CN109970558B - 西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及其制备方法和应用 - Google Patents

西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109970558B
CN109970558B CN201910356466.8A CN201910356466A CN109970558B CN 109970558 B CN109970558 B CN 109970558B CN 201910356466 A CN201910356466 A CN 201910356466A CN 109970558 B CN109970558 B CN 109970558B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cembratriene
alcohol
carboxylic ester
compound
application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910356466.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109970558A (zh
Inventor
白冰
毛多斌
杨静
杨鹏飞
王龙
张改红
杨靖
魏涛
黄申
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhengzhou University of Light Industry
Original Assignee
Zhengzhou University of Light Industry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhengzhou University of Light Industry filed Critical Zhengzhou University of Light Industry
Priority to CN201910356466.8A priority Critical patent/CN109970558B/zh
Publication of CN109970558A publication Critical patent/CN109970558A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109970558B publication Critical patent/CN109970558B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/54—Acrylic acid esters; Methacrylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种化合物西柏三烯‑4‑醇‑6‑羧酸酯及其制备方法和应用，所述西柏三烯‑4‑醇‑6‑羧酸酯的外消旋体、对映异构体，如式(Ⅰ)表示：

Description

西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，更具体地说，涉及西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯，其制备方法，以该类化合物作为抗肿瘤活性成分的药物组合，以及他们在治疗肿瘤疾病中的应用。
背景技术
西柏烷类大环二萜类最先于1951年发现自松属植物中，随后从海洋生物尤其是软珊瑚中发现了大量该类化合物。该类化合物大多具有较好生物，如抗菌、抑制NO生成、抗炎、抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶等，尤其是其抗肿瘤活性研究最为广泛，是近年来研究较为活跃的领域。
烟草中存在的西柏烯类化合物超过50种，主要来源于新鲜烟叶和烟花表面腺毛分泌物。α-和β-2,7,11-西柏三烯-4,6-二醇是烟草中含量最高的两种西柏烷类化合物，可占烟叶鲜重的0.7％，其中以西柏三烯二醇含量最高。Marshall研究团队研究了α-和β-2,7,11-西柏三烯-4,6-二醇的合成，发现该类化合物在抑制烟草侧枝生长和抗肿瘤特性有重要贡献；2008年El Sayed等则通过生物转化的方法对烟草中α-和β-2,7,11-西柏三烯-4,6-二醇进行处理，并对转化处理后的得到的新的西柏烯类化合物进行了生物活性测试，实验结果表明三种西柏烯类衍生物对于乳腺上皮细胞恶性生长具有明显抑制作用。2016年，ElSayed团队中合成了α-2,7,11-西柏三烯-4,6-二醇酰胺化衍生物，该类化合物作为c-Met信号通路抑制剂，表现出了显著的抑制乳腺癌细胞增殖作用。
西柏烷型大环二萜因其具有广泛的生物活性已经成为研究的热门领域，然而，目前大多数研究仍然是从软珊瑚中分离该类物质，很少涉及到对其结构进行改造。究其原因，主要是受限于该类物质的低微含量。而西柏烷型大环二萜在烟草中含量很高，并且具有相当的生物活性，尤其具有做为抗肿瘤先导化合物的潜质。
现有技术中未见抗肿瘤活性如结构式(Ⅰ)所表示的化合物的报道。在这些化合物中，有些化合物具有阳性对照顺铂相当的活性。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供式(Ⅰ)表示的西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯类化合物及其制备方法、此类西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯类化合物以及含有此类化合物作为活性成分的药物组合在抗肿瘤药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种化合物西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯，其外消旋体、对映异构体如式(Ⅰ)表示：
Figure BDA0002045588190000021
R所代表的基团选自：烷基、甲基乙烯基、苯丙基、肉桂基、苯甲基或苯环上取代的苯甲基。
所述烷基为碳原子数大于3的烷基，包括异丙基、异丁基、正戊基。
所述苯环上取代的苯甲基的取代基包括烷基、卤素、酰基、烷氧基、硝基、三氟甲基，以及各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代。
所述的化合物西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯，结构式如ⅠA和ⅠB所示：
Figure BDA0002045588190000031
其中，R1为异丙基、异丁基、甲基乙烯基、苯乙基、肉桂基；R2为氢、烷基、卤素、酰基、烷氧基、硝基、三氟甲基，以及各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代。
所述的化合物西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯的制备方法，步骤如下：
a)使用烟草中提取的α-西柏三烯4,6-二醇作为原料；
b)使用酸酐RCOOCOR或酸RCOOH为酰化剂，合成式(Ⅰ)的化合物；所述步骤b)中，使用酸酐RCOOCOR为酰化剂合成式(Ⅰ)的化合物，其中以1mmolα-西柏三烯4,6-二醇为基准，需要使用酸酐1.5mL，吡啶1.5mL；所述步骤b)中，使用酸RCOOH为酰化剂，合成式(Ⅰ)的化合物，其中α-西柏三烯4,6-二醇、酸、EDC、DMAP物质量之比为：1:1.5:1.6:0.1。
所述的化合物西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯和其作为有效成分的药物组合在制备治疗和预防肿瘤疾病的药物中的应用。
所述的药物组合为含有上述化合物西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯或其在制药学上许可的盐、制药学上许可的载体或以该类化合物作为活性成分的混以要用赋形剂或稀释剂的组合。
所述药物组合物含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯，最优选含有重量比为0.5％-95％的活性成分。
所述用于治疗肿瘤的药物组合制药学上可以接受的载体是指药学领域常规的药物载体。例如：稀释剂如水等；赋形剂剂如淀粉、蔗糖等，粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶等；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙等；吸收剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土等；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、镁等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
所述的药物组合的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明化合物可能组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酊剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等，优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。
本发明的有益效果：本发明所述的化合物西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及其药物组合可以用于肿瘤疾病的预防及治疗。本发明所述的化合物西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯合成方法简便，且其原料西柏三烯二醇在烟叶中含量丰富，易于获得。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
化合物1的合成
Figure BDA0002045588190000051
使用如下方法合成化合物1a-1c
称取α-西柏三烯-4,6-二醇(95mg，0.310mmol)置于烧瓶中，置于磁力加热搅拌器上，滴加0.5ml的吡啶溶解，然后在搅拌的过程中缓慢加入0.5ml酸酐，室温下反应12h，反应过程中用TLC进行监测。反应结束后，用饱和的NaHCO3洗涤调节pH值接近于7，然后用二氯甲烷50ml×3进行洗涤萃取，合并有机相，依次用饱和的氯化钠50ml×2、纯水50ml×2进行洗涤，有机相使用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，旋干。将产物进行硅胶柱层析，200-300目硅胶，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)洗脱，每个馏分10ml，TLC监测，合并含有目标物的馏分。进行减压蒸馏，得到浓稠状的粗产物。将上步得到的粗产物经凝胶柱层析纯化，洗脱剂(甲醇/氯仿＝1:1)洗脱，每个馏分收集10ml，经TLC检测，合并含有目标物的馏分，减压旋干，得到无色油状产物1a-1c。
Figure BDA0002045588190000052
Figure BDA0002045588190000061
实施例2
使用如下方法合成化合物1d-1r
向圆底烧瓶中加入EDC(59mg,0.31mmol)的10ml干燥的二氯甲烷溶液，在冰浴条件下搅拌，将酸(40mg，0.29mmol)缓慢的滴加入圆底烧瓶中，之后在冰浴搅拌条件下缓慢加入DMAP(2.6mg,0.02mmol)，冰浴条件下活化2h后，加入α-西柏三烯-4,6-二醇(60mg，0.2mmol)，反应进行30min后，移置室温反应4h，反应过程中用TLC进行监测。反应结束，依次使用饱和的NaHCO3、二氯甲烷50ml×3、氯化钠50ml×2、纯水50ml×2进行洗涤萃取，合并有机相。向有机相中加入约30g的无水硫酸纳，封口放入冰箱内，干燥过夜，抽滤旋干。将产物进行硅胶柱层析，200-300目硅胶，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)洗脱，每个馏分10ml，TLC监测，合并含有目标物的馏分。进行减压蒸馏，得到无色油状或白色固体的产物1d-1r。
Figure BDA0002045588190000062
Figure BDA0002045588190000071
Figure BDA0002045588190000081
Figure BDA0002045588190000091
实施例3
体外抗肿瘤筛选，分别用SMMC-772为肝癌细胞株，A-549肺癌细胞株，MCF-7乳腺癌细胞株，SW480结肠癌细胞株进行试验；检测方法为MTT法。
MTT法：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔10000-20000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，贴壁细胞提前12h接种培养。加入待测化合物溶液(固定浓度40μM初筛，在该浓度对肿瘤细胞生长抑制在50％附近的化合物设5个浓度进入梯度复筛)，每孔终体积200μL，每种处理均设3个复孔。37℃培养48h后，每孔加MTT溶液20μL。继续孵育4h，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液100μL以避免细胞丢失，每孔加20％的SDS100μL，过夜孵育(温度37℃)，使结晶物充分融解。选择595nm波长，酶联免疫检测仪(Bio-Rad 680)读取各孔光吸收值，记录结果，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值。
表1.本发明所涉及的部分化合物体外抗肿瘤IC50值
Figure BDA0002045588190000101
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯或以西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯作为有效成分的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用，其特征在于：所述西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯的结构式如式（Ⅰ）表示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）；
R所代表的基团为苯环上取代的苯甲基；所述苯环上取代的苯甲基的取代基选自卤素、硝基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物组合物含有重量百分比为0.1%-99.5%的活性成分西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯。
CN201910356466.8A 2019-04-29 2019-04-29 西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及其制备方法和应用 Active CN109970558B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910356466.8A CN109970558B (zh) 2019-04-29 2019-04-29 西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910356466.8A CN109970558B (zh) 2019-04-29 2019-04-29 西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109970558A CN109970558A (zh) 2019-07-05
CN109970558B true CN109970558B (zh) 2021-06-25

Family

ID=67087222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910356466.8A Active CN109970558B (zh) 2019-04-29 2019-04-29 西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109970558B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111393296B (zh) * 2020-03-16 2022-08-26 中国农业科学院烟草研究所 一种烟花西柏烷二萜脂肪酸酯及其制备方法和应用
CN111606783B (zh) * 2020-07-02 2022-11-18 郑州轻工业大学 化合物3,7,11-西柏三烯-2,6-二醇及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Inhibitory effects of cembratriene-4,6-diol derivatives on the induction of epstein-barrvirus early antigen by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate;Yutaka Saito et al.;《Agric.Biol.Chem.》;19871231;第51卷(第3期);第941-943页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109970558A (zh) 2019-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1451168A2 (en) Paclitaxel solvates
CN109970558B (zh) 西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及其制备方法和应用
CN106866572B (zh) 一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物及其制备方法和用途
CN109721580B (zh) 3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物、其制法和药物组合物与用途
JP7050336B2 (ja) 重水素化化合物及びその医薬的用途
CN104159910A (zh) 一种甾醇类衍生物及其制备方法与应用
CN110183459B (zh) α-倒捻子素衍生物及其制备方法和应用
JP3848158B2 (ja) 新規のキサントン化合物、その製造および医薬としての使用
CN114075256B (zh) 具有脂肪酶抑制活性的酰基他定类化合物、其制备方法及应用
US4021546A (en) Pro-drug forms of digoxin and method of preparing and using same
CN106674323B (zh) 具有acc1蛋白调控作用的五环三萜类化合物及其用途
CN105998018B (zh) 吡非尼酮衍生物在制药中的应用
CN111592520B (zh) 一类4,5-二取代基胡椒碱衍生物及其制备方法和应用
CN114315855A (zh) 莪术醇类衍生物、制备方法及其在制备抗炎药物中的应用
EP0444199A1 (en) Ascorbic acid derivatives
CN108864114B (zh) 选择性a2a受体拮抗剂
JPS625160B2 (zh)
EP1464636B1 (en) Novel substance having antitumor/anti-inflammatory activity
CN102838652B (zh) 一种具有抗恶性肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途
CN115246802B (zh) 一类葡萄素衍生物、其制法及药物组合物与用途
CN104334571B (zh) 重楼皂苷i的酰化衍生物、及其制备方法和应用
US4576945A (en) Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
CN105878243B (zh) 吡非尼酮衍生物在制药中的应用
KR20040108787A (ko) 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한 실질적으로순수한 고체 형태의 3-인돌릴피브르산의 에놀 토토머
CN116731091A (zh) 具有脂肪酶抑制活性的酰基他定类化合物、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant