JP6556621B2 - テトラヒドロ−イソフムロン誘導体、作成および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年7月9日に出願された米国特許仮出願第61/669,441号に対する優先権を主張するものであり、その開示内容が参照によりその全体において本願に組み込まれる。
表1: THIAA誘導体:
システトラヒドロイソコフムロン(38mg)をクロロホルム(1mL)に溶解し、ピリジン(75μL、11当量)、直後に無水酢酸(120μL、9当量)を加えた。混合物を室温で一晩維持し、MeOH(1mL)でクエンチし、室温で一晩放置した。次いで反応混合物を蒸発させ、残渣をtBuOMeに溶解し、1規定のHCl(2回)および塩水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、油状にまで蒸発させた。粗生成物をHPLCで精製した。少量の生成物を集めて蒸発させ、無色の油として純粋な生成物を得た(11.6mg、収率約21%)。分子量505.5[M−H]−、UVmax(MeOH水溶液、50mM酢酸アンモニウム緩衝液、pH=9.5)259nm。
システトラヒドロイソフムロン(51mg)をクロロホルム(1mL)に溶解し、ピリジン(60μL、5.3当量)、直後にジメチルプロピオン酸クロリド(60μL、3.1当量)を加えた。混合物を室温で3時間維持し、MeOH(1mL)でクエンチし、一晩おいた。次いで反応混合物を蒸発させ、残渣をtBuOMeに溶解し、1規定のHCl(2回)および塩水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ58mgの油を得た。粗生成物をHPLCで精製した。少量の生成物を集めて蒸発させ、無色の油として純粋な生成物を得た(22.0mg、収率約34%)。分子量463.7[M−H]−、UVmax(MeOH水溶液、50mM酢酸アンモニウム緩衝液、pH=9.5)259nm。
システトラヒドロイソフムロン(51.5mg)をクロロホルム(1mL)に溶解し、ピリジン(60μL、5.3当量)、直後に塩化ピバロイル(60μL、3.5当量)を加えた。混合物を室温で90分維持し、MeOH(1mL)でクエンチし、室温で一晩放置した。次いで反応混合物を蒸発させ、残渣をtBuOMeに溶解し、1規定のHCl(2回)および塩水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ58mgの油を得た。粗生成物をHPLCで精製した。少量の生成物を集めて蒸発させ、無色の油として純粋な生成物を得た(23.0mg、収率約36%)。分子量449.5[M−H]−、UVmax(MeOH水溶液、50mM酢酸アンモニウム緩衝液、pH=9.5)259nm。
システトラヒドロイソフムロン(60.4mg)をクロロホルム(1mL)に溶解し、ピリジン(50μL、3.7当量)、直後にクロロギ酸ブチニル(55μL、2.9当量)を加えた。混合物を室温で3時間維持し、MeOH(1mL)でクエンチし、室温で1時間放置した。次いで反応混合物を蒸発させ、粗生成物をHPLCで精製した。少量の生成物を集めて蒸発させ、無色の油として純粋な生成物を得た(29.7mg、収率約39%)。分子量461[M−H]−、UVmax(MeOH水溶液、50mM酢酸アンモニウム緩衝液、pH=9.5)259nm。
システトラヒドロイソコフムロン(55.2mg)をクロロホルム(1mL)に溶解し、ピリジン(50μL、4.0当量)、直後にクロロギ酸ブチニル(60μL、2.9当量)を加えた。混合物を室温で1時間維持し、MeOH(1mL)でクエンチし、室温で1時間放置した。次いで反応混合物を蒸発させ、粗生成物をHPLCで精製した。少量の生成物を集めて蒸発させ、無色の油として純粋な生成物を得た(10.3mg、収率約15%)。分子量451[M−H]−、UVmax(MeOH水溶液、50mM酢酸アンモニウム緩衝液、pH=9.5)259nm
システトラヒドロイソコフムロン(55.1mg)をクロロホルム(1mL)に溶解し、ピリジン(60μL、4.8当量)、直後にジメチルプロピオン酸クロリド(60μL、2.8当量)を加えた。混合物を室温で1時間維持し、MeOH(1mL)でクエンチし、室温で一晩放置した。次いで反応混合物を油状にまで蒸発させ、粗生成物をHPLCで精製した。少量の生成物を集めて蒸発させ、無色の油として純粋な生成物を得た(30.5mg、収率約43%)。分子量449.4[M−H]−、UVmax(MeOH水溶液、50mM酢酸アンモニウム緩衝液、pH=9.5)258nm、1HNMR(600MHz、メタノール−d4) δ ppm 0.82〜0.90(dd、12H) 1.05(s、3H) 1.10(s、9H) 1.12(s、3H) 1.26〜1.44(m、5H) 1.44〜1.50(m、4H) 2.57(dt、J=18.41、7.33Hz、1H) 2.82(dt、J=7.50,18.08Hz、1H) 3.54(t、J=6.62Hz、1H)。
システトラヒドロイソコフムロン(56.2mg)をクロロホルム(1mL)に溶解し、ピリジン(60μL、4.7当量)、直後に塩化ベンゾイル(30μL、1.6当量)を加えた。混合物を室温で1時間維持し、MeOH(1mL)でクエンチし、室温で一晩放置した。次いで反応混合物を油状にまで蒸発させ、粗生成物をHPLCで精製した。少量の生成物を集めて蒸発させ、無色の油として純粋な生成物を得た(14.9mg、収率約20%)。分子量455.4[M−H]−、UVmax(MeOH水溶液、50mM酢酸アンモニウム緩衝液、pH=9.5)234nm、1HNMR(600MHz、メタノール−d4) δ ppm 0.62(dd、J=9.26、6.62Hz、6H) 0.74〜0.78(m、6H) 1.02(d、J=7.06Hz、3H) 1.08〜1.12(m、3H) 1.13〜1.30(m、3H) 1.30〜1.42(m、3H) 1.43〜1.58(m、2H) 2.47〜2.56(m、1H) 2.79(ddd、J=18.08、8.16、6.39Hz、1H) 3.43(dt、J=13.67、6.84Hz、1H) 3.64(t、J=6.17Hz、1H) 7.46〜7.55(m、2H) 7.62〜7.68(m、1H) 8.01〜8.11(m、2H)。
システトラヒドロイソフムロン(52mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、イブプロフェンクロリド(69mg、2.2当量)、直後にピリジン(60μL、5当量)を加えた。混合物を室温で3時間維持し、MeOH(1mL)でクエンチし、一晩放置した。次いで反応混合物を蒸発させ、残渣をtBuOMeに溶解し、1規定のHCl(2回)および塩水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、124mgの油を得た。この粗生成物をヘキサン/DMF中のCCCの下降モード(descending mode)で精製し、少量の生成物を集めて蒸発させ、無色の油として純粋な生成物を得た(30mg、収率約38%)。分子量553.4[M−H]−。
システトラヒドロイソフムロンカリウム塩(96.8mg)をメタノール(3mL)およびO−Me−ヒドロキシルアミンに溶解した。HCl(50.5mg、2.3当量)の後にNaOH(280μLの1M水溶液、1.06当量)を加えた。混合物を室温で16時間維持し、メタノールを蒸発させ、残差を水とおよびtBuOMeに分割した。有機相を1規定のHCl(2回)および塩水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ白色個体を得た(107.2mg、収率約96%)。分子量423.5[M−H]−、UVmax(MeOH水溶液、50mM酢酸アンモニウム緩衝液、pH=9.5)271nm。
シスヘキサヒドロイソフムロン(23.0mg)をメタノール(2mL)およびO−Me−ヒドロキシルアミンに溶解した。HCl(11mg、2.1当量)の後にNaOH(80μLの1M水溶液、1.3当量)を加えた。混合物を室温で2時間維持し、メタノールを蒸発させ、残差を水とおよびtBuOMeに分割した。有機相を1規定のHCl(2回)および塩水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ白色個体を得た(21.2mg、収率約85%)。分子量396.1[M−H]−、UVmax(MeOH水溶液、50mM酢酸アンモニウム緩衝液、pH=9.5)269nm。
1日あたり1.2gのTHIAAを投与した被験者の尿(750mL、24時間回収量の1/2)を50mLの1規定HClで酸性化し、ジクロロメタン(100mL)と混合し、沈殿物をろ過により除去した。残差を分割し、水相をさらに2回100mLのジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン抽出物をセライトでろ過し、ろ液を塩水(1回100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、168mgの黄色油を得た。油をセミ分取HPLCで精製し(100mM酢酸アンモニウム pH9.5、40%MeOH、4.6x250のGeminiNXカラム)、白色個体を得た。分子量395.4[M−H]−、UVmax(MeOH水溶液、50mM酢酸アンモニウム緩衝液、pH9.5) 255nm。1HNMR(500MHz、メタノール−d4) δ ppm 0.86〜0.94(m、4H) 0.94〜1.04(m、6H) 1.09〜1.15(m、1H) 1.15〜1.23(m、3H) 1.24〜1.36(m、3H) 1.48〜1.60(m、1H) 1.60〜1.78(m、3H) 1.80〜1.92(m、1H) 2.08〜2.21(m、1H) 2.43(dq、J=14.12、7.21Hz、1H) 2.68〜2.81(m、2H) 2.81〜2.90(m、2H) 3.08(t、J=6.51Hz、1H)。
マグネシウムオキシド(11mg、1.1当量)をシスイソフムロン(95.0mg)のメタノール溶液に加え、簡単に混合し、塩を形成させた。二酸化セレン(76mg、2.9当量)を次いで加え、反応混合物を65℃で80分間加熱し、その時点で反応は完了していた。反応混合物をセライトでろ過し。ろ液を蒸発させた。残った油分をHEMW=1111(ヘキサン−酢酸エチル−メタノール−水を体積比で1:1:1:1)中での単純な分割によって精製し、水相中に生成物、ならびに有機相に残留開始物質および不純物とした。水相を蒸発させ、白色個体を得た。分子量377.1[M−H]−、UVmax(MeOH水溶液、50mM酢酸アンモニウム緩衝液、pH=9.5)245nm。1HNMR(500MHz、メタノール−d4) δ ppm 0.98(m、6H) 1.35(s、6H) 1.62(s、3H) 1.66(s、3H) 2.15(m、1H) 2.35〜2.57(m、2H) 2.66〜2.84(m、2H) 3.19(t、J=5.7、1H) 3.89(s、1H) 5.14(t、J=6.7Hz、1H) 6.89(d、J=15.6Hz、1H) 7.05(d、J=15.6Hz、1H)。
トランスイソ−a−酸を、β−シクロデキストリン錯体形成(Khatib 2010)によって45gのホップ異性化樹脂抽出物から除去した。シスイソフムロンを単離するために、シス体をさらにCCC(Dahlberg 2012)によって精製した。接触水素化によってシスイソフムロンを還元し、CCC(Dahlberg 2010)によって均一性が95%以上になるまで再精製した。
各1当量の(+)−KDT100(77.0mg)および(−)−シンコニジン(51.9mg、1.00当量)をiPr−OH(200μL)中で混合し、簡単に加熱し溶液を形成した。tBuOMe(200μL)を加えた溶液を室温でそのままおいて結晶化させた。3日後、この溶液内で結晶のin situ形成が観察された。X線解析に適切な結晶を1つずつ特定し、慎重に除去し、X線回折解析用に取り付け、提出した。
微分pH抽出により、市販のホップのCO2抽出物からアルファ酸を単離した。450mmの被覆されたボロシリケートガラス浸漬型ウェルに約17メートル、内径2.7mmのFEPチューブを巻きつけ、450W中圧水銀浸漬型ランプを用いて流量光反応器を制作した。単離したアルファ酸(2.1g)を100mLのメタノールに溶解し、5mL/分で2時間、反応が完了するまで廃液を再生利用しながら、流量反応器に通した。得られたトランスイソ−アルファ酸の遊離酸混合物を接触水素化によって還元し、CCCによって精製し、均一性が95%以上のトランステトラヒドロイソフムロン(Dahlberg 2010)を得た。
(−)−KDT700(54.3mg)をシンコニン(43.0mg、1当量)とMeOH中で混合し、得られた溶液を蒸発させた。得られた固形の塩をヘキサンに分散させ、完全に溶解するまでクロロホルムを加えた。溶液を開放しておき、数日かけて溶媒がゆっくり蒸発できるようにし、その際結晶が形成された。X線解析に適切な結晶を1つずつ特定し、慎重に除去し、X線回折解析用に取り付け、提出した。残りの結晶は、ろ過し、高真空下で乾燥させ、元素分析用に提出した。
トランスイソ−a−酸を、β−シクロデキストリン錯体形成(Khatib 2010)によって45gのホップ異性化樹脂抽出物から除去した。シスイソアドフムロンを単離するために、シス体をさらにCCC(Dahlberg 2012)によって精製し、接触水素化によってシスイソアドフムロンを還元し、CCC(Dahlberg 2010)によって均一性が95%以上になるまで再精製した。
4mLの琥珀色のバイアルで、各1当量の(+)−KDT400(50.0mg)および(−)−シンコニジン(39.9mg、0.99当量)をiPr−OH(200μL)中で混合し、60〜70℃に簡単に加熱し溶液を形成した。エーテル(200μL)を加えた溶液を室温でそのままおいて結晶化させた。溶液を隔膜の下で密封し、次いで16ゲージの針で穴をあけて溶媒が徐々に蒸発できるようにした。3日後、この溶液内で結晶のin situ形成が観察された。X線解析に適切な結晶を1つずつ特定し、慎重に除去し、X線回折解析用に取り付け、提出した。
各1当量の(+)−KDT500(99.4mg)および(−)−シンコニジン(80.0mg、0.99当量)をiPr−OH(100μL)中で混合し、簡単に加熱し溶液を形成した。tBuOMe(500μL)を加えた溶液を室温でそのままおいて結晶化させた。3日後、この溶液内で結晶のin situ形成が観察された。X線解析に適切な結晶を1つずつ特定し、慎重に除去し、X線回折解析用に取り付け、提出した。
微分pH抽出により、市販のホップのCO2抽出物から(−)フムロンを単離し、次いで得られたアルファ酸をCCC精製し、95%均一であった。融点66℃(66℃(Ting 1996))、旋光度−197.7、c=1.0、MeOH(−212(Ting 1996))。1,2−ジアミンシクロヘキサン塩の分析結果は、C 68.05、H 9.56、N、5.77であった。C27H44N2O5は、C、68.05、H、9.30、N、5.88である。融点144℃。
実施例1〜19で合成されたTHIAA誘導体をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、−20℃で保管した。LPSは、Sigma Chemicals社(ミズーリ州セントルイス)から購入した。
PPARαおよびPPARγ活性に対するTHIAA誘導体の機能的効果は、PPARレポートアッセイ(INDIGO Biosciences社、ペンシルベニア州)を用いて評価した。このアッセイは、PPARαまたはPPARγの構成的高レベル発現を提供するために設計された非ヒト哺乳類細胞を使用し、妥当なPPARに特有のルシファラーゼレポート遺伝子を含む。アゴニスト結合による活性化に続き、PPARは、ルシファラーゼレポート遺伝子の発現を誘導する。したがってルシファラーゼ活性は、アゴニスト処理細胞においてPPAR活性測定の代替物となる。
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Claims (10)
- (1S,5R)−2−ヒドロキシ−3−(3−メチルブタノイル)−5−(3−メチルブチル)−1−(4−メチルペンタノイル)−4−オキソシクロペント−2−エン−1−イル 3,3−ジメチルブタノアート (KDT0034)、および
3−ブチン−1−イル (1S,5R)−2−ヒドロキシ−3−(3−メチルブタノイル)−5−(3−メチルブチル)−1−(4−メチルペンタノイル)−4−オキソシクロペント−2−エン−1−イル カルボナート(KDT0035)、
からなるグループから選択されるテトラヒドロ−イソ−アルファ酸(THIAA)誘導体。 - THIAA誘導体を含む、PPARαとPPARγ活性を両方とも高めるための組成物であって、
前記THIAA誘導体は、(1S,5R)−2−ヒドロキシ−3−(3−メチルブタノイル)−5−(3−メチルブチル)−1−(4−メチルペンタノイル)−4−オキソシクロペント−2−エン−1−イル 3,3−ジメチルブタノアート(KDT0034)、または3−ブチン−1−イル (1S,5R)−2−ヒドロキシ−3−(3−メチルブタノイル)−5−(3−メチルブチル)−1−(4−メチルペンタノイル)−4−オキソシクロペント−2−エン−1−イル カルボナート(KDT0035)から選択される、組成物。 - 炎症を抑制する必要のある対象において炎症を抑制するための組成物であって、治療上有効な量の請求項1に記載のTHIAA誘導体を含む、組成物。
- 炎症を抑制する必要のある対象において炎症を抑制するための組成物であって、治療上有効な量の請求項2に記載の組成物を含む、組成物。
- その必要のある対象において糖尿病を治療するための組成物であって、治療上有効な量の請求項1に記載のTHIAA誘導体を含む、組成物。
- その必要のある対象において糖尿病を治療するための組成物であって、治療上有効な量の請求項2に記載の組成物を含む、組成物。
- PPARγ活性を高める必要のある対象においてPPARγ活性を高めるための組成物であって、治療上有効な量の請求項1に記載のTHIAA誘導体を含む、組成物。
- PPARγ活性を高める必要のある対象においてPPARγ活性を高めるための組成物であって、治療上有効な量の請求項2に記載の組成物を含む、組成物。
- PPARγ調節反応性の状態を治療する必要のある対象においてPPARγ調節反応性の状態を治療するための組成物であって、治療上有効な量の請求項1に記載のTHIAA誘導体を含む、組成物。
- PPARγ調節反応性の状態を治療する必要のある対象においてPPARγ調節反応性の状態を治療するための組成物であって、治療上有効な量の請求項2に記載の組成物を含む、組成物。
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