KR20150036385A - 테트라히드로-이소후물론 유도체, 제조 방법 및 사용 방법 - Google Patents

테트라히드로-이소후물론 유도체, 제조 방법 및 사용 방법 Download PDF

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비이라 콘다
잔 어반
아누라드하 데사이
클린턴 제이. 달버그
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킨덱스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본원은 신규한 테트라히드로-이소후물론(THIAA) 유도체, 및 그의 실질적으로 거울상이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 조성물 및 제약 제형을 제공한다. 본원은 PPARγ를 활성화시키고, 염증을 억제하고, 염증과 관련된 병태 및 PPARγ 조절에 반응하는 병태, 예컨대 당뇨를 치료하기 위해 개시된 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.

Description

테트라히드로-이소후물론 유도체, 제조 방법 및 사용 방법{TETRAHYDRO-ISOHUMULONE DERIVATIVES, METHODS OF MAKING AND USING}
우선권 주장
본원은 2012년 7월 9일 출원된 미국 가 출원 번호 61/669,441을 우선권 주장하며, 상기 가 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
홉(후물루스 루풀루스 엘.)은 수 세기 동안 의학적인 목적으로 사용되어 온 식물이며, 이것은 현재 양조 산업에서 사용된다. 홉은 알파 산(후물론) 및 베타 산(루풀론) 둘 모두를 함유한다. 알파 산/후물론은 하기 일반적인 구조를 갖는다:
Figure pct00001
화학식 I
알파 산의 3개의 주요한 유형은 후물론(R=CH2CH(CH3)2), 코후물론(R=CH(CH3)2), 및 어드후물론(R=CH(CH3)CH2CH3)이다. 홉에는 두 개의 덜 일반적인 알파 산, 즉 프리후물론 및 포스트후물론이 존재한다. 알파 산은, 알파 산의 열 유도된 이성질체화에 의해 시스 또는 트랜스 이소-알파 산/이소후물론으로 전환될 수 있고, 이러한 이소-알파 산은 수소화에 의해 차례로 시스 또는 트랜스 환원된 이소-알파 산으로 전환될 수 있다. 환원된 이소-알파 산의 3개의 주요한 유형은 디히드로-(로(rho)-로 또한 알려진), 테트라히드로-, 및 헥사히드로-이소-알파 산(각각 RIAA, THIAA, 및 HIAA)이다.
홉으로부터 유래한 여러 화합물은 항-염증 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다(Hall 2008; Desai 2009; Tripp 2009; Konda 2010). THIAA 추출물은 염증을 억제하고(Desai 2009), 콜라겐-유도된 관절염의 마우스 모델에서 관절염의 증상을 감소시키고(Konda 2010), 고 지방식-유도된 대사적 내독소혈증 모델에서 혈당 항상성을 개선시키는 것(Everard 2012)으로 밝혀졌다. 이러한 경우의 각각에서, THIAA 화합물은 치환된 1,3-시클로펜타디온 모티브를 공유하였다.
알파 산(이것은 자연적으로 (-)광학 회전을 가짐)으로 시작하여 이성질체화된 알파 산으로 연속되는 알파 산 및 그 유도체의 입체화학적 배열을 확인하려는 첫번째 시도는 부정확하였다. 알파 산에는 원래 6R 배열이 주어졌지만, 이것은 현재 6S인 것으로 공지되어 있다. 정확한 입체화학적 배열은, X선 결정학 데이터를 기초로 THIAA 시스 3,4-디히드록시-2-(3-메틸부타노일)-5-(3-메틸부틸)-4-(4-메틸펜타노일)시클로펜트-2-엔-1-온(시스 테트라히드로 이소후물론으로 또한 알려진 "KDT500")의 입체화학적 배열을 개시한 미국 특허 공개 번호 2012/0108671에서 확인되었다. KDT500의 두 개의 거울상이성질체가 존재한다: (+)-(4S,5R)-3,4-디히드록시-2-(3-메틸부타노일)-5-(3-메틸부틸)-4-(4-메틸펜타노일)시클로펜트-2-엔-1-온("(+)-KDT500") 및 (-)-(4R,5S)-3,4-디히드록시-2-(3-메틸부타노일)-5-(3-메틸부틸)-4-(4-메틸펜타노일)시클로펜트-2-엔-1-온("(-)-KDT500"). (+)-KDT500 및 (-)-KDT500의 구조는 각각 하기 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ으로 표시된다:
Figure pct00002
화학식 Ⅱ
Figure pct00003
화학식 Ⅲ
미국 특허 공개 번호 2012/0108671은 KDT500 및 그 칼륨 염 KDT501의 정제 및 특성화를 설명한다. 주로 시스 부분입체이성질체를 함유하는 풍부한 THIAA 추출물이 홉 가공 동안에 얻어졌고, 이것은 역류 크로마토그래피(CCC)를 사용하여 정제되었고, 단리된 (+)-KDT500은 1 당량의 칼륨 염(예를 들어, KOH)과 반응시킴에 의해 (+)-KDT501로 전환되었다.
Figure pct00004
(+)-KDT501은 항-염증 및 항-당뇨 효과 둘 모두를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
요약
신규 THIAA 유도체 뿐 아니라, 이러한 유도체를 포함하는 거울상이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 조성물 및 제약 조성물이 본원에서 특정 구현예에서 제공된다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 THIAA 유도체는 KDT100, KDT700, KDT0005, KDT0017, KDT0020, KDT0024, KDT0033, KDT0034, KDT0035, KDT0036, KDT0037, KDT0038, KDT0039, KDT0040, KDT0001/2, KDT0041, KDT0042, 및 KDT0043 또는 그 염 또는 결정으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에서 개시된 THIAA 유도체의 염은 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 구리, 구아니디늄, 철, 리튬, 마그네슘, 나트륨, 아연, 신코니딘 및 디에탄올아민 염을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 무기 또는 유기 염일 수 있다.
본원에서 개시된 신규 THIAA 유도체를 합성하는 방법이 본원에서 특정 구현예에서 제공된다. 특정 구현예에서, 이러한 합성 방법에서는 본원에서 설명된 아실화, 엔아민, 옥심, 및 환원 프로토콜 중 하나 이상이 사용된다.
본원에서 제공된 THIAA 유도체 또는 그 조성물 중 하나 이상을 사용하여 시험관 내에서 또는 생체 내에서 하나 이상의 염증 표식인자(marker)의 수준을 감소시키는 방법 및 PPARγ를 선택적으로 또는 PPARα와 함께 활성화시키는 방법이 본원에서 특정 구현예에서 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 THIAA 유도체 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 제약 조성물이다. 특정 구현예에서, 상기 방법들은 이를 필요로 하는 대상체에서 감소된 PPARγ 활성과 관련된 병태를 치료하는데 사용된다.
치료학적 유효량의 본원에서 제공된 THIAA 유도체 또는 그 조성물 중 하나 이상을 대상체에 투여함에 의해서, 이를 필요로 하는 대상체에서, 염증을 억제하고, 염증과 관련된 병태를 치료하고, PPARγ를 선택적으로 또는 PPARα와 함께 활성화시키고, PPARγ 조절에 반응하는 병태를 치료하거나, 또는 하나 이상의 염증 표식인자의 수준을 감소시키는 방법이 본원에서 특정 구현예에서 제공된다. 특정의 이러한 구현예에서, 상기 유도체는 본원에서 제공된 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 제약 조성물을 통해 투여된다. 특정 구현예에서, PPARγ 조절에 반응하는 병태는 제Ⅱ형 당뇨, 비만, 과인슐린혈증, 대사 증후군, 비알콜성 지방간 병태, 비알콜성 지방간염, 자가면역 장애, 또는 증식성 장애이다. 유사하게, 특정 구현예에서, 염증과 관련된 병태는 당뇨이다.
본 발명의 하기 설명은 단지 본 발명의 다양한 구현예를 예시하도록 의도된다. 말하자면, 논의된 특정 변형예는 본 발명의 범위에 대한 제한으로 해석되지 않아야 한다. 다양한 등가물, 변경 및 변형이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당업자에게 자명할 것이고, 그러한 등가 구현예는 본원에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.
본원에서 개시된 바와 같이, 신규 세트의 THIAA 유도체가 합성되었고, 염증 병태 및 당뇨를 치료하는 이의 능력이 분석되었다. 이러한 유도체가 하기 표 1에 요약되어 있다. 이러한 THIAA 유도체, 및 염의 결정을 포함하는 그 염 및 결정이 본원에서 특정 구현예에서 제공된다. 또한, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 조성물을 포함하는, 이러한 유도체 및 그 염 및 결정을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다.
표 1. THIAA 유도체:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
본원에서 개시된 THIAA 유도체는 아실화, 엔아민, 옥심, 및 환원 프로토콜을 통하여 시스 THIAA를 개질시킴에 의해 합성되었다. 시스 THIAA는 하기 화학식 IV로 표시된 구조를 갖는다:
Figure pct00008
화학식 IV
화학식 V(에스테르) 및 화학식 VI(카르보네이트)로 표시된 일반적인 구조를 갖는 THIAA 유도체를 생성시키기 위한 아실화 프로토콜 뿐만 아니라, 이 프로토콜에 의해서 생성된 화합물이 본원에서 특정 구현예에서 제공된다:
Figure pct00009
화학식 V
Figure pct00010
화학식 VI
본원에서 제공된 상기 아실화 프로토콜은, 모 THIAA 화합물(다양한 R1 기를 갖는 3차 알콜)을 아실 클로라이드 또는 무수물과 반응시켜서 에스테르(R2)를 얻거나, 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜서 카르보네이트(R3)를 얻는 것을 포함한다. 이 프로토콜에 의해서 다양한 R1, R2, 및 R3 기를 갖는 THIAA 유도체가 합성될 수 있다. 특정 구현예에서, R1은 이소프로필, 이소부틸, 및 sec-부틸로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R2는 치환된거나 분지된 알킬 및 아릴을 포함하는 임의의 알킬 또는 아릴로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R3은 3차 알킬 이외의 임의 알킬로부터 선택된다.
하기 실시예 1 내지 8에서 설명된 바와 같이, 화합물 KDT0033, KDT0034, KDT0035, KDT0036, KDT0037, KDT0041, KDT0042, 및 KDT0043은 본원에서 제공된 아실화 프로토콜을 통하여 합성되었다. 테트라히드로 이소후물론(n- 또는 코-)을 적합한 용매(디클로로메탄 또는 클로로포름)에 용해시킨 다음, 과량의 피리딘(5 당량), 그 후 과량의 아실 클로라이드 또는 무수물(3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 유지시키고 HPLC로 모니터하였다. 출발 물질이 소모되면(전형적으로 클로라이드에 대해서는 30 내지 60분, 무수물에 대해서는 12 내지 24시간), 메탄올을 첨가하여 과량의 아실 클로라이드를 켄칭시키고, 엔올화된 트리케톤으로부터 가능한 제2 아실 기를 제거하였다. 적어도 1시간 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 tBuOMe에 용해시키고, 1 N HCl(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 HPLC(C18 역 상, 40% 아세토니트릴, 물, 0.05% TFA) 또는 역류 크로마토그래피(CCC)로 정제하여 에스테르(KDT0033, KDT0034, KDT0036, KDT0041, KDT0042, KDT0043)를 수득하였다. 알킬 클로로포르메이트에 대해서도 동일한 과정을 수행하여 카르보네이트(KDT0035, KDT0037)를 수득하였다.
하기 화학식 VⅡ로 표시된 일반적인 구조를 갖는 THIAA 유도체를 생성시키기 위한 엔아민 프로토콜 뿐 아니라, 이 프로토콜에 의해 생성된 화합물이 본원에서 특정 구현예에서 제공된다:
Figure pct00011
화학식 VⅡ
본원에서 제공된 엔아민 프로토콜은, 모 THIAA 화합물(다양한 R1 기를 갖는 3차 알콜)을 1차 아민과 반응시키는 것을 포함한다. 이 프로토콜에 의해서 다양한 R4 기를 갖는 THIAA 유도체가 합성될 수 있다. 특정 구현예에서, R1은 이소프로필, 이소부틸, 및 sec-부틸로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R4는 치환되거나 분지된 알킬 및 아릴을 포함하는 임의의 알킬 또는 아릴로부터 선택된다.
하기 실시예 9 내지 11에서 설명된 바와 같이, 화합물 KDT0017, KDT0020, 및 KDT0024를 본원에서 제공된 엔아민 프로토콜을 통하여 합성하였다. 시스 테트라히드로 이소후물론(n- 또는 코-)을 적합한 용매(메탄올 또는 에탄올)에 용해시키고, 과량의 1차 아민(5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 50℃로 유지시키고 HPLC로 모니터하였다. 출발 물질이 더이상 존재하지 않으면(전형적으로 1 내지 12시간), 용매를 증발시켰다. 휘발성 아민의 경우에, 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있었다. 비-휘발성 아민의 경우에, 미정제 생성물을 tBuOMe에 용해시키고, 1 N HCl(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 HPLC(C18 역 상, 40% 아세토니트릴, 물, 0.05% TFA)로 정제하였다.
하기 화학식 VⅢ 및 IX으로 표시된 일반적인 구조를 갖는 THIAA 유도체를 생성시키기 위한 옥심 프로토콜, 및 이 프로토콜에 의해 생성된 화합물이 본원에서 특정 구현예에서 제공된다:
Figure pct00012
화학식 VⅢ
Figure pct00013
화학식 IX
본원에서 제공된 옥심 프로토콜은, 모 THIAA 화합물(다양한 R1 기를 갖는 3차 알콜)을 다양한 O-알킬화 히드록실아민과 반응시키는 것을 포함한다. 이 프로토콜에 의해 다양한 R5 기를 갖는 THIAA 유도체를 합성시킬 수 있다. 특정 구현예에서, R1은 이소프로필, 이소부틸, 및 sec-부틸로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R5는 치환되거나 분지된 알킬 및 아릴을 포함하는 임의의 알킬 또는 아릴로부터 선택된다.
하기 실시예 12 및 13에서 설명된 바와 같이, 화합물 KDT0001/2 및 KDT0005를 본원에서 제공된 옥심 프로토콜을 통하여 합성시켰다. 테트라히드로 이소후물론(n- 또는 코-)을 적합한 용매(메탄올 또는 에탄올)에 용해시키고, 약간 과량의 O-알킬 히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가한 다음, 1 당량의 NaOH(1 M 수용액)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 유지시키고 HPLC를 실시하였다. 출발 물질이 더 이상 존재하지 않으면(전형적으로는 1시간), 용매를 증발시키고, 잔여물을 물과 tBuOMe 사이에 분배시켰다. 유기 층을 1 N HCl(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 필요에 따라, 이 잔여물을 HPLC(C18 역 상, 40% 아세토니트릴, 물, 0.05% TFA)로 정제할 수 있다.
THIAA 유도체를 생성시키기 위한 산화셀레늄 프로토콜 뿐 아니라, 이 프로토콜에 의해 생성된 화합물이 본원에서 특정 구현예에서 제공된다. 본원에서 제공된 상기 산화셀레늄 프로토콜은 모 THIAA 화합물을 이산화셀레늄으로 반응시키는 것을 포함한다.
실시예 15에서 설명된 바와 같이, 화합물 KDT0040은 본원에서 제공된 산화셀레늄 프로토콜을 통하여 합성되었다. 메탄올에 용해시킨 시스 이소후물론을 마그네슘 염으로 전환시킨 후에, 이산화셀레늄을 첨가하고, 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 그 후 잔여 오일을 단순 분배(simple partitioning)에 의해 정제하였다. 그 후, 수성 상을 증발시켜 최종 생성물을 얻었다.
실시예 25 및 26에서 설명된 바와 같이, 상기 설명된 THIAA 유도체를 염증 및 PPARγ 활성(activity)에 대한 그 효과에 대해서 평가하였고, 특정 유도체는 항-염증 및 항-당뇨 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 실시예 25에서 나타나 있듯이, 특정 유도체는 PGE2, NO, MMP-9, IL-1β, MCP-1, RANTES, 및 MIP-1α를 포함하는 다양한 염증 매개체(mediator)의 생성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과에 기초하여, 염증을 억제하고, 염증 표식인자 수준을 감소시키고, 염증과 관련된 병태, 예컨대 당뇨를 치료하기 위한 방법들이 본원에서 제공된다. 실시예 26에서 나타나 있듯이, 특정 유도체는 PPARγ 활성을 증가시키는 것으로 밝혀졌는데, 이 때 일부 화합물은 PPARγ 활성을 선택적으로 증가시켰고 나머지 것들 또한 PPARα 활성을 증가시키는 능력을 나타냈다. 이러한 결과를 기초로, PPARγ 활성을 선택적으로 또는 PPARα 활성과 함께 증가시키기 위한, 및 PPARγ 조절에 반응하는 병태, 예컨대 제Ⅱ형 당뇨, 비만, 과인슐린혈증, 대사 증후군, 비알콜성 지방간 질병, 비알콜성 지방간염, 자가면역 장애, 또는 증식성 장애를 치료하기 위한 방법들이 본원에서 제공된다.
본원에서 사용된 용어 "염"은, 예를 들어 무기 염기 염, 예컨대 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 구리, 구아니디늄, 철, 리튬, 마그네슘, 나트륨, 및 아연 염, 및 유기 염기 염, 예컨대 신코니딘, 신코닌, 및 디에탄올아민 염을 포함하는, 임의의 제약상 허용되는 염을 지칭할 수 있다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 염 및 제제(preparation)의 추가적인 예는 예를 들어, 문헌(Berge J Pharm Sci 66:1 (1977))에서 확인할 수 있다.
본원에서 제공된 하나 이상의 THIAA 유도체를 포함하는 조성물이 본원에서 특정 구현예에서 제공된다. 특정의 이러한 구현예에서, 상기 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하다. 본원에서 사용된 상기 용어 "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한"은, 조성물 중 구체적인 화합물의 90% 이상이 제1 거울상이성질체 형으로 되어 있는 한편, 10% 이하는 제2 거울상이성질체 형으로 되어 있는 조성물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 화합물의 "제1 거울상이성질체 형"은 그 거울상이성질체 형의 염 및 결정을 포함한다. 특정 구현예에서, 실질적으로 거울상이성질체적인 조성물은 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 99.95% 또는 99.99%, 또는 그 초과의 제1 거울상이성질체 형의 화합물을 함유할 수 있다.
본원에서 제공된 하나 이상의 THIAA 유도체 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 특정 구현예에서 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 제약 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하다. 본원에서 사용된 "제약상 허용되는 담체"는, 관심 화합물을 신체의 한 조직, 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 조직, 기관 또는 부분으로 운반 또는 이동시키는 것에 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클을 지칭한다. 그러한 담체는 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 캡슐화 물질, 가용화제, 또는 이들의 일부 조합물을 포함할 수 있다. 담체의 각 성분은, 이것이 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하고 이것이 직면할 수 있는 신체의 임의 조직, 기관 또는 부분과의 접촉에 대해 적합해야 한다는 점에서 "제약상 허용"되어야 하는데, 이는 상기 담체가 독성, 염증, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 그 치료적 이점을 과도하게 능가하는 임의의 다른 합병증의 위험을 보유하지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 제공된 조성물에 사용되는 제약상 허용되는 담체의 예는, 하기 것들을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 수크로스, 또는 만니톨; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 트래거캔스 분말; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탤크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 붕해제, 예컨대 한천 또는 탄산칼슘; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 비함유 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 알콜, 예컨대 에틸 알콜 및 프로판 알콜; (20) 인산염 완충 용액; (21) 파라핀; (22) 윤활제, 예컨대 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 또는 나트륨 라우릴 설페이트; (23) 착색제; (24) 유동화제(glidants), 예컨대 콜로이드 이산화실리콘, 탤크, 및 전분 또는 삼염기성 인산칼슘; 및 (24) 제약 조성물에서 사용된 다른 비독성의 상용성 물질, 예컨대 아세톤. 하나의 구현예에서, 본원에서 사용된 제약상 허용되는 담체는 수성 담체, 예를 들어 완충된 식염수 등이다. 다른 구현예에서, 제약상 허용되는 담체는 극성 용매, 예를 들어 아세톤 및 알콜이다.
본원에서 제공된 제약 조성물은 생리학적 조건을 근사(approximate)시키는데 필요한 하나 이상의 제약상 허용되는 보조 물질을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 하나 이상의 pH 조정제, 완충제, 또는 독성 조정제, 예컨대 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 락트산나트륨 등을 포함할 수 있다.
본원에서 제공된 제약 조성물은, 각각 활성 성분으로 사전결정된 양의 THIAA 유도체를 함유하는 적합한 투여 형태(dosage form), 예컨대 캡슐, 카셰(cachet), 환약, 정제, 로젠지(향미제첨가된 기제, 대개는 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 사용하는), 분말, 과립으로, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 수중유형 또는 유중수형 액체 에멀젼으로서, 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 향정(불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용하는)으로서 및/또는 구강 세척제 등으로서 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 서방성(time release) 전달 비히클, 예컨대 서방성 캡슐로 제형화될 수 있다. 본원에서 사용된 "서방성 비히클"은, 투여 직후보다는 일정 시간 기간에 걸쳐 활성제를 방출하는 임의의 전달 비히클을 지칭한다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 속방성(immediate release) 전달 비히클로 제형화될 수 있다.
정제(tablet)는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계 중에서 분말화된 THIAA 유도체의 실질적으로 거울상이성질체적 순수 혼합물을 몰딩시켜서 제조될 수 있거나, 이것을 불활성 액체 희석제로 추가로 습윤화시킬 수 있다. 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환약 및 과립은 임의로 코팅 및 쉘, 예컨대 장용성 코팅 및 제약 제형화 기술에서 널리 알려진 다른 코팅으로 스코어링(scored)되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하도록 가변되는 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 사용하여, 그 내부의 THIAA 유도체의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아 함유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수, 또는 사용 직전에 일부의 다른 멸균성의 주입가능한 매체 중에 용해될 수 있는 멸균성 고체 조성물의 형태로 멸균화제를 혼입시킴에 의해서 멸균화될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 위장관의 특정 부분에서 THIAA 유도체(들)만을, 또는 우선적으로, 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. THIAA 유도체는 또한 적절한 경우 하나 이상의 상기 부형제를 사용하여 미세캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 제공된 조성물 중 THIAA 유도체의 농도는 가변될 수 있다. 농도는선택된 구체적인 투여 방식 및 생물학적 시스템 요건에 따라서 유체 부피, 점도, 체중 등을 기초로 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 중 THIAA 유도체의 농도는 약 0.0001% 내지 100%, 약 0.001% 내지 약 50%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.1% 내지 약 20%, 또는 약 1% 내지 약 10% 중량/용적(wt/vol)일 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 합성 방법으로 THIAA 유도체의 단일 거울상이성질체가 생성될 수 있다. 다른 구현예에서는, 합성 방법에 의해 거울상이성질체 형의 THIAA 유도체의 혼합물이 얻어진다. 이러한 구현예에서는, 단일 거울상이성질체형을 단리시키도록, 또는 본원에서 제공된 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 조성물이 생성되도록 하나 이상의 후속적인 분리 및/또는 정제 단계가 수행될 수 있다.
본원에서 제공된 방법의 특정 구현예에서 대상체는 포유동물이고, 특정의 이러한 구현예에서 대상체는 사람이다. "이를 필요로 하는 대상체"는, 염증과 관련된 병태 또는 PPARγ 조절에 반응하는 병태로 진단받은 대상체, 염증과 관련된 병태 또는 PPARγ 조절에 반응하는 병태의 하나 이상의 증상을 나타내거나 나타내어 온 대상체, 또는 하나 이상의 유전적 또는 환경적 인자를 기초로 염증과 관련된 병태 또는 PPARγ 조절에 반응하는 병태가 발현될 위험이 있는 것으로 생각된 대상체를 지칭한다.
병태와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 상기 병태를 예방하고, 상기 병태의 발현 개시 또는 속도를 늦추고, 상기 병태의 발현 위험을 감소시키고, 상기 병태와 관련된 증상의 발현을 예방 또는 지연시키고, 상기 병태와 관련된 증상을 감소 또는 종결시키고, 상기 병태의 전체적인 또는 부분적인 퇴행을 생성시키거나, 또는 이들의 일부 조합을 지칭한다.
본원에서 사용된 "치료학적 유효량의" THIAA 유도체 또는 제약 조성물은, 대상체에서 목적하는 치료 효과를 나타내는 조성물의 양이다. 정확한 치료학적 유효량은, 소정 대상체에서 치료 효능의 측면에서 가장 효과적인 결과를 나타낼 것인 화합물 또는 조성물의 양이다. 이 양은 치료 화합물의 특성(예컨대, 활성, 약물동력학, 약역학 및 생체이용율을 포함함), 대상체의 생리학적 조건(예컨대, 나이, 성별, 질병 유형 및 단계, 일반적인 신체 조건, 소정 용량에 대한 반응성, 및 약물 종류), 조성물 중의 제약상 허용되는 담체 또는 담체들의 성질, 및 약물 경로를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 다양한 인자에 따라서 가변될 것이다. 임상 및 약리 기술에서의 숙련자는 일반적인 실험을 통하여, 즉 화합물 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터하고 그에 따라서 용량을 조정함에 의해서, 치료학적 유효량을 측정할 수 있을 것이다. 추가적인 지침에 대해서는, 그 전체 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition, Univ. of Sciences in Philadelphia (USIP), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005)을 참고하면 된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물 또는 조성물은 하루에 1회 이상 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 하루에 1회 미만으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물 또는 조성물은 일주일에 한번, 한달에 한번, 또는 몇 달에 한번씩 투여될 수 있다. 본원에서 제공된 화합물 또는 조성물의 투여는 미리 결정된 특정 치료 기간에 걸쳐서 실시될 수 있거나, 이것은 특정 치료 기준에 도달할 때까지 또는 무기한으로 실시될 수 있다. 특정 구현예에서, 투여 빈도(dosing frequency)는 치료 과정에 걸쳐서 변화될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 특정 치료 기준에 도달하면 치료 과정에 걸쳐서 덜 자주 투여물을 투여받을 수 있다.
본원에서 개시된 화합물 및 조성물은 경구, 에어로졸, 장내(enteral), 비내, 안내, 비경구, 또는 경피(예를 들어, 국소 크림 또는 연고, 패치)를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는, 당업계에 알려진 임의의 투여 경로에 의해서 대상체에게 전달될 수 있다. "비경구"는, 안와아래, 주입(infusion), 동맥내, 피막내, 심장내, 피내, 근육내, 복막내, 폐내, 척수강내(intraspinal), 흉골내, 경막내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 피막하, 피하, 경점막, 또는 경기관을 포함하는, 주사(injection)와 일반적으로 관련되는 투여 경로를 지칭한다. 비경구적으로 투여가능한 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 자명할 것이며, 이것은 예컨대 간행물(Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (2005))에 더욱 상세하게 설명되어 있다. 조성물은 볼루스, 연약(electuary), 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 THIAA 유도체, 제약 제형 또는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 조성물 중 하나 이상을 포함하는 키트가 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 키트는 사용을 위한 지시서, 예컨대 용량 또는 투여 지시서를 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 키트는 염증과 관련한 병태 또는 PPARγ 조절에 반응하는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
하기 실시예는 청구된 발명을 더욱 잘 예시하기 위해 제공된 것이고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 특정 물질이 언급되는 정도에 대해서, 이것은 단지 예시를 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 본 발명의 능력에 영향을 미치지 않고 및 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 등가 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다. 본 발명의 경계 내에 여전히 머물면서 본원에서 설명된 과정에서 많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 그러한 변형이 본 발명의 범위에 포함되는 것이 본 발명자의 의도이다.
실시예
실시예 1: ( 1S,5R )-2-히드록시-5-(3- 메틸부틸 )-1-(4- 메틸펜타노일 )-3-(2- 메틸프로파노일 )-4-옥소시클로펜트-2-엔-1-일 데카노에이트(KDT0036 )의 합성:
시스 테트라히드로 이소코후물론(38 mg)을 클로로포름(1 mL)에 용해시키고 피리딘(75 μL, 11 eq.)을 첨가한 직후, 아세트산 무수물(120 μL, 9 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 유지시키고, MeOH(1 mL)로 켄칭시키고, 다시 밤새 두었다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 tBuOMe에 용해시키고, 1 N HCl(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 증발시켰다. 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하고 증발시켜서 순수 생성물을 무색 오일(11.6 mg, ~21% 수율)로 수득하였다. MS 505.5 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 259 nm.
Figure pct00014
실시예 2: ( 1S,5R )-2-히드록시-3-(3- 메틸부타노일 )-5-(3- 메틸부틸 )-1-(4- 메 틸펜타노일)-4-옥소시클로펜트-2-엔-1-일 3,3- 디메틸부타노에이트(KDT0034 )의 합성:
시스 테트라히드로 이소후물론(51 mg)을 클로로포름(1 mL)에 용해시키고 피리딘(60 μL, 5.3 eq)을 첨가한 직후, 디메틸프로피오닐 클로라이드(60 μL, 3.1 eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 유지하고, MeOH(1 mL)로 켄칭시키고, 밤새 실온에 두었다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 tBuOMe에 용해시키고, 1N HCl(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 58 mg의 오일을 수득하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하고 증발시켜서 순수 생성물을 무색 오일(22.0 mg, ~34% 수율)로 수득하였다. MS 463.7 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 259 nm.
Figure pct00015
실시예 3: ( 1S,5R )-2-히드록시-3-(3- 메틸부타노일 )-5-(3- 메틸부틸 )-1-(4- 메 틸펜타노일)-4-옥소시클로펜트-2-엔-1-일 2,2- 디메틸프로파노에이트(KDT0033)의 합성:
시스 테트라히드로 이소후물론(51.5 mg)을 클로로포름(1 mL)에 용해시키고 피리딘(60 μL, 5.3 eq)을 첨가한 직후, 피발로일 클로라이드(60 μL, 3.5 eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 90분 동안 유지하고, MeOH(1 mL)로 켄칭시키고, 밤새 실온에 두었다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 tBuOMe에 용해시키고, 1 N HCl(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서 58 mg의 오일을 수득하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하고 증발시켜서 순수 생성물을 무색 오일(23.0 mg, ~36% 수율)로 수득하였다. MS 449.5 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 259 nm.
Figure pct00016
실시예 4: 부트 -3-인-1-일 ( 1S,5R )-2-히드록시-3-(3- 메틸부타노일 )-5-(3- 메 틸부틸)-1-(4-메틸펜타노일)-4-옥소시클로펜트-2-엔-1-일 카르보네이트(KDT0035)의 합성:
시스 테트라히드로 이소후물론(60.4 mg)을 클로로포름(1 mL)에 용해시키고 피리딘(50 μL, 3.7 eq)을 첨가한 다음, 부티닐 클로로포르메이트(55 μL, 2.9 eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 유지하고, MeOH(1 mL)로 켄칭시키고, 1시간 동안 실온에 두었다. 그 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하고 증발시켜서 순수 생성물을 무색 오일(29.7 mg, ~39% 수율)로 수득하였다. MS 461 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 259 nm.
Figure pct00017
실시예 5: ( 1S,5R )-2-히드록시-5-(3- 메틸부틸 )-1-(4- 메틸펜타노일 )-3-(2- 메 틸프로파노일)-4-옥소시클로펜트-2-엔-1-일 2- 메틸프로필 카르보네이트(KDT0037)의 합성:
시스 테트라히드로 이소코후물론(55.2 mg)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해시키고 피리딘(50 μL, 4.0 eq)을 첨가한 다음, 이소부틸 클로로포르메이트(60 μL, 2.9 eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지하고, MeOH(1 mL)로 켄칭시키고, 1시간 동안 실온에 두었다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하고 증발시켜서 순수 생성물을 무색 오일(10.3 mg, ~15% 수율)로 수득하였다. MS 451 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 259 nm.
Figure pct00018
실시예 6: ( 1S,5R )-2-히드록시-5-(3- 메틸부틸 )-1-(4- 메틸펜타노일 )-3-(2- 메 틸프로파노일)-4-옥소시클로펜트-2-엔-1-일 3,3- 디메틸부타노에이트(KDT0041)의 합성:
시스 테트라히드로 이소코후물론(55.1 mg)을 클로로포름(1 mL)에 용해시키고 피리딘(60 μL, 4.8 eq)을 첨가한 직후, 디메틸프로피오닐 클로라이드(60 μL, 2.8 eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지하고, MeOH(1 mL)로 켄칭시키고, 밤새 실온에 두었다. 그 후, 반응 혼합물을 오일로 증발시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하고 증발시켜서 순수 생성물을 무색 오일(30.5 mg, ~43% 수율)로 수득하였다. MS 449.4 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 258 nm, 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.82 - 0.90 (dd, 12 H) 1.05 (s, 3 H) 1.10 (s, 9 H) 1.12 (s, 3 H) 1.26 - 1.44 (m, 5 H) 1.44 - 1.50 (m, 4 H) 2.57 (dt, J=18.41, 7.33 Hz, 1 H) 2.82 (dt, J=7.50,18.08 Hz, 1 H) 3.54 (t, J=6.62 Hz, 1 H).
Figure pct00019
실시예 7: ( 1S,5R )-2-히드록시-5-(3- 메틸부틸 )-1-(4- 메틸펜타노일 )-3-(2- 메 틸프로파노일)-4-옥소시클로펜트-2-엔-1-일 벤조에이트(KDT0042)의 합성:
시스 테트라히드로 이소코후물론(56.2 mg)을 클로로포름(1 mL)에 용해시키고 피리딘(60 μL, 4.7 eq)을 첨가한 직후, 벤조일 클로라이드(30 μL, 1.6 eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지하고, MeOH(1 mL)로 켄칭시키고, 밤새 실온에 두었다. 그 후, 반응 혼합물을 오일로 증발시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하고 증발시켜서 순수 생성물을 무색 오일(14.9 mg, ~20% 수율)로 수득하였다. MS 455.4 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 234 nm, 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.62 (dd, J=9.26, 6.62 Hz, 6 H) 0.74 - 0.78 (m, 6 H) 1.02 (d, J=7.06 Hz, 3 H) 1.08 - 1.12 (m, 3 H) 1.13 - 1.30 (m, 3 H) 1.30 - 1.42 (m, 3 H) 1.43 - 1.58 (m, 2 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.79 (ddd, J=18.08, 8.16, 6.39 Hz, 1 H) 3.43 (dt, J=13.67, 6.84 Hz, 1 H) 3.64 (t, J=6.17 Hz, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 8.01 - 8.11 (m, 2 H).
Figure pct00020
실시예 8: ( 1R,2S )-3-히드록시-4-(3- 메틸부타노일 )-2-(3- 메틸부틸 )-1-(4- 메 틸펜타노일)-5-옥소시클로펜트-3-엔-1-일 2- [4-(2-메틸프로필)페닐]프로파노에이 트(KDT0043)의 합성:
시스 테트라히드로 이소후물론(52 mg)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고 이부프로펜 클로라이드(69 mg, 2.2 eq)를 첨가한 직후, 피리딘(60 μL, 5 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 유지하고, MeOH(1 mL)로 켄칭시키고, 밤새 두었다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 tBuOMe에 용해시키고, 1 N HCl(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 124 mg의 오일을 수득하였다. 이 조 생성물을 하강 모드에서 헥산/DMF 중에서 CCC로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하고 증발시켜서 순수 생성물을 무색 오일로 수득하였다(30 mg, ~38% 수율). MS 553.4 [M-H]-.
대안적인 과정에서, 시스 테트라히드로 이소후물론(52 mg)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시키고 이부프로펜 클로라이드(36 mg, 1.1 eq.)를 첨가한 직후, 피리딘(30 μL, 2.6 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 75분 동안 유지한 다음, 물(100 μL)로 켄칭시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 tBuOMe에 용해시키고, 물(1x), 포화 수성 중탄산나트륨(1x), 1 N HCl(3x), 및 염수(1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 73.1 mg(93% 수율)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 9: ( 4R,5R )-4-히드록시-5-(3- 메틸부틸 )-2-[3- 메틸 -1-( 메틸아미노 ) 부 틸리덴]-4-(4-메틸펜타노일)시클로펜탄-1,3-디온(KDT0020)의 합성:
시스 테트라히드로 이소후물론(8.1 mg)을 메탄올(100 μL)에 용해시키고 메틸아민(50 μL, 에탄올 중의 33 % 용액, 18 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지하고 증발시켜서 흰색 고체(8.0 mg, ~95% 수율)를 수득하였다. MS 378.3 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 248, 303 nm.
Figure pct00022
실시예 10: ( 4R,5R )-4-히드록시-2-{1-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-3- 메틸부틸 리덴}-5-(3-메틸부틸)-4-(4-메틸펜타노일)시클로펜탄-1,3-디온(KDT0017)의 합성:
시스 테트라히드로 이소후물론(48.0 mg)을 메탄올(200 μL)에 용해시키고 에탄올아민(100 μL, 12.7 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반시키고, 증발시키고, HPLC로 정제하여서 흰색 고체(31.3 mg, ~58% 수율)를 수득하였다. MS 408.5 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 247, 303 nm.
Figure pct00023
실시예 11: ( 4R,5R )-2-[1-( 벤질아미노 )-3- 메틸부틸리덴 ]-4-히드록시-5-(3- 메 틸부틸)-4-(4-메틸펜타노일)시클로펜탄-1,3-디온(KDT0024)의 합성:
시스 테트라히드로 이소후물론(25.9 mg)을 메탄올(75 μL)에 용해시키고 벤질아민(35 μL, 4.5 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발시키고, HPLC로 정제하여 흰색 고체(20.3 mg, ~63% 수율)를 수득하였다. MS 454.5 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 247, 307 nm.
Figure pct00024
실시예 12: ( 4R,5R )-3,4-디히드록시-2-(N- 메톡시 -3- 메틸부탄이미도일 )-4-(N-메톡시-4-메틸펜탄이미도일)-5-(3-메틸부틸)시클로펜트-2-엔-1-온(KDT0001/2)의 합성:
시스 테트라히드로 이소후물론 칼륨 염(96.8 mg)을 메탄올(3 mL) 및 O-Me-히드록실아민에 용해시켰다. HCl(50.5 mg, 2.3 eq)에 이어 NaOH(1 M 수용액 280 μL, 1.06 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지시키고, 메탄올을 증발시키고, 잔여물을 물과 tBuOMe 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 N HCl(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 흰색 고체(107.2 mg, ~96% 수율)를 수득하였다. MS 423.5 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 271 nm.
Figure pct00025
실시예 13: ( 4R,5R )-3,4-디히드록시-4-(1-히드록시-4- 메틸펜틸 )-2-(N- 메톡시 -3-메틸부탄이미도일)-5-(3-메틸부틸)시클로펜트-2-엔-1-온(KDT0005)의 합성:
시스 헥사히드로 이소후물론(23.0 mg)을 메탄올(2 mL) 및 O-Me-히드록실아민에 용해시켰다. HCl(11 mg, 2.1 eq)에 이어 NaOH(80 μL의 1 M 수용액, 1.3 eq.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 유지하고, 메탄올을 증발시키고, 잔여물을 물과 tBuOMe 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 N HCl(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 흰색 고체(21.2 mg, ~85% 수율)를 수득하였다. MS 396.1 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 269 nm.
Figure pct00026
실시예 14: 5 -[( 1S,5R )-1,2-디히드록시-3-(3- 메틸부타노일 )-5-(3- 메틸부틸 )-4-옥소시클로펜트-2-엔-1-일]-2-메틸-5-옥소펜탄산(KDT0038):
1.2 g의 THIAA/day를 투여한 환자로부터의 소변(750 mL)(24시간 수거물의 1/2)을 50 mL의 1 N HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄(100 mL)과 혼합시키고, 침전물을 여과로 제거하였다. 잔여물을 분배시키고, 수성 층을 100 mL의 디클로로메탄으로 2 추가 횟수로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 염수(1x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 168 mg의 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 반-분취형(semi-preparative) HPLC(100 mM 아세트산암모늄 pH 9.5, 40 % MeOH, 4.6 x 250 GeminiNX 컬럼)로 정제하여 흰색 고체를 수득하였다. MS 395.4 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH 9.5) 255 nm. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.86 - 0.94 (m, 4 H) 0.94 - 1.04 (m, 6 H) 1.09 - 1.15 (m, 1 H) 1.15 - 1.23 (m, 3 H) 1.24 - 1.36 (m, 3 H) 1.48 - 1.60 (m, 1 H) 1.60 - 1.78 (m, 3 H) 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 2.08 - 2.21 (m, 1 H) 2.43 (dq, J=14.12, 7.21 Hz, 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.08 (t, J=6.51 Hz, 1 H).
Figure pct00027
실시예 15: ( 4S,5R )-3,4-디히드록시-4-[(2E)-4-히드록시-4- 메틸펜트 -2- 엔오일 ]-2-(3-메틸부타노일)-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)시클로펜트-2-엔-1-온(KDT0040):
산화마그네슘(11 mg, 1.1 eq.)을 메탄올 중의 시스 이소후물론(95.0 mg)에 첨가하고, 간단히 혼합시켜서 염을 형성시켰다. 그 후, 이산화셀레늄(76 mg, 2.9 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 80분 동안 가열하였는데, 이 지점에서 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔여 오일을 HEMWat 1111(헥산-아세트산에틸-메탄올-물, 부피 기준 1:1:1:1) 중에서의 간단한 분배에 의해 정제시키는데, 이때 생성물은 수성 상에 있었고 잔여 출발 물질 및 불순물은 유기 상에 있었다. 수성 상을 증발시켜서 흰색 고체를 수득하였다. MS 377.1 [M-H]-, UVmax(수성 MeOH, 50 mM 아세트산암모늄 완충제, pH=9.5) 245 nm. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.98 (m, 6 H) 1.35 (s, 6 H) 1.62 (s, 3 H) 1.66 (s, 3 H) 2.15 (m, 1 H) 2.35 - 2.57 (m, 2 H) 2.66 - 2.84 (m, 2 H) 3.19 (t, J=5.7, 1 H) 3.89 (s, 1 H) 5.14 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=15.6 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=15.6 Hz, 1 H).
Figure pct00028
실시예 16: ( 4S,5R )-3,4-디히드록시-5-(3- 메틸부틸 )-4-(4- 메틸펜타노일 )-2-(2-메틸프로파노일)시클로펜트-2-엔-1-온((+)-KDT100; (+)- 시스 테트라히드로 이소코후물론 ):
트랜스 이소-α-산을 45g의 홉 이성질체화 수지 추출물로부터 β-시클로덱스트린 착물화(khatib 2010)를 통하여 제거하였다. 시스 이소코후물론을 단리시키기 위해 시스 물질을 CCC(Dahlberg 2012)를 통하여 추가로 정제하였다. 시스 이소코후물론을 촉매적 수소화를 통하여 환원시키고 CCC(Dahlberg 2010)를 통하여 ≥95% 균질성(homogeneity)으로 재정제하였다.
분석. 실측치: C, 68.09, H, 9.11. C20H32O5는 C, 68.15, H, 9.15를 요구한다. m.p. 49-50℃ (50-52℃), 광학 회전 +35.3, c=1.0, MeOH (35.6) (Ting 1996).
Figure pct00029
실시예 17: (+)- KDT100의 신코니딘 염:
(+)-KDT100(77.0 mg) 및 (-)-신코니딘(51.9 mg, 1.00 eq.)의 각각 1 당량을 iPr-OH(200 μL) 중에서 혼합시키고 간단히 가열하여 용액을 형성시켰다. tBuOMe(200 μL)를 첨가하고 생성되는 용액을 실온에서 결정화되도록 두었다. 3일 후에, 이 용액 중에서 결정의 제자리(in situ) 형성이 관찰되었다. X선 분석에 적합한 개별 결정을 확인하고, 주의깊게 제거하고, 놓고, X선 회절 분석을 실시하였다.
분석. (결정 구조에 상응하는 식 2M + tBuOMe로 계산됨) 실측치: C, 72.14, H, 8.42, N, 4.09. C83H120N4O13는 C, 71.90, H8.75, N, 4.05를 요구한다. m.p. 118℃.
실시예 18: ( 4S,5S )-3,4-디히드록시-2-(3- 메틸부타노일 )-5-(3- 메틸부틸 )-4-(4-메틸펜타노일)시클로펜트-2-엔-1-온((+)-KDT700; (-)- 트랜스 테트라히드로 이소후물론 ):
알파 산을, 상업적으로 입수가능한 홉 CO2 추출물로부터 미분(differential) pH 추출을 통하여 단리시켰다. 450 mm 커버형성된(jacketed) 보로실리케이트 유리 침지(immersion) 웰을 대략 17 미터의 내경 2.7 mm FEP 튜빙으로 감싸고, 이것을 450W 중압 수은 침지 램프와 함께 사용하여 흐름 광반응기를 만들었다. 단리된 알파 산(2.1 g)을 100 mL 메탄올에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지 유출물을 재사용하면서 이것을 2시간 동안 5 mL/min에서 상기 흐름 반응기로 통과시켰다. 트랜스 이소-알파-산의 생성되는 유리(free) 산 혼합물을 촉매 수소화를 통하여 환원시키고, CCC를 통하여 정제하여 ≥95% 균질성에서 트랜스 테트라히드로 이소후물론(Dahlberg 2010)을 제조하였다.
분석. 실측치: C, 68.05, H, 9.56, N, 5.77. C27H44N2O5는 C, 68.04, H, 9.30, N, 5.88을 요구한다. m.p. 76℃(78-81℃)(Ting 1996), 광학 회전 -11.2, c=1.0, MeOH(-12.4)(Ting 1996). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 12 H) 0.98 (dd, J=16.30, 6.68, Hz, 6 H) 1.18 - 1.26 (m, 1 H) 1.37 - 1.49 (m, 4 H) 1.50 - 1.60 (m, 2 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.68 - 2.75 (m, 1 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H); 13C NMR (126 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 21.26, 21.31, 21.36, 21.37, 21.49, 21.58, 22.19, 26.28, 27.25, 27.93, 31.35, 36.70, 37.04, 44.14, 47.10, 47.27, 47.44, 47.61, 47.79, 47.95, 48.12, 191.45, 196.44, 207.67, 210.23.
Figure pct00030
실시예 19: (-)- KDT700의 신코니딘 염:
(-)-KDT700(54.3 mg)을 MeOH 중에서 신코니딘(43.0 mg, 1 eq)과 혼합시키고 생성되는 용액을 증발시켰다. 생성되는 고체를 헥산에 현탁시키고, 완전하게 용해될 때까지 클로로포름을 첨가하였다. 상기 용액을 개방된 상태로 두어 용매가 수 일에 걸쳐서 서서히 증발되게 하였는데, 이때 결정이 형성되었다. X선 분석에 적합한 개별 결정을 확인하고, 주의깊게 제거하고, 놓고, X선 회절 분석을 실시하였다. 남아있는 결정을 여과하고, 고 진공에서 건조시키고, 원소 분석을 실시하였다.
분석. (M + 0.15CHCl3로 계산됨) 실측치: C71.26, H, 8.35, N, 4.15. C40.15H56.1Cl0.45N2O6은 C, 71.04, 8.34, N, 4.13을 요구한다. m.p. 137-139℃.
실시예 20: ( 4S,5R )-3,4-디히드록시-2-[(2S)-2- 메틸부타노일 ]-5-(3- 메틸부 틸)-4-(4-메틸펜타노일)시클로펜트-2-엔-1-온((+)-KDT400; (+)- 시스 테트라히드로 이소어드후물론):
트랜스 이소-α-산을, 45g의 홉 이성질체화된 수지 추출물로부터 β-시클로덱스트린 착물화(Khatib 2010)를 통하여 제거하였다. 시스 이소어드후물론을 단리시키기 위해 시스 물질을 CCC(Dahlberg 2012)를 통하여 추가로 정제시킨 다음, 이것을 촉매적 수소화를 통하여 환원시키고 CCC(Dahlberg 2010)를 통하여 ≥95% 균질성으로 재정제하였다.
Figure pct00031
실시예 21: (+)- KDT400의 신코니딘 염:
(+)-KDT400(50.0 mg) 및 (-)-신코니딘(39.9 mg, 0.99 eq.)의 각각 1 당량을 4 mL의 호박색 바이알 중의 iPr-OH(200 μL)에서 혼합시키고 60-70℃에서 간단히 가열시켜서 용액을 형성시켰다. 에테르(200 μL)를 첨가하고, 생성되는 용액을 결정이 형성되도록 실온에 두었다. 상기 용액을 격막 아래에 밀봉시킨 다음, 이것을 구아지(Guage)16 침으로 천공시켜서 용매가 서서히 증발되게 하였다. 실온에서 3일 후에, 이 용액 중에서 결정의 제자리 형성이 관찰되었다. X선 분석에 적합한 개별 결정을 확인하고, 주의깊게 제거하고, 놓고, X선 회절 분석을 실시하였다.
분석. (결정 구조에 상응하는 식 2M + 0.6 iPrOH + 0.4 Et2O로 계산됨) 실측치: C, 70.68, H, 8.35, N, 3.98. C83. 4H120 . 8N4O13은 C70.57, H, 8.58, N, 3.95를 요구한다. m.p. 149℃.
실시예 22: ( 4S,5R )-3,4-디히드록시-2-(3- 메틸부타노일 )-5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-4-(4-메틸펜트-3-엔오일)시클로펜트-2-엔-1-온((+)-KDT550; (+)- 시스 이소후물론 ):
트랜스 이소-알파 산을, 45g의 홉 이성질체화된 수지 추출물로부터 β-시클로덱스트린 착물화(Khatib 2010)를 통하여 제거하였다. 시스 이소후물론을 단리시키기 위해 시스 물질을 CCC(Dahlberg 2012)를 통하여 추가로 정제하였는데, 이것은 정제 후에 ≥95% 균질한 것으로 확인되었다.
Figure pct00032
실시예 23: (+)- KDT500의 신코니딘 염:
(+)-KDT500(99.4 mg) 및 (-)-신코니딘(80.0 mg, 0.99 eq.)의 각각 1 당량을 iPr-OH(100 μL) 중에서 혼합시키고 간단히 가열하여 용액을 형성시켰다. tBuOMe(500 μL)를 첨가하고, 생성되는 용액을 결정이 형성되도록 실온에 두었다. 3일 후에, 이 용액 중에서 결정의 제자리 형성이 관찰되었다. X선 분석에 적합한 개별 결정을 확인하고, 주의깊게 제거하고, 놓고, X선 회절 분석을 실시하였다.
분석. (M + 0.3 H2O로 계산됨) 실측치: C, 72.65, H, 7.80, N, 4.28. C 40H52.6O6.3은 C 72.53, H, 8.02, N, 4.23을 요구한다. m.p. 149℃.
실시예 24: (6S)-3,5,6- 트리히드록시 -2-(3- 메틸부타노일 )-4,6- 비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)시클로헥사 -2,4-디엔-1-온((+)-KDT505; (-) 후물론 ):
(-)후물론을 상업적으로 입수가능한 홉 CO2 추출물로부터 미분 pH 추출을 통하여 단리시킨 다음, 생성되는 알파 산 분획을 95% 균질성으로 CCC 정제하였다. m.p. 66℃(66℃(Ting 1996)), 광학 회전 -197.7, c=1.0, MeOH (-212 (Ting 1996)). 1,2-디아민시클로헥산 염: 분석. 실측치: C 68.05, H 9.56, N, 5.77. C27H44N2O5는 C, 68.05, H, 9.30, N, 5.88을 요구한다. m.p. 144℃.
실시예 25: 염증 매개체의 LPS - 매개된 생성에 대한 THIAA 유도체의 효과:
실시예 1 내지 19에서 합성된 THIAA 유도체를 디메틸 설폭시드(DMSO)에 용해시키고 -20℃에서 저장하였다. LPS는 시그마 케미컬스(Sigma Chemicals)(미시간 세인트 루이스)로부터 구입하였다.
LPS-매개된 프로스타글란딘 E2(PGE2) 및 일산화질소(NO) 생성에 대한 THIAA 유도체의 효과를, RAW264.7 뮤린 대식세포 모델에서 평가하였다. 상기 RAW 264.7 세포주는 ATCC(버지니아 매너서스)로부터 구입하였고, 이것을 그들의 지시에 따라서 유지하였다. 세포를 웰 당 8 x 104 세포의 밀도로 96웰 플레이트 중에서 성장시키고 계대배양시키고, 다음날 80-90% 유착(confluence)에 도달하였다. THIAA 유도체를 0.1% DMSO의 최종 농도로 혈청 비함유 매체 중의 세포에 첨가하였다. THIAA 유도체와 함께 1시간 동안 인큐베이션시킨 후에, LPS(1 μg/ml) 또는 DMEM 매체 단독을 세포에 첨가하고, 6시간 동안 인큐베이션을 계속하였다. RAW 264.7 세포를 6시간 동안 LPS(1 μg/ml)로 자극시켜서 PGE2 및 NO의 생성을 활성화시켰다. PGE2 수준을 측정하기 위해서 상청액 매체를 수거하였다. NO에 대해서는, 인큐베이션을 밤새 계속하였다. 자극하고 16시간 후에 NO 수준을 측정하기 위해서 상청액 매체를 수거하였다. 어쎄이 디자인스(Assay Designs)(미시간 앤 아버) 제품인 검정 키트를 사용하여 PGE2 수준을 측정하고, 케이맨 케미컬스(Cayman Chemicals)(미시간 앤 아버) 제품인 검정 키트를 사용하여 NO 수준을 측정하였다.
LPS-매개된 MMP-9, IL-1β, MCP-1, RANTES, 및 MIP-1α에 대한 THIAA 유도체의 효과를 THP-1 세포에서 평가하였다. THP-1 세포를 LPS(1 μg/ml)로 자극하여 MMP-9, IL-1β, MCP-1, RANTES, 및 MIP-1α의 생성을 활성화시켰다.
결과가 하기 표 2에 요약되어 있는데, 여기서 데이터는 염증 매개체 생성에 대한 억제율%로 표시된다.
표 2. RAW264 .7 및 THP -1 세포에서 LPS - 매개된 염증 매개체에 대한 THIAA 유도체의 효과:
Figure pct00033
RAW264.7 세포에서, 시험 화합물의 다수는 LPS-매개된 PGE2 및 NO 생성을 상당한 정도(20% 초과로 정의됨)로 억제하였다. 억제 효능은 시험 화합물 사이에서 가변되었다. 예를 들어, KDT0033, KDT0034, 및 KDT0037은 PGE2 및 NO 생성 둘 모두를 50% 초과까지 억제시킨 반면, KDT100, KDT700, KDT0005, KDT0017, KDT0038, 및KDT0039는 둘 모두의 염증 매개체를 약하게 억제하거나(<20%) 전혀 억제하지 않았다. PPARγ에 대한 양성 대조 효능제인 로시글리타존은 PGE2 생성을 억제하지 않았고 NO 생성을 매우 약하게(6%) 억제시켰는데, 이것은 RAW2564.7 세포 모델에서 THIAA 유도체의 항-염증 효과가 PPARγ 활성화와는 독립적임을 시사한다.
THP-1 세포에서, KDT 시험 화합물 전부는 12.5 μM의 농도에서 MMP-9, IL-1β, MCP-1, RANTES, 및 MIP-1α 중 하나 이상의 LPS-유도된 발현을 억제하였다. 또한, 로시글리타존은 염증 매개체 생성을 전혀 억제하지 않거나 단지 약하게 억제함을 나타냈는데, 이것은 THP-1 세포 모델에서 KDT 시험 분자의 항-염증 효과가 PPARγ 활성화와는 독립적임을 시사한다.
6개의 모든 염증 매개체에 대한 평균 억제율을 각각의 THIAA 유도체에 대해서 계산하였다. 시험 화합물의 다수는 상당한 평균 억제 수준을 나타냈는데, KDT0033 및 KDT0034는 거의 90%의 평균 억제 수준을 나타냈다. 흥미롭게도, R2 위치에서 관능화된 THIAA 유도체(즉, KDT0033, KDT0034, KDT0035, KDT0036, 및 KDT0037)는 둘 모두의 세포 모델에서 향상된 항-염증 효과를 갖는 것으로 추정된다.
실시예 26: PPARα 및 PPARγ 활성에 대한 THIAA 유도체의 효과:
PPARα 및 PPARγ 활성에 대한 THIAA 유도체의 기능적 효과를 PPAR 리포터 검정(펜실베니아 인디고 바이오사이언씨즈(INDIGO Biosciences) 제품)을 사용하여 평가하였다. 이 검정에서는, PPARα 또는 PPARγ의 구성적인 높은 수준의 발현을 제공하도록 조작되고 적절한 PPAR에 대해서 특이적인 루시퍼라제 리포터 유전자를 함유하는 비-사람 포유동물 세포가 사용된다. 효능제 결합에 의한 활성화 후에, PPAR은 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 유도한다. 그러므로 루시퍼라제 활성은 효능제 처리된 세포에서 PPAR 활성을 측정하기 위한 대용물을 제공한다.
리포터 세포를 웰 당 100 μL에서 96웰 플레이트 상에 플레이팅시키고, 100 μL의 KDT 시험 화합물(50, 25, 12.5, 6.25, 3.13, 1.56 μM)을 각각의 웰에 이중으로(in duplicates) 첨가하였다. PPARγ 검정에 대해서는, 로시글리타존(1000, 500, 250, 125, 62.5, 및 31.25 nM)을 양성 대조로 사용하였다. PPARα 검정에 대해서는, GW590735(5000, 1670, 560, 185, 62 및 21 nM)를 양성 대조로 사용하였다. 0.1% DMSO를 각각의 검정에 대한 용매 대조로 사용하였다. 플레이트를, 37℃ 및 5% CO2에서 가습된 인큐베이터 중에서 20시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 세포 매체를 폐기하고 세포를 15분 동안 100 μL의 루시퍼라제 검출 시약으로 처리하였다. 플레이트를 휘도계(luminometer)(빅터2, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 제품)를 사용하여 분석하였다. 평균 상대 광 단위(RLU) 및 표준 편차를 측정하였다.
결과를 하기 표 3에 요약하였는데, 여기서 데이터는 로시글리타존(500 nM)과 비교한 PPARγ 활성, 또는 GW590735(21 nM)와 비교한 PPARα 활성의 % 수준으로 기록된다:
Figure pct00034
Figure pct00035
예상대로, 로시글리타존 및 GW590735가 각각 PPARγ 및 PPARα의 활성을 증가시켰다. 4개의 THIAA 유도체(KDT100, KDT0033, KDT036, 및 KDT0037)는 부분적인 PPARγ 효능제와 그 활성이 일치되는 방식으로 PPARγ 활성을 5% 또는 그 초과까지 증가시키는 동시에 PPARα 활성에 대해서는 효과를 나타내지 않았는데, 이는 이러한 화합물들이 특이적인 PPARγ 효능제임을 시사한다. 예상치 않게, KDT0034 및 KDT0035는 둘 모두의 PPARα 및 PPARγ 효능제로 작용하는 것으로 밝혀졌다.
이상에서 설명된 바와 같이, 상술된 내용은 단지 본 발명의 다양한 구현예를 예시하도록 의도된다. 이상에서 논의된 특정 변형예는 본 발명의 범위에 대한 제한으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 등가물, 변형 및 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게 자명할 것이고, 그러한 등가 구현예는 본원에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 본원에서 인용된 모든 참고문헌은 본원에서 충분히 설명된 대로 참고로 포함된다.
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Claims (10)

  1. 표 1에 설명된 테트라히드로-이소-알파 산(THIAA) 유도체, 또는 그의 염 또는 결정.
  2. 표 1에 설명된 THIAA 유도체, 또는 그의 염 또는 결정의, 실질적으로 거울상이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 조성물.
  3. 치료학적 유효량의 청구항 1의 상기 THIAA 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 염증의 억제를 필요로 하는 대상체에서 염증을 억제하는 방법.
  4. 치료학적 유효량의 청구항 2의 상기 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증의 억제를 필요로 하는 대상체에서 염증을 억제하는 방법.
  5. 치료학적 유효량의 청구항 1의 상기 THIAA 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 염증과 연관된 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증과 연관된 병태를 치료하는 방법.
  6. 치료학적 유효량의 청구항 2의 상기 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증과 연관된 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증과 연관된 병태를 치료하는 방법.
  7. 치료학적 유효량의 청구항 1의 상기 THIAA 유도체를 투여하는 것을 포함하는, PPARγ 활성의 증가를 필요로 하는 대상체에서 PPARγ 활성을 증가시키는 방법.
  8. 치료학적 유효량의 청구항 2의 상기 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PPARγ 활성의 증가를 필요로 하는 대상체에서 PPARγ 활성을 증가시키는 방법.
  9. 치료학적 유효량의 청구항 1의 상기 THIAA 유도체를 투여하는 것을 포함하는, PPARγ 조절에 반응하는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 PPARγ 조절에 반응하는 병태를 치료하는 방법.
  10. 치료학적 유효량의 청구항 2의 상기 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PPARγ 조절에 반응하는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 PPARγ 조절에 반응하는 병태를 치료하는 방법.
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