能。因此明显且急需改进单胺重摄取抑制剂如帕罗西汀的开发。

发明概述

本文公开的为式1的化合物：

或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉和R₂₀独立地选自氢和氘；

条件是式1的化合物包含至少一个氘原子；以及条件是在式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

本文还公开了药物组合物，其包含根据式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物，式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者它们的药学可接受的盐、溶剂合物或前药，以及包含药学可接受的载体。

此外，本文公开了引起、调整和/或调节包括血清素在内的单胺类神经递质重摄取的方法。

另外，本文公开了治疗患有、怀疑患有或者容易患有下述疾病或病症的哺乳动物个体的方法，所述疾病或病症诸如选自：焦虑障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和/或早泄。

发明详述

一些单胺重摄取抑制剂是本领域已知的并在本文中说明。帕罗西汀(PAXIL)为一种这样的化合物。帕罗西汀的碳-氢键含有天然存在的氢同位素分布，即：¹H或氕(约99.9844％)、²H或氘(约0.0156％)和³H或氚(在约0.5-67个氚原子/10¹⁸个氕原子的范围内)。氘引入水平增加产生可检测的动力学同位素效应(KIE)，所述效应可能影响这样的单胺重摄取抑制剂相对于具有天然存在水平的氘的化合物的药物代谢动力学、药理学和/或毒理学参数。本文公开的本发明的方面描述了通过对调节剂和/或用于合成所述调节剂的化学前体的碳-氢键的化学修饰和衍生，来设计和合成这些单胺重摄取抑制剂的新的类似物的新方法。适当修饰一些碳-氢键转变为碳-氘键可产生新的单胺重摄取抑制剂，与非同位素富集的单胺重摄取抑制剂相比，所述新型单胺重摄取抑制剂的药理学、药物代谢动力学和毒理学性质具有意外的但不明显的改善。本发明依赖于将化学动力学明智且成功地应用于药物设计。本发明的化合物中氘的引入浓度显著高于天然存在的浓度且足以引起至少一种本文描述的实质性改善。

已经获知能够明智地使用氘来克服帕罗西汀的药效学(PD)和吸收、分布、代谢、排泄和毒理学(ADMET)缺点的信息。例如，帕罗西汀的亚甲二氧基部分，也被适当地命名为取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，现在被认为是细胞色素P₄₅₀代谢的主要位点。必要条件是至少一些与帕罗西汀的使用相关的不良副作用实际上由帕罗西汀的代谢物的作用引起。

帕罗西汀可以通过多种途径代谢。可以氧化苯并[1，3]间二氧杂环戊烯中的亚甲基以产生相应的邻位双酚。代谢物鉴定文献支持此种代谢途径。此外，可以氧化邻位双酚以产生相应的邻醌代谢物。作为与生物分子比如例如蛋白质、碳水化合物、核酸等快化学反应的结果，邻醌可以规避这种鉴定。这样的化学反应产生可能诱发毒副作用比如例如突变性、癌等的代谢物。其他多种含有苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基团的化合物，包括引起神经毒性的违禁药物迷幻药(3，4-亚甲二氧甲基苯丙胺，“MDMA”)和肝毒性的食用香料化合物黄樟脑，也经历相似的代谢途径。

此外，由于多态性表达的CYP2D6氧化帕罗西汀，以及由于帕罗西汀抑制多态性表达的CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19，因而使得这种相互作用的防止降低了患者间的可变性、减少了药物之间的相互作用、延长了T_1/2、降低了必需的C_max，并改善了其他一些ADMET参数。例如，就使用帕罗西汀药物接触而言，患者的可变性高：人类个体中帕罗西汀的T_1/2涵盖了难以接受的7-37小时的宽范围。

本发明的氘化的类似物具有独特地保持非同位素富集的药物的有益方面的潜力，同时大大延长半衰期(T_1/2)、降低最低有效剂量(MED)的最大血浆浓度(C_max)、降低有效剂量并由此降低非机理相关的毒性，和/或降低药物之间相互作用的可能性。由于容易得到廉价来源的氘化试剂，加上先前提到的降低治疗剂量的潜力，使得这些药物还具有减少商品成本(COG)的巨大潜力。本发明人已发现对于实现本文公开的一些目的，单独在亚甲二氧基基团的氘化和/或在亚甲二氧基基团的氘化加上被认为是不稳定的、作为代谢途径转换结果的其他位点的氘化是有效的。

因此，一方面，本文提供了具有式1的结构的化合物：

本发明的化合物具有独特的保持非同位素富集的单胺重摄取抑制剂的有益方面的潜力，同时大大改变半衰期(T_1/2)、降低最低有效剂量(MED)的最大血浆浓度(C_max)、降低有效剂量并由此降低非机理相关的毒性，和/或降低药物之间相互作用的可能性。当与非同位素富集的单胺重摄取抑制剂相比时，由于这些药物降低治疗剂量的潜力，因而使其还具有减少商品成本(COG)的潜力。总之，本发明大大改善了非同位素富集的单胺重摄取抑制剂的ADMET的多个方面。

在一些实施方案中，本发明的试剂将使患者接触最大约0.000005％的D₂O(也可以表示为约0.00001％的DHO)。该量是循环中D₂O(或DHO)天然存在的背景水平的一小部分。如果氘富集的药物的所有C-D键都被代谢，则获得该最大接触限度。然而，由于DKIE，使得氘富集的药物的C-D键(即使不是全部也是大部分)在所述氘富集的药物从个体中排泄前不会被代谢。因此，患者实际接触的D₂O会远小于前述的最大限度。如上文所讨论，由于氘富集的药物，使得所显示的在动物体中引起毒性的D₂O的水平甚至比最大接触限度高得多。因此，由于氘的使用，本发明的氘富集的化合物不引起任何其他的毒性。

“氘富集”指在分子的给定位点取代氢原子的引入的氘的百分数。例如，1％的氘富集表示在给定样品的1％的分子中的特定位点被氘占据。由于天然存在的氘的分布为约0.0156％，因而在利用非富集的原料合成的化合物中的氘富集为约0.0156％。在一些实施方案中，本发明的化合物中的氘富集大于10％。在其他实施方案中，本发明的化合物中的氘富集大于20％。在另外的实施方案中，本发明的化合物中的氘富集大于50％。在一些实施方案中，本发明的化合物中的氘富集大于70％。在一些实施方案中，本发明的化合物中的氘富集大于90％。

“同位素富集”指元素的较不普遍同位素的引入百分数，所述较不普遍同位素在分子的给定位点替代所述元素的较普遍同位素。“非同位素富集的”指分子中不同同位素的百分数与天然存在的百分数基本相同。

在某些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约60％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约40％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约70％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约30％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约80％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约20％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约90％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约95％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约5％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约99％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约1％或更少的所述化合物的(+)-对映体。

在某些其他的实施方案中，式1的化合物含有按重量计约60％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约40％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约70％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约30％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约80％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约20％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约90％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约95％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约5％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约99％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约1％或更少的所述化合物的(-)-对映体。

在某些实施方案中，R₁为氢。在其他实施方案中，R₂为氢。在一些实施方案中，R₃为氢。在其他实施方案中，R₄为氢。在另一些实施方案中，R₅为氢。在又一些实施方案中，R₆为氢。在另一些实施方案中，R₇为氢。在另一些实施方案中，R₈为氢。在又一些实施方案中，R₉为氢。在又一些实施方案中，R₁₀为氢。在其他实施方案中，R₁₁为氢。在一些实施方案中，R₁₂为氢。在其他实施方案中，R₁₃为氢。在又一些实施方案中，R₁₄为氢。在另一些实施方案中，R₁₅为氢。在另一些实施方案中，R₁₆为氢。在又一些实施方案中，R₁₇为氢。在又一些实施方案中，R₁₈为氢。在又一些实施方案中，R₁₉为氢。在另一些实施方案中，R₂₀为氢。

在某些实施方案中，R₁为氘。在其他实施方案中，R₂为氘。在一些实施方案中，R₃为氘。在其他实施方案中，R₄为氘。在另一些实施方案中，R₅为氘。在又一些实施方案中，R₆为氘。在另一些实施方案中，R₇为氘。在另一些实施方案中，R₈为氘。在又一些实施方案中，R₉为氘。在又一些实施方案中，R₁₀为氘。在其他实施方案中，R₁₁为氘。在一些实施方案中，R₁₂为氘。在其他实施方案中，R₁₃为氘。在又一些实施方案中，R₁₄为氘。在另一些实施方案中，R₁₅为氘。在另一些实施方案中，R₁₆为氘。在又一些实施方案中，R₁₇为氘。在又一些实施方案中，R₁₈为氘。在又一些实施方案中，R₁₉为氘。在另一些实施方案中，R₂₀为氘。

在某些实施方案中，R₁不为氢。在其他实施方案中，R₂不为氢。在一些实施方案中，R₃不为氢。在其他实施方案中，R₄不为氢。在另一些实施方案中，R₅不为氢。在又一些实施方案中，R₆不为氢。在另一些实施方案中，R₇不为氢。在另一些实施方案中，R₈不为氢。在又一些实施方案中，R₉不为氢。在又一些实施方案中，R₁₀不为氢。在其他实施方案中，R₁₁不为氢。在一些实施方案中，R₁₂不为氢。在其他实施方案中，R₁₃不为氢。在又一些实施方案中，R₁₄不为氢。在另一些实施方案中，R₁₅不为氢。在另一些实施方案中，R₁₆不为氢。在又一些实施方案中，R₁₇不为氢。在又一些实施方案中，R₁₈不为氢。在又一些实施方案中，R₁₉不为氢。在另一些实施方案中，R₂₀不为氢。

在某些实施方案中，R₁不为氘。在其他实施方案中，R₂不为氘。在一些实施方案中，R₃不为氘。在其他实施方案中，R₄不为氘。在另一些实施方案中，R₅不为氘。在又一些实施方案中，R₆不为氘。在另一些实施方案中，R₇不为氘。在另一些实施方案中，R₈不为氘。在又一些实施方案中，R₉不为氘。在又一些实施方案中，R₁₀不为氘。在其他实施方案中，R₁₁不为氘。在一些实施方案中，R₁₂不为氘。在其他实施方案中，R₁₃不为氘。在又一些实施方案中，R₁₄不为氘。在另一些实施方案中，R₁₅不为氘。在另一些实施方案中，R₁₆不为氘。在又一些实施方案中，R₁₇不为氘。在又一些实施方案中，R₁₈不为氘。在又一些实施方案中，R₁₉不为氘。在另一些实施方案中，R₂₀不为氘。

在本发明的另一实施方案中，提供了用于肠内、静脉输注、口服、肠胃外、局部或眼睛给药的药物组合物，其包含在药学可接受的基质(vehicle)、载体、稀释剂或赋形剂或其组合中的至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物，式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药。

在本发明的又一实施方案中，提供了用于治疗涉及抑制单胺重摄取的病症的药物组合物，其包含在药学可接受的基质、载体、稀释剂或赋形剂或其组合中的至少一种式1的化合物，式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物，式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药。

在本发明的另一实施方案中，提供了用式1的一个或多个化合物或组合物，式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物，式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药调节单胺重摄取的方法。

在本发明的又一实施方案中，提供了根据式1的化合物，所述根据式1的化合物具有以下结构中的一种：

或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药。

本发明意在包括在本发明化合物中存在的所有原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数但不同质量数的原子。通过一般实例的方式而非限制，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S。氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N。氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O。

同位素氢可以通过应用氘化试剂并由此预先确定引入率的合成技术引入到有机分子中，和/或通过其中引入率由平衡条件决定并可能根据反应条件而高度可变的交换技术引入到有机分子中。合成技术可获得高的氚或氘丰度，但可能受所需化学性质的限制，在该合成技术中通过同位素含量已知的氚化或氘化试剂直接且特定地插入氚或氘。另外，可以根据所应用的合成反应的严格程度来改变被标记的分子。另一方面，虽然交换技术可获得较低的氚或氘引入，且同位素经常被分配到分子的多个位点，但却提供了下述优势：它们不需要分离合成步骤且较不可能破坏被标记的分子的结构。

在本发明的另一个方面，提供了治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的式1的化合物、或其(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药。

在一些实施方案中，上述方法中的给药步骤包括以一些组合物给药本发明的化合物，比如例如单一片剂、丸剂、胶囊剂、用于静脉注射的单一溶液剂、单一可饮用的溶液剂、单一锭剂制剂或药贴等，其中给药量为每日约0.5毫克至100毫克的总剂量。

在本发明的另一方面中，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重摄取抑制剂包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，影响所述化合物或其代谢物在上述疾病治疗过程中的降低的血浆水平个体间差异。

在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约5％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约20％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约30％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约40％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约50％。本发明的化合物或其代谢物的血浆水平通过Li等人在RapidCommunications in Mass Spectrometry 2005，19(14)，1943-1950中的方法进行测量，其全部内容在此引作参考。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重摄取抑制剂包括至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，影响每剂量单位所述化合物的提高的平均血浆水平或所述化合物的至少一种代谢物的降低的平均血浆水平。

在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约5％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约20％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约30％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约40％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约50％。

在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约5％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约20％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约30％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约40％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约50％。

本发明的化合物或其代谢物的血浆水平通过Li等人在RapidCommunications in Mass Spectrometry 2005，19(14)，1943-1950中的方法进行测量。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，该单胺重摄取抑制剂包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，在上述疾病的治疗过程中，影响哺乳动物个体中至少一种细胞色素P₄₅₀同工型的降低的抑制，和/或由哺乳动物个体中至少一种细胞色素P₄₅₀同工型的降低的代谢。哺乳动物个体中的细胞色素P₄₅₀同工型的实例包括CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51等。

在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P₄₅₀同工型的抑制的降低大于约5％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P₄₅₀同工型的抑制的降低大于约10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P₄₅₀同工型的抑制的降低大于约20％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P₄₅₀同工型的抑制的降低大于约30％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P₄₅₀同工型的抑制的降低大于约40％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P₄₅₀同工型的抑制的降低大于约50％。

细胞色素P₄₅₀同工型的抑制通过Ko等人在British Journal of ClinicalPharmacology 2000，49(4)，343-351中的方法进行测量，由其全部内容在此引作参考。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重摄取抑制剂包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，在上述疾病的治疗过程中，影响经由哺乳动物个体中至少一种多态性表达的细胞色素P₄₅₀同工型的降低的代谢。哺乳动物个体中的多态性表达的细胞色素P₄₅₀同工型的实例包括CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。

在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P₄₅₀同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约5％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P₄₅₀同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P₄₅₀同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约20％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P₄₅₀同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约30％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P₄₅₀同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约40％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P₄₅₀同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约50％。

通过下述实施例19和20中描述的方法测量细胞色素P₄₅₀同工型的代谢活性。

在本发明的另一实施方案中，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重摄取抑制剂包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，影响提高的生源单胺水平。

在一些实施方案中，生源单胺水平被提高大于约5％。在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约10％。在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约20％。在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约30％。在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约40％。在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约50％。

生源单胺水平通过Li等人在Rapid Communications in MassSpectrometry 2005，19(14)，1943-1950中的方法进行测量。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重摄取抑制剂包括至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，影响包括保持临床益处在内的改善的临床效应。

在一些实施方案中，涉及单胺重摄取的疾病或病症选自：焦虑障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗药物成瘾性的包含第一组分和第二组分的口服多单元片剂药物组合物。在一些实施方案中，所述第一组分包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药。在某些实施方案中，所述第二组分包括一种或多种阿片样物质拮抗剂。在这些实施方案的一些中，所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮和纳曲酮等。在另外的实施方案中，药物成瘾性选自烟草成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾和可卡因成瘾。在某些实施方案中，通过覆盖所述第一组分和所述第二组分的包衣层来将所述第一组分与所述第二组分进行分离。这样的包衣剂是本领域技术人员已知的。

在本发明的另一方面，提供了治疗哺乳动物药物成瘾性的方法，其包括向所述哺乳动物给药包含第一组分和第二组分的组合物，其中所述第一组分包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药；且所述第二组分包含一种或多种阿片样物质拮抗剂。在这些实施方案的一些中，所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮和纳曲酮等。在另外的实施方案中，药物成瘾性选自烟草成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾和/可卡因成瘾。

在一些实施方案中，给药步骤包括几乎同时给药所述第一组分和所述第二组分。这些实施方案包括两种化合物在同一可给药的组合物中的实施方案，所述同一可给药组合物，即包含两种化合物的单一片剂、丸剂或胶囊剂，或用于静脉注射的单一溶液剂，或单一可饮用的溶液剂，或单一锭剂制剂或药贴。这些实施方案还包括每种化合物在分开的可给药组合物中，但指导患者几乎同时服用所述分开的组合物的实施方案，即：一个紧接另一个地服用丸剂或一种化合物注射紧接另一种化合物的注射等。在一些实施方案中，患者被输注一种化合物的静脉制剂之后输注另一种化合物的静脉制剂。在这些实施方案中，所述输注可能需要一些时间，例如几分钟、半小时或1小时或更长时间。如果两次静脉输注一次紧接着另一次进行，则在本公开的范围内认为这样的给药是几乎同时的，甚至即使在一次输注的开始和另一次输注的开始之间有一些时间间歇。

在其他实施方案中，所述给药步骤包括给药所述第一组分和所述第二组分中的一个，然后再给药所述第一组分和所述第二组分中的另一个。在这些实施方案中，可以向患者给药包含化合物中的一种的组合物，然后在某段时间后(几分钟或几小时后)，给药包括化合物中的另一种的另一组合物。这些实施方案还包括以下实施方案：以常规方法或连续方法向患者给药包含一种化合物的组合物，同时偶尔接受包含另一种化合物的组合物。在另外的实施方案中，患者可以以常规方法或连续方法接受两种化合物，如通过静脉注射管连续输注化合物。

在本发明的又一方面，提供了包含第一组分和第二组分的泡腾剂剂型，其中所述第一组分为一种或多种泡腾赋形剂，且所述第二组分为至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，以及包含任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。

在本发明的另一方面，提供了延长释放的药物剂型，其包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，还包含亲水性或疏水性基质、水溶性分离层、肠溶衣层，还包含任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。

在本发明的又一方面，提供了肠溶包衣的药物剂型，其包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，还包含可破裂的半透膜和一种或多种可溶胀的物质，其中所述剂型具有抑制剂瞬时释放部分和至少一个抑制剂延迟释放部分，并能以至少两个间隔0.1小时直至24小时的连续脉冲的形式进行所述化合物的不连续释放。

在本发明的又一方面，提供了用于哺乳动物个体口服给药的稳定的药物剂型，其包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，还包含任选的一种或多种药物辅剂；它们被封装在中间反应层和抗胃液的外层中，所述中间反应层包括用碱部分中和的抗胃液的聚合分层材料并具有阳离子交换的能力。

除非另外指出，否则当取代基被认为是“任选取代的”时，表示所述取代基为可以被一个或多个基团取代的基团，所述一个或多个基团单独且独立地选自：氢、氘、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、硫代氰酸根合、异硫代氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基和氨基(包括单取代氨基和双取代氨基)及其保护的衍生物。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，它的实例可以在参考文献中找到，如Greene和Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley & Sons，纽约，NY，1999，其全部内容在此引作参考。

根据本发明的化合物可以以本领域技术人员公认的任何合理的互变异构体或这样的互变异构体的混合物形式存在。术语“互变异构体”或“互变异构”指两种或多种结构同分异构体中的一种，所述结构同分异构体存在于平衡中且容易从一种同分异构体的形式转化为另一种同分异构体的形式。实例包括酮-烯醇互变异构体如丙酮/丙烯-2-醇等，环链的互变异构体如葡萄糖/2，3，4，5，6-五羟基-己醛等。本文描述的化合物可以有一种或多种互变异构体并因此包括多种同分异构体。本发明清楚地包括这些化合物的所有这样的同分异构体形式。

根据本发明的化合物可以包含一个或多个不对称原子并可因此作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物、或单独的非对映体存在。术语“立体异构体”指相互具有相同的分子量、化学组成和化学结构，但具有的原子基团不同的化合物。即：某些相同的化学部分在空间中处于不同的方向，因此当它们为纯的时，具有旋转偏振光平面的能力。然而，一些纯的立体异构体可能具有旋光性，但这种旋光性如此轻微以至于用现有的设备检测不到。本文描述的化合物可以具有一个或多个不对称原子并因此包括多种立体异构体。本发明清楚地包括这些化合物的所有这样的同分异构体形式。

每个立体源的(stereogenic)碳或硫都可以为R或S构型。虽然在这种应用中例证的具体化合物可以按特定的构型描述，但是也预想了在任意给定的手性中心具有相反立体化学的化合物或其混合物。当在本发明的衍生物中发现手性中心时，要理解为本发明包括所有可能的立体异构体。

术语“旋光纯的化合物”或“旋光纯的异构体”指手性化合物的单一立体异构体，而不考虑所述化合物的构型。

术语“基本均质的”指这样的分子集合：其中至少约80％、优选至少约90％且更优选至少约95％的分子为其单一化合物或其单一立体异构体；或这样的分子集合：其中至少约80％，优选至少约90％且更优选至少约95％的分子在所述位置被完全取代(如：氘化)。

如本文所使用，术语“连接的”表示稳定的共价键，某些优选的连接点对本领域技术人员来说是显而易见的。

术语“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情况的发生或不发生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。在这种情况下，句子“任选取代的烷基”表示烷基可以被取代或可以不被取代，且所述描述包括取代的和未取代的烷基。

术语化合物的“有效量”指所述化合物足以提供期望的效应但没有毒性或具有可接受的毒性的量。该量可以随个体的变化而变化，其取决于个体的物种、年龄和身体状况、正在治疗的疾病的严重性、使用的特定化合物、给药方式等。合适的有效量可由本领域普通技术人员确定。

术语“药学可接受的”是指不是生物学上或其他方面所不期望的化合物、添加剂或组合物。例如，添加剂或组合物可以与本发明的化合物一起向个体给药，而不引起任何不期望的生物效应或以不期望的方式与药物组合物中所包含的任何其他组分相互作用。

术语“药学可接受的盐”包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、甲酸盐、脲盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、肉桂酸盐、甲氨基盐、甲磺酸盐、苦味酸盐、酒石酸盐、三乙氨基盐、二甲氨基盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等。另外的药学可接受的盐是本领域技术人员已知的。

当与本发明的化合物结合使用时，术语“引起”、“调节剂”、“调节”、“调整剂”或“调整”活性是指化合物可以用作特定酶或受体(如血清素受体)的激动剂、反激动剂、抑制剂或拮抗剂。

术语“药物”、“治疗剂”和“化学治疗剂”指一种或多种化合物及其药学可接受的组合物，它们在疾病或医学病症的治疗中作为预防用药或治疗药向哺乳动物个体给药。这样的化合物可以通过口服制剂、吸入剂、眼睛施用、经皮制剂或通过注射向所述个体给药。

术语“个体”指治疗、观察或试验的对象的动物，优选哺乳动物且最优选人类。所述哺乳动物可以选自：小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、母牛、马、长颈鹿、鸭嘴兽、灵长类(如猴、黑猩猩、猿和人类)。

术语“治疗有效量”用于指示活性化合物或药物试剂引起所指示的生物或药物反应的量。这种反应可以发生在被研究人员、兽医、内科医生或其他临床医生所检查的组织、系统(动物，包括人类)中。

术语“治疗”并不必然意味着全部伤害性感受的消失。疾病的任何不期望的体征或症状的任何程度的任何缓解都可以被认为是治疗，所述疾病如包括：单胺重摄取、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和/或早泄，或者这些病症的亚类。此外，治疗可包括使患者对健康或外表的总体感觉恶化的行为。

术语“路易斯酸”指可以接受非共享电子对的分子，并且这对本领域普通技术人员及知识来说也是显而易见的。“路易斯酸”的定义包括但不限于：三氟化硼、三氟化硼醚合物、三氟化硼四氢呋喃复合物、三氟化硼叔丁基甲基醚复合物、三氟化硼二丁基醚复合物、三氟化硼二水合物、三氟化硼二乙酸复合物、三氟化硼二甲基硫醚复合物、三氯化硼、三氯化硼二甲基硫醚复合物、三溴化硼、三溴化硼甲硫醚复合物、三碘化硼、三甲氧基硼烷、三乙氧基硼烷、三甲基铝、三乙基铝、三氯化铝、三氯化铝四氢呋喃复合物、三溴化铝、四氯化钛、四溴化钛、碘化钛、四乙氧基钛、四异丙氧基钛、三氟甲烷磺酸钪(III)、三氟甲烷磺酸钇(III)、三氟甲烷磺酸镱(III)、三氟甲烷磺酸镧(III)、氯化锌(II)、溴化锌(II)、碘化锌(II)、三氟甲烷磺酸锌(II)、硫酸锌(II)、硫酸镁、高氯酸锂、三氟甲烷磺酸铜(II)、四氟硼酸铜(II)等。某些路易斯酸可具有与电子受体原子相连的旋光纯的配体，如以下文献及其中引用的所有参考文献所给出的：Corey，E.J.Angewandte Chemie，国际版(2002)，41(10)，1650-1667；Aspinall，H.C.Chemical Reviews(华盛顿，DC，美国)(2002)，102(6)，1807-1850；Groger，H.Chemistry—一本欧洲杂志(2001)，7(24)，5246-5251；Davies，H.M.L.Chemtracts(2001)，14(11)，642-645；Wan，Y.Chemtracts(2001)，14(11)，610-615；Kim，Y.H.Accounts of ChemicalResearch(2001)，34(12)，955-962；Seebach，D.Angewandte Chemie，国际版(2001)，40(1)，92-138；Blaser，H.U.Applied Catalysis，A：General(2001)，221(1-2)，119-143；Yet，L.Angewandte Chemie，国际版(2001)，40(5)，875-877；Jorgensen，K.A.Angewandte Chemie，国际版(2000)，39(20)，3558-3588；Dias，L.C.Current Organic Chemistry(2000)，4(3)，305-342；Spindler，F.Enantiomer(1999)，4(6)，557-568；Fodor，K.Enantiomer(1999)，4(6)，497-511；Shimizu，K.D.，Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III(1999)，3，1389-1399；Kagan，H.B.Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III(1999)，1，9-30；Mikami，K.Lewis Acid Reagents(1999)，93-136。可以通过本领域普通技术人员和知识使用这样的路易斯酸来非手性原料制备旋光纯的化合物。

术语“酰化剂”指可以将烷基羰基、取代的烷基羰基或芳基羰基转移到另一分子的分子。“酰化剂”的定义包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、1-乙氧基乙酸乙烯酯、丁酸三氯乙基酯、丁酸三氟乙基酯、月桂酸三氟乙基酯、S-乙基硫代辛酸酯、双乙酰单肟乙酸酯、乙酸酐、乙酰氯、琥珀酸酐、二乙烯酮、碳酸二烯丙酯、碳酸丁-3-烯酯氰甲基酯(carbonic acid but-3-enyl ester cyanomethylester)、氨基酸等。

术语“亲核试剂”指带负电荷的或中性的分子，它有未共享电子对并且对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。“亲核试剂”的定义包括但不限于：水、烷基羟基、烷氧基阴离子、芳基羟基、芳氧基阴离子、烷基硫醇、烷基硫代阴离子、芳基硫醇、芳基硫代阴离子、铵、烷基胺、芳基胺、烷基胺阴离子、芳基胺阴离子、肼、烷基肼、芳基肼、烷基羰基肼、芳基羰基肼、肼阴离子、烷基肼阴离子、芳基肼阴离子、烷基羰基肼阴离子、芳基羰基肼阴离子、氰化物、叠氮化物、氢化物、烷基阴离子、芳基阴离子等。

术语“亲电试剂”指带正电荷的或中性的分子，它具有开放的价电子层或吸引富电子的反应物的，且这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。“亲电试剂”的定义包括但不限于：水合氢离子，酰基阳离子，路易斯酸如三氟化硼等，卤素如Br₂等，碳阳离子如叔丁基阳离子等，重氮甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷，烷基卤如甲基碘、三氘代甲基碘(CD₃I)、苄基溴等，烷基三氟甲磺酸酯(alkyl triflates)如甲基三氟甲磺酸酯等，烷基磺酸酯如乙基甲苯磺酸酯、丁基甲磺酸酯、硫酸二甲酯、六氘代二甲基硫酸酯((CD₃)₂SO₄)等，酰卤如乙酰氯、苯甲酰溴等，酸酐如乙酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐等，异氰酸酯如异氰酸甲酯、异氰酸苯酯等，氯甲酸酯如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯等，磺酰基卤化物如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，甲硅烷基卤化物如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯等，磷酰基卤化物如氯磷酸二甲酯等，α-β-不饱和羰基化合物如丙烯醛、甲基乙烯基甲酮、肉桂醛等。

术语“离去基团”(LG)指被亲核试剂替代后在其阴离子或中性形式下是稳定的任何原子(或原子团)，且这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。“离去基团”的定义包括但不限于：水、甲醇、乙醇、氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、苯甲酸酯等。

术语“氧化剂”指通过向原子加入氧或从该原子除去电子来提高该原子(比如例如原料中的氢、碳、氮、硫、磷等)的氧化态的任何试剂，且这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。“氧化剂”的定义包括但不限于：四氧化锇、四氧化钌、三氯化钌、高锰酸钾、间氯过苯甲酸、过氧化氢、二甲基双氧环乙烷等。

术语“金属配体”指具有未共享电子对且能与金属原子配位的分子，且这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。“金属配体”的定义包括但不限于：水、烷氧基阴离子、烷基硫代阴离子、铵、三烷基胺、三芳基胺、三烷基膦、三芳基膦、氰化物、叠氮化物等。

术语“还原剂”指通过向原子加入氢、或向该原子加入电子、或通过从该原子除去氧来降低原料中该原子的氧化态的任何试剂，且这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。“还原剂”的定义包括但不限于：硼烷二甲硫醚复合物、9-硼杂双环[3.3.1.]壬烷(9-BBN)、邻苯二酚硼烷、硼氢化锂、硼氘化锂、硼氢化钠、硼氘化钠、硼氢化钠-甲醇复合物、硼氢化钾、羟基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、正丁基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氰基硼氘化钠、硼氢化钙(II)、氢化铝锂、氘化铝锂、二异丁基氢化铝、正丁基二异丁基氢化铝、双甲氧基乙氧基氢化铝钠、三乙氧基硅烷、二乙氧基甲基硅烷、氢化锂、锂、钠、镍氢/硼氢等。某些酸和路易斯酸试剂增强还原剂的活性。这些酸试剂的实例包括：乙酸、甲磺酸、盐酸等。这样的路易斯酸试剂的实例包括：三甲氧基硼烷、三乙氧基硼烷、三氯化铝、氯化锂、三氯化钒、二环戊二烯基二氯化钛、氟化铯、氟化钾、氯化锌(II)、溴化锌(II)、碘化锌(II)等。

术语“偶联试剂”指会活化羧酸中的羰基并促进酯键或酰胺键形成的任何试剂。“偶联试剂”的定义包括但不限于：乙酰氯、氯甲酸乙酯、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-硝基苯酚、五氟苯酚、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-苯并三唑-N，N，N′N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐、2-(5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TSTU)、四甲基氟甲脒六氟磷酸盐等。

术语“可除去的保护基”或“保护基”指当结合至官能团，如羟基或羧基的氧原子或氨基的氮原子时，阻止反应在这些官能团处的发生；并且所述保护基可以通过常规化学步骤或酶促步骤除去以重新建立官能团的任何基团。所应用的特定的可除去的保护基不是关键性的。

“羟基保护基”的定义包括但不限于：

a)甲基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基-苄氧基甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、己基二甲基甲硅烷氧基甲基(thexyldimethylsiloxymethyl)、叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、薄荷氧基甲基(menthoxymethyl)、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-乙氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、1-二茴香基-2，2，2，-三氯乙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基异丙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苄基硫代)乙基、2-(苯硒基)乙基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基等；

b)苄基、2-硝基苄基、2-三氟甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、4-苯基苄基、4-酰氨基苄基、4-叠氮基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二氟苄基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4，4’-二硝基二苯甲基、5-苯并环庚基、三苯基甲基(三苯甲基)、α-萘基二苯基甲基、(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基、二-(对甲氧基苯基)-苯基甲基、三-(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲氧基)-苯基二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酸基氧基苯基)甲基(4，4′，4″-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4，4’-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4，4’-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4，4’-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基等；

c)三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基等；

d)-C(O)R₃₀，其中R₃₀选自烷基、取代烷基、芳基，且更具体地R₃₀＝氢、甲基、乙基、叔丁基、金刚烷基、丁烯基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、三苯基甲氧基甲基、苯氧基甲基、4-氯苯氧基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基丁烯基、3-苯基丙基、4-戊烯基、4-氧代戊基、4，4-(乙烯基二硫代)戊基、5-[3-双(4-甲氧基苯基)羟甲基苯氧基]-4-氧代戊基、苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、2，4，6-三甲基苯基、α-萘基、苯甲酰基等；

e)-C(O)OR₃₀，其中R₃₀选自烷基、取代烷基、芳基，且更具体地R₃₀＝甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯甲基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、4-硝基苯基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、2-丹酰基乙基(2-dansenylethyl)、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2，4-二硝基苯基)乙基、2-氰基-1-苯基乙基、硫代苄基、4-乙氧基-1-萘基等。羟基保护基的其他实例在上文Greene和Wutts的文章中给出。

“氨基保护基”的定义包括但不限于：

2-甲基硫代乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基硫代苯基、2，4-二甲基硫代苯基、2-磷鎓基乙基(2-phosphonioethyl)、1-甲基-1-(三苯基磷鎓基)乙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、2-丹酰基乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、4-苯乙酰氧基苄基、4-叠氮基苄基、4-叠氮基甲氧基苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟基硼基)苄基、5-苯异噁唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(2-(trifluoromethyl)-6-chromonytmethyl)、间-硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、邻-硝基苄基、α-甲基硝基胡椒基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、N-苯亚磺酰基、N-邻-硝基苯亚磺酰基、N-2，4-二硝基苯亚磺酰基、N-五氯苯亚磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基、N-三苯基甲基亚磺酰基、N-1-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基)乙基亚磺酰基、N-3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、N-对-甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲氧基苯-磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基等；

-C(O)OR₃₀，其中R₃₀选自烷基、取代烷基、芳基，且更具体地R₃₀＝甲基、乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基、2-氯-3-茚基甲基、苯并[f]茚基-3-基甲基、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基(2，7-di-t-butyl-[9-(10，10-dioxo-10，10，10，10-tetrahydrothloxanthyl)]methyl)、1，1-二氧苯并[b]噻吩-2-基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、2-氯乙基、1.1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(4’-吡啶基)乙基、2，2-双(4’-硝基苯基)乙基、N-(2-新戊酰基氨基)-1，1-二甲基乙基、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙基、叔丁基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基(1-lsopropylallyl)、肉桂基、4-硝基肉桂基、3-(3-吡啶基)丙-2-烯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫代、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴苄基、对-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基、二苯基甲基、叔-戊基、S-苄基硫代氨基甲酰酯、丁炔基、对-氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对-癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻-(N，N’-二甲基羧酰胺基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N’-二甲基羧酰胺基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基(2-lodoethyl)、异冰片基、异丁基、异烟肼基、对-(对’-甲氧基苯偶氮基)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(对-苯基偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-4’-吡啶基乙基、苯基、对-(苯基偶氮基)苄基、2，4，6-三甲基苯基、4-(三甲基铵)苄基、2，4，6-三甲基苄基等。氨基保护基的其他实例在上文Greene和Wutts的文章中给出。

“羧基保护基”的定义包括但不限于：

2-N-(吗啉代)乙基、胆碱、甲基、甲氧基乙基、9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基、氰基甲基、丙酮醇、对-溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对-甲氧基苯甲酰甲基、二苯乙酮基、羧酰胺基甲基、对-偶氮苯羧酰胺基-甲基、N-苯二甲酰亚氨基甲基、(甲氧基乙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、4-氯丁基、5-氯戊基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫代乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对-硝基苯基磺酰基)乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(对-甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、庚基、叔丁基、3-甲基-3-戊基、二环丙基甲基、2，4-二甲基-3-戊基、环戊基、环己基、烯丙基、甲代烯丙基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-(异戊二烯基)、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、炔丙基、苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二异丙基苯基、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯基、2，6-二-叔丁基-4-甲氧基苯基、对-(甲基硫代)苯基、五氟苯基、苄基、三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对-溴苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-磺基苄基、4-叠氮基甲氧基苄基、4-{N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己基亚基)-3-甲基丁基]氨基}苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基-甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。羧基保护基的其他实例在上文Greene和Wutts的文章中给出。

“巯基保护基”的定义包括但不限于：

I.烷基、苄基、4-甲氧基苄基、2-羟基苄基、4-羟基苄基、2-乙酰氧基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-硝基苄基、2，4，6-三甲基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、4-吡啶甲基、2-喹啉基甲基、2-吡啶甲基正-环氧、9-蒽基甲基、9-芴基甲基、呫吨基、二茂铁基甲基等；

II.二苯基甲基、双(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、苯基、2，4-二硝基苯基、叔丁基、1-金刚烷基等；

III.甲氧基甲基、异丁氧基甲基、苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、苄基硫代甲基、苯基硫代甲基、乙酰氨基甲基、三甲基乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基、烯丙氧基羰基氨基甲基、苯乙酰氨基甲基、苯二甲酰亚氨基甲基、乙酰基、羧基-、氰基甲基等；

IV.(2-硝基-1-苯基)乙基、2-(2，4-二硝基苯基)乙基、2-(4’-吡啶基)乙基、2-氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2，2-双(乙氧羰基)乙基、1-(3-硝基苯基)-2-苯甲酰基-乙基、2-苯基磺酰基乙基、1-(4-甲基苯基磺酰基)-2-甲基丙4-2-基等；

V.三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基等；

VI.苯甲酰基、三氟乙酰基、N-[[(4-联苯基)异丙氧基]羰基]-N-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯、N-(叔-丁氧基羰基)-N-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯等；

VII.2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基等；

VIII.N-(乙基氨基)羰基、N-(甲氧基甲基氨基)羰基等；

IX.乙硫基、叔丁硫基、苯硫基、取代苯硫基等；

X.(二甲基膦基)硫基((Dimethylphosphino)thioyl)、(二苯基膦基)硫基等；

XI.磺酸酯、烷氧羰基硫代、苄氧羰基硫代、3-硝基-2-吡啶硫代等；

XII.三羰基[1，2，3，4，5-η]-2，4-环己二烯-1-基]-铁(1+)等。巯基保护基的其他实例在上文Greene和Wutts的文章中给出。

术语“氨基酸”指天然存在的任何氨基酸，以及其合成的类似物和衍生物。α-氨基酸包含键合至氨基、羧基、氢原子和被称为“侧链”的特征性基团的碳原子。天然存在的氨基酸的侧链是本领域熟知的且包括如：氢(例如在甘氨酸中)，烷基(例如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)，取代烷基(如在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)，芳基烷基(如在苯丙氨酸中)，取代芳基烷基(如在酪氨酸中)，杂芳基烷基(如在色氨酸、组氨酸中)等。本领域技术人员应理解，术语“氨基酸”也可以包括β-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸、ω-氨基酸等。非天然氨基酸也为本领域已知的，如在下述文献中阐述的：Natchus，M.G.Organic Synthesis：Theory and Applications(2001)，5，89-196；Ager，D.J.Current Opinion in DrugDiscovery & Development(2001)，4(6)，800；Reginato，G.Recent ResearchDevelopments in Organic Chemistry(2000)，4(Pt.1)，351-359；Dougherty，D.A.Current Opinion in Chemical Biology(2000)，4(6)，645-652；Lesley，S.A.Drugs and the Pharmaceutical Sciences(2000)，101(Peptide and ProteinDrug Analysis)，191-205；Pojitkov，A.E.Journal of Molecular Catalysis B：Enzymatic(2000)，10(1-3)，47-55；Ager，D.J.Speciality Chemicals(1999)，19(1)，10-12及其中引用的所有参考文献。二十种常规氨基酸的立体异构体(如D-氨基酸)、非天然氨基酸(如α-氨基酸、α-取代的氨基酸)以及其他非常规氨基酸也可以作为本发明的化合物的合适组分。非常规氨基酸的实例包括：4-羟脯氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟赖氨酸以及其他类似的氨基酸和亚氨基酸(如4-羟脯氨酸)。

术语“N-保护的氨基酸”指具有键合至氨基官能团的氮的保护基的任何氨基酸。这种保护基阻止反应在氨基官能团处发生，并可以通过常规化学步骤或酶促步骤除去以重新建立氨基官能团。

术语“O-保护的氨基酸”指具有键合至羧基官能团的氧的保护基的任何氨基酸。这种保护基阻止反应在羧基官能团处发生，并可以通过常规化学步骤或酶促步骤除去以重新建立羧基官能团。所应用的特定保护基并不是关键性的。

术语“前药”指在体内转化为母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体药物更容易地给药。例如，它们通过口服给药为生物可利用的，而母体药物却并非如此。前药也可以在药物组合物中具有超过母体药物的改善的溶解性。前药可以通过不同机理转变成母体药物，包括酶促过程和代谢水解。参见Harper，“Drug Latentiation”，Jucker，ed.Progress in Drug Research 4：221-294(1962)；Morozowich等人，“Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design”，E.B.Rocheed.Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs，APHA Acad.Pharm.Sci.(1977)；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design，Theory and Application，E.B.Roche，ed.，APHA Acad.Pharm.Sci.(1987)；Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier(1985)；Wang等人，“Prodrugapproaches to the improved delivery of peptide drug”，Curr.Pharm.Design.5(4)：265-287(1999)；Pauletti等人，(1997)Improvement in peptidebioavailability：Peptidomimetics and Prodrug Strategies，Adv.Drug.DeliveryRev.，27：235-256；Mizen等人，(1998)“The Use of Esters as Prodrugs forOral Delivery of.beta.-Lactam antibiotics”，Pharm.Biotech.11，345-365；Gaignault等人(1996)“Designing Prodrugs and Bioprecursors I.CarrierProdrugs”，Pract.Med.Chem.671-696；Asgharnejad，“Improving Oral DrugTransport”，Transport Processes in Pharmaceutical Systems，G.L.Amidon，P.I.Lee和E.M.Topp，Eds.，Marcell Dekker，第185-218页(2000)；Balant等人，“Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes ofadministration”，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，15(2)：143-53(1990)；Balimane and Sinko，“Involvement of multiple transporters in the oralabsorption of nucleoside analogues”，Adv.Drug Delivery Rev.，39(1-3)：183-209(1999)；Browne，“Fosphenytoin(Cerebyx)”，Clin.Neuropharmacol.20(1)：1-12(1997)；Bundgaard，“Bioreversible derivatization of drugs--principleand applicability to improve the therapeutic effects of drugs”，Arch.Pharm.Chemi 86(1)：1-39(1979)；Bundgaard H.“Improved drug delivery by theprodrug approach”，Controlled Drug Delivery 17：179-96(1987)；Bundgaard H.，“Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs”，Adv.DrugDelivery Rev.8(1)：1-38(1992)；Fleisher等人“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Adv.Drug DeliveryRev.19(2)：115-130(1996)；Fleisher等人，“Design of prodrugs for improvedgastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting”，Methods Enzymol.112(Drug Enzyme Targeting，Pt.A)：360-81，(1985)；Farquhar D等人，“Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups”，J.Pharm.Sci.，72(3)：324-325(1983)；Freeman S等人，“Bioreversible Protection for the PhosphoGroup：Chemical Stability and Bioactivation of Di(4-acetoxy-benzyl)Methylphosphonate with Carboxyesterase”，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，875-877(1991)；Friis和Bundgaard，“Prodrugs of phosphates and phosphonates：Novel lipophilic alpha-acyloxyalkyl ester derivatives of phosphate-orphosphonate containing drugs masking the negative charges of these groups”，Eur.J.Pharm.Sci.4：49-59(1996)；Gangwar等人，“Pro-drug，molecularstructure and percutaneous delivery”，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs，[Symp.]会议日期1976年，409-21.(1977)；Nathwani和Wood，“Penicillins：a current review of their clinical pharmacology and therapeutic use”，Drugs45(6)：866-94(1993)；Sinhababu和Thakker，“Prodrugs of anticancer agents”，Adv.Drug Delivery Rev.19(2)：241-273(1996)；Stella等人，“Prodrugs.Dothey have advantages in clinical practice？”，Drugs 29(5)：455-73(1985)；Tan等人，“Development and optimization of anti-HIV nucleoside analogs andprodrugs：A review of their cellular pharmacology，structure-activityrelationships and pharmacokinetics”，Adv.Drug Delivery Rev.39(1-3)：117-151(1999)；Taylor，“Improved passive oral drug delivery via prodrugs”，Adv.DrugDelivery Rev.，19(2)：131-148(1996)；Valentino和Borchardt，“Prodrugstrategies to enhance the intestinal absorption of peptides”，Drug DiscoveryToday 2(4)：148-155(1997)；Wiebe和Knaus，“Concepts for the design ofanti-HIV nucleoside prodrugs for treating cephalic HIV infection”，Adv.DrugDelivery Rev.：39(1-3)：63-80(1999)；Waller等人，“Prodrugs”，Br.J.Clin.Pharmac.28：497-507(1989)。

针对本发明所阐述的目的，一般包含氢、氢化物或质子的所有提及的试剂根据需要可以包括部分氘化或完全氘化的形式(含有氘(deuterium)、氘化物或氘(deuteronium))，以影响本文概述的改善的药品的转化。

术语“卤素”、“卤化物”或“卤”包括氟、氯、溴和碘。

术语“烷基”和“取代烷基”是可互换的，并且包括具有特定碳原子数的取代、任选取代和未取代的C₁-C₁₀直链饱和脂肪烃基，取代、任选取代和未取代的C₂-C₁₀直链不饱和脂肪烃基，取代、任选取代和未取代的C₂-C₁₀支链饱和脂肪烃基，取代和未取代的C₂-C₁₀支链不饱和脂肪烃基，取代、任选取代和未取代的C₃-C₈环状饱和脂肪烃基，取代、任选取代和未取代的C₅-C₈环状不饱和脂肪烃基。例如，“烷基”的定义应该包括但不限于：甲基(Me)、三氘甲基(-CD₃)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、甲基环丙基、乙基环己烯基、丁烯基环戊基、金刚烷基、降冰片基等。烷基取代基独立地选自：氢、氘、卤素、-OH、-SH、-NH₂、-CN、-NO₂、＝O、＝CH₂、三卤甲基、氨基甲酰基、芳基C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基、C_1-10烷氧基、芳基C_0-10烷氧基、C_1-10烷基硫代、芳基C_0-10烷基硫代、C_1-10烷基氨基、芳基C_0-10烷基氨基、N-芳基-N-C_0-10烷基氨基、C_1-10烷基羰基、芳基C_0-10烷基羰基、C_1-10烷基羧基、芳基C_0-10烷基羧基、C_1-10烷基羰基氨基、芳基C_0-10烷基羰基氨基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、羟基吡喃酮基、-C_0-10烷基COOR₃₁和-C_0-10烷基CONR₃₂R₃₃，其中R₃₁、R₃₂和R₃₃独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或者R₃₂和R₃₃与它们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的、具有至少一个本文所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。

针对本发明描述的目的，所有提及的“烷基”基团或通常包含C-H键的任何基团根据需要可以包括部分氘化或完全氘化的形式，从而影响本文所概述的改善。

术语“烷氧基”(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、环己氧基)代表以上所定义的、具有通过氧桥连接的指示数目的碳原子的取代或未取代的烷基。术语“烷氧基烷基”代表以上所定义的、具有指示数目的碳原子的、通过烷基或取代的烷基连接的烷氧基。

术语“烷氧基羰基”(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基)代表以上所定义的、具有通过羰基桥连接的指示数目的碳原子的取代或未取代烷氧基基团。

术语“烷硫基”(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、环己烯硫基等)代表以上所定义的、具有通过硫桥连接的指示数目的碳原子的取代或未取代烷基。术语“烷基硫代烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的烷基或取代烷基连接的烷基硫代基团。

术语“烷基氨基”(如甲基氨基、二乙基氨基、丁基氨基、N-丙基-N-己基氨基、(2-环戊基)丙基氨基、己烯基氨基等)代表以上所定义的、具有通过胺桥连接的指示数目的碳原子的一个或两个取代或未取代的烷基。取代或未取代的烷基可以与它们所连接的氮一起形成含3至10个碳原子的、带有至少一个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。术语“烷基氨基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的烷基氨基基团。

术语“烷基肼基”(如甲基肼基、二乙基肼基、丁基肼基、(2-环戊基)丙基肼基、环己烷肼基等)代表以上所定义的、具有通过肼桥的氮原子连接的指示数目的碳原子的一个或两个取代或未取代的烷基。取代或未取代的烷基可以与它们所连接的氮一起形成含3至10个碳原子的、带有至少一个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。术语“烷基肼基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的烷基肼基基团。

术语“烷基羰基”(如环辛基羰基、戊基羰基、3-己烯基羰基等)代表以上所定义的、具有通过羰基连接的指示数目的碳原子的取代或未取代的烷基。术语“烷基羰基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的烷基羰基基团。

术语“烷基羧基”(如庚基羧基、环丙基羧基、3-戊烯基羧基等)代表以上所定义的烷基羰基，其中羰基是通过氧依次连接的。术语“烷基羧基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的烷基连接的烷基羧基基团。

术语“烷基羰基氨基”(如己基羰基氨基、环戊基羰基氨基甲基、甲基羰基氨基苯基等)代表以上所定义的烷基羰基基团，其中羰基是通过氨基的氮原子依次连接的。所述氮基团自身可以被取代或未取代的烷基或芳基取代。术语“烷基羰基氨基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的烷基羰基氨基基团。

术语“烷基羰基肼基”(如乙基羰基肼基、叔丁基羰基肼基等)代表以上所定义的烷基羰基基团，其中羰基是通过肼基的氮原子依次连接的。

术语“芳基”代表未取代的、单取代或多取代的单环、多环二芳基芳族基团，它们能够在环上任何位置共价连接形成稳定的共价键，某些优选的连接点对本领域技术人员是显而易见的(如3-苯基、4-萘基等)。芳基取代基独立地选自：氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO₂、三卤甲基、羟基吡喃酮基、C_1-10烷基、芳基C_0-10烷基、C_0-10烷氧基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷氧基C_0-10烷基、C_0-10烷基硫代C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基硫代C_0-10烷基、C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、N-芳基-N-C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、C_1-10烷基羰基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羰基C_0-10烷基、C_1-10烷基羧基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羧基C_0-10烷基、C_1-10烷基羰基氨基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基、-C_0-10烷基COOR₃₁和-C_0-10烷基CONR₃₂R₃₃，其中R₃₁、R₃₂和R₃₃独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或者R₃₂和R₃₃与它们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的、具有至少一个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。

“芳基”的定义包括但不限于苯基、五氘苯基、二苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、薁基、蒽基、菲基、芴基、芘基等。

术语“芳基烷基”(如(4-羟苯基)乙基、(2-氨基萘基)己烯基等)代表以上所定义的芳基，所述芳基通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代的烷基连接。

术语“芳基羰基”(如2-硫代苯基羰基、3-甲氧基蒽基羰基等)代表以上所定义的、通过羰基连接的芳基。

术语“芳基烷基羰基”(如(2，3-二甲氧基苯基)丙基羰基、(2-氯萘基)戊烯基-羰基等)代表以上所定义的芳基烷基，其中烷基是通过羰基依次连接的。

术语“芳氧基”(如苯氧基、萘氧基、3-甲基苯氧基等)代表以上所定义的、具有通过氧桥连接的指示数目的碳原子的芳基或取代芳基。术语“芳氧基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的芳氧基基团。

术语“芳氧基羰基”(如苯氧基羰基、萘氧基羰基)代表以上所定义的、具有通过羰基桥连接的指示数目的碳原子的取代或未取代的芳氧基基团。

术语“芳硫基”(如苯硫基、萘硫基、3-溴苯硫基等)代表以上所定义的、具有通过硫桥连接的指示数目的碳原子的芳基或取代芳基。术语“芳基硫代烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的芳基硫代基团。

术语“芳基氨基”(如苯基氨基、二苯基氨基、萘基氨基、N-苯基-N-萘基氨基、邻-甲基苯基氨基、对-甲氧基苯基氨基等)代表以上所定义的、具有通过胺桥连接的指示数目的碳原子的一个或两个芳基。术语“芳基氨基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的芳基氨基。术语“芳基烷基氨基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的烷基氨基连接的芳基。术语“N-芳基-N-烷基氨基”(如N-苯基-N-甲基氨基、N-萘基-N-丁基氨基等)代表以上所定义的、具有通过胺桥独立连接的指示数目的碳原子的一个芳基和一个取代或未取代的烷基。

术语“芳基肼基”(如苯基肼基、萘基肼基、4-甲氧基苯基肼基等)代表以上所定义的、具有通过肼桥连接的指示数目的碳原子的一个或两个芳基。术语“芳基肼基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的芳基肼基。术语“芳基烷基肼基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的烷基肼基连接的芳基。术语“N-芳基-N-烷基肼基”(如N-苯基-N-甲基肼基、N-萘基-N-丁基肼基等)代表以上所定义的、具有通过肼桥的胺原子独立连接的指示数目的碳原子的一个芳基和一个取代或未取代的烷基。

术语“芳基羧基”(如苯基羧基、萘基羧基、3-氟苯基羧基等)代表以上所定义的芳基羰基，其中羰基是通过氧桥依次连接的。术语“芳基羧基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的芳基羧基。

术语“芳基羰基氨基”(如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、2-甲基苯基羰基氨基等)代表以上所定义的芳基羰基，其中羰基是通过氨基的氮原子依次连接的。所述氮基团自身可以被取代或未取代的烷基或芳基所取代。术语“芳基羰基氨基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的芳基羰基氨基。所述氮基团自身可以被取代或未取代的烷基或芳基所取代。

术语“芳基羰基肼基”(如苯基羰基肼基、萘基羰基肼基等)代表以上所定义的芳基羰基，其中羰基是通过肼基的氮原子依次连接的。

术语“杂芳基”、“杂环”或“杂环基”指具有单个环或多个稠合环的单价不饱和基团，在所述环中具有1到13个碳原子和1到10个选自氮、硫和氧的杂原子。本发明中的杂芳基可以任选地被1到10个取代基所取代，所述取代基选自：氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO₂、三卤甲基、羟基吡喃酮基、C_1-10烷基、芳基C_0-10烷基、C_0-10烷氧基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷氧基C_0-10烷基、C_0-10烷基硫代C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基硫代C_0-10烷基、C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、N-芳基-N-C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、C_1-10烷基羰基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羰基C_0-10烷基、C_1-10烷基羧基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羧基C_0-10烷基、C_1-10烷基羰基氨基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基、-C_0-10烷基COOR₃₁和-C_0-10烷基CONR₃₂R₃₃，其中R₃₁、R₃₂和R₃₃独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或者R₃₂和R₃₃与它们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的、具有至少一个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。

“杂芳基”的定义包括但不限于：噻吩基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯基、吡咯基-2，5-二酮、3-吡咯啉基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲唑基、苯二甲酰亚胺基(或异吲哚基-1，3-二酮)、咪唑基、2H-咪唑啉基、苯并咪唑基、氘苯并咪唑基、二氘苯并咪唑基、三氘苯并咪唑基、四氘苯并咪唑基、吡啶基、氘吡啶基、二氘吡啶基、三氘吡啶基、四氘吡啶基、吡嗪基、哒嗪基(pyradazinyl)、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、胡椒基、嘌呤基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯烷基-2，5-二酮、咪唑烷基-2，4-二酮、2-硫代-咪唑烷基-4-酮、咪唑烷基-2，4-二硫酮、噻唑烷基-2，4-二酮、4-硫代-噻唑烷基-2-酮、哌嗪-2，5-二酮、四氢-哒嗪基-3，6-二酮、1，2-二氢-[1，2，4，5]四嗪基-3，6-二酮、[1，2，4，5]四嗪基-3，6-二酮([1，2，4，5]tetrazinanyl-3，6-dione)、二氢-嘧啶基-2，4-二酮、嘧啶基-2，4，6-三酮、1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-碘代-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-氯代-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-甲基-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-异丙基-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-丙炔基-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-三氟甲基-1H-嘧啶基-2，4-二酮、6-氨基-9H-嘌呤基、2-氨基-9H-嘌呤基、4-氨基-1H-嘧啶基-2-酮、4-氨基-5-氟-1H-嘧啶基-2-酮、4-氨基-5-甲基-1H-嘧啶基-2-酮、2-氨基-1，9-二氢-嘌呤基-6-酮、1，9-二氢-嘌呤基-6-酮、1H-[1，2，4]三唑基-3-羧酸酰胺、2，6-二氨基-N6-环丙基-9H-嘌呤基、2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫烷基)-9H-嘌呤基、5，6-二氯-1H-苯并咪唑基、2-异丙基氨基-5，6-二氯-1H-苯并咪唑基、2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑基、5-甲氧基-1H-苯并咪唑基、3-乙基吡啶基、5-甲基-2-苯基-噁唑基、5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑基、2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑基、3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮、4-甲基-2H-酞嗪基-1-酮、2-乙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮、5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶等。出于本申请的目的，术语“杂芳基”、“杂环”或“杂环的”不包括碳水化合物环(即单糖或寡糖)。

术语“饱和杂环”代表未取代的、单取代的和多取代的单环、多环饱和杂环基团，它们能够在环上任何位置共价连接形成稳定的共价键，某些优选的连接点对本领域技术人员是显而易见的(如1-哌啶基、4-哌嗪基、DBU等)。

饱和杂环取代基独立地选自：卤素、-OH、-SH、-CN、-NO₂、三卤甲基、羟基吡喃酮基、C_1-10烷基、芳基C_0-10烷基、C_0-10烷氧基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷氧基C_0-10烷基、C_0-10烷基硫代C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基硫代C_0-10烷基、C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、N-芳基-N-C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、C_1-10烷基羰基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羰基C_0-10烷基、C_1-10烷基羧基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羧基C_0-10烷基、C_1-10烷基羰基氨基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基、-C_0-10烷基COOR₃₁和-C_0-10烷基CONR₃₂R₃₃，其中R₃₁、R₃₂和R₃₃独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或者R₃₂和R₃₃与它们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的、具有至少一个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。

所定义的饱和杂环包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烯基、硫代吗啉基、哌嗪基、奎宁环基等。

术语“α-β-不饱和羰基”指具有与双键或三键的碳直接相连的羰基的分子，其对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。所定义的α-β-不饱和羰基包括但不限于丙烯醛、甲基乙烯基酮等。

术语“缩醛”指包含与氢原子(H₁)直接相连的碳原子(C₁)、取代的碳原子(C₂)和两个氧原子(O₁和O₂)的分子。这些氧原子依次与其他取代的碳原子(C₃和C₄)相连，这对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。所定义的缩醛包括但不限于1，1-二甲氧基丙烷、1，1-双-烯丙氧基丁烷等。

术语“环状缩醛”指以上所定义的缩醛，其中C₃和C₄与它们所连接的氧原子一起通过烷基桥结合以形成5至10元环，这对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。所定义的环状缩醛包括但不限于2-甲基-[1，3]二氧戊环、2-乙基-[1，3]二噁烷、2-苯基-[1，3]二噁烷、2-苯基-六氢-吡喃[3，2-d][1，3]二噁烯等。

术语“缩酮”指包含直接与两个取代碳原子(C₂和C₃)和两个氧原子(O₁和O₂)连接的的碳原子(C₁)的分子。这些氧原子依次与其他取代碳原子(C₄和C₅)连接，这对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。所定义的缩酮包括但不限于2，2-二甲氧基-丁烷、3，3-二乙氧基-戊烷等。

术语“环状缩酮”指以上所定义的缩酮分子，其中C₄和C₅与它们所连接的氧原子一起通过烷基桥结合以形成5至10元环，这对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。所定义的环状缩酮包括但不限于2，2，4，5-四甲基-[1，3]-二氧戊环、2，2-二乙基-[1，3]二氧环庚烷、2，2-二甲基-六氢-吡喃并[3，2-d][1，3]二噁英等。

“C-羧基”基团指-C(＝O)OR基团，其中R如本文所定义。

“乙酰基”基团指-C(＝O)CH₃基团。

“三卤甲磺酰基”基团指X₃CS(＝O)₂-基团，其中X为卤素。

“氰基”基团指-CN基团。

“异氰基”基团指-NCO基团。

“硫氰基”基团-CNS指基团。

“异硫氰基”基团指-NCS基团。

“亚硫酰基”基团指-S(＝O)-R基团，其中R如本文所定义。

“S-亚磺酰氨基”基团指-S(＝O)₂NR基团，其中R如本文所定义。

“N-亚磺酰氨基”基团指RS(＝O)₂NH-基团，其中R如本文所定义。

“三卤甲烷磺酰氨基”基团指X₃CS(＝O)₂NR-基团，其中X和R如本文所定义。

“O-氨基甲酰基”基团指-OC(＝O)-NR基团，其中R如本文所定义。

“N-氨基甲酰基”基团指ROC(＝O)NH-基团，其中R如本文所定义。

“O-硫代氨基甲酰基”基团指-OC(＝S)-NR基团，其中R如本文所定义。

“N-硫代氨基甲酰基”基团指ROC(＝S)NH-基团，其中R如本文所定义。

“C-酰氨基”基团指-C(＝O)-NR₂基团，其中R如本文所定义。

“N-酰氨基”基团指RC(＝O)NH-基团，其中R如本文所定义。

术语“全卤代烷基”指其中所有氢原子都被卤素原子替换的烷基基团。

术语“药物组合物”指本文所公开的化合物与其他化学组分如稀释剂或载体的混合物。所述药物组合物便于向生物体给药所述化合物。本领域中存在多种化合物给药的技术，包括但不限于：口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部给药。药物组合物还可以通过将化合物与无机或有机酸反应获得，所述无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

术语“载体”定义了一种便于将化合物引入细胞或组织中的化合物。例如二甲基亚砜(DMSO)是通常使用的载体，因为其便于使许多有机化合物被摄取至生物体的细胞或组织中。

术语“稀释剂”定义了一种溶液，典型的是一种水性或部分水性的溶液，它溶解重要的化合物并可以稳定所述化合物的生物活性形式。在本领域中溶解在缓冲液中的盐被用来作为稀释剂。一种常用的缓冲溶液为磷酸盐缓冲盐水，因为它模仿了人体血液中的盐环境。由于缓冲盐可在低浓度控制溶液的pH，因此缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。

在描述和公开本发明化合物、组合物和方法以前，可以理解本发明的方面并不限于具体的合成方法、具体的药物载体或特定药物配方或给药方案，因而其当然是可以变化的。还要理解本文所使用的术语仅是为了描述特定实施方案而非意在进行限制。

还要注意的是，如在说明书和所附权利要求中使用的，除非文中清楚地指出，否则单数形式的“一”、“一个”和“该”包括复数涵义。因此，如所提及的“二环芳族化合物”包括二环芳族化合物的混合物；所提及的“药物载体”包括两种或更多种这样的药物载体的混合物等。

本发明的某些药学可接受的盐通过用适当量的药学可接受的碱处理本发明的新化合物进行制备。代表性的药学可接受的碱为氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。反应单独在水或D₂O中进行，或在水或D₂O与惰性的、与水混溶的有机溶剂组合进行、或单独在有机溶剂中进行，在约0℃至约100℃的温度进行，优选在室温。选择式1的化合物与所用的碱的摩尔比率以提供针对任意特定盐的期望比率。例如，为了制备原料的铵盐，可以用约一当量的药学可接受的碱处理式1的化合物以产生中性的盐。当制备钙盐时，使用约半摩尔当量的碱以产生中性的盐；而对于铝盐，会使用约三分之一摩尔当量的碱。

本发明的化合物可以方便地配制成药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种化合物与药学可接受的载体，所述药学可接受的载体如E.W.Martin在Remington′s Pharmaceutical Sciences最新版(Mack Publ.Co.，Easton Pa.)中所描述。

本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(如静脉内)、肌内注射、腹腔注射、局部、经皮等给药，虽然口服或局部给药是通常优选的。所给药的活性化合物的量当然将取决于被治疗的个体、个体的体重、给药方式和处方医师的判断。剂量范围为每千克体重每天1毫克至每千克体重每天100毫克范围。

根据给药的预期模式，所述药物组合物可以为固体、半固体或液体剂型的形式，比如例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、散剂、液体、混悬剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂等，优选适合精确剂量单独给药的单位剂型。所述组合物会包括，如以上所指出的，与药学可接受的载体结合的有效量的所选药物，另外可以包括其他药剂、药物试剂、载体、辅剂、稀释剂等。

对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体药物的可给药的组合物可以通过，例如将本文描述的活性化合物和任选的药物辅剂溶解、分散等在赋形剂(比如例如水、盐水、水性葡萄糖、甘油、乙醇等)中，从而形成溶液剂或混悬剂来制备。如果需要，要被给药的药物组合物还可包含少量的无毒辅助物质如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备这样的剂型的实际方法是已知的，或对于本领域技术人员来说是显而易见的；如参见以上引用的Remington′s PharmaceuticalSciences。

对于口服给药，细粉或颗粒可以含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂，并且可以存在于水中或糖浆中、存在于干燥状态的胶囊剂或囊剂中、或存在于其中含有助悬剂的非水性溶液剂或混悬剂中，存在于其中含有粘合剂和润滑剂的片剂中，或存在于水性混悬剂或糖浆剂中。只要需要，也可以包含调味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂或乳化剂。片剂和颗粒剂是优选的口服给药形式且它们可被包衣。

肠胃外给药，如果使用，通常具有注射的特征。注射剂可以制备成常规形式，如液体溶液剂或混悬剂，注射前适合配制成液体溶液剂或混悬剂(如乳剂，或者如持续释放的递送系统)的固体形式。

系统给药也可以通过经粘膜方式或经皮方式进行。对于经粘膜给药或经皮给药，在制剂中使用了针对要渗透的屏障的适当的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的，且包括例如用于经粘膜给药的胆汁盐和夫西地酸衍生物。另外，可以使用去污剂以促进渗透。例如，经粘膜给药可以通过鼻喷雾或使用栓剂。

对于局部给药，试剂被配制成软膏剂、乳膏剂、药膏、散剂和凝胶剂。在一方面，经皮递送试剂可以为DMSO。经皮递送系统可以包括，例如药贴。

含作为活性成分的本发明的化合物的药物组合物可以采用片剂、胶囊剂、散剂、混悬剂、溶液、乳剂以及药膏和乳膏的形式，并且可用于非肠胃(静脉、皮内、肌内、膜内等)注射、浸润、表面施用、脊髓处的中枢注射、口服、直肠、阴道内和鼻内给药或用于局部施用。这样的组合物可以通过将活性成分与通常为了达到此目的所使用的药学可接受的赋形剂结合而进行制备。这样的赋形剂可以包含水性和非水性溶剂、稳定剂、助悬剂、分散剂、湿润剂等，而且这对于药物领域的技术人员来说会是已知的。所述组合物还可包含同样合适的添加剂，如聚乙二醇，如果需要，可以包含着色剂、芳香剂等。

所述药物组合物优选含有至少约0.1体积％重量的活性成分。实际浓度将取决于人类个体和所选择的给药途径。总的来说，针对以上的应用和指示，该浓度将在约0.1到约100％之间。要被给药的活性成分的剂量还可以在每天每千克体重约1毫克到约100毫克之间变化，优选在每天每千克体重约1毫克到50毫克之间变化，且最优选在每天每千克体重约1毫克到20毫克之间变化。

期望的剂量优选以一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多亚剂量的形式存在，每天按适当的时间间隔给药所述亚剂量。所述剂量或亚剂量可按剂量单位的形式给药，每剂量单位含有例如从0.5至1500毫克、优选从0.5至100毫克和最优选从0.5至40毫克的活性组分，而且如果患者的状况需要，该剂量可按备选的形式作为连续输注进行给药。

实施例

如本文所使用，且除非另外指明，否则下述缩写具有下述意义：Me指甲基(CH₃-)，Et指乙基(CH₃CH₂-)，i-Pr指异丙基((CH₃)₂CH₂-)，t-Bu指叔丁基((CH₃)₃CH-)，Ph指苯基，Bn指苄基(PhCH₂-)，Bz指苯甲酰基(PhCO-)，MOM指甲氧基甲基，Ac指乙酰基，TMS指三甲基甲硅烷基，TBS指叔丁基二甲基甲硅烷基，Ms指甲磺酰基(CH₃SO₂-)，Ts指对甲苯磺酰基(p-CH₃PhSO₂-)，Tf指三氟甲磺酰基(CF₃SO₂-)，TfO指三氟甲磺酸酯(CF₃SO₃-)，D₂O指氧化氘，DMF指N，N-二甲基甲酰胺，DCM指二氯甲烷(CH₂Cl₂)，THF指四氢呋喃，EtOAc指乙酸乙酯，Et₂O指二乙醚，MeCN指乙腈(CH₃CN)，NMP指1-N-甲基-2-吡咯烷酮，DMA指N，N-二甲乙酰胺，DMSO指二甲基亚砜，DCC指1，3-二环己基二碳二亚胺，EDCI指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，Boc指叔丁基羰基，Fmoc指9-芴基甲氧羰基，TBAF指四丁基氟化铵，TBAI指四丁基碘化铵，TMEDA指N，N，N，N-四甲基乙二胺，戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)指1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮，DMAP指4-N，N-二甲基氨基吡啶，(i-Pr)₂NEt或DIEA或Hunig′s碱指N，N-二乙基异丙基胺，DBU指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，(DHQ)₂AQN指二氢奎宁蒽醌-1，4-二基二醚，(DHQ)₂PHAL指二氢奎宁酞嗪-1，4-二基二醚，(DHQ)₂PYR指二氢奎宁2，5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚，(DHQD)₂AQN指二氢奎尼丁蒽醌-1，4-二基二醚，(DHQD)₂PHAL指二氢奎尼丁酞嗪-1，4-二基二醚，(DHQD)₂PYR指二氢奎尼丁2，5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚，LDA指二异丙基酰胺锂，LiTMP指2，2，6，6-四甲基哌啶酰胺锂，n-BuLi指正丁基锂，t-BuLi指叔丁基锂，IBA指1-羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮1-氧化物，OsO₄指四氧化锇，m-CPBA指间-氯过苯甲酸，DMD指二甲基双环氧乙烷，PDC指重铬酸吡啶盐，NMO指N-甲基吗啉-N-氧化物，NaHMDS指六甲基二硅烷氨基钠(sodiumhexamethyldisilazide)，LiHMDS指六甲基二硅烷氨基锂，HMPA指六甲基磷酰胺，TMSCl指三甲基氯硅烷，TMSCN指三甲基氰硅烷，TBSCl指叔丁基二甲基氯硅烷，TFA指三氟乙酸，TFAA指三氟乙酸酐，AcOH指乙酸，Ac₂O指乙酸酐，AcCl乙酰氯，TsOH指对甲苯磺酸，TsCl指对甲苯磺酰氯，MBHA指4-甲基二苯甲胺，BHA指二苯甲胺，ZnCl₂指二氯化锌(II)，BF₃指三氟化硼，Y(OTf)₂指三氟甲磺酸钇(III)，Cu(BF₄)₂指四氟硼酸铜(II)，LAH指氢化铝锂(LiAlH₄)，LAD指氘化铝锂，NaHCO₃指碳酸氢钠，K₂CO₃指碳酸钾，NaOH指氢氧化钠，KOH指氢氧化钾，LiOH指氢氧化锂，HCl指盐酸，H₂SO₄指硫酸，MgSO₄指硫酸镁，和Na₂SO₄指硫酸钠。¹H NMR指质子核磁共振，¹³C NMR指碳-13核磁共振，NOE指核极化效应，NOESY指核极化和交换光谱，COSY指同核相关光谱，HMQC指质子检测的异核多量子相干，HMBC指异核多键相关，s指单峰，br s指宽单峰，d指双峰，br d指宽双峰，t指三重峰，q指四重峰，dd指双重双峰，m指多重峰，ppm百万分率，IR指红外光谱，MS指质谱，HRMS高分辨率质谱，EI指电子轰击，FAB指快速原子轰击，CI指化学电离，HPLC指高压液相色谱，TLC指薄层色谱，R_f指保留因子，R_t指保留时间，GC指气相色谱，min为分钟，h为小时，rt或RT为室温或环境温度，g为克，mg为毫克，kg为千克，L为升，mL为毫升，mol为摩尔且mmol为毫摩尔。

对于下述所有实施例，可以使用标准的后处理和纯化方法，它们对本领域技术人员来说会是显而易见的。在路线1中显示了组成本发明的合成方法。该路线只是许多可获取的文献制备途径中的一种，意在通过使用具体的实施例举例说明可应用的化学，并非指示本发明的范围。

路线1

以下非限制性的实施例举例说明了发明人用于进行本发明的过程优选方法。

实施例1-d₂-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(d₂-胡椒醛)

向在DMF(60mL)中的Cs₂CO₃(11.6g，35.6mmol)的悬浮液中加入3，4-二羟基苯甲醛(3.30g，23.9mmol)。混合物抽真空并用氮冲刷三次。接着在室温下加入CD₂Cl₂(2.29mL，26.3mmol，99.9％D)。在110℃将反应混合物加热2小时，冷却至环境温度并在水和乙醚-戊烷之间分配。有机层用水洗涤3次以上、干燥(MgSO₄)，浓缩以得到为灰白色固体状的期望产物d₂-胡椒醛。

收率：2.21g(14.5mmol，61％，亚甲二氧基基团处为94％的D引入)。¹H-NMR(CDCl₃)δppm：6.06(s，0.12H)；6.93(m，1H)；7.33(m，1H)；7.41(m，1H)；9.80(s，1H)。

实施例2-d₂-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-酚(d₂-芝麻酚)

向在MeOH(20mL)中的d₂-胡椒醛(2.21g，14.5mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)悬浮液中加入H₂O₂(2.1mL，30％水溶液)。混合物用在MeOH(4mL)中的H₂SO₄(0.2mL，浓缩水溶液)溶液处理并在室温下搅拌14小时。反应混合物在水和乙醚-戊烷之间分配。有机层用水洗涤5次以上，干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物在硅胶(95g)上通过柱层析进一步纯化，使用10％EtOAc的己烷作为洗脱液以得到为白色固体状的期望产物d₂-芝麻酚。

收率：1.12g(55％，8.00mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)。¹H-NMR(CDCl₃)δppm：5.89(s，0.12H)；6.23(m，1H)；6.42(m，1H)；6.63(m，1H)。

实施例3-甲磺酸反式-(4R，3S)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基甲酯

向在无水CH₂Cl₂(7mL)中的反式-(4R，3S)-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇(1.00g，4.48mmol，3B Medical Systems)的溶液中加入Et₃N(1.5mL)。混合物冷却至0℃并用甲磺酰氯(0.57mL)处理，并在冰浴中搅拌0.5小时，然后在室温下再搅拌1.5小时。反应混合物通过棉花塞过滤并利用另外的无水CH₂Cl₂(10mL)洗涤。有机层在分液漏斗中用乙醚(100mL)和另外的CH₂Cl₂(20mL)稀释并用水洗涤3次(每次10mL)，干燥(MgSO₄)，并浓缩以得到期望的产物甲磺酸反式-(4R，3S)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基甲酯。

收率：1.26g(94％，4.19mmol)。¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.79-1.90(m，2H)；1.91-2.37(m，4H)；2.38(s，3H)；2.87(s，3H)；2.95(m，1H)；3.12(m，1H)；3.81(m，1H)；3.93(m，1H)；7.01(m，2H)；7.16(m，2H)。

实施例4-反式-(4R，3S)-d₂-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶

向在无水DMF(6mL)中的甲醇钠(147mg，2.72mmol)的混合物中加入d₂-芝麻酚(380mg，2.72mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)。该悬浮液被加至在无水DMF(6mL)中的甲磺酸反式-(4R，3S)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基甲酯(630mg，2.09mmol)的溶液中，并回流加热15分钟(油浴加热至170℃)。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用水洗涤，并利用己烷∶EtOAc(1∶1)，随后用EtOAc∶MeOH∶Et₃N(40∶6∶1)在硅胶(7g)上通过柱层析纯化，以得到为白色固体状的期望产物：反式-(4R，3S)-d₂-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶。

产率：364mg(50％，1.06mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)。¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.78-2.51(m，6H)；2.39(s，3H，在多重谱线中可以辨认)；2.98(m，1H)；3.20(m，1H)；3.45(m，1H)；3.58(m，1H)；5.84(s，0.12H)；6.14(m，1H)；6.35(m，1H)；6.61(m，1H)；6.96(m，2H)；7.14(m，2H)。

实施例5-反式-(4R，3S)-d₂-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1-羧酸2-氯乙酯

向在无水1，2-二氯乙烷(6mL)中的反式-(4R，3S)-d₂-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶(329mg，0.954mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)和K₂CO₃(1.32g，9.54mmol)的混合物中加入2-氯乙基氯甲酸酯(591uL，5.72mmol)。将该混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。将反应混合物直接应用至硅胶(20g)并通过柱层析使用己烷∶EtOAc(5∶1)纯化，以得到为泡沫状的期望产物：反式-(4R，3S)-d₂-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1-羧酸2-氯乙酯。

收率：160mg(38％，0.365mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)。¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.60-2.17(m，6H)；2.70-2.82(m，1H)；2.82-3.03(m，2H)；3.46(m，1H)；3.62(m，1H)；4.21-4.58(m，2H)；5.87(s，0.12H)；6.17(m，1H)；6.35(m，1H)；6.63(m，2H)；7.00(m，2H)；7.14(m，2H)。

实施例6-反式-(4R，3S)-d₂-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐(d₂-帕罗西汀HCl盐)

将反式-(4R，3S)-d₂-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1-羧酸2-氯乙酯(126mg，0.288mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)、异丙醇(1mL)、水(1mL)和NaOH(173mg，4.32mmol)的混合物加热回流12小时，然后冷却至室温。用乙醚(150mL)吸收反应混合物，用水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。残余物使用己烷∶EtOAc(1∶1)，随后使用EtOAc∶MeOH∶Et₃N(120∶10∶1)在硅胶(5g)上通过柱层析纯化，以得到期望的产物(60mg)。游离碱被溶解在异丙醇(1mL)中，用盐酸(0.19mL的1N水溶液)处理，并搅拌15分钟。反应混合物通过旋转蒸发进行浓缩，再悬浮于乙醚/己烷中，重新浓缩，并在高真空度下保持过夜，以得到为白色固体状的期望水合产物反式-(4R，3S)-d₂-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐。

收率：67mg(63％，0.181mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)。¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.60(s，1.5H，H₂O)；2.00-2.13(m，1H)；2.25-2.48(m，1H)；2.58-2.73(m，1H)；2.84-3.26(m，3H)；3.42-3.78(m，4H)；5.86(s，0.12H)；6.10-6.15(m，1H)；6.34(m，1H)；6.60-6.64(m，1H)；6.95-7.06(m，2H)；7.17-7.23(m，2H)；9.90(宽s，2H)。

实施例7-(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇

在氩气下，向在THF中的LiAlH₄(2.7mmol)的冷溶液中加入在THF中的(+/-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(1mmol，Chontech，Inc.)。加毕，将反应加热至40-50℃持续2小时，然后在室温搅拌过夜。将反应冷却至0℃并用水和NaOH的水溶液终止反应。然后过滤混合物并用新鲜的THF洗涤固体。在减压下除去溶剂，并将残留物溶解至EtOAc中，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩以得到期望的产物：(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.70-2.10(m，5H)；2.20-2.35(m，4H)；2.47(sbr，1H)；2.90(m，1H)；3.16(m，2H)；3.36(m，1H)；6.94(m，2H)；7.12(m，2H)。

实施例8-(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇

在0-5℃，氮气下，用LiAlH₄(10ml，在THF中1.0M)溶液处理在四氢呋喃(10mL)中的(+/-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(2.44mmol)溶液。使得反应混合物暖至室温并搅拌2.5小时。反应通过加入水(6mL)，接着用1.0M氢氧化钠水溶液(1mL)和水(3mL)终止反应。搅拌该悬浮液30分钟并通过硅藻土过滤。硅藻土用EtOAc洗涤。在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在EtOAc中，用水洗涤，干燥(MgSO₄)，并浓缩以得到期望的产物：(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇。

实施例9-(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇

将(+/-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(0.57mmol)溶解在THF(2.1mL)中，并于0-5℃在氮气下逐滴将其加至LiAlH₄的搅拌溶液(1.0M的THF溶液2.9mL，2.9mmol)中。然后将反应混合物暖至室温并加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，逐滴加入水(1.0mL)并搅拌该混合物10分钟。然后加入2.0M氢氧化钠水溶液(3.0mL)并再次搅拌反应混合物10分钟。然后将混合物倾至饱和Rochelle氏盐溶液(30mL)中并用EtOAc(4x20mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(3x20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，以得到期望的产物：(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇，未将其进一步纯化即使用。

实施例10-(+/-)-反式-d₆-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇

根据实施例7、8或9通过用LiAlD₄取代LiAlH₄进行制备。

实施例11-甲磺酸(+/-)-反式-d6-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基甲酯

根据实施例3制备。

实施例12-(+/-)-反式-d₈-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶

根据实施例4制备。

实施例13-(+/-)-反式-d₈-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1-羧酸2-氯乙酯

根据实施例5制备。

实施例14-(+/-)-反式-d₈-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐(d₈-帕罗西汀HCl盐)

根据实施例6制备。

实施例15-受保护的d₂-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇

根据Wei等人的Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004，14，3093-3097；Brooks等人的J.Org.Chem.1999，64，9719-9721；以及Esteban等人的Tetrahedron 1998，54(1/2)，197-212进行下述过程，其全部内容在此引作参考。在-78℃在N₂下逐滴将BCl₃(2.5当量)加至搅拌的在无水CH₂Cl₂中的1当量的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇(如本文所述，使用合适的保护基团在5-羟基处进行保护)和正丁基碘化铵(2.5当量)的溶液中。通过加冰水使反应终止，并在室温下搅拌30分钟。用EtOAc萃取混合物，将有机层在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，并蒸发溶剂以得到邻苯二酚。纯化后，将在无水DMSO(1体积)中的邻苯二酚(1当量)、粉末状NaOH(2.1当量)、无水CD₂Cl₂(0.9当量)的混合物在惰性气氛下加热至回流，冷却至室温并加入蒸馏水(1.4体积)，将所产生的共沸混合物馏出。用Et₂O萃取水馏分并用盐水洗涤合并的有机层，在无水MgSO₄上干燥，过滤并蒸发溶剂以得到相应的保护的d₂-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇。在本领域技术人员已知的标准条件下除去保护基以得到d₂-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇。

实施例16-d₄-[1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶-3-基]-甲醇

利用已知方法制备原料1-苄基-4-(4-氟苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯。根据Lee等人的Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，419-426，进行下述操作，其全部内容在此引作参考。在0℃，惰性气氛下将在四氢呋喃(1体积)中的1-苄基-4-(4-氟苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯(1当量)的溶液逐滴加至在四氢呋喃(3体积)中的氘化铝锂(LiAlD₄，10当量)搅拌悬浮液中。反应回流加热3天并用水和15％的氢氧化钠溶液终止反应。过滤沉淀；有机溶液用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩以得到粗制品d₄-[1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶-3-基]-甲醇。

实施例17-d₆-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶

根据Lee等人的Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，419-426，实现以下过程，其全部内容在此引作参考。向在CH₂Cl₂中的d₄-[1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶-3-基]-甲醇(1当量)的0℃溶液中逐滴加入三乙胺(1.86当量)和甲磺酰氯(1.74当量)。混合物搅拌3小时并用饱和NaHCO₃溶液终止反应。用CH₂Cl₂萃取水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤，将MgSO₄干燥并浓缩以得到甲磺酰化物(mesylate)，所述甲磺酰化物溶解在丙醇(5体积)中并直接用于下一步骤中。

向在丙醇(2体积)中钠(1.9当量)的溶液中加入在丙醇(3体积)中的d₂-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇(3.4当量)的溶液。温和回流30分钟后，加入以上制备的甲磺酰化物溶液。将混合物加热至回流36小时，冷却至室温，并用冰水终止反应。在蒸发丙醇后，用乙醚萃取水层。合并的有机层用1N NaOH、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以得到产物d₆-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶。

实施例18-d₆-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶

在室温、1大气压的H₂下搅拌在无水甲醇中的d₆-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶(1当量)和10％Pd-C(催化量)的悬浮液48小时。得到的悬浮液通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并真空浓缩以得到产物：d₆-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶。

实施例19-人类细胞色素P₄₅₀酶的体外抑制

溶液A：NADPH-再生系统

向在冰上的玻璃管中依次加入：在NADP+(17mg)中的2％的NaHCO₃水溶液(10mL)，葡萄糖-6-磷酸酯(78mg)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(60单位)。

溶液B

向在冰上的玻璃管中依次加入：0.5M KH₂PO₄(pH 7.4，2.4mL)，水(9mL)，CYP2C19(1皮摩尔/微升，480μL)，和3-氰基-7-乙氧基香豆素(5mM的2％乙腈-水，120微升)。

将溶液A转移到96-孔黑板中(每孔80微升)，接着加入各种浓度的帕罗西汀的20％乙腈-水溶液(每孔20微升)。通过向96-孔板的每孔中加入100微升的溶液B引发反应。将平板在暗处37℃温育30分钟。通过向每孔中加入75微升终止缓冲液(4∶1乙腈-0.5M Tris碱)来停止反应，并使用荧光平板读取仪在λ_ex＝409nm和λ_em＝460nm处测量终点。用反苯环丙胺作为阳性对照(IC₅₀＝2.4微摩尔)。在该测定中非同位素富集的帕罗西汀的IC₅₀为1.7微摩尔。

因此与非同位素富集的药物相比，已发现含：

基团的式(1)化合物显示在CYP2C19的抑制浓度中的提高(即与非同位素富集的药物相比，含：

基团的式(1)化合物抑制CYP2C19至更小的程度)。例如，与非同位素富集的帕罗西汀相比，实施例6化合物(d₂-帕罗西汀)和实施例14化合物的CYP2C19的抑制浓度均为4.3微摩尔。

实施例20-使用人类细胞色素P₄₅₀酶的体外代谢

使用杆状病毒表达系统(BD Biosciences)由相应的人类cDNA表达细胞色素P₄₅₀酶。将在100毫摩尔磷酸钾(pH 7.4)中的含0.8毫克/毫升蛋白、1.3毫摩尔NADP⁺、3.3毫摩尔葡萄糖-6-磷酸、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、3.3毫摩尔氯化镁和0.2毫摩尔式1的化合物、相应的非同位素富集的化合物或标准品或对照的反应混合物0.25毫升，在37℃温育20分钟。温育之后，通过加入适当的溶剂(如乙腈，20％三氯乙酸，94％乙腈/6％冰醋酸，70％高氯酸，94％乙腈/6％冰醋酸)终止反应并离心(10,000g)3分钟。通过HPLC/MS/MS分析上清液。

细胞色素P₄₅₀	标准品
细胞色素P₄₅₀	标准品	CYP1A2	非那西丁
CYP2A6	香豆素	CYP1A2	非那西丁
CYP2A6	香豆素	CYP2B6	[¹³C]-(S)-美芬妥英
CYP2C8	紫杉醇	CYP2B6	[¹³C]-(S)-美芬妥英
CYP2C8	紫杉醇	CYP2C9	双氯芬酸
CYP2C19	[¹³C]-(S)-美芬妥英	CYP2C9	双氯芬酸
CYP2C19	[¹³C]-(S)-美芬妥英	CYP2D6	(+/-)-丁呋洛尔
CYP2E1	氯唑沙宗	CYP2D6	(+/-)-丁呋洛尔
CYP2E1	氯唑沙宗	CYP3A4	睾酮
CYP4A	[¹³C]-月桂酸	CYP3A4	睾酮

药理学

式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物或标准品或对照的药理学特性可以如下证明。使用下文(WO 2005/060949)中描述的闪烁迫近分析法(SPA)进行测定，优选的例证化合物显示的对血清素转运蛋白的K_i值小于1微摩尔，更优选小于500纳摩尔。此外，利用这种SPA，相对于去甲肾上腺素转运蛋白和多巴胺转运蛋白，所述优选的例证化合物选择性地抑制血清素转运蛋白至少5倍。

实施例21-表达人类多巴胺转运蛋白、去甲肾上腺素转运蛋白和血清素转运蛋白的稳定细胞系的产生

使用标准的分子克隆技术产生表达人类多巴胺转运蛋白、去甲肾上腺素转运蛋白和血清素转运蛋白的稳定细胞系。为了从适当的cDNA库中分离和扩增三个全长cDNAs中的每一个，使用了聚合酶链式反应(PCR)。针对以下述神经递质转运蛋白，利用公开的序列数据设计PCR引物。使用标准的连接技术，将PCR产物克隆至哺乳动物表达载体中，如pcDNA3.1(Invitrogen)，接着根据生产商的方案使用可商购的脂质转染试剂(Lipofectamine^TM-Invitrogen)共转染HEK293细胞。

●人类多巴胺转运蛋白：GenBank M95167，如Vandenbergh等人在Molecular Brain Research 1992，15，161-166中描述的，其全部内容在此引作参考。

●人类去甲肾上腺素转运蛋白：GenBank M65105，如Pacholczyk等人在Nature 1991，350，350-354中描述的，其全部内容在此引作参考。

●人类血清素转运蛋白：GenBank L05568，如Ramamoorthy等人在Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1993，90，2542-2546所阐述的，其全部内容在此引作参考。

实施例22-去甲肾上腺素转运蛋白的体外SPA结合测定法

按照Gobel等人在Journal of Pharmacological and Toxicological Methods1999，42(r)，237-244中的描述进行该操作，其全部内容在此引作参考。式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物为血清素/去甲肾上腺素重摄取抑制剂；在转染有DNA编码的人类去甲肾上腺素转运蛋白结合蛋白的细胞系中，结合至去甲肾上腺素重摄取位点的³H-尼索西汀已被用于确定配体在去甲肾上腺素转运蛋白的亲和力。

膜制品

将来自表达克隆的人类去甲肾上腺素转运蛋白的HEK-293细胞大规模生产的细胞糊在4体积的50毫摩尔Tris-HCl中匀化，所述Tris-HCl含300毫摩尔NaCl和5毫摩尔KCl，pH 7.4。对匀浆进行两次离心(40,000g，10分钟，4℃)，在第一次旋转后，将细胞团粒再悬浮于4体积的含以上试剂的Tris-HCl缓冲液中，第二次旋转后再悬浮于8体积中。将再悬浮的匀浆离心(100g，10分钟，4℃)，保留上清液并再次离心(40,000g，20分钟，4℃)。将细胞团粒与10％w/v的蔗糖和0.1毫摩尔苯甲基磺酰氟(PMSF)一起再悬浮于含以上试剂的Tris-HCl缓冲液中。将膜制品等分(1.0毫升)，储存在-80℃直至需要。使用Bicinchoninic acid(BCA)蛋白检测试剂盒(可从Pierce得到)测定膜制品中的蛋白质浓度。

[³H]-尼索西汀结合测定法

设定96孔微量板的每孔中含50微升的2纳摩尔[N-甲基-³H]-盐酸尼索西汀(70-87Ci/毫摩尔，来自NENLife Science Products)，75微升试验缓冲液(含300毫摩尔NaCl和5毫摩尔KCl的50毫摩尔Tris-HCl，pH 7.4)，25微升稀释的式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物，试验缓冲液(完全结合)或10微摩尔HCl地昔帕明(非特异结合)，50微升麦胚凝集素涂覆的聚(乙烯基甲苯)(WGA PVT)SPA珠(Amersham BiosciencesRPNQ0001)(10毫克/毫升)，50微升膜(每毫升0.2毫克蛋白)。在放入Trilux闪烁计数器中读数前，将微量板在室温下温育10小时。使用自动样条拟合程序(spline-fitting program)(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析结果以提供每个测试化合物的K_i值。

实施例23-血清素转运蛋白的体外SPA结合测定法

按照Ramamoorthy等人在J.Biol.Chem.1998，273(4)，2458-2466中的描述进行该操作，其全部内容在此引作参考。式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物与[³H]-西酞普兰竞争其在含克隆的人类血清素转运蛋白的膜上结合位点的能力已经被用于测量测试化合物阻断血清素通过其特异性转运蛋白摄取的能力。

膜制备

膜制备基本与上文描述的用于含去甲肾上腺素转运蛋白的膜的制备类似。膜制品等分(1毫升)，在-70℃储存直至需要。使用BCA蛋白检测试剂盒测定膜制品的蛋白质的浓度。

[³H]-西酞普兰结合测定法

设定96孔微量板的每个孔中含50微升的2纳摩尔[³H]-西酞普兰(60-86Ci/毫摩尔，Amersham Biosciences)，75微升试验缓冲液(含150毫摩尔NaCl和5毫摩尔KCl的50毫摩尔Tris-HCl，pH 7.4)，25微升稀释的式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物，试验缓冲液(完全结合)或100微摩尔氟西汀(非特异性结合)，50微升WGA PVT SPA珠(40毫克/毫升)，50微升膜制品(每毫升0.4毫克蛋白)。在放入Trilux闪烁计数器中读数前，将微量板放于室温下温育10小时。使用自动样条拟合程序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析结果以提供每个测试化合物的K_i值(纳摩尔)。

实施例24-多巴胺转运蛋白的体外SPA结合测定法

按照Ramamoorthy等人在J.Biol.Chem.1998，273(4)，2458-2466中的描述实现该操作，其全部内容在此引作参考。测试化合物与[³H]-WIN35,428竞争其在含克隆的人类多巴胺转运蛋白的人类细胞膜上结合位点的能力已被用于测量这样的测试化合物阻断多巴胺通过其特异性转运蛋白摄取的能力。

膜制备

该操作与以上所阐述的用于含克隆的人类血清素转运蛋白的膜制备相同。

[³H]-WIN35,428结合测定法

设定96孔微量板的每个孔中含50微升的4纳摩尔[³H]-WIN35,428(84-87Ci/毫摩尔，从NEN Life Science Products获得)，5微升试验缓冲液(含150毫摩尔NaCl和5毫摩尔KCl的50毫摩尔Tris-HCl，pH 7.4)，25微升稀释的式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物，试验缓冲液(完全结合)或100微摩尔诺米芬辛(非特异性结合)，50微升WGA PVT SPA珠(10毫克/毫升)，50微升膜制品(每毫升0.2毫克蛋白)。在放入Trilux闪烁计数器中读数前，将微量板在室温温育120分钟。使用自动样条拟合程序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析结果以提供每个测试化合物的K_i值。

实施例25-用于大鼠行为绝望的体内测定法

按照Porsolt等人在Archives Internationales de Pharmacodynamie et deTherapie，1977，229(2)，327-336中的描述进行该操作，其全部内容在此引作参考。在给大鼠腹膜内给药测试化合物之后，将动物放置到含有水的圆筒中6分钟。在最后4分钟内测定不动的时间。不动时间的减少预示效能的增加。

虽然已经根据上述实施例对本发明进行了描述，但要理解，修改和变化都涵盖在本发明的主旨和范围中。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。

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Claims

1.式1的化合物

式1

或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：

条件是式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含按重量计约90％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的所述化合物的(+)-对映体。

3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含按重量计约90％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的所述化合物的(-)-对映体。

4.选自下述的化合物：

5.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物，或根据权利要求1的化合物的单一对映体、根据权利要求1的化合物的(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、根据权利要求1的化合物的按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、根据权利要求1的化合物的按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、根据权利要求1的化合物的单独的非对映体、根据权利要求1的化合物的非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，以及包含药学可接受的载体。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物适合口服给药、肠胃外给药或静脉输注给药。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述口服给药包括给药片剂或胶囊剂。

8.如权利要求5所述的药物组合物，其中以每日总计0.5毫克至100毫克的剂量给药所述权利要求1的化合物。

9.治疗患有涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1的化合物，从而与非同位素富集的化合物相比，影响所述化合物或其代谢物的降低的血浆水平个体间差异，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

11.治疗患有涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1的化合物，从而与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位所述化合物的提高的平均血浆水平，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

13.治疗患有涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式1的化合物，从而与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的降低的平均血浆水平，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

15.治疗患有涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式1的化合物，从而与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位由哺乳动物个体中至少一种多态性表达的细胞色素P₄₅₀同工型的降低的代谢，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

17.如权利要求15所述的方法，其中所述细胞色素P₄₅₀同工型选自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。

18.治疗患有涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式1的化合物，从而与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位在哺乳动物个体中至少一种细胞色素P₄₅₀同工型的降低的抑制，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

20.如权利要求18所述的方法，其中所述细胞色素P₄₅₀同工型选自：CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。

21.治疗哺乳动物药物成瘾性的方法，所述方法包括共同给药第一组分和第二组分，其中所述第一组分包含治疗有效量的式1的化合物，且所述第二组分包含治疗有效量的阿片样物质拮抗剂；从而引起与所述第一组分的非同位素富集的类似物相比，药物成瘾性治疗的改善的临床效应，其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬、纳曲酮和纳洛酮。

23.如权利要求21所述的方法，其中所述药物成瘾性选自烟草成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾和可卡因成瘾。

24.如权利要求21所述的方法，其中所述改善的临床效应包括选自加快的治愈速度、加快的症状缓解速度、改善的患者依从性和治疗过程中减少的物质滥用戒断复合症状的效应。

25.如权利要求21所述的方法，其中在给药所述第二组分之后给药所述第一组分。

26.如权利要求21所述的方法，其中所述第一组分与所述第二组分基本同时给药。

27.如权利要求21所述的方法，其中在所述第二组分之前给药所述第一组分。

28.治疗患有涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式1的化合物，从而引起与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在所述哺乳动物的治疗过程中的改善的临床效应，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

30.如权利要求28所述的方法，其中所述改善的临床效应包括选自加快的治愈速度、加快的症状缓解速度、改善的患者依从性和治疗过程中减少的物质滥用戒断复合症状的效应。

31.治疗患有涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1的化合物，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

32.式1的化合物用于制备治疗涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的药物的用途，其中所述式1的化合物提供与非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代谢物的降低的血浆水平个体间差异，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

33.如权利要求32所述的用途，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

34.式1的化合物用于制备治疗涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的药物的用途，其中所述式1的化合物提供与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位所述化合物的提高的平均血浆水平，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

35.如权利要求34所述的用途，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

36.式1的化合物用于制备治疗涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的药物的用途，其中所述式1的化合物提供与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的降低的平均血浆水平，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

37.如权利要求36所述的用途，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

38.式1的化合物用于制备治疗涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的药物的用途，其中所述式1的化合物提供与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位由哺乳动物个体中至少一种多态性表达的细胞色素P₄₅₀同工型的降低的代谢，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

39.如权利要求38所述的用途，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

40.如权利要求38所述的用途，其中所述细胞色素P₄₅₀同工型选自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。

41.式1的化合物用于制备治疗涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的药物的用途，其中所述式1的化合物提供与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在哺乳动物个体中至少一种细胞色素P₄₅₀同工型的降低的抑制，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

42.如权利要求41所述的用途，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

43.如权利要求41所述的用途，其中所述细胞色素P₄₅₀同工型选自：CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。

44.式1的化合物用于制备治疗药物成瘾性的药物的用途，所述治疗包括共同给药第一组分和第二组分，其中所述第一组分包含治疗有效量的式1的化合物，且所述第二组分包含治疗有效量的阿片样物质拮抗剂，从而引起与所述第一组分的非同位素富集的类似物相比，药物成瘾性治疗的改善的临床效应，

其中所述式1的化合物，组分A，具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

45.如权利要求44所述的用途，其中所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬、纳曲酮和纳洛酮。

46.如权利要求44所述的用途，其中所述药物成瘾性选自烟草成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾和可卡因成瘾。

47.如权利要求44所述的用途，其中所述的改善的临床效应包括选自加快的治愈速度、加快的症状缓解速度、改善的患者依从性和治疗过程中减少的物质滥用戒断复合症状的效应。

48.如权利要求44所述的用途，其中在给药所述第二组分之后给药所述第一组分。

49.如权利要求44所述的用途，其中所述第一组分与所述第二组分基本同时给药。

50.如权利要求44所述的用途，其中在所述第二组分之前给药所述第一组分。

51.式1的化合物用于制备治疗涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的药物的用途，其中所述式1的化合物引起与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在治疗过程中的改善的临床效应，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。

52.如权利要求51所述的用途，其中所述单胺疾病或病症选自：精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。

53.如权利要求51所述的用途，其中所述改善的临床效应包括选自加快的治愈速度、加快的症状缓解速度、改善的患者依从性和治疗过程中减少的物质滥用戒断复合症状的效应。

54.式1的化合物用于制备治疗涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的药物的用途，

其中所述式1的化合物具有下述结构：

式1

条件是所述式1的化合物包含至少一个氘原子；以及

条件是在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1％。