WO2014117669A1 - 含苯并异硒唑酮的多奈哌齐类似物 - Google Patents

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黎兴术
罗宗化
盛剑飞
黄玲
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中山大学
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    • C07D421/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and mainly relates to the design and synthesis of selenium penzazole-containing analogues, and the use thereof in the treatment, improvement and/or prevention of anti-Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease also known as Alzheimer's disease, is characterized by neuropsychological symptoms such as progressive memory impairment, cognitive dysfunction, personality changes, and speech disorders. Often onset in the elderly or pre-senile, more slowly onset, and gradually progress, with neurodegenerative disorders as the main performance. With the aging of human life and the aging of the population, Alzheimer's disease has become the fourth largest killer of the elderly after cardiovascular and cerebrovascular diseases, malignant tumors and strokes, not only seriously threatening the health of the elderly, It also brings a heavy financial burden to family members and society.
  • the pathogenesis of Alzheimer's disease is very complex and is the result of multifactorial interactions.
  • the scientific community has proposed a number of mechanisms leading to the pathogenesis of Alzheimer's disease, such as reduced cholinergic, amyloid toxicity, oxidative stress and freedom. Basis damage, tau protein phosphorylation, heredity, inflammation, etc.
  • FDA Federal Drug Administration
  • acetylcholinesterase inhibitors tacrine, donepezil, galantamine, and rivastigmine
  • donepezil (clinically used as its hydrochloride) is a long-acting treatment for Alzheimer's disease (AD), and its therapeutic effect is to reversibly inhibit the acetylcholine hydrolysis caused by acetylcholinesterase (AChE).
  • AChE acetylcholinesterase
  • Ebselen is an organic selenium compound that exhibits antioxidant activity by mimicking the function of peroxidase. It acts as a substrate for mammalian thioredoxin reductase and enhances the antioxidant capacity of the thioredoxin system. . Ebselen exhibits neuroprotection in preclinical and clinical studies.
  • the present invention designs and synthesizes a series of novel selenium-containing donepezil analogs by using donepezil as a lead compound and an anti-oxidation functional group of Ebselen. It is expected to achieve excellent inhibition of acetylcholinesterase activity by donepezil. It has the antioxidant activity of ebselen, which can be used as a substrate for thioredoxin reductase and neuroprotective effects.
  • One object of the present invention is to provide a novel selenium-containing donepezil analog having acetylcholinesterase inhibitory activity and antioxidant activity, which can be used for the treatment, amelioration and/or prevention of Alzheimer's disease.
  • One of the objects of the present invention is to provide the use of the selenium-containing donepezil analog for the preparation of a medicament for the treatment, amelioration and/or prevention of Alzheimer's disease.
  • One of the objects of the present invention is to provide a compound of the formula: in free form or in salt form:
  • R 2 , R 3 in the formula I independently of each other are H, OH, N0 2 , CN, dC 4 fluorenyl, one or more halogen atoms or one or more hydroxyl groups or dC 4 decyloxy groups Substituted dC 4 fluorenyl, dC 4 decyloxy, halogen;
  • R 7, R 8, R 9 is independently H, OH, N0 2, CN , C r C 4 alkyl with one another, with one or more halogen atoms or one or more hydroxyl or dC 4 fluorenyl substituted dC 4 fluorenyl, Ci-C 4 decyloxy, halogen, NR 10 R U , COOR 12 , NHCOR 13 , NHS0 2 R 14 ,
  • X and Y in formula I are independent of each other, C and N;
  • the compounds of formula I are capable of forming acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the acid addition salts of the following acids: inorganic acids such as hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic or hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; Such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid, o-hydroxybenzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, p-chlorophenylacetic acid, diphenylacetic acid, 1-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid, 3-hydroxynaphthalene-2 - formic acid, fatty hydroxy acid such as lactic acid, citric acid, tartaric acid or malic acid, dicarboxylic acid such as fumaric acid, maleic acid or succinic acid, and sulfonic acid such as methanesulfonic acid or benzene
  • Suitable solvations are pharmaceutically acceptable solvates, preferably hydrates.
  • the selenium-containing donepezil analog of the present invention can be obtained by chemical synthesis.
  • the selenium-containing docetaxel of the present invention can be obtained by the following reaction formula.
  • the present invention mainly provides a target selenium-containing donepezil analog by reacting selenium chloride with different substituents on a benzene ring and then reacting with an amine prepared according to the literature.
  • compositions of formula I in free form, in salt form are useful as pharmaceuticals.
  • the invention therefore also provides a compound of formula I in a free form, in the form of a salt, for use as a medicament.
  • the compound of the formula I in free form, in salt form is referred to as "agent of the invention”.
  • the present invention also provides the use of the above "agent of the present invention” for the preparation of a medicament for the treatment, amelioration and/or prevention of Alzheimer's disease.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating, ameliorating and/or preventing Alzheimer's disease; the pharmaceutical composition comprising the above "agent of the present invention", optionally further comprising a pharmaceutically acceptable adjuvant
  • a pharmaceutically acceptable adjuvant optionally, an acetylcholinesterase inhibitor, an antioxidant, an anti-inflammatory agent or a neuroprotective agent is also included.
  • the medicament can be used in the form of an injection, a tablet, a capsule, a pill, a suspension or an emulsion. Give it The route of administration can be oral, transdermal, intravenous or intramuscular.
  • the reagent of the invention has excellent cholinesterase (acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase) inhibitory activity, scavenging hydrogen peroxide activity in vivo, scavenging peroxynitrite activity and mimicking glutathione peroxidase Oxidase activity and activity as a thioredoxin reductase substrate involved in redox reactions.
  • the cholinesterase inhibitory activity of the reagent of the present invention is tested by the EUm m method; the hydrogen peroxide activity in the body is eliminated by using the Ferrous Oxidation-Xylenol orange Assay (FOX assay) and the Horseradish Peroxidase Assay (HPA) reported in the literature.
  • the reagent of the present invention has high inhibitory activity against cholinesterase, and the inhibitory activity against acetylcholinesterase has an IC 5 o value of about 0.01-20 ⁇ , and the inhibitory activity against butyrylcholinesterase has an IC 5Q value of about In the range of 0.4-30 ⁇ , compounds 17, 18, 20, 21, 23, 26, 28, 29 and 30 have excellent acetylcholinesterase inhibitory activity, reaching 28 ⁇ , 32 ⁇ , 21 ⁇ , 35 ⁇ , 39, respectively. ⁇ , 38 ⁇ , 33 ⁇ , 18 ⁇ and 23 ⁇ .
  • the inhibitory activities of compounds 15, 16, 17, 22, 23, 24 and 30 on butyrylcholinesterase were 2.4 ⁇ , 1.9 ⁇ , 1.8 ⁇ , 1.8 ⁇ , 1.7 ⁇ , 2.0 ⁇ and 0.7 ⁇ , respectively, corresponding compounds
  • the data results are shown in Table 1.
  • the Lineweaver-Burk curve of the acetylcholinesterase of the reagent of the present invention showed that the mode of inhibiting acetylcholinesterase was mixed inhibition.
  • the reagent of the present invention also exhibits superior activity in the antioxidant activity test.
  • the antioxidant capacity of compounds 23, 24, 25, 26, 31, 32, and 34 was 0.67, 0.68, 0.65, and 0.66, respectively, relative to the water-soluble vitamin E. , 0.65, 0.66 and 0.65. It exhibited a slightly lower antioxidant activity than the water-soluble vitamin E of the control drug.
  • the agent of the present invention exhibits superior activity in the removal of hydrogen peroxide compared to the control drug ebselen.
  • the reagent of the present invention is used by Balavoineet.
  • the reported method has been determined to have a certain activity of scavenging peroxynitrite, and most of the compounds exhibit comparable or even higher activity than ebselen.
  • one of the preferred compounds 18 The active k TC /k EB value for scavenging peroxynitrite was 3.28, which was 1.5 times that of the control drug ebseline.
  • Selenium is a structural component of many biologically active antioxidant enzymes, and most selenium-containing compounds also have corresponding biological functions.
  • the reagent of the present invention is based on ebselenin to mimic glutathione peroxidase activity, and its activity as simulated glutathione peroxidase is also evaluated according to the method reported in the Ray J. Butcher literature, and most of the compounds exhibit A certain glutathione peroxidase mimicking activity, the results are shown in Table 1.
  • Thioredoxin reductase is also one of the selenoenzyme families, which can effectively regulate the redox reaction in living organisms. It has been found by the methods reported in the literature that the reagent of the present invention can be effectively used as a thioredoxin reductase.
  • the substrate participates in the redox reaction in the living body, thereby functioning as an antioxidant.
  • the reagent of the present invention is preferably used as a thioredoxin reductase bottom by methods 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24 and ebselenin reference (Neuroscience Letters 2011, 503, 1-5).
  • the activity comparison blanks were 1.6, 1.8, 3.5, 3.7, 3.4, 3.4, 3.2, 3.3 and 3.3, respectively. Most of the compounds have similar activities to ebselen.
  • the obtained diazonium salt solution was slowly added dropwise to the Na 2 Se 2 solution at 0-5 ° C, and then slowly raised to 60 ° C for 2.5 h, cooled, filtered, and the filtrate was acidified to precipitate a large amount.
  • the solid was filtered with EtOAc (EtOAc).

Abstract

本发明公开了游离形式、盐形式或溶剂化物形式的式I所示的含苯并异硒唑酮结构的多奈哌齐类似物，并公开了包含式I的药物组合物及式I化合物在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病药物中的应用。式I的结构如图所示，其中R1-R9，X，Y，n的定义如说明书所述。

Description

含苯并异硒唑酮的多奈哌齐类似物 技术领域
本发明属于医药技术领域， 主要涉及到含硒多奈哌齐类似物的设计合成， 及 其在治疗、 改善和 /或预防抗阿尔茨海默症中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD)又名老年痴呆症， 以渐进性记忆障 碍、认知功能障碍、 人格改变以及语言障碍等神经精神症状为特征。常起病于老 年或老年前期、 多缓慢发病， 逐渐进展， 以神经退行性障碍为主要表现。 随着人 类寿命的不断延长， 人口出现老龄化， 阿尔茨海默病已成为继心脑血管疾病、 恶 性肿瘤、脑卒中之后的第四大老年人疾病杀手，不仅严重威胁老年人的身体健康， 也给患者家属和社会带来沉重的经济负担。
阿尔茨海默病的发病机理非常复杂， 是多因素相互作用的结果，科学界提出 了很多导致阿尔茨海默病发病的机制， 如胆碱能降低、 淀粉样蛋白毒性、 氧化应 激及自由基损伤、 tau蛋白磷酸化、 遗传、 炎症等学说。 目前美国联邦药品管理 局（FDA)批准用于临床的 AD治疗药物，主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂（他克林、 多奈哌齐、 加兰他敏和卡巴拉汀）， 对该疾病有着改善症状和延缓病情的作用。 其中， 多奈哌齐 （临床上用其盐酸盐） 是一种长效阿尔茨海默病 （AD) 治疗药 物， 其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶 (AChE)引起的乙酰胆酰水解而增 加受体部位的乙酰胆碱含量。 它能明显抑制脑组织中的 ChE， 但对心脏 （心肌） 或小肠 （平滑肌） 无作用， 对中枢神经毒性比他克林小。
硒是多种生物学上具有抗氧化特性酶的结构成分。大量研究说明硒化合物具 有较强的生物活性， 如抗氧化特性， 是人和动物所必须的微量元素之一。依布硒 啉是一种有机硒化合物， 可通过模拟过氧化物酶的功能而显示出抗氧化活性， 可 作为哺乳动物硫氧还蛋白还原酶的底物，增强硫氧还原蛋白系统抗氧化能力。依 布硒啉显示出神经保护作用在临床前期实验和临床研究中。
鉴于老年痴呆的发病机理复杂， 病因机制还未完全阐明， 因此， 设计合成药 物分子同时作用于疾病网络中的多个靶点， 产生协同效应，达到最佳的治疗效果 的多靶点药物分子， 是当今药物研究的重要趋势之一。本发明以多奈哌齐为先导 化合物， 结合依布硒林 （Ebselen) 的抗氧化等功能团， 设计合成了一系列新型 的含硒多奈哌齐类似物， 期望达到既具有多奈哌齐优良的抑制乙酰胆碱酯酶活 性， 又具有依布硒林的抗氧化活性， 可作为硫氧还蛋白还原酶底物及神经保护作 用的特点。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，抗氧化活性作用 的新型含硒多奈哌齐类似物， 可用于治疗、 改善和 /或预防阿尔茨海默病。
本发明的目的之一是是提供所述的含硒多奈哌齐类似物在制备治疗、改善和 /或预防阿尔茨海默病药物中的应用。
本发明的目的之一是提供游离形式或盐形式的下式的化合物：
Figure imgf000003_0001
式 I
式 I中的 、 R2、 R3、 彼此独立的为 H、 OH、 N02、 CN、 d-C4的垸基、 被一个或多个卤原子或一个或多个羟基或 d-C4的垸氧基取代的 d-C4的垸基、 d-C4的垸氧基、 卤素；
式 I中的 、 、 R7、 R8、 R9彼此独立的为 H、 OH、 N02、 CN、 CrC4的 垸基、 被一个或多个卤原子或一个或多个羟基或 d-C4的垸氧基取代的 d-C4的 垸基、 Ci-C4的垸氧基、 卤素、 NR10RU、 COOR12、 NHCOR13、 NHS02R14、
NHCOO 15 ; 其中 Rl0、 Rll、 Rl2、 Rl3、 Rl4、 Rl5、 彼此独立的为 H、 CrC4的垸 基、一个或多个卤原子或一个或多个羟基或 d-C4的垸氧基取代的 d-C4的垸基; 式 I中的 n = 0, 1, 2, 3或 4;
式 I中的 X、 Y彼此独立的为 C、 N;
通式 I的化合物能够形成酸加成盐， 特别是可药用酸加成盐。 通式 I化合物 的可药用酸加成盐包括下述酸的酸加成盐： 无机酸， 如氢卤酸， 如盐酸， 氢溴酸 或氢碘酸， 硝酸、 硫酸、 磷酸； 和有机酸， 如甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 苯甲酸、 邻羟基苯甲酸、 对羟基苯甲酸、 对氯苯乙酸、 二苯基乙酸、 1-羟基萘 -2-甲酸、 3- 羟基萘 -2-甲酸， 脂肪羟基酸如乳酸、 柠檬酸、 酒石酸或苹果酸， 二元羧酸如富 马酸、 马来酸或琥珀酸， 以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可根据公知的成盐 方法由通式 I的化合物制备。
适宜的溶剂化为可作为药用的溶剂化物， 优选水合物。
本发明的含硒多奈哌齐类似物可通过化学合成获得。通常本发明的含硒多奈 哌齐 可通过以下反应式所得。
Figure imgf000004_0001
具体实施上， 本发明主要通过先制备苯环上不同取代基的硒氯，然后与相应 按文献制备的胺反应得到所设计的目标含硒多奈哌齐类似物。
本发明实施列中也描述了原料的制备。或者可通过现有技术的类似方法获得 必须原料。
游离形式、盐形式的通式 I的化合物可用作药物。因此本发明也提供了用做 药物的游离形式、 盐形的通式 I的化合物。游离形式、 盐形式的通式 I的化合物 被称为 "本发明的试剂"。
本发明还提供上述"本发明的试剂"在制备治疗、 改善和 /或预防阿尔茨海默 病药物中的应用。
本发明还提供一种用于治疗、 改善和 /或预防阿尔茨海默病的药物组合物； 该药物组合物包含上述"本发明的试剂"， 选择性地还包含药学上可接受的辅助 剂， 选择性的还包含乙酰胆碱酯酶抑制剂、 抗氧化剂、 抗炎剂或者神经保护剂。 该药物可以制成注射剂、 片剂、 胶囊剂、 丸剂、 悬浮剂或乳剂的形式使用。 其给 药途径可为口服、 经皮、 静脉或肌肉注射。
本发明试剂具有优异的胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶）抑制活性、 清除体内过氧化氢活性、清除过氧亚硝基活性以及模拟谷胱甘肽过氧化物酶过氧 化物酶活性和作为硫氧还蛋白还原酶底物参与氧化还原反应的活性。本发明试剂 的胆碱酯酶抑制活性采用 EUm m法来测试； 清除体内过氧化氢活性采用文献报 道的 Ferrous Oxidation— Xylenol orange Assay (FOX assay)禾口 Horseradish Peroxidase Assay ( H PA ) 两种不同的方法来评估； 清除过氧亚硝基活性参考 Balavoineet所报道的方法； 本发明试剂模拟谷胱甘肽过氧化物酶的活性测试主 要参考 Ray J. Butcher文献报道的方法来评估； 另外本发明试剂作为硫氧还蛋白 还原酶底物参与氧化还原反应的活性通过文献 （Neuroscience Letters 503 2011 1-5 )上报道的办法，ORAC测试参考文献 J. Agric. Food Chem. 2001 , 49, 4619-4626 进行。
本发明的试剂对胆碱酯酶的抑制活性很高，对乙酰胆碱酯酶的抑制活性 IC5o 值大约在 0.01-20 μΜ范围内， 对丁酰胆碱酯酶的抑制活性 IC5Q值大约在 0.4-30 μΜ范围内， 化合物 17、 18、 20、 21、 23、 26、 28、 29和 30具有优异的乙酰胆 碱酯酶抑制活性， 分别达到了 28 ηΜ、 32 ηΜ、 21 ηΜ、 35 ηΜ、 39 ηΜ、 38 ηΜ、 33 ηΜ、 18 ηΜ和 23 ηΜ。 化合物 15、 16、 17、 22、 23、 24和 30对丁酰胆碱酯 酶的抑制活性分别为 2.4 μΜ、 1.9 μΜ、 1.8 μΜ、 1.8μΜ、 1.7μΜ、 2.0μΜ和 0.7μΜ， 相应其他化合物的数据结果如表 1 所示。 本发明的试剂对乙酰胆碱酯酶的 Lineweaver-Burk 曲线结果显示抑制乙酰胆碱酯酶的方式为混合型抑制。 本发明 的试剂在抗氧化活性测试中同样展现出优越的活性。 在抗氧化 O AC测试中， 大部分化合物展现出相当的活性， 化合物 23、 24、 25、 26、 31、 32和 34的抗氧 化能力相对于水溶性维生素 E分别为 0.67、 0.68、 0.65、 0.66、 0.65、 0.66和 0.65。 展现出与对照药物水溶性维生素 E相比稍低的抗氧化活性。 本发明的试剂在清 除双氧水的作用上， 展现出与对照药物依布硒林相比更加优越的活性， 按照 Fox Assay在 100 μΜ双氧水水平上， 加入 150 μΜ化合物， 作用一段时间后， 化合物 16、 17、 18、 19、 20、 21、 23、 25、 26清除双氧水的能力能够达到 80%以上， 优于相应浓度的依布硒林。 同样按照 HRPA方法在相同水平上得到相似的实验 结果。 过氧亚硝基阴离子存在于人体内皮细胞、 神经细胞、 巨噬细胞、 嗜中性细 胞， 其强氧化及硝化特性可引起细胞内 D N A、 蛋白质及脂等大分子的损伤， 使 细胞的代谢发生障碍及能量耗竭， 导致细胞凋亡、 损伤， 甚至死亡， 本发明的试 剂采用 Balavoineet所报道的方法测得具有一定的清除过氧亚硝基阴离子活性， 大部分化合物展现出与依布硒林相当甚至更高的活性，在相同过氧亚硝基浓度水 平上， 优选化合物之一 18清除过氧亚硝基的活性 kTC/kEB值为 3.28， 是对照药物 依布硒林的 1.5倍。 硒作为多种生物学上具有抗氧化特性酶的结构成分， 使大部 分含硒化合物也具有相应的生物功能。本发明的试剂基于依布硒林可模拟谷胱甘 肽过氧化物酶活性， 也按照 Ray J. Butcher文献报道的方法评估其模拟谷胱甘肽 过氧化物酶的活性， 大部分化合物展现出一定的谷胱甘肽过氧化物酶模拟活性， 结果如表 1所示。硫氧还蛋白还原酶同样属于硒酶家族中的一种， 能够有效地调 节生物体内的氧化还原反应，通过文献报道的方法测试发现，本发明的试剂可以 有效的作为硫氧还蛋白还原酶的底物来参与生物体内的氧化还原反应，从而起到 抗氧化的作用。 本发明的试剂优选 16、 17、 18、 20、 21、 22、 23、 24和依布硒 林参考文献 （Neuroscience Letters 2011, 503, 1-5 ) 方法测得其作为硫氧还蛋白还 原酶底物活性对比空白依次为 1.6、 1.8、 3.5、 3.7、 3.4、 3.4、 3.2、 3.3和 3.3。 大 部分化合物具有依布硒林相似的活性。
具体实施方式
以下为部分优选化合物的具体实施方式，只说明本发明，但并不限制本发明。 概要
不同取代的邻氨基苯甲酸来自于商品化或经过相应的邻硝基苯甲酸还原制得。根 据相关文献制得 4-氨基 -1-苄基哌啶（European Journal of Medicinal Chemistry, 45, 2827-2840; 2010)、 1- ( 1-苄基哌啶 -4-基）甲胺（Journal of Medicinal Chemistry, 42, 730-741; 1999)、 l- ( 1-苄基哌啶 -4-基）乙胺、 1-( 1-苄基哌啶 -4-基）丁胺（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 4639-4642; 2004)、 1- ( 1-苄基哌啶 -4-基）丙胺 (European Journal of Medicinal Chemistry, 46(9), 4665-4668; 2011 )、 2-(4-苄基哌 嗪基）乙基 -1-胺 （Journal of Medicinal Chemistry, 48, 792-804; 2005 )、 2-(4-苄基哌 嗪基)丙基 -1-胺 （Journal of Medicinal Chemistry, 39(7), 1514-20; 1996)、 2-[l-(2- 甲基苄基)哌啶 -4-基]乙胺、 2-[1-(3-甲基苄基)哌啶 -4-基]乙胺、 2-[1-(4-甲基苄基) 哌啶 -4-基]乙胺、 2-[1-(3-氯苄基)哌啶 -4-基]乙胺、 2-[1-(3-溴苄基)哌啶 -4-基]乙胺、 2-[1-(4-硝基苄基)哌啶 -4-基]乙胺、 3-((4-(2-氨乙基)哌啶 -1-基)甲基) - Ν,Ν-二甲基 苯胺 （Australian Journal of Chemistry, 42(7), 1133-46; 1989)、 3-((4-(2-氨乙基)哌 啶小基)甲基) - Ν,Ν-二甲基苯胺、甲基 -3-《4-(2-氨乙基)哌啶 -1-基)甲基)苯甲酸酯、 Ν-(3-((4-(2-氨乙基)哌啶 -1-基)甲基)苯基)乙酰胺、 Ν-(3-((4-(2-氨乙基)哌啶 -1-基) 甲基)苯基）甲基磺酰胺和甲基 -3-((4-(2-氨乙基)哌啶 -1-基）甲基)苯胺基甲酸酯均 由相应取代基的苄溴 /氯与哌啶酮反应， 然后按照 （Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 4639-4642; 2004) 制得。
实施 1 2，2'-二硒二苯甲酸
Figure imgf000007_0001
在 lOO mL 的圆底烧瓶中加入 KBH4 ( 0.89 g， 16.5 mmol)、 NaOH (3.2 g, 80 mmol)和 PEG 600 ( 0.2 g)和水 50 mL。搅拌均匀后，加入硒粉（3.95 g， 50 mmol)， 升至 75 °C搅拌 30min， 冷却后加 40% NaOH 38 mL 即制得 Na2Se2溶液， 待用。
另外， 在 100 mL 的圆底烧瓶中加入邻氨基苯甲酸 （6.85 g, 50 mmol) 和 6N HC1 20 mL, 加一定量水溶解完全后， 放置冰水浴中，， 将亚硝酸钠 （3.5 g， 50.7 mmol)的水溶液缓慢滴加到上述溶液中，控制反应温度 0-5 °C，搅拌 30 min， 即制得相应的重氮盐溶液， 待用。
在 0-5 °C条件下， 将制得的重氮盐溶液缓慢滴加到 Na2Se2溶液中， 然后缓慢 升至 60°C反应 2.5 h， 冷却后抽滤， 滤液调酸， 析出大量固体， 抽滤， 固体用饱 和碳酸氢钠溶液溶解， 煮沸 1 h， 抽滤， 滤液再调酸， 抽滤得到的固体， 真空干 燥后得灰褐色目标化合物 8.24 g， 产率： 82%。
实施例 2 2，2'-二硒二 -4-氟苯甲酸
Figure imgf000007_0002
具体实施步骤同实施例 1， 采用 4-氟 -2-氨基苯甲酸为原料。 产率： 86%t
实施例 3 2，2'-二硒二 -4-氯苯甲酸
Figure imgf000008_0001
具体实施步骤同实施例 1， 采用 4-氯 -2-氨基苯甲酸为原料。 产率： 80%£
实施例 4 2，2'-二硒二 -5-甲氧基苯甲酸
Figure imgf000008_0002
具体实施步骤同实施例 1，采用 5-甲氧基 -2-氨基苯甲酸为原料。产率： 73%
实施例 5 2，2，-二硒二 -3，4，3，，4，-二甲氧基苯甲酸
Figure imgf000008_0003
具体实施步骤同实施例 1， 采用 3,4-二甲氧基 -2-氨基苯甲酸为原料。 产率:
68%。
实施例 6 2，2，-二硒二 -3，4，5，3，，4，,5，-三甲氧基苯甲酸
Figure imgf000008_0004
具体实施步骤同实施例 1， 采用 3,4,5-三甲氧基 -2-氨基苯甲酸为原料。产率:
58% 实施例 7 4-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮 -1-苄基哌啶 （1)
Figure imgf000009_0001
在 25 mL的圆底烧瓶中加入 2,2'-二硒二苯甲酸（2.0 g， 5 mmol)， 加入二氯 亚砜 10 mL， 加热回流 2h， 反应完毕， 减压除去多余的二氯亚砜， 即制得相应 的硒氯， 待用， 不需纯化直接进行下一步反应。
在 50 mL 的圆底烧瓶中加入 4-氨基 -1-苄基哌啶 （0.95 g， 5 mmol)， 干燥的 二氯甲垸 10 mL， 干燥的三乙胺（1.0 g， lO mmol), 氩气保护， 将现制备的硒氯 溶于干燥的二氯甲垸中， 冰水浴下， 注射加入到上述溶液中， 搅拌反应 5h， 反 应完毕， 加水， 分液， 水相用二氯甲垸洗涤 2次， 合并， 干燥， 浓缩得黄色油状 物， 柱层析纯化得到 19a， 1.4 g， 产率： 76%。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.04 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 4.3 Hz, 4H), 7.28 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.52 (tt, J= 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.00 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.77 (ddd, J= 24.1, 12.1, 3.8 Hz, 2H). 实施例 8 4-(4-氟-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （2)
Figure imgf000009_0002
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 62%。 ^ NMR OO MHz, CDC13) δ 8.00 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 4.3 Hz, 5H), 7.28 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.12 (td, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.50 (tt, J= 11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.99 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.19 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 1.75 (ddd, J= 23.8, 11.9, 3.7 Hz, 2H). 实施例 9 4-(4-氯-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （3)
Figure imgf000010_0001
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 70%。 ¾ NM (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 19.5, 4.2 Hz, 5H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.99 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.04 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 1.75 (dt, J= 11.8, 8.3 Hz, 2H). 实施例 10 4-(5-甲氧基-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （4)
Figure imgf000010_0002
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 70%。 ¾ NM (400 MHz, CDC13) 7.48 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 19.5, 4.2 Hz, 5H), 4.5 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.96 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.19 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.01 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 1.72 (dt J= 11.8, 8.3 Hz, 2H). 实施例 11 4-(3，4-二甲氧基-苯并硒唑[(1】[1，2】-3(211)-酮)-1-苄基哌啶 （5)
Figure imgf000010_0003
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 58%。 ¾ NM (400 MHz, CDC13) δ 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 26.4 Hz, 5H), 7.05 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.55 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.21 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.76 (d, J= 12.1 Hz, 2H). 实施例 11 4-(3，4，5-三甲氧基-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （6)
Figure imgf000011_0001
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 70%。 [Μ+1]+=464.2· 实施例 12 4-甲基- (苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （7)
Figure imgf000011_0002
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物.产率： 71%。 ^NMR OO MHz, CDC13) δ 8.04 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.59 (q,J= 7.9 Hz, 2H), 7.41 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 7.23 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 3.74 (d,J= 5.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.87 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.96 (t,J= 11.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.41 (dd,J= 22.3, 11.1 Hz, 2H). 实施例 13 4-甲基 -(4-氟苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （8)
Figure imgf000011_0003
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 66%。 ^NMR OO MHz, CDC13) δ 8.00 (dd, J= 8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 5H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.72 (d,J= 6.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.88 (d,J= 11.2 Hz, 2H), 1.96 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 1.71 (d,J= 11.7 Hz, 3H), 1.40 (dd,J=21.9, 10.6 Hz, 2H). 实施例 14 4-甲基 -(4-氯苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （9)
Figure imgf000012_0001
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 58%。 ^NMR OO MHz, CDC13) δ 7.95 (dd,J= 8.2, 3.6 Hz, 1H), 7.62 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 3.73 (d,J= 2.9 Hz, 2H), 3.49 (d,J= 3.3 Hz, 2H), 2.88 (d,J= 9.5 Hz, 2H), 1.96 (t,J= 11.3 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 1.40 (dd,J=23.6, 11.7 Hz, 2H). 实施例 15 4-甲基 -(5-甲氧基苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （10)
Figure imgf000012_0002
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 58%。 ^NMR OO MHz, CDC13) δ 7.85 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (d,J= 2.9 Hz, 2H), 3.47 (d,J= 3.3 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.90 (t,J= 11.6 Hz, 2H), 1.74 (d,J= 14.9 Hz, 3H), 1.46 (dd,J= 22.6, 11.7 Hz, 2H). 实施例 16 4-甲基 -(3，4-二甲氧基-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （11)
Figure imgf000012_0003
具体实施步骤同实施例 7，得化合物，产率： 60%。 ^NMR OO MHz, CDC13) δ 7.47 (s, 1Η), 7.30 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 7.24 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.96 (d, J= 2.0 Hz, 6H), 3.72 (d,J= 6.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.88 (d,J= 11.6 Hz, 2H), 1.97 (t,J= 11.4 Hz, 2H), 1.72 (d,J= 13.4 Hz, 3H), 1.41 (dd,J=22.1, 10.8 Hz, 3H). 实施例 17 4-甲基 -(3,4-5-三甲氧基-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶（12)
Figure imgf000013_0001
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 67%。 [M+l]+=478.1 实施例 18 4-乙基- (苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基
Figure imgf000013_0002
具体实施步骤同实施例 7，得化合物，产率： 66%。 1H NM (400 MHz, CDC13) δ 8.03 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.42 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 4.4 Hz, 4H), 7.24 (dd, J= 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.87 (d,J= 11.7 Hz, 2H), 1.94 (t,J= 11.1 Hz, 2H), 1.74 (d,J= 10.3 Hz, 2H), 1.66 (dd,J = 13.8, 6.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 3H). 实施例 19 4-乙基 -(4-氟苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1- 基哌啶 （14)
Figure imgf000013_0003
具体实施步骤同实施例 7， 得化合物， 产率： 65%。 ^NMR OOMHz, CDC13)S 8.00 (dd,J= 8.5, 5.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 15.1, 2.4 Hz, 5H), 7.14 (dd,J= 9.8, 7.5 Hz, 2H), 3.87 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.87 (d,J= 10.6 Hz, 2H), 1.94 (t,J = 10.9 Hz, 2H), 1.73 (d,J= 10.4 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.39- 1.29 (m, 3H). 实施例 20 4-乙基 -(4-氯苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （15)
Figure imgf000014_0001
具体实施步骤同实施例 7， 得化合物， 产率： 64%。 ^ NMR OO MHz, CDC13) S 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 22.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.25 (s, 1H), 3.87 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.33 (s, 3H). 实施例 21 4-乙基-(3-甲氧基-苯并硒唑(1】[1，2】-3(211)-酮)-1-苄基哌啶 （16)
Figure imgf000014_0002
具体实施步骤同实施例 7， 得化合物， 产率： 64%。 ^ NMR OO MHz, CDC13) S 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 21.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.25 (s, 1H), 3.87 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.35 (s, 3H). 实施例 22 4-乙基 - 3，4-二甲氧基-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （17)
Figure imgf000014_0003
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 59%。 iH NMR OO MHz, CDC13) δ 7.46 (s, 1Η), 7.30 (d, J= 4.3 Hz, 4H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.96 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 3.87 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.87 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 3H). 实施例 23 4-乙基 -(3，4，5-三甲氧基-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶（18)
Figure imgf000015_0001
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 52%。 [M+l]+=492.2 实施例 24 2-[2-(4-苄基哌嗪 -1-基乙基】 -5-甲氧基苯 硒唑 [d】[l，2]-3(2H)-酮（19)
Figure imgf000015_0002
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 70%。 [M+l]+=433.3+ 实施例 25 2-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基】-3，4-二甲氧基苯并硒唑[(1】[1，2】-3(211)-酮 (20)
Figure imgf000015_0003
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 66%。 [M+l]+=463.3 实施例 26 2-[2-(4-苄基哌嗪 -1-基)乙基 j-3，4-5-三甲氧基苯并硒唑 [dl [l，2]-3(2H)- 酮 （21 )
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 60%。 [M+l]+=493.2 实施例 27 4-丙基-(5-甲氧基-苯并硒唑[(1】[1，2】-3(211)-酮)-1-苄基哌啶 （22)
Figure imgf000016_0001
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 52%。 [M+l]+=446.1 实 -丙基 -(3，4-二甲氧基-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （23)
Figure imgf000016_0002
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 57%。 ^NMR OO MHz, CDC13) δ 7.47 (d,J= 3.1 Hz, 1H), 7.30 (d,J= 4.2 Hz, 4H), 7.27 (d,J= 3.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.96 (d,J= 2.8 Hz, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.48 (d,J= 2.9 Hz, 2H), 2.86 (d,J= 10.3 Hz, 2H), 1.93 (t,J= 9.9 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.29 (m, 3H). 实 -丙基 -(3，4，5-三甲氧基-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶（24)
Figure imgf000016_0003
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 48%。 [Μ+1]+=506.2· 实 -[2-(4-苄基哌嗪 -1-基)丙基】 -5-甲氧基苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮 (25)
Figure imgf000016_0004
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 54%。 [M+l]+=447.2+ 实施例 31 2-【2-(4-苄基哌嗪 -1-基)丙基 j-3，4-二甲氧基苯并硒唑 [dl[l，2】-3(2H)_酮 (26)
Figure imgf000017_0001
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 54%。 [M+l]+=477.1+ 实施例 32 2-[2-(4-苄基哌嗪 -1-基)丙基 1-3,4,5-三甲氧基苯并硒唑 [dl[l，2]-3(2H)- 酮 (27)
Figure imgf000017_0002
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 54%。 [M+l]+=507.1+
实施例 33 4-丁基 -(5-甲氧基-苯并硒唑 [d][l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶 （28)
Figure imgf000017_0003
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 50%。 [M+l]+=460.2+
实施例 34 4-丁基-(3，4-二甲氧基-苯并硒唑【(1】[1，2】-3(211)-酮)-1-苄基哌啶 （29)
Figure imgf000017_0004
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 53%。 ^ NMR OO MHz, CDCI3) δ 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J= 3.8 Hz, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (s, 1H): 3.95 (s, 6H), 3.82 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.85 (d,J= 10.3 Hz, 2H), 1.92 (d: J= 8.9 Hz, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 4H), 1.39 (s, 3H).
实施例 35 4-丁基 -(3，4，5-三甲氧基-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮) -1-苄基哌啶（30)
Figure imgf000018_0001
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 38%。 [M+l]+=520.1 实施例 36 5,6-二甲氧基 -2-{2-[1-(2-甲基苄基）哌啶 -4-基】乙基 }苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮 (31)
Figure imgf000018_0002
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 48%。 [M+l]+=476.1 实施例 37 5,6-二甲氧基 -2-{2-[1-(3-甲基苄基）哌啶 -4-基】乙基 }苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮 (32)
Figure imgf000018_0003
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 38%。 ^NMR OO MHz, CDC13) 57.45 (s, 1H), 7.31 (d,J=4.2 Hz, 4H), 7.25 - 7.25 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.99 (d,J = 3.0 Hz, 6H), 3.88 (t,J= 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.81 (d,J= 11.8 Hz, 2H), 1.91 (t,J= 11.4 Hz, 2H), 1.76 (d,J= 10.6 Hz, 2H), 1.66- 1.60 (m, 2H), 1.47- 1.32 (m, 3H). [M+l] =476.1 实施例 38 5,6-二甲氧基 -2-{2-[l-(4-甲基苄基）哌啶 -4-基】乙基 }苯并硒唑 【d】[l 2】-3(2H)-酮 (33 )
Figure imgf000019_0001
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 40%。 [M+l]+=476, 1 实施例 39 5,6-二甲氧基 -2-{2-[1-(3-氯苄基）哌啶 -4-基】乙基 }苯并硒唑 [d】[l -3(2H)-酮 （34)
Figure imgf000019_0002
具体实施步骤同实施例 7， 得目标化合物， 产率： 48%。 [Μ+1]+=495.9· 实施例 40 5,6-二甲氧基 -2-{2-[1-(3-溴苄基）哌啶 -4-基 1乙基 }苯并硒唑 [d] [l,2]-3(2H)-IM (35)
Figure imgf000019_0003
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 42%。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, J= 4.3 Hz, 4H), 6.98 (s, 1H), 3.86 (d, J= 3.0 Hz, 6H), 3.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.80 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.47— 1.39 (m, 3H). 实施例 41 5,6-二甲氧基 -2-{2-[l-(3-硝基苄基）哌啶 -4-基】乙基 }苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮 (36)
Figure imgf000020_0001
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 42%。 ^ NMR OO MHz, CDC13) δ 8.13-7.61 ( m, 4Η), 7.0 - 6.91 (m, 2H), 3.9 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (s, 2H),1.9(m, 1H), 1.78-1.71(m, 4H), 1.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.60 - 1.57 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H).[M+1]+=507.1+ 实施例 42 2-(2-{l-[3- (二甲氨基)苯基】哌啶 -4-基}乙基) -5,6-二甲氧基苯并硒唑 [d】[l
Figure imgf000020_0002
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 50%。 ^ NMR OO MHz, CDC13) δ 7.49 (s, 1Η), 7.20 (d, J= 4.3 Hz, 4H), 7.01 (s, 1H), 3.86 (d, J= 3.0 Hz, 6H), 3.87 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.87 (m, 2H), 1.90 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 3H). [M+l]+=505.1+ 实施例 43 甲基 -3-({4-[2-(5，6-二甲氧基 -3-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮)乙基】哌啶 -1-基}甲基)苯氨基甲酸酯 （38)
Figure imgf000020_0003
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 54%。 ^ NMR OO MHz, CDC13) δ 7.56 (s, 1Η), 7.32 (d, J= 4.2 Hz, 4H), 7.08 (s, 1H), 3.77 (d, J= 2.9 Hz, 6H), 3.89 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 3H). [M+l]+=535.1+ 实施例 44 N-(3-({4-[2-(5，6-二甲氧基 -3-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮)乙基】哌啶 -1- 基}甲基 基)甲基磺酰胺 （39)
Figure imgf000021_0001
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 47%。 ^ NMR OO MHz, CDC13) δ 8.02 (s, 1Η), 7.98 (d, J= 4.0 Hz, 4H), 7.18 (s, 1H), 3.87 (d, J= 2.7 Hz, 6H), 3.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.89 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 3H). [M+l]+=555.1+ 实施例 45 N-(3-(4{-[2-(5，6-二甲氧基 -3-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮)乙基】哌啶 -1- 基}甲基)苯基)乙酰胺 （40)
Figure imgf000021_0002
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 52%。 iH NMR OO MHz, CDC13) δ 7.55-7.54 (m, 1Η), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.12-7.08 (s, 1H), 7.01-6.91 (m,lH), 3.89 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.38 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.88 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 3H). [M+l]+=519.1+ 实施例 46 甲基- 3-({4-[2-(5，6-二甲氧基 -3-苯并硒唑 [d】[l，2】-3(2H)_酮)乙基】哌啶 -1-基 甲基)苯甲酸酯 （41 )
Figure imgf000022_0001
具体实施步骤同实施例 7，得目标化合物，产率： 38%。 ^ NMR OO MHz, CDC13) δ 7.82 (s, 1Η), 7.78 (d, J= 3.9 Hz, 4H), 7.19 (s, 1H), 3.89 (d, J= 2.5 Hz, 6H), 3.83 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.87 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 3H).[M+1]+=520.1+
表 1 活性测试结果
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001

Claims

权 利 要 求
1. 游离形式、 盐形式或溶剂化物形式的下列式 I所示的含硒多奈哌齐类似物:
Figure imgf000026_0001
式 I
式 I中的 、 R2、 R3、 R4彼此独立的为 H、 OH、 N02、 CN、 CrC4的垸基、 被一个 或多个卤原子或一个或多个羟基或 d-C4的垸氧基取代的 d-C4的垸基、 d-C4的垸氧基、 式 I中的 、 、 R7、 R8、 R9彼此独立的为 H、 OH、 N02、 CN、 CRC4的垸基、 被 一个或多个卤原子或一个或多个羟基或 CRC4的垸氧基取代的 CRC4的垸基、 CRC4的垸 氧基、 卤素、
Figure imgf000026_0002
COOR12、 NHCOR13、 NHS02R14、 NHCOO 15; 其中 Ri。、 Ru、 R12、 R13、 R14、 R15、 彼此独立的为 H、 d-C4的垸基、 一个或多个卤原子或一个或多个羟 基或 CRC4的垸氧基取代的 CRC4的垸基；
式 I中的 n = 0, 1, 2, 3或 4;
式 I中的 X、 Y彼此独立的为 C、 N。
2. 根据权利要求 1的化合物， 其为选自下述的化合物：
4-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)_酮 -1-苄基哌啶，
4-(4-氟-苯并硒唑 [d] [ 1 ,2]-3(2H)-酮)- 1 -苄基哌啶，
4-(4-氯-苯并硒唑 [d] [ 1 ,2]-3(2H)-酮)- 1 -苄基哌啶，
4-(5-甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-(3,4-二甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-(3,4,5-三甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-甲基 -(苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-甲基 -(4-氟苯并硒唑 [d] [1 ,2]-3(2H)-酮) -1 -苄基哌啶，
4-甲基 -(4-氯苯并硒唑 [d] [1 ,2]-3(2H)-酮) -1 -苄基哌啶，
4-甲基 -(5-甲氧基苯并硒唑 [d][ 1 ,2]-3(2H)-酮) - 1 -苄基哌啶，
4-甲基 -(3,4-二甲氧基-苯并硒唑 [d][l ,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶， 4-甲基 -(3,4-5-三甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-乙基 -(苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-乙基 -(4-氟苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-乙基 -(4-氯苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-乙基 -(3-甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-乙基 -(3,4-二甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-乙基 -(3,4,5-三甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)_酮)小苄基哌啶，
2-[2-(4-苄基哌嗪 -1-基)乙基] -5-甲氧基苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)_酮，
2-[2-(4-苄基哌嗪 -1-基)乙基] -3,4-二甲氧基苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮，
2-[2-(4-苄基哌嗪 -1-基)乙基] -3,4-5-三甲氧基苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮，
4-丙基 -(5-甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-丙基 -(3,4-二甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-丙基 -(3,4,5-三甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
2-[2-(4-苄基哌嗪 -1-基)丙基] -5-甲氧基苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮，
2-[2-(4-苄基哌嗪 -1-基)丙基] -3,4-二甲氧基苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮，
2-[2-(4-苄基哌嗪 -1-基)丙基] -3,4,5-三甲氧基苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮，
4-丁基 -(5-甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-丁基 -(3,4-二甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
4-丁基 -(3,4,5-三甲氧基-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮) -1-苄基哌啶，
5,6-二甲氧基 -2-{2-[1-(2-甲基苄基)哌啶 -4-基]乙基 }苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮，
5,6-二甲氧基 -2-{2-[1-(3-甲基苄基)哌啶 -4-基]乙基 }苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮，
5,6-二甲氧基 -2-{2-[1-(4-甲基苄基)哌啶 -4-基]乙基 }苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮，
5,6-二甲氧基 -2-{2-[1-(3-氯苄基)哌啶 -4-基]乙基 }苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮，
5,6-二甲氧基 -2-{2-[1-(3-溴苄基)哌啶 -4-基]乙基 }苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮，
5,6-二甲氧基 -2-{2-[1-(3-硝基苄基)哌啶 -4-基]乙基 }苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮，
2-(2-{1-[3- (二甲氨基)苯基]哌啶 -4-基}乙基) -5,6-二甲氧基苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮， 甲基 -3-({4-[2-(5,6-二甲氧基 -3-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮)乙基]哌啶 -1-基}甲基)苯氨基 甲酸酯，
N-(3-({4-[2-(5,6-二甲氧基 -3-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮)乙基]哌啶 -1-基}甲基)苯基)甲基 磺酰胺，
N-(3-(4{-[2-(5,6-二甲氧基 -3-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮)乙基]哌啶 -1-基}甲基)苯基)乙酰 胺，
甲基 - 3-({4-[2-(5,6-二甲氧基 -3-苯并硒唑 [d][l,2]-3(2H)-酮)乙基]哌啶 -1-基}甲基)苯甲酸 酯。
3. 权利要求 1所述的盐形式式 I化合物，其特征在于所示盐形式为以下之一：盐酸、氢溴酸、 氢碘酸， 硝酸、 硫酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 苯甲酸、 邻羟基苯甲酸、 对羟 基苯甲酸、 对氯苯乙酸、 二苯基乙酸、 1-羟基萘 -2-甲酸、 3-羟基萘 -2-甲酸、 乳酸、 柠檬 酸、 酒石酸或、 苹果酸、 富马酸、 马来酸、 琥珀酸、 甲磺酸或苯磺酸。
4. 权利要求 1所述的化合物在制备治疗、 改善和 /或预防阿尔茨海默病药物中的应用。
5. 一种用于治疗、 改善和 /或预防阿尔茨海默病的药物组合物， 其包含权利要求 1所述化合 物， 选择性地还包含药学上可接受的辅助剂。
6. 权利要求 5 所述的药物组合物， 选择性的还包含乙酰胆碱酯酶抑制剂、 抗氧化剂、 抗炎 剂或神经保护剂。
7. 权利要求 5所述的药物组合物， 其特征是该药物组合物为注射剂、 片剂、 胶囊剂、 丸剂、 悬浮剂或乳剂。
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