CN109134432A - 氘代抗抑郁药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，及其在制备治疗抑郁症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗抑郁作用的氘代化合物及其非毒性药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述氘代化合物及其药物组合物用于制备抗抑郁药物的用途。
背景技术
随着人类生活节奏的加快和以及社会压力的增加，导致抑郁症患病率逐年攀升，并呈现出明显的年轻化趋势，因此对高效安全的抗抑郁药的需求也日益增加。
发明内容
本发明提供结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
式I中，R1、R2、R3及R4分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、及R4中必须至少有一个为D。
本发明还提供结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分、以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供含有式I所代表的化合物及其药物组合物，在制备治疗抑郁症的药物中的用途。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
参考实施例1 N-[(N-苯甲基-4-羟基哌啶-4-基)-甲基]-吡啶(1H)-2-酮(YL-0919)的制备
参考实施例1.1 N-苯甲基-4-羟基哌啶酮(iii)的合成
在50ml二氯甲烷中，加入6克苄氯，搅拌下加入6克4-哌啶酮盐酸盐，搅拌下滴加9克三乙胺，室温搅拌5小时；然后回流反应12小时。冷却，过滤；将滤液用饱和盐水洗(30mlx2)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸干，得6.2克iii，直接用于下步反应。
参考实施例1.2 三甲基碘化亚砜的(iv)的制备
在156克二甲亚砜中，加入142克碘甲烷，回流反应72小时；冷却，过滤，将所得固体用水重结晶，得iv 126克，熔点204℃。
参考实施例1.3 N-苯甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2，5]-辛烷(v)的制备
在40ml甲苯中，加入6.2克iii，于80℃油浴中搅拌加热；依次加入8克iv，0.2克四丁基硫酸氢铵，然后滴加2.6克NaOH溶于10ml水的溶液；继续于80℃油浴中搅拌加热12小时；冷却后，将反应液用饱和盐水洗(20ml X2)，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得v4.6克。
参考实施例1.4 N-[(N-苯甲基-4-羟基哌啶-4-基)-甲基]-吡啶(1H)-2-酮(YL-0919)的制备
在10ml二甲基甲酰胺中，加入4.4克v，2克2-羟基吡啶，0.4克碳酸钾，于80℃油浴中搅拌加热12小时；减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶二氯甲烷∶甲醇(9∶1∶0.1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得3.8克。1H-NMR(ppm，CDCl3)：7.39(m，1H)；7.23-7.31(m，6H)；6.62(m，1H)；6.22(m，1H)；4.73(s，1H)；4.02(s，2H)；3.51(s，2H)；2.63(br，2H)；2.38(m，2H)；1.55-1.25(m，4H)。
实施例1 d7-YL-0919(I-1)的制备
参照参考实施例1.1的方法，用d7-苯甲基氯(d7-i，氘丰度＞98％)代替苄氯与4-哌啶酮反应，制得d7-iii；
参照参考实施例1.3的方法，用d7-iii代替iii，与iv反应，制得d7-v；
参照参考实施例1.4的方法，用d7-v代替v，与2-羟基吡啶反应，制得I-1。1H-NMR(ppm，CDCl3)：7.42(m，1H)；7.29(m，1H)；6.65(m，1H)；6.23(m，1H)；4.68(s，1H)；3.50(s，2H)；2.67(br，2H)；2.40(m，2H)；1.55-1.25(m，4H)。
实施例2 d5-YL-0919(I-2)的制备
参照参考实施例1.1的方法，用d5-苯甲基氯(d5-i，氘丰度＞98％)代替苄氯与4-哌啶酮反应，制得d5-iii；
参照参考实施例1.3的方法，用d5-iii代替iii，与iv反应，制得d5-v；
参照参考实施例1.4的方法，用d5-v代替v，与2-羟基吡啶反应，制得I-2。1H-NMR(ppm，CDCl3)：7.41(m，1H)；7.28(m，1H)；6.61(m，1H)；6.20(m，1H)；4.70(s，1H)；4.00(s，2H)；3.51(s，2H)；2.66(br，2H)；2.38(m，2H)；1.55-1.25(m，4H)。
实施例3 d2-YL-0919(I-3)的制备
参照参考实施例1.1的方法，用d2-苯甲基氯(d2-i，氘丰度＞98％)代替苄氯与4-哌啶酮反应，制得d2-iii；
参照参考实施例1.3的方法，用d2-iii代替iii，与iv反应，制得d2-v；
参照参考实施例1.4的方法，用d2-v代替v，与2-羟基吡啶反应，制得I-3。1H-NMR(ppm，CDCl3)：7.40(m，1H)；7.23-7.32(m，6H)；6.60(m，1H)；6.23(m，1H)；4.73(s，1H)；3.51(s，2H)；2.63(br，2H)；2.38(m，2H)；1.55-1.25(m，4H)。
实施例4 d13-YL-0919(I-4)的制备
实施例4.1 d4-4-哌啶酮(d4-ii)的制备
取D2O(丰度99.5％)10ml，加无水碳酸钾至pH 10，然后加入10ml CH3OD(丰度99.5％)；滴加1.6g4-哌啶酮溶于5ml CH3OD(丰度99.5％)的溶液，室温搅拌12小时；减压蒸干，加入D2O(丰度99.5％)10ml，用无水碳酸钾调节pH 10，然后加入10ml CH3OD(丰度99.5％)，室温搅拌12小时；减压蒸干，再加入D2O(丰度99.5％)10ml，用无水碳酸钾调节pH10，然后加入10ml CH3OD(丰度99.5％)，室温搅拌12小时，减压蒸干，得到d4-ii的粗品(氘丰度98.5％)。
实施例4.2 d9-三甲基碘化亚砜的(d9-iv)的制备
在1.56克d6-二甲亚砜(氘丰度＞98％)中，加入1.42克d3-碘甲烷(氘丰度＞98％)，回流反应72小时；冷却，过滤，将所得固体用氘水(氘丰度＞98％)重结晶，得d9-iv 1.1克。
实施例4.3 d13-YL-0919(I-4)的制备
在实施例4.1制备的d4-ii的粗品中，加入15ml二氯甲烷中，加入1.6克苄氯，搅拌下滴加2克三乙胺，室温搅拌5小时；然后回流反应12小时。冷却，过滤；将滤液用饱和盐水洗(30mlX2)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶二氯甲烷∶甲醇(9∶1∶0.1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.7克d11-iii。
参照参考实施例1.3的方法，用d11-iii代替iii，与d9-iv反应，制得d13-v；
参照参考实施例1.4的方法，用d13-v代替v，与2-羟基吡啶反应，制得I-4。1H-NMR(ppm，CDCl3)：7.43(m，1H)；7.27(m，1H)；6.63(m，1H)；6.24(m，1H)；4.75(s，1H)；2.63(br，2H)；2.38(m，2H)。
实施例5 d4-YL-0919(I-5)的制备
参照参考实施例1.1的方法，用苯甲基氯与d4-ii反应，制得d4-iii；
参照参考实施例1.3的方法，用d4-iii代替iii，与iv反应，制得d4-v；
参照参考实施例1.4的方法，用d4-v代替v，与2-羟基吡啶反应，制得I-5。1H-NMR(ppm，CDCl3)：7.39(m，1H)；7.23-7.31(m，6H)；6.62(m，1H)；6.22(m，1H)；4.73(s，1H)；4.02(s，2H)；3.51(s，2H)；2.63(br，2H)；2.38(m，2H)。
实施例6 d2-YL-0919(I-6)的制备
参照参考实施例1.3的方法，用iii与d9-iv反应，制得d2-v’；
参照参考实施例1.4的方法，用d2-v’代替v，与2-羟基吡啶反应，制得I-6。1H-NMR(ppm，CDCl3)：7.42(m，1H)；7.22-7.30(m，6H)；6.62(m，1H)；6.22(m，1H)；4.73(s，1H)；4.02(s，2H)；2.63(br，2H)；2.38(m，2H)；1.55-1.25(m，4H)。
实施例7 d11-YL-0919(I-7)的制备
参照参考实施例1.3的方法，用d11-iii与iv反应，制得d11-v；
参照参考实施例1.4的方法，用d11-v代替v，与2-羟基吡啶反应，制得I-7。1H-NMR(ppm，CDCl3)：7.42(m，1H)；7.26(m，1H)；6.62(m，1H)；6.22(m，1H)；4.73(s，1H)；3.50(s，2H)；2.63(br，2H)；2.38(m，2H)。
实施例8 d9-YL-0919(I-8)的制备
参照参考实施例1.3的方法，用d7-iii与d9-iv反应，制得d9-v；
参照参考实施例1.4的方法，用d9-v代替v，与2-羟基吡啶反应，制得I-8。1H-NMR(ppm，CDCl3)：7.41(m，1H)；7.28(m，1H)；6.61(m，1H)；6.20(m，1H)；4.73(s，1H)；2.63(br，2H)；2.38(m，2H)；1.55-1.25(m，4H)。
实施例9 小鼠悬尾实验法评价目标化合物的抗抑郁活性
用经典的小鼠悬尾试验，观察灌胃给药后，目标化合物对小鼠悬尾不动时间的影响，以评价其抗抑郁活性。
实验方法：在25×25×25cm悬尾箱顶板中心绳上连一夹子，将胶布粘在小鼠尾端2cm处，用夹子夹住胶布，使小鼠呈倒悬体位，头部离悬尾箱底面约5cm，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动。将待测化合物配成羧甲基纤维素钠的悬浮液，实验前60min灌胃给药。实验结果见表1。
表1悬尾实验评价结果
实施例10 小鼠强迫游泳实验法测定抗抑郁活性
用经典的小鼠强迫游泳试验，观察灌胃给药后对小鼠游泳不动时间的影响，以评价其抗抑郁活性。
实验方法：将小鼠放入高20cm，直径12cm，水深10cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。将待测化合物配成羧甲基纤维素钠的悬浮液，实验前60min灌胃给药。实验结果见表2。
表2强迫游泳实验评价结果
Claims (5)
1.结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
式I中，R1、R2、R3及R4分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、及R4中必须至少有一个为D。
2.权利要求1的化合物，选自如下结构及其非毒性药学上可接受的盐：
3.权利要求1-2所述的氘代化合物，其氘的丰度为≥98％。
4.含有权利要求1-2任一项中所述的任一化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分、以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
5.权利要求1-2任一项中所述的任一化合物及其非毒性药学上可接受的盐，或其药物组合物，在制备治疗抑郁症的药物中的用途。
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