CN107311996A - 一种酰胺化合物及其应用 - Google Patents

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CN107311996A CN201610269164.3A CN201610269164A CN107311996A CN 107311996 A CN107311996 A CN 107311996A CN 201610269164 A CN201610269164 A CN 201610269164A CN 107311996 A CN107311996 A CN 107311996A
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李德群
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Chengdu Beisi Kairui Biological Technology Co Ltd
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Abstract

本发明涉及式(I)的取代的酰胺化合物，包含这类化合物的药物组合物和这类化合物，作为治疗高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，肝脂肪变性，代谢综合征，糖尿病并发症，动脉粥样硬化，中风，血管性痴呆，慢性肾病，冠心病，冠状动脉疾病，视网膜病变，炎症，血栓生成，外周血管疾病或病况。

Description

一种酰胺化合物及其应用
技术领域
本发明的技术涉及用于治疗高脂血症(包括高甘油三酯血症和高胆固醇血症)，肝脂肪变性，II型糖尿病，高血糖症，胰岛素抵抗症，肥胖症和代谢综合征的方法、化合物和组合物。
背景技术
代谢综合征(Metabolic Syndrome，MS)是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病，心脑血管疾病的危险因素。
高血脂症常被解释为：脂肪的代谢或者运转异常使得血浆中一种或多种脂质高于正常。而且高血脂症是种全身性的疾病，通常指血清中总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。脂质是不溶或微溶于水，所以必须与蛋白质结合形成脂蛋白，因此，高血脂症通常也称为高脂蛋白血症。
高血脂与脑梗塞，冠心病，脂肪肝，糖尿病相关。高血脂症定义为血脂紊乱或血脂异常。通常指人体内血脂浓度超出了正常范围。包括甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(TC)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低随着高血脂与心血管疾病的深入研究，人们开始认识到降血脂对减少心血管疾病的风险具有非常重要的意义。现市场上常用的降血脂药物主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂类等。
血液中胆固醇的浓度变化对于高血脂症有着非常重要的影响，大多数胆固醇是与低密度脂蛋白(LDL)结合的，而血液中大约70％的LDL-C是通过低密度脂蛋白受体(LDLR)介导的内吞作用完成清除的，因此，LDLR在细胞里的表达对血浆中总胆固醇含量起着重要的调节作用。
目前公开了一系列的小分子化合物，影响LDLR和PCSK9的表达的专利申请，其中包括WO2010075469，WO2011006000，WO2011051961，WO2011152508，JP2013136572，WO2013132509，WO 2013137371，KR2013101908，WO2014017569，WO2014170786，WO2016055901等等。
尽管目前已经公开了一系列的具有激动LDLR表达和抑制PCSK9表达的化合物，但是，仍然需要开发新的具有更好药效，药代效果的化合物。
发明内容
本发明涉及新型FGFR4选择性小分子抑制剂化合物及其医药学上可接受的盐。本发明也涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂及视情况医药学上可接受的载剂的组合物。本发明又涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂在预防或治疗由FGFR4或FGF19介导的疾病中的使用方法。
本发明公开了一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氧原子和硫原子；
R1选自以下基团：
R2选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R3选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R4选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R5选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(II)化合物
其中，R1选自以下基团：
R2选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R3选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R4选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R5选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基。。
本发明所述的式(II)化合物，其特征在于，
R1为以下基团：
R2选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R4选自氢，C1-6烷基；
R5选自氢和以下的基团：
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(III)化合物
其中，R1选自以下基团：
R2选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R3选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R4选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R5选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基。。
本发明所述的式(III)化合物，其特征在于，
R1为以下基团：
R2选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R4选自氢，C1-6烷基；
R5选自氢和以下的基团：
本发明所述的式(III)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(IV)化合物，
R2选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R4选自氢，C1-6烷基；
R5选自氢和以下的基团：
本发明所述的式(I)，(II)，(III)，(IV)，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其选自下述化合物：
本发明中任意一项的化合物和药学上可以接受的载体。
本发明中任一项所述化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，作为治疗高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，肝脂肪变性，代谢综合征，糖尿病并发症，动脉粥样硬化，中风，血管性痴呆，慢性肾病，冠心病，冠状动脉疾病，视网膜病变，炎症，血栓生成，外周血管疾病或病况。
本发明所述，治疗的各种疾病包括：高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，动脉粥样硬化，肝脂肪变性，代谢综合征，糖尿病并发症。
发明详述
术语“氢”在本文中是指-H。
术语“卤素”在本文中是指-F、-Cl、-Br和-I。
术语“氟”在本文中是指-F。
术语“氯”在本文中是指-Cl。
术语“溴”在本文中是指-Br。
术语“碘”在本文中是指-I。
术语“氰基”在本文中是指-CN。
术语“氨基”在本文中是指-NH2。
术语“羟基”在本文中是指-OH。
术语“芳基”在本文中是指6至10元全碳单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即带有相邻碳原子对的环)基团。芳基可以在产生稳定结构的任意碳原子上与所定义的化学结构共价连接。本文所述芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、酯基、胺基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、炔基和环烷氧基。
术语“杂芳基”在本文中是指由5至10个原子所组成的并且含有至少一个选自N、O或S等杂原子的芳香族基团。该术语可以具有单个环(非限制性实例包括呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、恶唑、噻唑等)或多个稠环(非限制性实例包括苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、异吲哚等)，其中稠环可以是或者可以不是包含杂原子的芳香族基团，假定连接点是通过芳族杂芳基基团的原子。本文所述杂芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、炔基和环烷氧基。
术语“环烷基”在本文中是指具有3至10个碳原子，具有单环或多环(包括稠环、桥环及螺环系统)的环状烷基。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本文所述环烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、氧代、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“杂环烷基”在本文中是指至少含有一个选自O、N和S等杂原子且任选含有一条或多条双键或三键的非芳族环烷基。杂环烷基作为整体可以具有3至10个环原子。杂环烷基可以在产生稳定结构的任意杂原子或碳原子上与所定义的化学结构共价连接。杂环烷基的非限制性实例包括：吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡喃基等。杂环烷基上的一个或多个N或S原子可以被氧化(例如吗啉N-氧化物、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物)。杂环烷基还可以含有一个或多个氧代基团，如邻苯二酰亚氨基、哌啶酮基、恶唑烷酮基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1H)-酮基等。本文所述杂环烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“烯基”在本文中是指具有2至8个碳原子并且具有至少一个烯基不饱和位点的烯基基团。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。本文所述烯基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“烯氧基”在本文中是指烯基-O-，其中所述烯基如本文中所定义。
术语“炔基”在本文中是指具有2至8个碳原子并且具有至少一个炔基不饱和位点的炔基基团。炔基的非限制性实例包括乙炔基、炔丙基等。本文所述炔基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“环烯基”在本文中是指具有3至10个碳原子的非芳香族环烷基基团，其具有单个或多个环状的环(包括稠合、桥连的环系统和螺环系统)并且具有至少一个碳碳双键的不饱和环。环烯基的非限制性实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基等。本文所述环烯基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“烷基”在本文中是指具有1至10个碳原子的饱和脂肪族烃基基团，该术语包括直链和支链烃基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。本文所述烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、氧代、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基或杂芳基。
术语“烷氧基”在本文中是指烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连(-O-烷基)，其中所述烷基如本文中所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。
术语“酰胺基”在本文中是指-NR30-C(O)-烷基、-NR30-C(O)-环烷基、-NR30-C(O)-环烯基、-NR30-C(O)-芳基、-NR30-C(O)-杂芳基和-NR30-C(O)-杂环烷基，其中R30为氢、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基和烷基。其中所述氢、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基和烷基等基团如本文中所定义。
术语“酰基”在本文中是指H-C(O)-、R31R32N-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、杂环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-和杂芳基-C(O)-，其中所述R31和R32分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“磺酰基”在本文中是指R33R34N-S(O)2-、环烷基-S(O)2-、环烯基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、杂环烷基-S(O)2-和烷基-S(O)2-，其中所述R33和R34分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“亚磺酰基”在本文中是指R35R36N-S(O)-、环烷基-S(O)-、环烯基-S(O)-、芳基-S(O)-、杂芳基-S(O)-、杂环烷基-S(O)-或烷基-S(O)-，其中所述R35和R36分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“酰氧基”在本文中是指-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-环烷基、-O-C(O)-环烯基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基和-O-C(O)-杂环烷基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基等基团如本文中所定义。
术语“酯基”在本文中是指烷基-O-C(O)-、环烷基-O-C(O)-、环烯基-O-C(O)-、杂环烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-和杂芳基-O-C(O)-，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基等基团如本文中所定义。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。
术语“任选被……所取代”是指所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。术语“取代”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。
在本说明书的各个位置，本发明化合物的取代基以基团或范围的形式进行公开。这具体意味着本发明包括这样的基团和范围的每个成员或成员中的每个个体的亚组合。如术语“C1-6烷基”具体意味着单独公开了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“本发明化合物”(除非另有具体指明)在本文中是指式(I)化合物及其所有纯的和混合的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、前药及同位素标记的化合物和任何药学上可接受的盐。本发明化合物的溶剂合物是指与化学计量和非化学计量的溶剂结合的化合物或其盐，如水合物、乙醇合物、甲醇合物等。化合物也可以一种或多种结晶状态存在，即作为共晶体、多晶型物，或其可以无定形固体存在。所有此种形式均被权利要求所涵盖。
术语“药学上可接受”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上必须与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“立体异构体”在本文中是指具有一个或多个立体中心的手性不同的化合物，包括对应异构体和非对映异构体。
术语“互变异构体”在本文中是指具有不同能量的结构同分异构提可以越过低能垒，从而互相转化。诸如质子互变异构体包括通过质子迁移进行互变，如烯醇-酮互变异构体和亚胺-烯胺互变异构体，或者含有连接到环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基基团的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。化合价互变异构体包括一些成键电子重组而进行互变。
术语“前药”在本文中是指在对受试者给药时，能够直接或间接地提供本发明的化合物、其活性代谢物或残基的本发明化合物的任何衍生物。尤其优选的是那些能增加本发明化合物生物利用度、提高代谢稳定性及组织靶向性的衍生物或前药。
本发明化合物可以以盐的形式被使用，如从无机酸或有机酸衍生得到的“医药上可接受的盐”。这些包括但并不限于下列所述：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、氢氯化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和癸酸盐。另外，碱性含氮基团可以与以下试剂发生季铵化反应生成季铵盐：如低碳烷基卤化物，包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；如二烷基硫酸盐，包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；如长链卤化物，包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；如芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。
与羟基、氨基、巯基、羧基等相关的保护基，是指将羟基、氨基、巯基、羧基等通过官能团保护，避免其发生不期望的反应，而且所用的保护基是本领域技术人员所熟知的，如在Protective Groups in OrganicSynthesis(John Wiley&Sons，New York，第三版，1999)中提及的那些保护基。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，即与上述所公开的结构相同，但该结构中一个或多个原子被与其具有相同质子数但不同中子数的原子所替代。结合本发明化合物的同位素实施例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl和131I等。本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物，如被3H或14C所标记的那些化合物可以用于药物组织分布试验中，因此，这些3H或14C同位素由于其容易制备和检测是特别优选的。此外，被较重的同位素如2H所替代的某些本发明化合物由于具有更好的代谢稳定性而具有某些治疗优势，如可以增加体内半衰期和较少剂量等，因此，2H在某些情况下也是优选的。
本发明化合物具有FGFR4选择性抑制作用，可用于制备应用于人类或兽医的药物或药物组合物，用于治疗FGFR4或FGF19介导的疾病例如癌症等相关疾病。具体地，所述化合物可以用于治疗人类或动物的癌症，包括肝癌、胃癌、胰腺癌、肾细胞癌、肉瘤、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等。
具体实施方式
贯穿本申请，本文提及本发明的化合物和方法的多个实施例。所述的多个实施例旨在提供多个说明性实例，不应将其解释为替代物的描述。同时应注意，本文中所论述的实施例(包括各种方法和参数)仅为了说明本发明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。为描述本发明，以下列出了具体实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，以下实施例只是提供实践本发明的方法，并不以任何方式限制本发明的范畴。
本发明各通式化合物按照以下的制备方案进行制备：
制备方案：
通式(I)化合物的制备方法总结如下：
首先市售中间体X1与市售中间体X2偶联制备得到化合物X3，化合物X3再与化合物X4进行进一步偶联反应得到化合物X5，化合物X5制备得到化合物X6，化合物X6与X7反应得到目标化合物(I)。
本发明提供的化合物可以通过本领域公知的标准合成方法来制备，本说明书提供了制备本发明化合物的一般方法。起始原料通常可通过商业化获得，例如通过AlfaSigma-TCI、韶远化学、安耐吉化学、爱斯特(成都)生物制药和成都贝斯特试剂等公司购买得到，或者通过本领域技术人员所熟知的方法进行制备。
下述反应方法及合成步骤提供了用于合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。关于个别反应步骤的更详细说明，参见下述实施例。本领域技术人员应理解，本发明化合物也可以通过其它的合成途径获得。虽然下文反应流程中使用了特定的起始原料和试剂，但是这些起始原料和试剂可以被其它类似的起始原料或试剂所取代，以提供各种衍生物。此外，在本说明书的指导下，通过下述方法制得的许多化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规化学方法进行进一步修饰。
在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的某些干扰官能团(例如，伯胺或仲胺)。对于此类保护基的要求视具体官能团的性质及制备方法的条件而改变。适当的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)等。适当的羟基保护基包括烯丙基、乙酰基、硅烷基、苯甲基、三苯甲基、对甲氧基苯甲基等。对于此类保护基可由本领域技术人员容易地决定(具体可参考Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，第三版，1999)。
下文通过实施例与制备进一步解释并列举本发明化合物及相应的制备方法。应了解，尽管具体实施例中给出了典型或优选的反应条件(如反应温度、时间、反应物的摩尔比、反应溶剂以及压力等)，但是本领域技术人员也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可随所用的特定反应底物或溶剂而发生改变，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化而确定。
下述实施例化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来表征。使用Bruker Ascend 400MHzNMR波谱仪，将化合物溶于适当的氘代试剂中，环境温度下以TMS为内标进行1H-NMR分析。NMR化学位移(δ)以ppm为单位，并使用以下简称：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰。MS通过Waters UPLC-VevoTM TQ MS质谱仪(ESI)测定。
反应起始原料、中间体以及实施例化合物可以通过沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏以及色谱法(如柱层析法、TLC分离纯化等)等常规技术进行分离与纯化。
TLC使用烟台黄海HSGF254薄层层析硅胶板(0.2±0.03mm)，TLC分离纯化使用烟台黄海HSGF254薄层层析厚制备板(0.9～1mm)，均购自青岛海洋化工厂。
柱层析以烟台黄海300～400目硅胶为载体，购自青岛海洋化工厂。
试验中使用的商品化溶剂及试剂如无特殊说明，购买后均无需进一步纯化或处理直接使用。参考其它实施例或合成方法时，反应条件(反应温度、反应溶剂、反应物摩尔比或/和反应持续时间)可能不同。一般而言，可通过TLC监测反应进程，据此选择合适的时间终止反应并进行后处理。化合物的纯化条件也可能发生变化，一般而言，依据TLC的Rf值选择合适柱层析洗脱剂，或通过制备TLC分离纯化相应化合物。
实施例1
本发明化合物1按照上述制备方案实施制备，得到化合物1，ESI-MS m/z：470.2[M+H]+。
实施例2
本发明化合物2按照上述制备方案实施制备，得到化合物2，ESI-MS m/z：471.0[M+H]+。
实施例3
本发明化合物3按照上述制备方案实施制备，得到化合物3，ESI-MS m/z：488.1[M+H]+。
实施例4
本发明化合物4按照上述制备方案实施制备，得到化合物4，ESI-MS m/z：490.4[M+H]+。
实施例5
本发明化合物5按照上述制备方案实施制备，得到化合物5，ESI-MS m/z：491.1[M+H]+。
实施例6
本发明化合物6按照上述制备方案实施制备，得到化合物6，ESI-MS m/z：507.2[M+H]+。
实施例7
本发明化合物7按照上述制备方案实施制备，得到化合物7，ESI-MS m/z：572.2[M+H]+。
实施例8
本发明化合物8按照上述制备方案实施制备，得到化合物8，ESI-MS m/z：572.0[M+H]+。
实施例9
本发明化合物9按照上述制备方案实施制备，得到化合物9，ESI-MS m/z：590.0[M+H]+。
实施例10
本发明化合物10按照上述制备方案实施制备，得到化合物10，ESI-MS m/z：593.5[M+H]+。
实施例11
本发明化合物12按照上述制备方案实施制备，得到化合物11，ESI-MS m/z：594.1[M+H]+。
实施例12
本发明化合物12按照上述制备方案实施制备，得到化合物12，ESI-MS m/z：611.4[M+H]+。
实施例13
本发明化合物13按照上述制备方案实施制备，得到化合物13，ESI-MS m/z：430.1[M+H]+。
实施例14
本发明化合物14按照上述制备方案实施制备，得到化合物14，ESI-MS m/z：431.3[M+H]+。
实施例15
本发明化合物15按照上述制备方案实施制备，得到化合物15，ESI-MS m/z：448.2[M+H]+。
实施例16
本发明化合物16按照上述制备方案实施制备，得到化合物16，ESI-MS m/z：450.1[M+H]+。
实施例17
本发明化合物17按照上述制备方案实施制备，得到化合物17，ESI-MS m/z：451.4[M+H]+。
实施例18
本发明化合物18按照上述制备方案实施制备，得到化合物18，ESI-MS m/z：468.1[M+H]+。
实施例19
本发明化合物19按照上述制备方案实施制备，得到化合物19，ESI-MS m/z：532.2[M+H]+。
实施例20
本发明化合物20按照上述制备方案实施制备，得到化合物20，ESI-MS m/z：533.4[M+H]+。
实施例21
本发明化合物21按照上述制备方案实施制备，得到化合物21，ESI-MS m/z：550.1[M+H]+。
实施例22
本发明化合物22按照上述制备方案实施制备，得到化合物22，ESI-MS m/z：552.0[M+H]+。
实施例23
本发明化合物23按照上述制备方案实施制备，得到化合物23，ESI-MS m/z：553.4[M+H]+。
实施例24
本发明化合物24按照上述制备方案实施制备，得到化合物24，ESI-MS m/z：570.2[M+H]+。
实施例25
本发明化合物25按照上述制备方案实施制备，得到化合物25，ESI-MS m/z：460.6[M+H]+。
实施例26
本发明化合物26按照上述制备方案实施制备，得到化合物26，ESI-MS m/z：461.4[M+H]+。
实施例27
本发明化合物27按照上述制备方案实施制备，得到化合物27，ESI-MS m/z：478.0[M+H]+。
实施例28
本发明化合物28按照上述制备方案实施制备，得到化合物28，ESI-MS m/z：480.5[M+H]+。
实施例29
本发明化合物29按照上述制备方案实施制备，得到化合物29，ESI-MS m/z：481.4[M+H]+。
实施例30
本发明化合物30按照上述制备方案实施制备，得到化合物30，ESI-MS m/z：498.1[M+H]+。
实施例31
本发明化合物31按照上述制备方案实施制备，得到化合物31，ESI-MS m/z：562.3[M+H]+。
实施例32
本发明化合物32按照上述制备方案实施制备，得到化合物32，ESI-MS m/z：563.1[M+H]+。
实施例33
本发明化合物33按照上述制备方案实施制备，得到化合物33，ESI-MS m/z：580.0[M+H]+。
实施例34
本发明化合物34按照上述制备方案实施制备，得到化合物34，ESI-MS m/z：583.2[M+H]+。
实施例35
本发明化合物35按照上述制备方案实施制备，得到化合物35，ESI-MS m/z：584.4[M+H]+。
实施例36
本发明化合物36按照上述制备方案实施制备，得到化合物36，ESI-MS m/z：601.1[M+H]+。
实施例37
本发明化合物37按照上述制备方案实施制备，得到化合物37，ESI-MS m/z：432.4[M+H]+。
实施例38
本发明化合物38按照上述制备方案实施制备，得到化合物38，ESI-MS m/z：433.3[M+H]+。
实施例39
本发明化合物39按照上述制备方案实施制备，得到化合物39，ESI-MS m/z：450.4[M+H]+。
实施例40
本发明化合物40按照上述制备方案实施制备，得到化合物40，ESI-MS m/z：452.1[M+H]+。
实施例41
本发明化合物41按照上述制备方案实施制备，得到化合物41，ESI-MS m/z：453.2[M+H]+。
实施例42
本发明化合物42按照上述制备方案实施制备，得到化合物42，ESI-MS m/z：470.3[M+H]+。
实施例43
本发明化合物43按照上述制备方案实施制备，得到化合物43，ESI-MS m/z：534.4[M+H]+。
实施例44
本发明化合物44按照上述制备方案实施制备，得到化合物44，ESI-MS m/z：535.0[M+H]+。
实施例45
本发明化合物45按照上述制备方案实施制备，得到化合物45，ESI-MS m/z：552.4[M+H]+。
实施例46
本发明化合物46按照上述制备方案实施制备，得到化合物46，ESI-MS m/z：555.1[M+H]+。
实施例47
本发明化合物47按照上述制备方案实施制备，得到化合物47，ESI-MS m/z：556.2[M+H]+。
实施例48
本发明化合物48按照上述制备方案实施制备，得到化合物48，ESI-MS m/z：573.1[M+H]+。
生物测试
一、LDL摄取率测试实验：
LDL摄取率细胞模型
肝细胞表面表达LDL受体，具有摄取LDL的能力。在培养基中添加荧光物质Dil标记的LDL(Dil-LDL)，在荧光显微镜下可观察到HepG2肝癌细胞将Dil-LDL摄取到细胞内。药物可使肝细胞表面LDL受体的量增多从而增强肝细胞对LDL的摄取能力，因此可用在显微镜下观察到的荧光强度评价样品对肝细胞摄取LDL能力的影响。
常规培养HepG2细胞(ATCC)，按每孔2.5×104个细胞的密度接种至96孔板，37℃，5％CO2培养过夜。次日，弃上清，加入样品和阳性药处理20小时。弃上清，每孔加入含2μg/ml荧光性的Dil-LDL(Invitrogen)的新鲜培养基，在37℃，5％CO2条件下继续孵育4小时。弃上清，用PBS洗涤细胞2次，换新鲜培养基，在荧光显微镜(Leica DM IL LED Microsystems)下观察每孔细胞的荧光强度。以不加样品及Dil-LDL处理的正常细胞作为阴性对照。用在显微镜下观察到的荧光强度评价样品对肝细胞摄取LDL能力的影响，并加以分级，便于比较。分级方法如下：
－表示较正常细胞对照而言，无增加的荧光强度；
+表示较正常细胞对照而言，略微增加的荧光强度；
++表示较正常细胞对照而言，中等增加的荧光强度；
+++表示较正常细胞对照而言，强烈增加的荧光强度。
数据表明，本发明化合物能够显著地增强肝细胞对LDL的摄取能力。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氧原子和硫原子；
R1选自以下基团：
R2选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R3选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R4选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R5选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(II)化合物
其中，R1选自以下基团：
R2选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R3选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R4选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R5选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基。。
3.如权利要求2所述的式(II)化合物，其特征在于，
R1为以下基团：
R2选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R4选自氢，C1-6烷基；
R5选自氢和以下的基团：
4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(III)化合物
其中，R1选自以下基团：
R2选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R3选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R4选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；
R5选自氢，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基。。
5.如权利要求4所述的式(III)化合物，其特征在于，
R1为以下基团：
R2选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R4选自氢，C1-6烷基；
R5选自氢和以下的基团：
6.如权利要求4所述的式(III)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(IV)化合物，
R2选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基；
R4选自氢，C1-6烷基；
R5选自氢和以下的基团：
7.如权利要求1至6所述的式(I)，(II)，(III)，(IV)，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其选自下述化合物：
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任意一项的化合物和药学上可以接受的载体。
9.如权利要求1至7中任一项所述化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，作为治疗高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，肝脂肪变性，代谢综合征，糖尿病并发症，动脉粥样硬化，中风，血管性痴呆，慢性肾病，冠心病，冠状动脉疾病，视网膜病变，炎症，血栓生成，外周血管疾病或病况。
10.如权利要求9所述，治疗的各种疾病包括：高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，动脉粥样硬化，肝脂肪变性，代谢综合征，糖尿病并发症。
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