CN107286107A - 一种成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂 - Google Patents

一种成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其作为FGFR4激酶选择性抑制剂及其在制备治疗由FGFR4或FGF19所致疾病的药物或药物组合物中的应用，本发明公开的化合物对FGFR4具有选择性的显著抑制活性，在肿瘤治疗领域具有广泛的应用前景。

Description

一种成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂
技术领域
本发明涉及式(I)化合物作为FGFR4激酶选择性抑制剂，及其制备方法、药物组合物以及使用所述化合物和组合物用以抑制激酶活性的方法。
背景技术
成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor,FGF)家族包括22个结构相近的多肽，FGF与受体酪氨酸激酶FGFR1-4(Fibroblast growth factor receptor,FGFR)相互作用使受体发生同源二聚化和自身磷酸化，然后招募膜相关蛋白和胞质辅助蛋白，激活多重信号级联反应(Lin,B.C.,Desnoyers,L.R.FGF19and cancer.Adv.Exp.Med.Biol.2012；728:183–94；Powers,C.J.等,Endocr.Relat.Cancer,2000,7:165-197)。在正常生理条件下，FGF19是重要的代谢调节因子；在病理条件下，FGF19可能与多种癌症的发生发展相关。目前认为FGFR4是FGF19唯一显示有特异性的受体，FGF19通过与FGFR4结合并激活FGFR4来发挥活性。FGFR4作为FGFR家族成员之一，在胚胎发育、中枢神经控制、组织修复，甚至在肿瘤侵袭和血管生成等过程中均发挥着重要的作用(Ho,H.K.等，Journal of Hepatology,2009,50:118–127)。研究发现FGFR4在多种癌症中均存在过表达现象，如肝癌(Ho,H.K.等,Journal of Hepatology,2009,50:118–127；Sawey,E.T.等,Cancer Cell,2011,19:347-358)、胃癌(Ye,Y.W.等,Cancer,2011,117:5304-5313；Ye,Y.等,Ann.Surg.Oncol.2010,17:3354-3361)、胰腺癌(Leung,H.Y.等,Int.J.Cancer,1994,59:667-675)、肾细胞癌(Takahashi,A.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.1999,257:855-859)、横纹肌肉瘤(Taylor VI,J.G.等,J.Clin.Invest.Doi:1o.1172/JCI39703)、胆管癌(Xu,Y.-F.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.2014,446:54-60)、结肠癌(Barderas,R.等,J.Proteomics,2012,75:4647-4655；A.,PLos ONE,2012,8(5):e63695)、前列腺癌(Xu,B.等,BMC cancer 2011,11:84)、卵巢癌(Zaid,T.M.等,Clin.Cancer Res.2013,19(4):809-820)等。因此，FGF19-FGFR4信号通路在人类多种癌症的发生发展过程中均起着重要的作用。
研究发现，PD173074为一种FGFR4小分子抑制剂，能够抑制横纹肌肉瘤细胞的生长并具有体内抗肿瘤活性(Crose,L.E.S.等,Clin.Cancer Res.2012,18(14):1-11)。Desnoyers等发现FGF19单克隆抗体能够选择性阻断FGF19与FGFR4的相互作用，该抗体能抑制人结肠癌裸鼠移植瘤生长并能有效防止FGF19转基因小鼠罹患肝癌(Desnoyers,L.R.等,Oncogene,2008,27:85-97)。Sawey等发现FGF19单克隆抗体能显著抑制人肝癌移植瘤生长(Sawey,E.T.等,Cancer Cell,2011,19,347-358)。Ho等发现FGFR4小分子抑制剂V4-015能诱导乳腺癌细胞凋亡并抑制癌细胞迁移(Ho,H.K.等,Current Medicinal Chemistry,2013,20:1203-1217)。选择性FGFR4小分子抑制剂BLU9931能够抑制肝癌细胞增殖，同时能够抑制人肝癌异种移植瘤生长并呈剂量依赖性(Hagel,M.等,Cancer Discov.2015,5(4):1-14)。这些研究表明，通过阻断FGF19与FGFR4的相互作用可以抑制肿瘤生长，这为肿瘤的分子靶向治疗提供了有效的靶点。靶向FGFR4的选择性小分子抑制剂有可能成为多种肿瘤的治疗药物。
发明内容
本发明涉及新型FGFR4选择性小分子抑制剂化合物及其医药学上可接受的盐。本发明也涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂及视情况医药学上可接受的载剂的组合物。本发明又涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂在预防或治疗由FGFR4或FGF19介导的疾病中的使用方法。
本发明公开一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，当Y为氮原子时，A为芳基，杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；
当Y为碳原子，并且R2为氢时，A为杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；
当Y为碳原子，并且R2不为氢时，A为芳基，杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；
X为氧原子或者硫原子；
R1分别独立地为氢，卤素，氰基，氨基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，烷基，硅基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，硅基，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，烷基或烷氧基；
R9，R10分别独立地为氢，酰基，烷基或环烷基；
m为0，1，2，3或4。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(II)的化合物，
其中，A为6至8元芳基，5至8元杂芳基，3至8元环烷基，3至8元杂环基或3至8元环烯基；
X为氧原子或者硫原子；
R1分别独立地为氢，卤素，氰基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，C1-6烷基，硅基，C1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元环烷基，5至8元杂芳基，3至8元杂环基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R9，R10分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；
m为0，1，2，3或4。
本发明所述的式(II)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(III)的化合物，
其中，X为氧原子或者硫原子；
R1分别独立地为氢，卤素，氰基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，C1-6烷基，硅基，C1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元环烷基，5至8元杂芳基或3至8元杂环基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R9，R10分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；
m为0，1，2，3或4。
本发明所述的式(III)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(IV)的化合物，
其中，X为氧原子或者硫原子；Z为氮原子或者碳原子；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R11独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(V)的化合物，
其中，当R2为氢时，A为5至8元杂芳基，3至8元环烷基，3至8元杂环基或3至8元环烯基；
当R2不为氢时，A为6至8元芳基，5至8元杂芳基，3至8元环烷基，3至8元杂环基或3至8元环烯基；
X为氧原子或者硫原子；
R1分别独立地为氢，卤素，氰基，硅基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，C1-6烷基，C1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元环烷基，5至8元杂芳基或3至8元杂环基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R9，R10分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；
m为0，1，2，3或4。
本发明所述的式(V)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(VI)的化合物，
其中，Q为氧原子，碳原子或者氮原子；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
q为0，1，2，3或4；
r为0，1，2，3或4。
本发明所述的式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其选自下述化合物：
本发明所述化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，作为FGFR4激酶选择性抑制剂，在制备治疗由FGFR4或FGF19介导疾病的药物或药物组合物中的应用。
本发明所述的药物或药物组合物，其用于各种癌症的治疗。
本发明所述，治疗的各种癌症包括：肝癌、胃癌、肾细胞癌、肉瘤、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌。
发明详述
术语“氢”在本文中是指-H。
术语“卤素”在本文中是指-F、-Cl、-Br和-I。
术语“氟”在本文中是指-F。
术语“氯”在本文中是指-Cl。
术语“溴”在本文中是指-Br。
术语“碘”在本文中是指-I。
术语“氰基”在本文中是指-CN。
术语“氨基”在本文中是指-NH2。
术语“羟基”在本文中是指-OH。
术语“芳基”在本文中是指6至10元全碳单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即带有相邻碳原子对的环)基团。芳基可以在产生稳定结构的任意碳原子上与所定义的化学结构共价连接。本文所述芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、酯基、胺基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、炔基和环烷氧基。
术语“杂芳基”在本文中是指由5至10个原子所组成的并且含有至少一个选自N、O或S等杂原子的芳香族基团。该术语可以具有单个环(非限制性实例包括呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、恶唑、噻唑等)或多个稠环(非限制性实例包括苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、异吲哚等)，其中稠环可以是或者可以不是包含杂原子的芳香族基团，假定连接点是通过芳族杂芳基基团的原子。本文所述杂芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、炔基和环烷氧基。
术语“环烷基”在本文中是指具有3至10个碳原子，具有单环或多环(包括稠环、桥环及螺环系统)的环状烷基。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本文所述环烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、氧代、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“杂环烷基”在本文中是指至少含有一个选自O、N和S等杂原子且任选含有一条或多条双键或三键的非芳族环烷基。杂环烷基作为整体可以具有3至10个环原子。杂环烷基可以在产生稳定结构的任意杂原子或碳原子上与所定义的化学结构共价连接。杂环烷基的非限制性实例包括：吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡喃基等。杂环烷基上的一个或多个N或S原子可以被氧化(例如吗啉N-氧化物、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物)。杂环烷基还可以含有一个或多个氧代基团，如邻苯二酰亚氨基、哌啶酮基、恶唑烷酮基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1H)-酮基等。本文所述杂环烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“烯基”在本文中是指具有2至8个碳原子并且具有至少一个烯基不饱和位点的烯基基团。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。本文所述烯基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“烯氧基”在本文中是指烯基-O-，其中所述烯基如本文中所定义。
术语“炔基”在本文中是指具有2至8个碳原子并且具有至少一个炔基不饱和位点的炔基基团。炔基的非限制性实例包括乙炔基、炔丙基等。本文所述炔基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“环烯基”在本文中是指具有3至10个碳原子的非芳香族环烷基基团，其具有单个或多个环状的环(包括稠合、桥连的环系统和螺环系统)并且具有至少一个碳碳双键的不饱和环。环烯基的非限制性实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基等。本文所述环烯基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“烷基”在本文中是指具有1至10个碳原子的饱和脂肪族烃基基团，该术语包括直链和支链烃基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。本文所述烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、氧代、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基或杂芳基。
术语“烷氧基”在本文中是指烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连(-O-烷基)，其中所述烷基如本文中所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。
术语“酰胺基”在本文中是指-NR30-C(O)-烷基、-NR30-C(O)-环烷基、-NR30-C(O)-环烯基、-NR30-C(O)-芳基、-NR30-C(O)-杂芳基和-NR30-C(O)-杂环烷基，其中R30为氢、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基和烷基。其中所述氢、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基和烷基等基团如本文中所定义。
术语“酰基”在本文中是指H-C(O)-、R31R32N-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、杂环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-和杂芳基-C(O)-，其中所述R31和R32分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“磺酰基”在本文中是指R33R34N-S(O)2-、环烷基-S(O)2-、环烯基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、杂环烷基-S(O)2-和烷基-S(O)2-，其中所述R33和R34分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“亚磺酰基”在本文中是指R35R36N-S(O)-、环烷基-S(O)-、环烯基-S(O)-、芳基-S(O)-、杂芳基-S(O)-、杂环烷基-S(O)-或烷基-S(O)-，其中所述R35和R36分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“酰氧基”在本文中是指-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-环烷基、-O-C(O)-环烯基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基和-O-C(O)-杂环烷基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基等基团如本文中所定义。
术语“酯基”在本文中是指烷基-O-C(O)-、环烷基-O-C(O)-、环烯基-O-C(O)-、杂环烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-和杂芳基-O-C(O)-，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基等基团如本文中所定义。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。
术语“任选被……所取代”是指所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。术语“取代”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。
在本说明书的各个位置，本发明化合物的取代基以基团或范围的形式进行公开。这具体意味着本发明包括这样的基团和范围的每个成员或成员中的每个个体的亚组合。如术语“C1-6烷基”具体意味着单独公开了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“本发明化合物”(除非另有具体指明)在本文中是指式(I)化合物及其所有纯的和混合的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、前药及同位素标记的化合物和任何药学上可接受的盐。本发明化合物的溶剂合物是指与化学计量和非化学计量的溶剂结合的化合物或其盐，如水合物、乙醇合物、甲醇合物等。化合物也可以一种或多种结晶状态存在，即作为共晶体、多晶型物，或其可以无定形固体存在。所有此种形式均被权利要求所涵盖。
术语“药学上可接受”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上必须与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“立体异构体”在本文中是指具有一个或多个立体中心的手性不同的化合物，包括对应异构体和非对映异构体。
术语“互变异构体”在本文中是指具有不同能量的结构同分异构提可以越过低能垒，从而互相转化。诸如质子互变异构体包括通过质子迁移进行互变，如烯醇-酮互变异构体和亚胺-烯胺互变异构体，或者含有连接到环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基基团的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。化合价互变异构体包括一些成键电子重组而进行互变。
术语“前药”在本文中是指在对受试者给药时，能够直接或间接地提供本发明的化合物、其活性代谢物或残基的本发明化合物的任何衍生物。尤其优选的是那些能增加本发明化合物生物利用度、提高代谢稳定性及组织靶向性的衍生物或前药。
本发明化合物可以以盐的形式被使用，如从无机酸或有机酸衍生得到的“医药上可接受的盐”。这些包括但并不限于下列所述：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、氢氯化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和癸酸盐。另外，碱性含氮基团可以与以下试剂发生季铵化反应生成季铵盐：如低碳烷基卤化物，包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；如二烷基硫酸盐，包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；如长链卤化物，包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；如芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。
与羟基、氨基、巯基、羧基等相关的保护基，是指将羟基、氨基、巯基、羧基等通过官能团保护，避免其发生不期望的反应，而且所用的保护基是本领域技术人员所熟知的，如在Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，New York，第三版，1999)中提及的那些保护基。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，即与上述所公开的结构相同，但该结构中一个或多个原子被与其具有相同质子数但不同中子数的原子所替代。结合本发明化合物的同位素实施例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl和131I等。本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物，如被3H或14C所标记的那些化合物可以用于药物组织分布试验中，因此，这些3H或14C同位素由于其容易制备和检测是特别优选的。此外，被较重的同位素如2H所替代的某些本发明化合物由于具有更好的代谢稳定性而具有某些治疗优势，如可以增加体内半衰期和较少剂量等，因此，2H在某些情况下也是优选的。
本发明化合物具有FGFR4选择性抑制作用，可用于制备应用于人类或兽医的药物或药物组合物，用于治疗FGFR4或FGF19介导的疾病例如癌症等相关疾病。具体地，所述化合物可以用于治疗人类或动物的癌症，包括肝癌、胃癌、胰腺癌、肾细胞癌、肉瘤、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等。
具体实施方式
贯穿本申请，本文提及本发明的化合物和方法的多个实施例。所述的多个实施例旨在提供多个说明性实例，不应将其解释为替代物的描述。同时应注意，本文中所论述的实施例(包括各种方法和参数)仅为了说明本发明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。。
缩写 含义
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMF 二甲基甲酰胺
ESI 电喷雾电离
EtOH 乙醇
FGF 成纤维细胞生长因子
FGFR 成纤维细胞生长因子受体
Hz 赫兹
IUPAC 国际理论和应用化学联合会
MS 质谱
NMR 核磁共振
ppm 百万分之一
r.t. 室温
Rf 比移值
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMS 四甲基硅烷
Xphos 2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
为描述本发明，以下列出了具体实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，以下实施例只是提供实践本发明的方法，并不以任何方式限制本发明的范畴。
本发明化合物按照以下的制备方案进行制备：
首先市售化工品X1和单取代胺在一定条件下进行偶联反应，得到化合物X2，化合物X2与化合物X3进行偶联反应，得到化合物X4，化合物X4进一步与异氰酸酯X5反应得到通式化合物X6，化合物X6经过硝基还原得到化合物X7，该化合物与丙烯酰氯发生酰化反应，得到化合物I。
本发明提供的化合物可以通过本领域公知的标准合成方法来制备，本说明书提供了制备本发明化合物的一般方法。起始原料通常可通过商业化获得，例如通过AlfaTCI、韶远化学、安耐吉化学、爱斯特(成都)生物制药和成都贝斯特试剂等公司购买得到，或者通过本领域技术人员所熟知的方法进行制备。
下述反应方法及合成步骤提供了用于合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。关于个别反应步骤的更详细说明，参见下述实施例。本领域技术人员应理解，本发明化合物也可以通过其它的合成途径获得。虽然下文反应流程中使用了特定的起始原料和试剂，但是这些起始原料和试剂可以被其它类似的起始原料或试剂所取代，以提供各种衍生物。此外，在本说明书的指导下，通过下述方法制得的许多化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规化学方法进行进一步修饰。
在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的某些干扰官能团(例如，伯胺或仲胺)。对于此类保护基的要求视具体官能团的性质及制备方法的条件而改变。适当的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)等。适当的羟基保护基包括烯丙基、乙酰基、硅烷基、苯甲基、三苯甲基、对甲氧基苯甲基等。对于此类保护基可由本领域技术人员容易地决定(具体可参考Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，第三版，1999)。
下文通过实施例与制备进一步解释并列举本发明化合物及相应的制备方法。应了解，尽管具体实施例中给出了典型或优选的反应条件(如反应温度、时间、反应物的摩尔比、反应溶剂以及压力等)，但是本领域技术人员也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可随所用的特定反应底物或溶剂而发生改变，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化而确定。
下述实施例化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来表征。使用BrukerAscend 400MHz NMR波谱仪，将化合物溶于适当的氘代试剂中，环境温度下以TMS为内标进行1H-NMR分析。NMR化学位移(δ)以ppm为单位，并使用以下简称：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰。MS通过Waters UPLC-VevoTM TQ MS质谱仪(ESI)测定。
反应起始原料、中间体以及实施例化合物可以通过沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏以及色谱法(如柱层析法、TLC分离纯化等)等常规技术进行分离与纯化。
TLC使用烟台黄海HSGF254薄层层析硅胶板(0.2±0.03mm)，TLC分离纯化使用烟台黄海HSGF254薄层层析厚制备板(0.9～1mm)，均购自青岛海洋化工厂。
柱层析以烟台黄海300～400目硅胶为载体，购自青岛海洋化工厂。
试验中使用的商品化溶剂及试剂如无特殊说明，购买后均无需进一步纯化或处理直接使用。参考其它实施例或合成方法时，反应条件(反应温度、反应溶剂、反应物摩尔比或/和反应持续时间)可能不同。一般而言，可通过TLC监测反应进程，据此选择合适的时间终止反应并进行后处理。化合物的纯化条件也可能发生变化，一般而言，依据TLC的Rf值选择合适柱层析洗脱剂，或通过制备TLC分离纯化相应化合物。
实施例1
本发明化合物1按照以下的方案实施制备：
将1A(3.0g，20mmol)加入100ml圆底烧瓶中，用异丙醇(30ml)溶解，然后加入Et3N(4.2ml,30mmol),最后分批缓慢加入甲胺盐酸盐(1.62g,24mmol)),室温下搅拌反应过夜。旋干溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得目标化合物1B(2.08g)，产率72％。
将1B(1.2g，8.36mmol)、1C(2.09g，8.36mmol)(按照文献WO2015057938和WO2015057963方法制备)，CS2CO3(5.44g,16.7mmol)溶解于甲苯(20ml)中，通N2 5分钟后，加入Pd2(dba)3(766mg,0.836mmol)、2-二环己膦基-2′，4′,6′-三异丙基联苯(Xphos)(797mg,1.67mmol),反应在N2保护下反应8h。待冷却到室温，旋干溶剂，残留物直接柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得目标化合物1D(1.29g)，产率43％。
将1D(292mg,0.816mmol)、1E(303mg，1.22mmol)(按照按照文献WO2015057938和WO2015057963方法制备方法制备)、Et3N(170μl,1.22mmol)溶于甲苯(10ml)中，100℃下反应3h，有黄色固体析出。待冷却到室温，旋干溶剂，残留物用二氯甲烷重结晶得化合物1F(153mg)，产率31％。
将1E(98mg,0.162mmol)溶于四氢呋喃(5ml)与甲醇(8ml)的混合溶剂中，加入Pd/C(20mg),罩上氢气球，室温下反应2h，TLC检测反应完毕。过滤固体，旋干滤液，得固体产物95mg(1G)，直接投下一步反应。
将上一步得到的化合物1G粗品、Et3N(45μl,0.324mmol)溶于四氢呋喃(15ml)，冰浴条件下加入丙烯酰氯(20μl，0.243mmol)，然后移除冰浴，室温下反应1h，反应停止，旋出溶剂，直接柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)分离得化合物1(83mg)，产率81％。ESI-MS m/z：631.2[M+H]+。
实施例2
本发明化合物2按照实施例1的类似方案实施制备，其中采用邻硝基苯胺代替原料1C，制备得到化合物2，ESI-MS m/z：519.3[M+H]+。
实施例3
本发明化合物3按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物3，ESI-MS m/z：617.2[M+H]+。
实施例4
本发明化合物4按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物4，ESI-MS m/z：630.3[M+H]+。
实施例5
本发明化合物5按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物5，ESI-MS m/z：629.5[M+H]+。
实施例6
本发明化合物6按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物6，ESI-MS m/z：631.4[M+H]+。
实施例7
本发明化合物7按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物7，ESI-MS m/z：645.2[M+H]+。
实施例8
本发明化合物8按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物8，ESI-MS m/z：631.3[M+H]+。
实施例9
本发明化合物9按照实施例1的类似方案实施制备，，制备得到化合物9，ESI-MS m/z：533.4[M+H]+。
实施例10
本发明化合物10按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物10，ESI-MSm/z：513.1[M+H]+。
实施例11
本发明化合物11按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物11，ESI-MSm/z：549.4[M+H]+。
实施例12
本发明化合物12按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物12，ESI-MSm/z：533.1[M+H]+。
实施例13
本发明化合物13按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物13，ESI-MSm/z：526.1[M+H]+。
实施例14
本发明化合物14按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物14，ESI-MSm/z：512.1[M+H]+。
实施例15
本发明化合物15按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物15，ESI-MSm/z：524.2[M+H]+。
实施例16
本发明化合物16按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物16，ESI-MSm/z：527.1[M+H]+。
实施例17
本发明化合物17按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物17，ESI-MSm/z：550.1[M+H]+。
实施例18
本发明化合物18按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物18，ESI-MSm/z：534.2[M+H]+。
实施例19
本发明化合物19按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物19，ESI-MSm/z：647.3[M+H]+。
实施例20
本发明化合物20按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物20，ESI-MSm/z：646.2[M+H]+。
实施例21
本发明化合物21按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物21，ESI-MSm/z：535.3[M+H]+。
实施例22
本发明化合物22按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物22，ESI-MSm/z：534.2[M+H]+。
实施例23
本发明化合物23按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物23，ESI-MSm/z：529.1[M+H]+。
实施例24
本发明化合物24按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物24，ESI-MSm/z：528.2[M+H]+。
实施例25
本发明化合物25按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物25，ESI-MSm/z：543.3[M+H]+。
实施例26
本发明化合物26按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物26，ESI-MSm/z：542.1[M+H]+。
实施例27
本发明化合物27按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物27，ESI-MSm/z：556.2[M+H]+。
实施例28
本发明化合物28按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物28，ESI-MSm/z：532.2[M+H]+。
实施例29
本发明化合物29按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物29，ESI-MSm/z：644.1[M+H]+。
实施例30
本发明化合物30按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物30，ESI-MSm/z：644.1[M+H]+。
实施例31
本发明化合物31按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物31，ESI-MSm/z：577.4[M+H]+。
实施例32
本发明化合物32按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物32，ESI-MSm/z：465.2[M+H]+。
实施例33
本发明化合物33按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物33，ESI-MSm/z：590.0[M+H]+。
实施例34
本发明化合物34按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物34，ESI-MSm/z：618.4[M+H]+。
实施例35
本发明化合物35按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物35，ESI-MSm/z：648.1[M+H]+。
实施例36
本发明化合物36按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物36，ESI-MSm/z：642.4[M+H]+。
实施例37
本发明化合物37按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物37，ESI-MSm/z：618.1[M+H]+。
实施例38
本发明化合物38按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物38，ESI-MSm/z：644.3[M+H]+。
实施例39
本发明化合物39按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物39，ESI-MSm/z：645.0[M+H]+。
实施例39
本发明化合物39按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物39，ESI-MSm/z：645.0[M+H]+。
实施例40
本发明化合物40按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物40，ESI-MSm/z：714.2[M+H]+。
实施例41
本发明化合物41按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物41，ESI-MSm/z：713.4[M+H]+。
实施例42
本发明化合物42按照实施例1的类似方案实施制备，制备得到化合物42，ESI-MSm/z：630.1[M+H]+。
D生物测试
体外生物化学激酶测试
将重组FGFR4(购自Promega)和底物Poly(Glu4，Tyr1)在1×buffer(40mM Tris,pH＝7.5；20mM MgCl2；0.1mg/ml BSA；2mM MnCl2；50μM DTT)中混合。将化合物加入酶/底物的混合体系中，混匀并预孵，接着加入ATP启动反应。室温反应60min后，按照1:1体积比加入ADP-Glo Reagent；然后在23℃反应40min，按照1:1体积比加入Kinase Detection Reagent继续反应30min。检测每个反应孔的荧光值。根据化学发光强度L值计算抑制率，抑制率＝[1-(L样品-L空白)/(L阴性-L空白)]×100％。根据样品抑制率，应用XLfit软件中的4Parameter Logistic Model计算化合物的IC50。
以上数据表明，本发明化合物对FGFR4具有显著的抑制作用，对FGFR1的抑制活性不高，从FGFR1(IC50)数值与FGFR4(IC50)数值比值可以看出，本发明化合物对FGFR4具有选择性地显著抑制活性。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，当Y为氮原子时，A为芳基，杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；
当Y为碳原子，并且R2为氢时，A为杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；
当Y为碳原子，并且R2不为氢时，A为芳基，杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；
X为氧原子或者硫原子；
R1分别独立地为氢，卤素，氰基，氨基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，烷基，硅基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，硅基，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，烷基或烷氧基；
R9，R10分别独立地为氢，酰基，烷基或环烷基；
m为0，1，2，3或4。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(II)的化合物，
其中，A为6至8元芳基，5至8元杂芳基，3至8元环烷基，3至8元杂环基或3至8元环烯基；
X为氧原子或者硫原子；
R1分别独立地为氢，卤素，氰基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，C1-6烷基，硅基，C1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元环烷基，5至8元杂芳基，3至8元杂环基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R9，R10分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；
m为0，1，2，3或4。
3.如权利要求2所述的式(II)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(III)的化合物，
其中，X为氧原子或者硫原子；
R1分别独立地为氢，卤素，氰基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，C1-6烷基，硅基，C1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元环烷基，5至8元杂芳基或3至8元杂环基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R9，R10分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；
m为0，1，2，3或4。
4.如权利要求3所述的式(III)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(IV)的化合物，
其中，X为氧原子或者硫原子；Z为氮原子或者碳原子；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R11独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(V)的化合物，
其中，当R2为氢时，A为5至8元杂芳基，3至8元环烷基，3至8元杂环基或3至8元环烯基；
当R2不为氢时，A为6至8元芳基，5至8元杂芳基，3至8元环烷基，3至8元杂环基或3至8元环烯基；
X为氧原子或者硫原子；
R1分别独立地为氢，卤素，氰基，硅基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，C1-6烷基，C1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元环烷基，5至8元杂芳基或3至8元杂环基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R9，R10分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；
m为0，1，2，3或4。
6.如权利要求5所述的式(V)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(VI)的化合物，
其中，Q为氧原子，碳原子或者氮原子；
R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
q为0，1，2，3或4；
r为0，1，2，3或4。
7.如权利要求1至6所述的式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其选自下述化合物：
8.如权利要求1至7中任一项所述化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，作为FGFR4激酶选择性抑制剂，在制备治疗由FGFR4或FGF19介导疾病的药物或药物组合物中的应用。
9.如权利要求8所述的药物或药物组合物，其用于各种癌症的治疗。
10.如权利要求9所述，治疗的各种癌症包括：肝癌，胃癌，肾细胞癌，肉瘤，胆管癌，结肠癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌。
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