CN104822647B - 四氢异葎草酮的衍生物，制造和使用方法 - Google Patents

四氢异葎草酮的衍生物，制造和使用方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供了新的四氢异葎草酮(THIAA)衍生物和其基本对映异构体纯的组合物及其药物制剂。本申请还提供了使用所公开的化合物和组合物来激活PPARγ、抑制炎症、治疗与炎症相关的病症和对PPARγ调整有响应的病症如糖尿病的方法。

Description

四氢异葎草酮的衍生物，制造和使用方法
优先权声明
本申请要求2012年7月9日提交的美国临时申请61/669,441。该临时申请的公开内容通过援引以全文加入本文。
背景技术
啤酒花(Humulus lupulus L.)是一种被用作药用已有几个世纪之久的植物，目前它被用于酿造业。啤酒花包含α酸(葎草酮)和β酸(蛇麻酮)。α酸/葎草酮具有一般结构：
α酸的三种主要类型为，葎草酮(R＝CH2CH(CH3)2)、类葎草酮(R＝CH(CH3)2)和伴葎草酮(R＝CH(CH3)CH2CH3)。在啤酒花中还有两种不常见的α酸，前葎草酮和后葎草酮。α酸可以通过热诱导的α酸异构化转化成顺式或反式异-α酸/异葎草酮，而这些异α酸通过氢化反过来可以转化成还原的顺式或反式异α酸。还原的异α酸的三种主要类型是二氢(也称为ρ-)，四氢和六氢异α酸(分别为RIAA、THIAA和HIAA)。
从啤酒花得到的一些化合物已被发现具有抗炎活性(Hall 2008；Desai2009；Tripp 2009；Konda 2010)。THIAA萃取物已被证明能够抑制炎症(Desai 2009)，在胶原诱导关节炎的小鼠模型中减轻关节炎症状(Konda2010)，并在高脂肪饮食诱导的代谢内毒素血症模型中改善葡萄糖稳态(Everard 2012)。”在每种情况下，THIAA化合物都包含了1，3-取代的环戊二酮模序。
从α酸(其天然具有(-)旋光性)开始，持续到异构化的α酸，最初尝试鉴定α酸及其衍生物的立体化学构型是不正确的。α酸最初被认为是6R结构，但目前所知是6S结构。美国专利公开号2012/0108671中确定了其正确的立体化学结构，该文献基于X射线晶体学数据公开了THIAA顺式3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(“KDT500”，也被称为顺式四氢异葎草酮)的立体化学构型。KDT500有两种对映异构体：(+)-(4S，5R)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(“(+)-KDT500”)和(-)-(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(“(-)-KDT500”)。(+)-KDT500和(-)-KDT500的结构分别列于式II和式III。
美国专利公开号2012/0108671描述了KDT500及其钾盐KDT501的纯化和表征。在啤酒花处理过程中获得了主要含有顺式非对映异构体的浓缩THIAA萃取物并通过逆流色谱(CCC)将其纯化，将分离的(+)-KDT500通过与1当量的钾盐(如，KOH)反应，转化成(+)-KDT501。
(+)-KDT501被发现既有抗炎也有抗糖尿病的效果。
发明内容
本文在某些实施方案中提供的是新的THIAA衍生物和含有这些衍生物的对映异构体纯组合物及药物组合物。在某些实施方案中，本文提供的THIAA衍生物选自KDT100、KDT700、KDT0005、KDT0017、KDT0020、KDT0024、KDT0033、KDT0034、KDT0035、KDT0036、KDT0037、KDT0038、KDT0039、KDT0040、KDT0001/2、KDT0041、KDT0042和KDT0043或它们的盐或结晶。在某些实施方案中，本文所公开的THIAA衍生物的盐可以是无机盐或有机盐，包含但不仅限于钾、铝、钙、铜、胍、铁、锂、镁、钠、锌、辛可尼丁、辛可宁和二乙醇胺盐。
本文在某些实施方案中提供的是新的THIAA衍生物合成方法。在某些实施方案中，这些合成方法利用本文所阐述的一个或多个酰化、烯胺化、肟化和还原反应。
本文在某些实施方案中提供的是选择性活化或与PPARα结合活化PPARγ的方法，以及使用本文所提供的一种或多种THIAA衍生物或其组合物来在体内或体外降低一种或多种炎性标志物水平的方法。在某些实施方案中，该组合物是一种包含THIAA衍生物和一种或多种药学可接受载体的基本对映异构体纯的药物组合物。在某些实施方案中，该方法用于在有需要的对象中治疗与PPARγ活性下降相关的病症。
本文在某些实施方案中提供的是抑制炎症、治疗与炎症相关的病症、选择性活化或与PPARα结合活化PPARγ、治疗对PPARγ调整有响应的病症或在有需要的对象中通过向对象施用本文所提供的治疗有效剂量的一种或多种THIAA衍生物或其组合物降低一种或多种炎性标记物水平的方法。这些实施方案中的某些中，该衍生物是通过本文提供的基本对映异构体纯的药学组合物施用的。在某些实施方案中，对PPARγ调整有响应的病症是II型糖尿病、肥胖症、高胰岛素血症、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性病症或增生性疾病。同样的，在某些实施方案中与炎症相关的病症为糖尿病。
具体实施方式
以下本发明的描述仅为了阐明本发明的各种实施方式。因此，讨论的具体修改不应被解释为对本发明范围的限制。在不脱离本发明范围的情况下可进行各种等效、变化和修改对本领域技术人员来说是显而易见的，并且应当理解这种等效的实施方式包括在本发明中。
正如本文中公开的，一组新的THIAA衍生物已被合成和分析其治疗炎症和糖尿病的能力。这些衍生物总结于表1中。本文在某些实施方案中提供的是THIAA衍生物及其盐和结晶，包括盐的结晶。同时本文提供的是含有这些衍生物及其盐和结晶的组合物，包括基本对映异构体纯的组合物。
表1：THIAA衍生物
本文公开的THIAA衍生物通过酰化、烯胺化、肟化和还原反应修饰顺式THIAA来合成。顺式THIAA具有如下列式IV的结构：
本文在某些实施方案中提供的是一种酰化反应，用于生成具有下列式V(酯)和式VI(碳酸酯)的一般结构的THIAA衍生物和通过该反应合成的化合物。
本文所提供的酰化反应包括将THIAA母体化合物(具有各种R1基团的叔醇)与酰氯或酸酐反应得到酯(R2)，或与烷基氯甲酸酯反应得到碳酸酯(R3)。该反应允许合成具有不同R1，R2和R3基团的THIAA衍生物。在某些实施方案中，R1选自异丙基、异丁基和仲丁基。在某些实施方案中，R2选自任何烷基或芳基，包括取代的或支链的烷基和芳基。在某些实施方案中，R3选自除叔烷基以外的任何烷基。
如下列实施例1-8，化合物KDT0033、KDT0034、KDT0035、KDT0036、KDT0037、KDT0041、KDT0042和KDT0043是通过本文提供的酰化反应合成的。将四氢异葎草酮(正-或类-)溶解在适当的溶剂(二氯甲烷或氯仿)中，随后加入过量的吡啶(5当量)，然后加入过量的酰氯或酸酐(3当量)。该反应保持室温，并通过HPLC监测。当原料耗尽(通常对氯化物为30-60分钟，对酸酐为12-24小时)，加入甲醇以淬灭过量的酰氯并从烯醇化三酮中除去可能存在的第二酰基。至少一个小时后，将反应混合物蒸发，并将残留物溶解于tBuOMe中，分别用1N HCl(2x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物用HPLC(碳18反相，40％乙腈，水，0.05％TFA)或逆流色谱(CCC)纯化，得到酯(KDT0033，KDT0034，KDT0036，KDT0041，KDT0042和KDT0043)。相同的过程用烷基氯甲酸酯进行得到碳酸酯(KDT0035，KDT0037)。
本文在某些实施方案中提供的是烯胺反应，用于生成具有式VII的一般结构的THIAA衍生物，和通过此反应合成的化合物。
本文提供的烯胺反应包括将THIAA母体化合物(具有各种R1基团的叔醇)与伯胺反应。该反应允许用不同的R4基团合成THIAA衍生物。在某些实施方案中，R1选自异丙基、异丁基和仲丁基。在某些实施方案中，R4选自任何烷基或芳基，包括取代的或支链的烷基和芳基。
如下列实施例9-11，化合物KDT0017、KDT0020和KDT0024是通过本文提供的烯胺反应合成的。将顺式四氢异葎草酮(正-或类-)溶解于适当的溶剂(甲醇或乙醇)，并加入过量的伯胺(5当量)。此反应保持在室温至50℃，并通过HPLC监测。当原料消耗完毕(通常1至12小时)，将溶剂蒸发。使用挥发性胺时，该产品可以不用进一步纯化而使用。使用非挥发性胺时，将粗产物溶解在tBuOMe中，分别用1N HCl(2x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。残留物用HPLC仪(碳18反相，40％乙腈，水，0.05％TFA)纯化。
本文在某些实施方案中提供的是肟化反应，用于生成具有下列式VIII和式IX的一般结构的THIAA衍生物，和用该反应合成的化合物。
本文提供的肟化反应包括将THIAA母体化合物(具有不同的R1基团的叔醇)与各种氧-烷基化羟胺反应。该反应允许用不同的R5基团合成THIAA衍生物。在某些实施方案中，R1选自异丙基、异丁基和仲丁基。在某些实施方案中，R5选自任何烷基或芳基，包括取代的或支链烷基和芳基。
如下列实施例12和13，化合物KDT001/2和KDT0005是通过本文所述的肟化反应合成的。将四氢异葎草酮(正-或类-)溶解于适当的溶剂(甲醇或乙醇)中，加入稍过量的氧-烷基化羟胺盐酸盐溶液，随后加入1当量的NaOH溶液(1M水溶液)。该反应保持室温，用HPLC跟踪。当原料消耗完毕(通常1小时)，蒸发溶剂并将残留物在水和tBuOMe之间分配。有机相用1N HCl(2x)和盐水(1x)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。必要时，残留物可以用HPLC(碳18反相，40％乙腈，水，0.05％TFA)纯化。
本文在某些实验方案提供的是氧化硒反应，用来生成THIAA衍生物，和通过该反应合成的化合物。本文提供的氧化硒反应包括用THIAA母体化合物与二氧化硒反应。
如下列实施例15，化合物KDT0040是通过本文提供的氧化硒化反应合成的。将溶解于甲醇的顺式四氢异葎草酮转化成一种镁盐，然后加入二氧化硒并加热。反应完全后，将混合物过滤并将滤液蒸发，之后残余的油状物通过简单分配纯化。将水相蒸发得到最终产物。
如下列实施例25和26，对上文所述的THIAA衍生物评价其对炎症和PPARγ的活性的作用，某些衍生物中被发现展示出抗炎和抗糖尿病特性。如实施例25中所示，某些衍生物被发现能抑制多种炎性介质的产生，包括PGE2、NO、MMP-9、IL-1β、MCP-1、RANTES和MIP-1α。基于这些结果，本文提供了可用于抑制炎症、减少炎性标记物水平及治疗与炎性相关的病症如糖尿病的方法。如实施例26中所示，某些衍生物被发现能增加PPARγ的活性，一些化合物可以选择性增加PPARγ活性，而另一些也呈现增加PPARγ活性的能力。基于以上结果，本文提供了选择性提高或与PPARα结合提高PPARγ活性的方法，以及治疗对PPARγ调整有响应的病症如II型糖尿病、肥胖症、高胰岛素血症、代谢综合症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性疾病或增生性疾病的方法。
本文所用的术语“盐”可指任何药学上可接受的盐，包括例如无机碱盐，如钾、铝、钙、铜、胍、铁、锂、镁、钠和锌盐，和有机盐，如辛可尼定、辛可宁和二乙醇胺盐。其他药学可接受的盐的例子和与本发明一致的制备方法可以在如Berge J Pharm Sci 66：1(1977)中找到。
本文在某些实施方案中提供的是包括本文所述的一种或多种THIAA衍生物的组合物。在某些实施方案中，组合物是基本对映异构体纯的。本文中使用的术语“基本对映异构体纯的”是指在该种组合物中，90％或以上的成分为第一对映异构体形式，而10％或以下的化合物为第二对映异构体形式的一种组合物。在某些实施方案中，化合物的“第一对映异构体形式”包括该对映异构体形式的盐及结晶。在某些实施方案中，基本对映异构体组合物可能含有91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.95％或99.99％甚至更高含量的第一对映异构体形式化合物。
本文在某些实施方案中提供的是包括一种或多种本文所述的THIAA衍生物和一种或多种药学可接受载体的药物组合物。在某些实施方案中，该药物组合物是基本对映异构体纯的。这里使用的“药学可接受载体”是指参与携带或输送目标化合物从一组织、器官或身体部分到另一组织、器官或身体部分的一种药学上可接受的材料、组合物或载体。这种载体可能包括，例如：一种液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂、密封材料、稳定剂或它们的一些组合。载体的每种成分必须是“药学可接受的”，因为它必须与组合物中的其它成分相容，并且必须适合于它可能接触的任何组织、器官或身体部分，也就是说它必须不携带任何毒性、刺激性、过敏反应、致免疫性或其他任何超过其疗效的并发症的风险。
用于本文所述组合物的药学可接受载体的实施例包括但不仅限于(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖或甘露醇；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，例如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)崩解剂如琼脂或碳酸钙；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)醇类，如乙醇和丙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)石蜡；(22)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇或十二烷基硫酸钠；(23)着色剂；(24)助流剂，如胶体二氧化硅、滑石和淀粉或三元磷酸钙；和(24)其他用在药物组合物中的非毒性相容物质，例如丙酮。在一个实施方案中，本文所述药学可接受载体是一种含水载体，例如，缓冲盐水等。在其他实施方案中，药学可接受载体是极性溶剂，例如，丙酮和乙醇。
本文所提供的药物组合物可能进一步包含一种或多种根据需要的药学可接受的辅助物质以接近生理条件。例如，组合物可包含一种或多种pH调节剂、缓冲剂或毒性调节剂，包括如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
本文所提供的药物组合物可配制成适当的剂型，包括如胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂、作为溶液或含水或不含水液体中的悬浮液、作为水包油或油包水的液体乳剂、作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口水等，均含有预定量的THIAA衍生物作为活性成分。在某些实施方案中，组合物可以配成延时释放的输送载体，例如一种定时释放的胶囊。此处的“定时释放载体”是指在一段时间之后释放活性剂而不是在给药后立即释放活性剂的输送载体。在其他实施方案中，组合物可以配制成立即释放的输送载体。
片剂可以通过压缩或模制制成，可选地与一种或多种辅助成分制成。压缩片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将粉状THIAA衍生物的基本对映异构体纯的混合物塑模制成或进一步用惰性液体稀释剂湿润。片剂和其它固体剂型，如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以可选地进行印痕、包衣和装壳，如肠溶包衣和制药领域公知的其他包衣。它们也可以配制成使用例如，用于提供所需的释放曲线的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球，以提供THIAA衍生物的缓慢释放或控制释放。它们能够被灭菌，通过例如细菌截留滤器过滤，或通过在使用之前掺入可溶于无菌水中的无菌固体成分的灭菌剂，或其它无菌注射培养基。这些组合物也可以可选地包括镇静剂，并可以是一种组合物，该组合物仅仅或优先在胃肠道的某个部分任选地以延迟方式释放THIAA衍生物。可用的包埋组合物的例子包括高分子物质和蜡。该THIAA衍生物也可以是微囊形式，如果适当的话，伴有一种或多种上述赋形剂。
本文所述的组合物中的THIAA浓度可以改变。浓度可根据流体的体积、粘度、体重等，根据所选的特定给药模式和生物系统的需要来选择。在某些实施方案中，本文所述的某种组合物的THIAA衍生物的浓度可以是从约0.0001％至100％、从约0.001％至约50％、从约0.01％至约30％、从约0.1％至约20％或从约1％至约10％重量/体积。
在某些实施方案中，本文所提供的合成方法合成一种THIAA衍生物的单一对映异构体。在其他实施方案中，合成方法产生的是THIAA衍生物的不同对映异构体形式的混合物。在这些实施方案中，可以进行一步或多步随后的分离和/纯化步骤用于分离单一对映异构体或产生本文所述的基本对映异构体纯的组合物。
在本文提供的方法的某些实施方案中，对象是哺乳动物，在这些实施方案中的某些中，对象是人。“有需要的对象”是指被诊断患有与炎症相关的病症或对PPARγ调整有响应病症的对象、表现出或已显示出与炎症相关的病症或对PPARγ调整有响应病症的一种或多种症状的对象、或者基于一种或多种遗传或环境因素而被认为有发展成与炎症相关的病症或对PPARγ调整有响应病症的风险的对象。
本文所用到的关于病症的术语“治疗”(treat)、“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)是指预防该病症、减缓该病症的发生或发展速率、降低发展该病症的风险、预防或延缓与该病症的症状的发展、减少或结束与该病症相关的症状、产生该病症的完全或部分消退或上述情况的某些组合。
本文所使用的THIAA衍生物或药学组合物的“治疗有效剂量”是在对象中产生预期治疗效果的组合物的量。精确的治疗有效剂量是所述化合物或组合物在给定对象中治疗效果获得最大成效的量。该剂量根据多种因素而变化，包括但不限于：治疗化合物的特性(包括，例如，活性、药代动力学、药效学和生物利用度)、对象的生理状况(包括，例如，年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的敏感度和用药类型)、药学可接受载体或组合物中载体的性质、以及给药途径。临床和药理学领域领域技术人员将能通过常规实验来确定治疗有效剂量，即通过监测对象对化合物给药的反应并由此来调整剂量。更多的指导参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy第21版，Univ.of Sciencesin Philadelphia(USIP)，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA，2005，其整个公开通过援引并入本文中。
在某些实施方案中，本文所述的一种化合物或组合物可以每天一次或多次给药。在其他实施方案中，所述化合物或组合物可以每天给药少于一次。例如，该化合物或组合物可以每周一次、每月一次或几个月一次来给药。本文所述的化合物或组合物的给药可以在预先确定的具体治疗周期中进行，或者可以无限期地给药或直至达到特定的治疗基准。在某些实施方案中，给药频率可以在治疗的过程中改变。例如，当特定的治疗基准达到时对象在治疗过程中可以减少接受给药的频率。
本文所公开的化合物和组合物可通过领域内公知的任意中给药途径递送至对象，包括但不仅限于经口、喷雾、经肠、经鼻、经眼、肠胃外或透皮(例如，局部乳膏或软膏、贴剂)。“肠胃外”是指一种通常与注射相关的给药途径，包括眶下、输液、动脉内、囊内、心内、皮内、肌肉内、腹膜内、肺内、脊柱内、胸骨内、鞘内、子宫内、静脉内、蛛网膜下、囊下、皮下、透粘膜或经气管。制备可肠胃外给药的组合物的方法是本领域技术人员已知的或显而易见的，并且在出版物例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy第21版，MackPublishing Company，Easton，Pa.(2005)中更详细地描述。该组合物还能以大丸剂、药糖剂或贴剂的形式给药。
在某些实施方案中，提供了药盒，其包括一种或多种本文提供的THIAA衍生物、药物制剂或基本对映异构体纯的组合物。在某些实施方案中，药盒提供使用说明，例如剂量或给药说明。在某些实施方案中，药盒可用于治疗与炎症相关的病症或对PPARγ调整有响应的病症。
下列实施例用来更好的阐述权利要求保护的发明，并不应当被解释为限制本发明的范围。在提到的具体材料范围内，它仅仅是为了说明的目的，而不是旨在限制本发明。本领域技术人员可以在不实施创造能力且不脱离本发明范围的情况下开发等效的装置。应当理解的是在本文所述的制备过程中会有许多仍旧保留在本发明的范围内的变化类型。将这种变化包括在本发明的范围之内是发明人的意图。
实施例
实施例1：(1S，5R)-2-羟基-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-3-(2-甲基丙酰 基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基葵酸酯(KDT0036)的合成：
将顺式四氢异类葎草酮(38mg)溶解于氯仿(1mL)中并加入吡啶(75μL，11当量)，之后立即加入乙酸酐(120μL，9当量)。该混合物在室温下静置过夜，用甲醇(1mL)淬灭，并再次在室温下静置过夜。然后把反应混合物蒸发，将残留物溶解于tBuOMe中，用1N HCl(2x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发成油状物。粗产品通过HPLC纯化。将纯化部分合并，蒸发得到无色油状的纯产品(11.6mg，产率约21％)。MS 505.5[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)259nm。
实施例2：(1S，5R)-2-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰 基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基3，3-二甲基丁酸酯(KDT0034)的合成：
将顺式四氢异葎草酮(51mg)溶解于氯仿(1mL)中并加入吡啶(60μL，5.3当量)，然后立即加入二甲基丙酰氯(60μL，3.1当量)。该混合物在室温下放置3小时，用甲醇(1mL)淬灭，然后在室温下静置过夜。然后把反应混合物蒸发，将残留物溶解于tBuOMe中，用1N HCl(2x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发得到58毫克油状物。粗产品通过HPLC纯化。将纯化部分合并，蒸发得到无色油状纯产品(22.0mg，产率约34％)。MS 463.7[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)259nm。
实施例3：(1S，5R)-2-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰 基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基2，2-二甲基丙酸酯(KDT0033)的合成：
将顺式四氢异葎草酮(51.5mg)溶解于氯仿(1mL)中，并加入吡啶(60μL，5.3当量)，随后立即加入三甲基乙酰氯(60μL，3.5当量)。该混合物在室温下放置90分钟，用甲醇(1mL)淬灭，并在室温下静置过夜。然后把反应混合物蒸发，将残留物溶解于tBuOMe中，用1N HCl(2x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发得到58毫克油状物。粗产品通过HPLC纯化。将纯化部分合并，蒸发得到无色油状纯产品(23.0mg，产率约36％)。MS 449.5[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)259nm。
实施例4：丁-3-炔-1-基(1S，5R)-2-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-1- (4-甲基戊酰基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基碳酸酯(KDT0035)的合成：
将顺式四氢异葎草酮(60.4mg)溶解于氯仿(1mL)中，并加入吡啶(50μL，3.7当量)，随后加入氯甲酸丁炔酯(55μL，2.9当量)。该混合物在室温下放置3小时，用甲醇(1mL)淬灭，并在室温下静置1小时。然后把反应混合物蒸发，粗产品通过HPLC纯化。将纯化部分合并，蒸发得到无色油状纯产品(29.7mg，产率约39％)。MS 461[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)259nm。
实施例5：(1S，5R)-2-羟基-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-3-(2-甲基丙酰 基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基2-甲基丙基碳酸酯(KDT0037)的合成：
将顺式四氢异类葎草酮(55.2mg)溶解于氯仿(1mL)中，并加入吡啶(50μL，4.0当量)，随后加入氯甲酸异丁酯(60μL，2.9当量)。该混合物在室温下放置1小时，用甲醇(1mL)淬灭，并在室温下静置1小时。然后把反应混合物蒸发，粗产品通过HPLC纯化。将纯化部分合并，蒸发得到无色油状纯产品(10.3mg，产率约15％)。MS 451[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)259nm。
实施例6：(1S，5R)-2-羟基-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-3-(2-甲基丙酰 基)-4-氢代环戊-2-烯-1-基3，3二甲基丁酸酯(KDT0041)的合成：
将顺式四氢异类葎草酮(55.1mg)溶解于氯仿(1mL)中，并加入吡啶(60μL，4.8当量)，随后立即加入二甲基丙酰氯(60μL，2.8当量)。该混合物在室温下放置1小时，用甲醇(1mL)淬灭，并在室温下静置过夜。然后把反应混合物蒸发成油状物，粗产品通过HPLC纯化。将纯化部分合并，蒸发得到无色油状纯产品(30.5mg，产率约43％)。MS 449.4[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)258nm，1H NMR(600MHz，甲醇-d4)δppm 0.82-0.90(dd，12H)1.05(s，3H)1.10(s，9H)1.12(s，3H)1.26-1.44(m，5H)1.44-1.50(m，4H)2.57(dt，J＝18.41，7.33Hz，1H)2.82(dt，J＝7.50，18.08Hz，1H)3.54(t，J＝6.62Hz，1H)。
实施例7：(1S，5R)-2-羟基-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-3-(2-甲基丙酰 基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基苯甲酸酯(KDT0041)的合成：
将顺式四氢异类葎草酮(56.2mg)溶解于氯仿(1mL)中，并加入吡啶(60μL，4.7当量)，随后立即加入苯甲酰氯(30μL，1.6当量)。该混合物在室温下放置1小时，用甲醇(1mL)淬灭，并在室温下静置过夜。把反应混合物蒸发成油状物，粗产品通过HPLC纯化。将纯化部分合并，蒸发得到无色油状纯产品(14.9mg，产率约20％)。MS 455.4[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)234nm，1H NMR(600MHz，甲醇-d4)δppm 0.62(dd，J＝9.26，6.62Hz，6H)0.74-0.78(m，6H)1.02(d，J＝7.06Hz，3H)1.08-1.12(m，3H)1.13-1.30(m，3H)1.30-1.42(m，3H)1.43-1.58(m，2H)2.47-2.56(m，1H)2.79(ddd，J＝18.08，8.16，6.39Hz，1H)3.43(dt，J＝13.67，6.84Hz，1H)3.64(t，J＝6.17Hz，1H)7.46-7.55(m，2H)7.62-7.68(m，1H)8.01-8.11(m，2H)。
实施例8：(1R，2S)-3-羟基-4-(3-甲基丁酰基-2-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰 基)-5-氧代环戊-3-烯-1-基2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸酯(KDT0043)的合成：
将顺式四氢异葎草酮(52mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并加入布洛芬氯(69mg，2.2当量)，随后立即加入吡啶(60μL，5当量)。该混合物在室温下放置3小时，用甲醇(1mL)淬灭，并放置过夜。把反应混合物蒸发，将残留物溶解于tBuOMe，用1N HCl(2x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发得到124毫克油状物。粗产品通过CCC在正己烷/DMF中以降序方式进行纯化。将纯化部分合并，蒸发得到无色油状纯产品(30mg，产率约38％)。MS 553.4[M-H]-。
另一种可选择的方法中，将顺式四氢异葎草酮(52mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并加入布洛芬氯(36mg，1.1当量)，随后立即加入吡啶(30μL，2.6当量)。该混合物在室温下放置75分钟，用水(100μL)淬灭，并搅拌1小时。然后把反应混合物蒸发，将残留物溶解于tBuOMe，用水(1x)、饱和碳酸氢钠水溶液(1x)、1N HCl(3x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发得到73.1毫克产品(产率93％)。
实施例9：(4R，5R)-4-羟基-5-(3-甲基丁基)-2-[3-甲基-1-(甲氨基)亚丁基]-4- (4-甲基戊酰基)环戊烷-1，3-二酮(KDT0020)的合成：
将顺式四氢异葎草酮(8.1mg)溶解于甲醇(100μL)并加入甲胺(50μL，33％的乙醇溶液，18当量)。该混合物在室温下放置1小时并蒸发得到白色固体(8.0mg，产率约95％)。MS378.3[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)248、303nm。
实施例10：(4R，5R)-4-羟基-2-{1-[(2-羟基乙基)氨基]-3-甲基亚丁基}-5-(3-甲 基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊烷-1，3-二酮(KDT0017)的合成：
将顺式四氢异葎草酮(48.0mg)溶解于甲醇(200μL)并加入乙醇胺(100μL，12.7当量)。该混合物在40℃下搅拌15小时，蒸发，通过HPLC纯化得到白色固体(31.3mg，产率约58％)。MS 408.5[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)247、303nm。
实施例11：(4R，5R)-2-[1-(苄氨基)-3-甲基亚丁基-4-羟基-5-(3-甲基丁基)-4- (4-甲基戊酰基)环戊烷-1，3-二酮(KDT0024)的合成：
将顺式四氢异葎草酮(25.9mg)溶解于甲醇(75μL)并加入苄胺(35μL，4.5当量)。该混合物在室温下搅拌2小时，蒸发，通过HPLC纯化得到白色固体(20.3mg，产率约63％)。MS454.5[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)247、307nm。
实施例12：合成(4R，5R)-3，4-二羟基-2-(N-甲氧基-3-甲基丁酰亚胺基)-4-(N-甲 氧基-4-甲基戊酰亚胺基)-5-(3-甲基丁基)环戊-2-烯烯-1-酮(KDT0001/2)的合成：
将顺式四氢异葎草酮钾盐(96.8mg)溶解在甲醇(3mL)中，并加入O-甲基羟胺.HCl(50.5mg，2.3当量)，随后加入NaOH(280μL的1M水溶液，1.06当量)。该混合物在室温下放置16小时，蒸发去除甲醇，将残留物在水和tBuOMe之间分配。有机相用1N HCl(2x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到白色固体(107.2mg，产率约96％)。MS 423.5[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)271nm。
实施例13：(4R，5R)-3，4-二羟基-4-(1-羟基-4-甲基戊基)2-(N-甲氧基-3-甲基丁 酰亚胺基)-5-(3-甲基丁基)环戊-2-烯-1-酮(KDT0005)的合成：
将顺式六氢异葎草酮(23.0mg)溶解于甲醇(2mL)和中，并加入O-甲基羟胺.HCl(11mg，2.1当量)，随后加入NaOH(80μL的1M水溶液，1.3当量)。该混合物在室温下放置2时，蒸发去除甲醇，将残留物在水和tBuOMe之间分配。有机相用1N HCl(2x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到白色固体(21.2mg，产率约85％)。MS 396.1[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)269nm。
实施例14：5-[(1S，5R)-1，2-二羟基-3-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-氧代 环戊-2-烯-1-基]-2-甲基-5-戊酮酸(KDT0038)：
用50mL的1N HCl将每天服用1.2克THIAA的患者的尿液(750mL)(24小时采样的1/2)进行酸化，与二氯甲烷(100mL)混合，过滤去除沉淀。分配残留物，水相用100mL二氯甲烷额外萃取2次。用硅藻土过滤合并的二氯甲烷萃取液，滤液用盐水(1x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到168mg黄色油状物。该油状物通过半制备的HPLC(100mM醋酸铵pH9.5，40％MeOH，4.6x250GeminiNX柱)纯化得到白色固体。MS 395.4[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)255nm。1H NMR(500MHz，METHANOL-d4)δppm 0.86-0.94(m，4H)0.94-1.04(m，6H)1.09-1.15(m，1H)1.15-1.23(m，3H)1.24-1.36(m，3H)1.48-1.60(m，1H)1.60-1.78(m，3H)1.80-1.92(m，1H)2.08-2.21(m，1H)2.43(dq，J＝14.12，7.21Hz，1H)2.68-2.81(m，2H)2.81-2.90(m，2H)3.08(t，J＝6.51Hz，1H)。
实施例15：(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(2E)-4-羟基-4-甲基戊-2-烯酰基]-2-(3-甲 基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮(KDT0040)：
将氧化镁(11mg，1.1当量)加入顺式异葎草酮(95.0mg)的甲醇溶液并直接混合形成盐。然后加入二氧化硒(76mg，2.9当量)，将反应混合物在65℃加热80分钟，这时该反应已进行完全。该反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发。残余的油状物通过在HEMWat 1111(正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水，体积比1∶1∶1∶1)中简单分配来纯化，得到的产品在水相，而残余的原料和杂质在有机相。将水相蒸发得到白色固体。MS 377.1[M-H]-，UVmax(aq.MeOH，50mM醋酸铵缓冲液，pH＝9.5)245nm。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 0.98(m，6H)1.35(s，6H)1.62(s，3H)1.66(s，3H)2.15(m，1H)2.35-2.57(m，2H)2.66-2.84(m，2H)3.19(t，J＝5.7，1H)3.89(s，1H)5.14(t，J＝6.7Hz，1H)6.89(d，J＝15.6Hz，1H)7.05(d，J＝15.6Hz，1H)。
实施例16：合成(4S，5R)-3，4-二羟基-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)-2-(2- 甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮((+)-KDT100；(+)-顺式四氢异类葎草酮)：
通过β-环糊精络合(Khatib 2010)从45克啤酒花异构化树脂提取物中去除反式异α酸。该顺式材料通过CCC(Dahlberg 2012)进一步纯化以分离顺式异类葎草酮。顺式类异葎草酮通过催化氢化还原，并通过CCC(Dahlberg 2010)再纯化达到≥95％的均一性。
元素分析实测值：C，68.09，H，9.11。C20H32O5需要C，68.15，H，9.15。熔点49-50℃(50-52℃)，旋光度+35.3，c＝1.0，MeOH(35.6)(Ting1996)。
实施例17：(+)-KDT100的辛可尼丁盐：
将(+)-KDT100(77.0mg)和(-)辛可尼丁(51.9mg，1.00当量)各一当量混合于iPr-OH(200μL)中，短暂加热使之形成溶液。加入tBuOMe(200μL)，并将所得的溶液置于室温下结晶。三天后，在此溶液中观察到晶体的原位形成。找到适用于X-射线分析的单个晶体并小心移出，固定并提交进行X射线衍射分析。
元素分析(计算值，2M+tBuOMe，化学式对应于晶体结构)实测值：C，72.14，H，8.42，N 4.09，C83H120N4O13需要C 71.90，H 8.75，N，4.05，熔点118℃。
实施例18：(4S，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5(3-甲基丁基)-4-(4-甲基 戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(+)-KDT700；(-)反式四氢异葎草酮：
通过微分pH萃取从市售的啤酒花二氧化碳提取物中分离α酸。用约17米长的内径2.7毫米的FEP管包裹450毫米的夹套的硼硅玻璃浸泡井，并与450W中压汞浸入式灯一起使用来产生流动光反应。将分离好的α酸(2.1g)溶解于100毫升甲醇，并以5mL/min的速度穿过流动反应器2小时，再循环流出物直至反应完全。由此产生的反式异α酸的游离酸混合物通过催化氢化还原，并通过CCC纯化来得到均一性≥95％的反式四氢异葎草酮(Dahlberg2010)。
元素分析实测值：C，68.05，H，9.56，N，5.77，C27H44N2O5需要C，68.04，H，9.30，N，5.88。熔点76℃(78-81℃)(Ting 1996)，旋光度-11.2，c＝1.0，MeOH(-12.4)(Ting 1996)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 0.88-0.95(m，12H)0.98(dd，J＝16.30，6.68，Hz，6H)1.18-1.26(m，1H)1.37-1.49(m，4H)1.50-1.60(m，2H)1.87-1.97(m，1H)2.09-2.19(m，1H)2.68-2.75(m，1H)2.75-2.86(m，4H)；13C NMR(126MHz，甲醇-d4)δppm 21.26，21.31，21.36，21.37，21.49，21.58，22.19，26.28，27.25，27.93，31.35，36.70，37.04，44.14，47.10，47.27，47.44，47.61，47.79，47.95，48.12，191.45，196.44，207.67，210.23。
实施例19：(-)-KDT700的辛可尼丁盐：
将(-)-KDT700(54.3mg)与辛可宁(43.0mg，1当量)在MeOH中混合并将所得溶液蒸发。将得到的固体盐悬浮在己烷，并加入氯仿直至完全溶解。该溶液在空气中放置以使溶剂可以在几天内缓慢蒸发，同时形成晶体。找到适用于X-射线分析的单个晶体并小心移出，固定并提交进行X射线衍射分析。将剩余的晶体过滤，高度真空干燥，提交进行元素分析。
元素分析(计算值M+0.15CHCl3)实测值：C 71.26，H，8.35，N，4.15。C40.15H56.1Cl0.45N2O6需要C，71.04，H，8.34，N，4.13。熔点137-139℃。
实施例20：(4S，5R)-3，4-二羟基-2-[(2S)-2-甲基丁酰基]-5-(3-甲基丁基)-4- (4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮((+)-KDT400；(+)顺式四氢伴葎草酮)：
通过β-环糊精络合(Khatib 2010)从45克啤酒花异构化树脂提取物中去除反式异α酸。该顺式材料通过CCC(Dahlberg 2012)进一步纯化以分离顺式四氢伴葎草酮，顺式四氢伴葎草酮之后通过氢化还原，并通过CCC(Dablberg 2010)再纯化达到≥95％的均一性。
实施例21：(+)-KDT400的辛可尼丁盐：
在4毫升琥珀色小瓶中将(+)-KDT400(50.0mg)和(-)辛可尼丁(39.9mg，0.99当量)各一当量混合于iPr-OH(200μL)中，在60-70℃短暂加热使之形成溶液。加入乙醚(200μL)，并将所得的溶液置于室温下结晶。该溶液用一层隔膜密封，然后用Guage16号针头刺穿隔膜使以溶剂能够缓慢蒸发。室温三天后，在此溶液中观察到晶体的原位形成。找到适用于X-射线分析的单个晶体并小心移出，固定并提交进行X射线衍射分析。
元素分析(计算值2M+0.6iPrOH+0.4Et2O，化学式对应于晶体结构)实测值：C，70.68，H，8.35，N，3.98。C83.4H120.8N4O13需要C，70.57，H，8.58，N，3.95。熔点149℃。
实施例22：(4S，5R)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)- 4-(4-甲基戊-3-烯酰)环戊-2-烯-1-酮((+)-KDT550；(+)-顺式异葎草酮)：
通过3-环糊精络合(Khatib 2010)从45克啤酒花异构化树脂提取物中去除反式异α酸。该顺式材料通过CCC(Dahlberg 2012)进一步纯化以分离顺式异葎草酮，纯化后其被确认均一性≥95％。
实施例23：(+)-KDT500辛可尼丁盐：
将(+)-KDT500(99.4mg)和(-)辛可尼丁(80.0mg，0.99当量)各一当量混合于iPr-OH(100μL)中，并短暂加热使之形成溶液。加入tBuOMe(500μL)，并将所得的溶液置于室温下结晶。三天后，在此溶液中观察到晶体的原位形成。找到适用于X-射线分析的单个晶体并小心移出，固定并提交进行X射线衍射分析。
元素分析(计算值M+0.3H2O)实测值：C，72.65，H，7.80，N，4.28。C40H526O6.3需要C，72.53，H，8.02，N，4.23。熔点149℃。
实施例24：(6S)-3，5，6-三羟基-2-(3-甲基戊酰基)-4，6-双(3-甲基丁-2-烯-1- 基)环己-2，4-二烯-1-酮((+)-KDT505；(-)葎草酮)：
通过微分pH萃取从市售的啤酒花二氧化碳提取物中分离(-)草酮，之后通过CCC将得到的α酸馏分纯化至95％均一性。熔点66℃(66℃(Ting1996))，旋光度-197.7，c＝1.0，MeOH(-212(Ting 1996))。1，2-二胺环己烷盐：元素分析实测值：C 68.05，H 9.56，N 5.77。C27H44N2O5需要C，68.05，H，9.30，N，5.88。熔点：144℃。
实施例25：THIAA衍生物对LPS介导的炎症介质产生的效果：
将通过实施例1-19合成的THIAA衍生物溶解于二甲基亚砜(DMSO)并在零下20℃保存。LPS从Sigma Chemicals(St.Louis，MO)购得。
在RAW264.7小鼠巨噬细胞的模型中评估THIAA衍生物对LPS介导的前列腺素E2(PGE2)和一氧化氮产生的效果。RAW264.7细胞系购自ATCC(Manassas，VA)并按照其说明书维护。细胞在96孔板上以每孔8x104个细胞的密度生长和再培养，并在第二天达到80-90％的汇合(confluence)。将THIAA衍生物在无血清培养基中以0.1％DMSO终浓度加入到细胞。用THIAA衍生物培育一小时后，单独将LPS(1μg/mL)或DMEM培养基加入到细胞并继续培养6小时。用LPS(1μg/mL)刺激6小时RAW264.7细胞激活了PGE2和一氧化氮的产生。收集培养基上清以测量PGE2水平。对于一氧化氮，培育持续过夜。在16小时的刺激后收集培养基上清以测量一氧化氮水平。PGE2水平使用Assay Designs(AnnArbor，MI)的试剂盒进行测量，一氧化氮水平使用Cayman Chemicals(Ann Harbor，MI)的试剂盒进行测量。
在THP-1细胞中评估THIAA衍生物对于LPS介导的MMP-9、IL-1β、MCP-1、RANTES和MIP-1α的效果。用LPS(1μg/mL)刺激THP-1细胞激活了MMP-9、IL-1β、MCP-1、RANTES和MIP-1α的产生。
结果总结于表2中，数据被表示为炎症介质产生的抑制百分比：
表2：THIAA衍生物在RAW264.7和THP-1细胞中对LPS调节的炎症介质的效果：
在RAW264.7细胞中，许多测试化合物抑制LPS介导的PGE2和一氧化氮产生达到显著程度(定义为大于20％)。抑制的效果在各测试化合物中不同。例如，KDT0033、KDT0034和KDT0037抑制PGE2和一氧化氮的产生均超过50％，而KDT100、KDT700，KDT0005、KDT0017、KDT0038和KDT0039对两种炎症介质表现出较弱抑制(小于20％)甚至没有任何抑制。罗格列酮，一种PPARγ阳性激动剂对照组，没有抑制PGE2的产生，并对一氧化氮的产生抑制很弱(6％)，表明THIAA衍生物的抗炎作用在RAW264.7细胞模型中独立于PPARγ的激活。
在THP-1细胞中，所有KDT测试化合物在浓度为12.5μM时抑制LPS诱导的MMP-9、IL-1β、MCP-1、RANTES和MIP-1α中的一种或多种的表达。再次，罗格列酮表现出对炎症介质没有抑制或只有微弱的抑制，表明KDT测试分子的抗炎作用在THP-1细胞模型中独立于PPARγ的激活作用。
对每种THIAA衍生物计算了所有6种炎症介质的抑制平均值。许多测试化合物显示了显著的平均抑制水平，KDT0033和KDT0034显示了将近90％的平均抑制水平。有趣的是，在R2位官能化的THIAA衍生物(如，KDT0033、KDT0034、KDT0035、KDT0036和KDT0037)在两种细胞模型中都有增强的抗炎作用。
实施例26：THIAA衍生物对PPARα和PPARγ活性的效果。
THIAA衍生物对PPARα和PPARγ活性的功能效果用PPAR报告子试验(INDIGOBiosciences，PA)评估。该试验利用改造为提供PPARα或PPARγ的组成型高水平表达并包含一种特异于适当的PPAR的荧光素酶报告基因的非人类哺乳动物细胞。通过激动剂结合激活后，PPAR诱导荧光素酶报道基因的表达。因此荧光素酶活性提供了一种在激动剂处理过的细胞中测量PPAR活性的替代方法。
报告子细胞以每孔100μL铺在96孔板上，将100μL的KDT测试物(50、25、12.5、6.25、3.13、1.56μM)一式两份加入到每个孔中。对于PPARγ试验，罗格列酮(1000、500、250、125、62.5和31.25nM)作为阳性对照。对于PPARα试验，GW590735(5000、1670、560、185、62和21nM)作为阳性对照。在每个试验中，0.1％DMSO被用作溶剂对照。培养板在湿润的培养器中以37℃和5％二氧化碳培育20小时。培育后，丢弃细胞培养基并用100μL荧光素酶检测试剂处理细胞15分钟。用光度计(Victor2，Perkin Elmer)分析培养板。测量平均相对光单元(RLU)和标准偏差。
结果总结在表3中，数据被表示为PPAR活性相对于罗格列酮(500nM)或GW590735(21nM)的百分比水平。
正如预期的，罗格列酮和GW590735分别增强了PPARγ和PPARα的活性。四种THIAA衍生物(KDT100、KDT0033、KDT0036和KDT0037)以与它们作为PPARγ部分激动剂的活性一致的方式增强了PPARγ活性5％或以上，但对于PPARα活性没有显示出效果，表明这些化合物是特异的PPARγ激动剂。意料之外的是，KDT0034和KDT0035被发现可以作为PPARα和PPARγ的双拮抗剂。
如上所述，上述内容仅是为了说明本发明的各种实施例。上面所讨论的具体的修改不应被解释为对本发明范围的限制。对本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明的范围内进行各种等同、变化和修改，并且应当理解这些等同的实施方案是包括在本发明中的。本文中引用的所有文献通过援引如同在本文中完全详述一般并入。
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Claims (9)

1.一种化合物或其盐，所述化合物具有式V或VI的结构：
其中R1选自异丙基、异丁基和仲丁基；R2是烷基；并且R3选自除叔烷基以外的任何烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为选自以下组的式V化合物：
(a)具有以下结构的(1S，5R)-2-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基2，2-二甲基丙酸酯(KDT0033)：
(b)具有以下结构的(1S，5R)-2-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基3，3-二-甲基丁酸酯(KDT0034)：
(c)具有以下结构的(1S，5R)-2-羟基-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-3-(2-甲基丙酰基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基葵酸酯(KDT0036)：
或其盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为选自以下组的式VI化合物：
(a)具有以下结构的(1S，5R)-2-羟基-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-3-(2-甲基丙酰基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基2-甲基丙基碳酸酯(KDT0037)：
(b)具有以下结构的丁-3-炔-1-基(1S，5R)-2-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基碳酸酯(KDT0035)：
或其盐。
4.一种组合物，其包括如前述任一权利要求所述的化合物或盐，其具有90％或更高的对映异构体纯度。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或权利要求4所述的组合物在制备用于预防或治疗炎症或与炎症相关的病症的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的化合物或组合物的应用，其中所述与炎症相关的病症为糖尿病。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或权利要求4所述的组合物在制备用于预防或治疗对PPARγ调整有响应的病症的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的化合物或组合物的应用，其中所述对PPARγ调整有响应的病症为II型糖尿病、肥胖症、高胰岛素血症、代谢综合征、自身免疫性病症或增生性疾病。
9.如权利要求8所述的化合物或组合物的应用，其中所述对PPARγ调整有响应的病症为非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪性肝炎。
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