EA018378B1 - ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ИЗОБУТИЛ-9,10-ДИМЕТОКСИ-1,3,4,6,7,11b-ГЕКСАГИДРО-2Н-ПИРИДО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-ОЛА И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ - Google Patents
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ИЗОБУТИЛ-9,10-ДИМЕТОКСИ-1,3,4,6,7,11b-ГЕКСАГИДРО-2Н-ПИРИДО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-ОЛА И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ Download PDFInfo
- Publication number
- EA018378B1 EA018378B1 EA200970461A EA200970461A EA018378B1 EA 018378 B1 EA018378 B1 EA 018378B1 EA 200970461 A EA200970461 A EA 200970461A EA 200970461 A EA200970461 A EA 200970461A EA 018378 B1 EA018378 B1 EA 018378B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- isobutyl
- pyrido
- hexahydro
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой сложный (2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир 2-амино-3-метилмасляной кислоты или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение данного изобретения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, а также к применению соединения данного изобретения для лечения субъекта, нуждающегося в этом.
Description
Данное изобретение относится к замещенным 3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ола, их получению и к способам лечения нарушений при приеме таких соединений теплокровными животными, нуждающимися в них.
Предпосылки создания изобретения
-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо [2,1 -а]изохинолин-2-он, известный также как тетрабеназин (ΤΒΖ), используется в качестве лекарственного препарата в течение десятилетий. Тетрабеназин является сильным ингибитором обратного захвата катехоламина везикулярным моноаминным переносчиком-2 (УМЛТ2) (1С50=3,2 нМ) (8сйегтап с1 а1., Ргос. Νηΐΐ. Асаб. 8с1. И8А, (1983) 80:584-8) и в настоящее время используется для лечения различных гиперкинетических двигательных расстройств. Побочные действия, связанные с ΤΒΖ, включают седативный эффект, депрессию, акатизию и паркинсонизм. Ингибирование УМЛТ2 тетрабеназином дает в результате истощение моноаминов головного мозга ίη νίνο (РеШЬопе Ό.Ι. с1 а1., Еиг. 1. Рйаттасо1. (1984) 102: 431-6). ΤΒΖ также ингибирует предсинаптические и постсинаптические допаминные рецепторы в головном мозге крысы (Ьодш 1.8. с1 а1., (1982), Апп. №иго1оду, 12: 257-62; Кесйек е1 а1., 1. Рйаттасо1. Ехр. Тйет., (1983) 225: 515-521). Указанная нецелевая активность ΤΒΖ может быть ответственной за некоторые наблюдаемые побочные действия.
ΤΒΖ, который содержит два хиральных центра и является рацемической смесью двух стереоизомеров, быстро и интенсивно преобразуется ίη νί\Ό в его восстановленную форму - 3-изобутил-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ол, известный также как дигидротетрабеназин (ΗΤΒΖ). Предполагается, что ΗΤΒΖ существует в виде четырех отдельных изомеров: (±)αΗΤΒΖ и (±)β-ΗΤΒΖ. Считается, что 2К 3К 11ЬВ или (+)α-ΗΤΒΖ является абсолютной конфигурацией активного метаболита (СЫта1йу 1997, 9:59-62). Несмотря на успех в лечении гиперкинетических двигательных расстройств, тетрабеназин имеет довольно низкую и изменяющуюся биопригодность. Лечение тетрабеназином людей осложняется интенсивным метаболизмом первого прохода, и в моче наблюдается мало или не наблюдается тетрабеназин.
В уровне техники необходимы такие аналоги тетрабеназина, которые обеспечат предпочтительные свойства тетрабеназина без воздействия на организм каждого из стереоизомеров дигидротетрабеназина. Необходимы такие аналоги тетрабеназина, которым свойственен более длительный период полураспада, чем у тетрабеназина. Кроме того, необходимы аналоги тетрабеназина, которые обладают большей селективностью для νΜΑΤ2, чем тетрабеназин. Настоящее изобретение предусматривает аналог тетрабеназина, который обеспечивает воздействие на организм только одного стереоизомера дигидротетрабеназина, проявляет большую селективность для νΜΑΤ2, чем тетрабеназин, обладает более длительным периодом полураспада, чем тетрабеназин, и для которого характерна более низкая изменчивость в требуемой дозе от пациента к пациенту.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к соединению, представляющему собой сложный (2К,3КД1ЬК.)-3изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир 2-амино3-метилмасляной кислоты или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой сложный (2К,3К,11ЬК.)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир (8)-2-амино-3-метилмасляной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанные соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение представляет собой сложный (2К,3К,11ЬК.)-3-изобутил-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир (8)-2-амино-3-метилмасляной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В ещё одном варианте настоящее изобретение относится к применению вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для лечения гиперкинетического двигательного расстройства.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению для лечения гиперкинетического двигательного расстройства, которое представляет собой болезнь Хантингтона, позднюю дискинезию, синдром Туретта или тики.
Указанные и другие аспекты данного изобретения будут видны при обращении к последующему подробному описанию. С этой целью здесь приведены различные ссылки, которые описывают более подробно некоторую информацию об уровне техники, методики, соединения и/или композиции и поэтому каждая приводится в качестве ссылки в своей полноте.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1а, 1Ь и 1с представлено три графика, показывающих превращение тетрабеназина, соединения 2-1 и соединения 3-1 в их соответствующие метаболиты в гепатоцитах человека.
- 1 018378
На фиг. 2а-21 представлено шесть графиков, показывающих профиль стабильности соединений 2-1 и 3-1 в микросомах печени крысы, собаки и человека.
На фиг. 3а-3й представлено четыре графика, показывающих фармакокинетические свойства соединений 2-1 и 3-1 на собаках и крысах и соединения 1й. 1 на крысе.
Подробное описание изобретения
Соединения настоящего изобретения могут существовать как рацемическая смесь, как диастереомерная пара или как отдельный энантиомер или смесь энантиомеров. Структура (VIII) показывает нумерацию кольца для замещенных 3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ольных соединений изобретения. Стереоцентры расположены в 2, 3 и 11Ь положениях кольцевой системы. Соединения настоящего изобретения включают 2В, 3 В, 11ЬВ конфигурацию, а также и 2В, 3В, 11Ь8, 2В, 38, 11ЬВ, 28, 3В, 11ЬВ, 2В, 38, 11Ь8, 28, 3В, 11Ь8, 28, 38, 11ЬВ и 28, 38, 11Ь8. Энантиомеры 2В, 3В, 11ЬВ и 28, 38, 11Ь8 показаны в структурах (IX) и (X) соответственно.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены известной в органическом синтезе методикой, включая способы, описанные более подробно в примерах. Вообще, соединения структуры (I), указанной выше, могут быть получены по следующим схемам реакции, в которых все заместители являются такими, как определено выше, если не указано иное.
Схема реакции 1
О а ОН
Восстановление рацемической смеси В,В и 8,8 тетрабеназина боргидридным восстановителем дает дигидротетрабеназин а. Когда восстановителем является литийтри-втор-бутилборгидрид (Ь-8е1ес!г1йе), предопределенно образуются изомеры 28, 3В, 11ЬВ и 2В, 38, 11Ь8. Использование натрийборгидрида дает смесь всех 4 стереоизомеров. Остальные стереоизомеры могут быть синтезированы путем получения любого или каждого из предварительно образованных стереоизомеров и взаимодействием их с дегидратирующим агентом, таким как пентахлорид фосфора с образованием ненасыщенного соединения, которое затем стереоселективно повторно гидратируется, например, реакцией гидроборирования с использованием боран-ТГФ с образованием боранового комплекса, который окисляется до соответствующего дигидротетрабеназина пероксидом водорода (С1агке е! а1., АО 2005077946). Рацемические продукты могут быть дополнительно разделены хиральной хроматографией на отдельные энантиомеры.
Схема реакции 2
'''у трифосген | ОС | А алкил он | ||
ΌΗ,α,,Κ.Τ. “-СК | ||||
а | он | С | V1 | О~Х)-алкил |
о “о
Хлорформиатный промежуточный продукт с может быть образован при взаимодействии а с фосгеном или трифосгеном. Обработка с спиртом в присутствии основания, такого как ΌΜΛΡ (ДМАП), дает карбонатный продукт й. Альтернативно, карбонат й может быть образован непосредственно при взаимодействии спирта а с пирокарбонатом при ΌΜΛΡ-катализе.
Схема реакции 3
о
Дигидротетрабеназин а конденсируется с ВОС-защищенной аминокислотой с использованием 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (ΈΌΟ) и диметиламинопиридина (ΌΜΛΡ) в диметилформамиде и метиленхлориде с последующим снятием защиты ВОС-функциональности, например, 50/50 раствором трифторуксусная кислота/метиленхлорид с получением е. Альтернативно, дигидро
- 2 018378 тетрабеназин а может быть конденсирован с СВ2-защищенной аминокислотой с использованием ОСС (1,3-дициклогексилкарбодиимида) с последующим снятием защиты СВ2-функциональности гидрогенированием в подходящих условиях.
Соединения настоящего изобретения показывают большую селективность к УМЛТ2, чем к тетрабеназину. В результате они могут обеспечить желаемые свойства тетрабеназина без всех нежелательных побочных действий. Кроме того, как показано на фиг. 3а-3б. некоторые соединения данного изобретения, такие как, например, соединение 2-1, неожиданно обеспечивают большую продолжительность действия, чем тетрабеназин. Это может быть особенно выгодным, потому что это может обеспечить режим лечения, который требует меньших доз в день, чем тетрабеназин. Например, в то время как тетрабеназин принимается 2-3 раза в день, некоторые соединения данного изобретения, такие как, например, соединение 2-1, могут быть терапевтически эффективными при приеме только один раз в день. Таким образом, благодаря неожиданно большей продолжительности действия, обеспечиваемой указанными соединениями, может быть достигнуто дозирование один раз в день.
Соединения настоящего изобретения включают следующие сложные эфиры: сложный 3-изобутил9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир (8)-2-амино-3метилмасляной кислоты.
Соединения настоящего изобретения могут обычно использоваться в форме свободной кислоты или свободного основания. Альтернативно, соединения настоящего изобретения могут обычно использоваться в форме кислотно-аддитивных солей или аддитивных солей основания. Кислотно-аддитивные соли свободных аминосоединений настоящего изобретения могут быть получены способами, хорошо известными в технике, и могут быть образованы из органических и неорганических кислот. Подходящие органические кислоты включают малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, метансульфоновую, уксусную, трифторуксусную, щавелевую, пропионовую, винную, салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную, коричную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, гликолевую, глутаминовую и бензолсульфоновую кислоты. Подходящие неорганические кислоты включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, фосфорную и азотную кислоты. Аддитивные соли основания включают такие соли, которые образуются с карбоксилатным анионом и включают соли, образованные с органическим и неорганическим катионами, такими как выбранные из щелочных и щелочно-земельных металлов (например, лития, натрия, калия, магния, бария и кальция), а также иона аммония и его замещенных производных (например, дибензиламмония, бензиламмония, 2гидроксиэтиламмония и т.п.). Таким образом, термин фармацевтически приемлемая соль структуры (I) предназначен охватывать любую и все приемлемые солевые формы.
С точки зрения стереоизомеров соединения структуры (I) могут иметь хиральные центры и могут иметь место как рацематы, рацемические смеси, а также как отдельные энантиомеры или диастереомеры. Все такие изомерные формы включены в настоящее изобретение, включая их смеси. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений структуры (I) могут существовать как полиморфы, которые включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения структуры (I) могут также образовывать сольваты с водой или другими органическими растворителями. Такие сольваты также включены в объем данного изобретения.
Как указано выше, соединения данного изобретения и их соли могут снизить поступление моноаминов в центральную нервную систему при ингибировании изоформы 2 моноаминного переносчика (УМАТ2) человека. Как таковые указанные соединения и их соли могут использоваться в широком ряду терапевтических применений и могут использоваться для лечения ряда нарушений, которые обусловлены или связаны с ингибированием изоформы 2 моноаминного переносчика человека. Указанные нарушения включают гиперкинетические двигательные расстройства.
В варианте осуществления состояния, которые могут лечиться соединениями настоящего изобретения, включают (но не ограничиваясь этим) лечение гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, поздняя дискинезия, синдром Туретта и тики.
Соединения данного изобретения и их соли могут гидролизоваться в организме млекопитающего до соединений, которые могут ингибировать изоформу 2 моноаминного переносчика человека. Как таковые указанные соединения и их соли могут дополнительно использоваться для изменения ίη νίνο свойств метаболита в млекопитающем, таких как максимальная концентрация или продолжительность действия.
В другом варианте осуществления изобретения рассматриваются фармацевтические композиции, содержащие один или более ингибиторов обратного захвата моноамина. В целях применения соединения настоящего изобретения могут быть рецептурированы как фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат ингибитор обратного захвата моноамина согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель. Ингибитор УМАТ2 присутствует в композиции в количестве, которое является эффективным для лечения конкретного нарушения, т.е. в количестве, достаточном для снижения поступления моноаминов в центральную нервную систему, и предпочтительно с токсичностью, приемлемой для пациента. Подходящие концентрации и дозы могут быть легко определены специалистом в данной области техники.
Фармацевтически приемлемые носители и/или разбавители являются известными специалистам в
- 3 018378 данной области техники. Для композиций, рецептурированных как жидкие растворы, приемлемые носители и/или разбавители, включают солевой раствор и стерильную воду и могут, необязательно, включать антиоксиданты, бактериостаты и другие общие добавки. Композиции также могут быть рецептурированы как пилюли, капсулы, гранулы или таблетки, которые содержат помимо ингибитора УМАТ2 разбавители, диспергаторы и поверхностно-активные вещества, связующие и смазки. Специалист в данной области техники может дополнительно рецептурировать ингибитор УМЛТ2 подходящим образом и в соответствии с приемлемой практикой так, как рассмотрено в ЯетшдЮпГ Рйагтасеийса1 8с1снсс5. Сеииаго, ЕД, Маск РиЫкЫпд Со., Еайои, РА 1990.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения нарушений центральной и периферической нервной системы. Такие способы включают введение соединения настоящего изобретения теплокровному животному в количестве, достаточном для лечения состояния. В данном контексте термин лечение включает профилактическое введение. Такие способы включают систематическое введение ингибитора УМАТ2 данного изобретения предпочтительно в форме фармацевтической композиции, как рассмотрено выше. Как использовано здесь, систематическое введение включает пероральный и парентеральный способы введения. Для перорального введения подходящие фармацевтические композиции включают порошки, гранулы, пилюли, таблетки и капсулы, а также жидкости, сиропы, суспензии и эмульсии. Указанные композиции могут также включать ароматизаторы, консерванты, суспендирующие, загущающие и эмульгирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые добавки. Для парентерального введения соединения настоящего изобретения могут быть получены в водных растворах для инъекций, которые могут содержать помимо ингибитора УМАТ2 буферы, антиоксиданты, бактериостаты и другие добавки, обычно используемые в таких растворах.
Примеры
ВЭЖХ (НРЬС) методы исследования образцов.
Время удерживания !Я в минутах.
Аналитический ВЭЖХ-МС метод 1.
Платформа: серии АдПеп! 1100, оборудованная автопробоотборником, УФ-детектором (220 нм и 254 нм), МС-детектором (АРС1);
ВЭЖХ колонка: колонка Рйепотепех 8упетд1-Мах ЯР 80А, 2,0x50 мм;
ВЭЖХ градиент: 1,0 мл/мин, от 10% ацетонитрила в воде до 90% ацетонитрила в воде - 2,5 мин, поддержание 90% в течение 1 мин; как ацетонитрил, так и вода имеют 0,025% ТЕА.
Аналитический ВЭЖХ-МС метод 2.
Платформа: серии АдПеп! 1100, оборудованная автопробоотборником, УФ-детектором (220 нм и 254 нм), МС-детектором (АРС1);
ВЭЖХ колонка: колонка Рйепотепех 8упетд1-Мах ЯР 80А, 2,0x50 мм;
ВЭЖХ градиент: 1,0 мл/мин, от 5% ацетонитрила в воде до 95% ацетонитрила в воде - 13,5 мин, поддержание 95% в течение 2 мин; как ацетонитрил, так и вода имеют 0,025% ТЕА.
Аналитический ВЭЖХ-МС метод 3.
Платформа: автопробоотборник СПкоп 215, Эюпех термостатированный отсек колонки ТСС-100, выдерживаемый при 30°С, Эюпех фотодиодный детектор РЭА-100 (220 нм и 254 нм), ВЭЖХ насос Эюпех Р680, масс-спектрометр ТНегто Ешшдап М8О (АРС1).
ВЭЖХ колонка: Рйепотепех Сетш1 5 мкм С18 110А, 4,6x150 мм;
ВЭЖХ градиент: 2,5 мл/мин, от 5% ацетонитрила в воде до 90% ацетонитрила в воде - 9,86 мин, от 90% ацетонитрила в воде до 95% ацетонитрила в воде - 0,1 мин, поддержание 95% в течение 1,19 мин; как ацетонитрил, так и вода имеют 0,04% ΝΗ4ΟΗ.
Аналитический ВЭЖХ-МС метод 4.
Платформа: автопробоотборник СПкоп 215, Эюпех термостатированный отсек колонки ТСС-100, выдерживаемый при 30°С, Эюпех фотодиодный детектор РЭА-100 (220 нм и 254 нм), ВЭЖХ насос Эюпех Р680, масс-спектрометр ТНегто Ешшдап М8О (АРС1).
ВЭЖХ колонка: Рйепотепех Сетш1 5 мкм С18 110А, 3,0x150 мм;
ВЭЖХ градиент: 1,5 мл/мин, от 5% ацетонитрила в воде до 90% ацетонитрила в воде - 9,86 мин, от 90% ацетонитрила в воде до 95% ацетонитрила в воде - 0,1 мин, поддержание 95% в течение 1,19 мин; как ацетонитрил, так и вода имеют 0,04% ΝΗ4ΟΗ.
Хиральная суперкритическая жидкостная хроматография для хирального метода разделения 1.
Платформа: Вегдег МиШдтат II СЖХ система от Аи!осйет.
Колонка: СЖХ колонка СЫта1се1 ΟΌ-Η, 2,1x25 см.
Модификатор: 20% метанол.
Скорость потока: 60 мл/мин.
Давление: 100 бар (10000 кПа).
Температура печи: 35°С.
Загрузка: приблизительно 14 мг/инжекция (метанол).
Хиральная суперкритическая жидкостная хроматография для хирального метода разделения 2.
- 4 018378
Платформа: Вегдег МиШдтат II СЖХ система от Ли1ос11ст.
Колонка: СЖХ колонка СЫта1рак А8-Н, 2,1x25 см.
Модификатор: 20% метанол.
Скорость потока: 60 мл/мин.
Давление: 100 бар (10000 кПа).
Температура печи: 35°С.
Загрузка: приблизительно 40 мг/инжекция (МеОН).
Хиральная суперкритическая жидкостная хроматография для хирального метода разделения 3.
Колонка: СЖХ колонка СЫта1рак 1А, 2,1x25 см.
Модификатор: 28% (метанол/ацетон=7:3).
Скорость потока: 55 мл/мин.
Давление: 100 бар (10000 кПа).
Температура печи: 35°С.
Загрузка: 50 мг/инжекция.
Образец был растворен в смеси 1:1=метанол:ацетон. Конечная концентрация составляет 50 мг/мл.
Пример 1. (2К,3КД1ЬК)-3-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4.6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ол ((2К,3КД1ЬК)-дигидротетрабеназин)
Стадия 1А. 3-Диметиламинометил-5-метилгексан-2-он.
Диметиламин НС1 (90 г, 1,1 моль), 5-метил-2-гексанон (450 мл, 3,3 моль) и параформальдегид (50 г, 1,7 моль) суспендируют в МеОН (80 мл) и добавляют концентрированную НС1 (200 мкл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 12 ч. Обеспечивают охлаждение смеси до комнатной температуры и добавляют 10% ЫаОН до щелочного рН. Всю смесь экстрагируют с ЕьО (100 мл, 2 раза). Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенную реакционную смесь очищают с помощью флэшхроматографии на колонках (0,5:9,5 МеОН:СН2С12) с получением 30 г (175 ммоль) 3диметиламинометил-5-метилгексан-2-она 1а с 16% выходом.
Стадия 1В. 3-Диметиламинометил-5-метилгексан-2-онметиодид.
В круглодонную колбу загружают 3-диметиламинометил-5-метилгексан-2-он 1а (30 г, 175 ммоль) и ЕЮАс (300 мл) с последующей загрузкой метилиодида (22 мл, 351 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, и образуется белый осадок. Осадок отфильтровывают, промывают ЕьО (150 мл, 3 раза) и сушат с получением 3-диметиламинометил-5-метилгексан-2-онметиодида 1Ь (44,9 г, выход 81%) в виде пушистого твердого вещества.
Стадия 1С. Тетрабеназин.
В круглодонную колбу загружают 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (13 г, 67,8 ммоль), 3диметиламинометил-5-метилгексан-2-онметиодид 1Ь (26 г, 81,4 ммоль) и ЕЮН (130 мл). Суспензию нагревают при 80°С в течение ночи. Обеспечивают охлаждение смеси до комнатной температуры и добавляют Н2О (200 мл) с образованием осадка. ЕЮН удаляют в вакууме и добавляют СН2С12 (400 мл). К смеси добавляют 10% раствор ЫаОН до щелочного рН. Водный слой затем экстрагируют 3 раза с помощью СН2С12 (250 мл). Органические слои объединяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенную реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии на колонках (0,5:9,5 ацетон: СН2С12) и дополнительно перекристаллизовывают из ЕЮАс и гексанов с получением 16,1 г (51 ммоль) рацемической смеси (38,11Ь8) и (3Я,11ЬЯ)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидропиридо[2,1а]изохинолин-2-она 1с (тетрабеназин, ΤΒΖ) с 75% выходом. Энантиомеры тетрабеназина разделяют СЖХ с использованием колонки СЫта1рак АЭ-Н с 15% САЫ/МеОН плюс 0,5% ЭМЕЛ при 2,5 мл/мин при 100 бар (10000 кПа) и 35°С с выходом 4,3 г (3Я,11ЬЯ)-тетрабеназина 1с.1 и 4,3 г (3Я,11Ь8)тетрабеназина 1с.2.
(3КД1ЬК)-Тетрабеназин 1с.1: МС рассчитано: (317); определено: 318,7 (М+Н).
(3КД1Ь8)-Тетрабеназин 1с.2: МС рассчитано: (317); определено: 318,7 (М+Н).
Стадия 1Ό. (2К,3КД1ЬК)-3-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ол.
(3Я, 11ЬК)-тетрабеназин 1с.1 (2 г, 6,3 ммоль) растворяют в ЕЮН (70 мл) и охлаждают до 0°С. Затем по частям вводят боргидрид натрия (261 мг, 6,9 ммоль) при 0°С. Реакция завершается через 30 мин и гасится насыщенным ΝΉ4α (4 мл). Образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промывают ЕЮН (5 мл, 2 раза). ЕЮН удаляют в вакууме и водный слой экстрагируют 3 раза с помощью СН2С12 (50 мл). Органические слои объединяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на колонках (0,5:9,5 МеОН:СН2С12) с получением 1,6 г (5 ммоль) (2Я,3Я,11ЬЯ)-3изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо [2,1 -а]изохинолин-2-ола ((2Я,3Я, 11ЬК)дигидротетрабеназина) 16.1 и 410 мг (1,3 ммоль) (28,3Я,11ЬЯ)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ола ((28,3Я,11ЬЯ)-дигидротетрабеназина) 16.2.
(2К,3КД1ЬК)-дигидротетрабеназин 16.1: МС рассчитано: (319); определено: 320,3 (М+Н). (28,3КД1ЬК)-дигидротетрабеназин 16.2: МС рассчитано: (319); определено: 320,3 (М+Н).
Пример 2. (2В.3В. 11 ЬЯ)-3-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изо
- 5 018378 хинолин-2-иловый эфир (8)-2-амино-3-метилмасляной кислоты.
Стадия 2А. (2К,3К,11ЬК)-3-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а] изохинолин-2-иловый эфир (8)-2-амино-3-метилмасляной кислоты 2-1.
(2К,3К,11ЬК.)-3-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2ол 1ά.1 (200 мг, 0,63 ммоль) растворяют в 3 мл безводного СН2С12 и добавляют ΌΜΑΡ (75,0 мг, 0,63 ммоль) и Сдх-Ь-валин (190 мг, 0,75 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют ОСС (155 мг, 0,75 ммоль), после чего немедленно образуется осадок. Смесь перемешивают в течение ночи, затем фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на колонках (0,2:9,8 МеОН:СН2С12) дает 360 мг (0,63 ммоль) (2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо [2,1а]изохинолин-2-илового эфира 2-бензоилоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты 2а в виде бледно-желтого твердого вещества с количественным выходом. Соединение 2а (163 мг, 0,29 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл), добавляют Ρά/С и смесь продувают Н2. Смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют через целит и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на колонках (0,5:9,5 МеОН: СН2С12) дает 105 мг (0,25 ммоль) (2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-илового эфира (8)-2-амино-3-метилмасляной кислоты 2-1 с 85% выходом.
МС рассчитано: (419); определено: 419,3 (М+Н).
Дополнительные соединения, синтезированные по той же методике с использованием различных аминокислот, включают (2К,3К, 11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2иловый эфир (К)-2-амино-4-метилпентановой кислоты 2-2.
МС рассчитано: (433); определено: 433,4 (М+Н).
(2К,3К, 11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2иловый эфир (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты 2-3.
МС рассчитано: (433); определено: 433,4 (М+Н).
4-метиловый сложный эфир 1-(2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-илового эфира (8)-2-аминоянтарной кислоты 2-4.
МС рассчитано: (449); определено: 449,3 (М+Н).
(2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2иловый эфир 2-амино-2-метилпропионовой кислоты 2-5.
МС рассчитано: (405); определено: 405,3 (М+Н).
(2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2иловый эфир (К)-2-аминопропионовой кислоты 2-6.
МС рассчитано: (391); определено: 391,3 (М+Н).
(2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2иловый эфир (8)-2-аминопропионовой кислоты 2-7.
МС рассчитано: (391); определено: 391,3 (М+Н).
(2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2иловый эфир (К)-2-амино-3-метилмасляной кислоты 2-8.
МС рассчитано: (419); определено: 419,4 (М+Н).
(2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2иловый эфир аминоуксусной кислоты 2-9.
МС рассчитано: (377); определено: 377,3 (М+Н).
Пример 3. Сложный (2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо [2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир этилового эфира карбоновой кислоты.
Стадия 3А. Сложный (2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир этилового эфира карбоновой кислоты 3-1.
(2К,3К,11ЬК)-3-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2ол 1Й.1 (100 мг, 0,31 ммоль) растворяют в 3 мл безводного СН2С12 и добавляют ΌΜΑΡ (1,0 мг, 0,01 ммоль) и пиридин (51 мкл, 0,63 ммоль) с последующим добавлением по каплям этилхлорформиата (45 мкл, 0,47 ммоль) . Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и разбавляют СН2С12 (10 мл) и экстрагируют из насыщенного ΝΠ,Ο (5 мл). Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонках (1:9, ацетон: СН2С12) с получением 88 мг (2,25 ммоль) соединения 3-1 в виде бледно-желтой пены с 72% выходом.
МС рассчитано: (392); определено: 392,3 (М+Н).
По вышеуказанной методике также получают сложный (2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир метилового эфира карбоновой кислоты 3-2 с 37% выходом;
МС рассчитано: (378); определено: 378,1 (М+Н);
сложный (2К,3К,11ЬК)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир бутилового эфира карбоновой кислоты 3-3 с 46% выходом;
МС рассчитано: (420); определено: 420,1 (М+Н).
Пример 4. Способ определения стабильности соединений в гепатоцитах человека.
- 6 018378
Криоконсервированные гепатоциты человека от 12 отдельных доноров размораживают в соответствии с инструкцией поставщика и накапливают. Определяют, что клеточная жизнеспособность составляет более 85%. ΤΒΖ (1 мкМ) инкубируют с отдельными гепатоцитами человека (1х 106 клетки/мл) при 37°С с 95% О2 и 5% СО2 в течение 0, 5, 15, 30 и 60 мин. ΤΒΖ вводят в ДМСО с получением 1,0 мкМ (ДМСО составляет менее 0,5% об./об.). Все концентрации и содержания клеток относятся к конечному инкубационному объему 100 мкл. Инкубация заканчивается смешиванием 100 мкл охлажденного льдом ацетонитрила в 1% муравьиной кислоте, содержащей декстрометорфан (1,0 мкМ) в качестве внутреннего эталона для ЖКХ/МС-анализа. Осажденные протеины удаляют центрифугированием (1500-2500хд в течение 30 мин при 15°С).
Кратко, образцы разделяют градиентным методом ВЭЖХ Лес.|ш1у ИРЬС системами, состоящими из насоса, колончатого нагревателя (40°С) и вакуумного дегазатора/лотка подвижной фазы. Подвижной фазой А является вода в 0,1% муравьиной кислоте, а подвижной фазой В является ацетонитрил в 0,1% муравьиной кислоте. Градиентное элюирование представляет собой следующее: подвижная фаза В: 010% при 0-0,75 мин, 40-90% при 1,25-1,5 мин, 90-0% при 1,75-2,0 мин, и время прогона составляет 3 мин. Колонкой обратимой фазы является ВЕН С18 колонка (50х2,1 мм, 1,7 мкм). Скорость потока составляет 0,8 мл/мин, и объем инжекции составляет 7,5 мкл. Образцы исследуют масс-спектрометром АР1-3000 и ионным источником Ε8Ι в положительном варианте, ΤΒΖ т/ζ 318,4>220,4, ΗΤΒΖ т/ζ 320,3>302,3, и декстрометорфан т/ζ 272,2>147,2.
На фиг. 1а, 1Ь и 1с показана конверсия тетрабеназина, соединения 2-1 и соединения 3-1 в гепатоцитах человека в ΗΤΒΖ в случае тетрабеназина и в соединение 16.1 в случае соединений 2-1 и 3-1. Тетрабеназин и соединение 3-1 показывают, что указанная конверсия является быстрой, тогда как соединение 21 показывает, что конверсия является сравнительно медленной.
Пример 5. Способ определения стабильности соединений в микросомах печени млекопитающих.
Кратко, накопленные микросомы печени человека (0,1 или 0,5 мг/мл; п>10; смешанный пол) инкубируют при 37°С с испытываемым соединением в присутствии ΝΑΌΡΗ-генерирующей системы, содержащей 50 мМ калийфосфатного буфера с рН 7,4, 3 мМ хлорида магния, 1 мМ ΕΌΤΑ, 1 мм ΝΑΌΡ, 5 мМ 6-6-Р и 1 ед./мл 6-6-ΡΌ.
Инкубации проводят в 6 модифицированных 2,0-мл 96-луночных глубококамерных планшетах в 1 мкМ каждого соединения (0,01% ДМСО) с общим объемом 250 мкл. Каждый планшет, представляющий единственную временную точку, содержит 96 микропробирок ΤίΙοΠιώο®. обеспечивающих дубликаты 48 соединений в каждой временной точке (0, 5, 10, 20, 40 и 60 мин). Реакцию прекращают введением подходящего гасителя реакции (0,3 мл ацетонитрила, содержащего собственный внутренний эталон). Осажденные протеины удаляют центрифугированием в течение 15 мин при 3000 об./мин, а надосадочную жидкость (~0,1 мл) анализируют ЖКХ/МС на % остающегося исходного соединения.
Образцы разделяют градиентным методом ВЭЖХ с использованием Аср1еп1 ЬС систем, состоящих из насоса, колоночного нагревателя (40°С) и вакуумного дегазатора/лотка подвижной фазы. Подвижной фазой А является вода в 0,1% муравьиной кислоте, а подвижной фазой В является ацетонитрил в 0,1% муравьиной кислоте. Градиентное элюирование представляет собой следующее: подвижная фаза В: 030% при 0-0,30 мин, 30-98% при 0,7-1,1 мин, 98-0% при 1,50-1,51 мин, и время прогона составляет 3 мин для 3-1; подвижная фаза В: 5-98% при 0,5-2,5 мин, 98-5% при 4,0-4,1 мин, и время прогона составляет 6,5 мин для 2-1. Колонкой обратной фазы является Ьипа С18 колонка (20х2 мм, 5 мкм) для 3-1 и 8упетд1 С18 колонка (150х2 мм, 5 мкм) для 2-1. Скорость потока составляет 0,55 мл/мин для 3-1 и 0,4 мл/мин для 2-1, и объем инжекции составляет 20 мкл. Образцы исследуют масс-спектрометром ΑΡΙ-3000 и ионным источником Ε8Ι в положительном варианте, ΤΒΖ т/ζ 318,4>220,4, ΗΤΒΖ т/ζ 320,3>302,3, и декстрометорфан т/ζ 272,2>147,2.
На фиг. 2а-2Г показана конверсия соединения 2-1 и соединения 3-1 в крысе, собаке и микросомах печени человека в соединение 16.1. В каждой из частиц конверсия соединения 2-1 в соединение 16.1 медленнее, чем конверсия, наблюдаемая в случае соединения 3-1 в соединение 16.1.
Пример 6. Определение фармакокинетики (РК).
Метод на животных.
1. Крыса.
Коротко, единичную оральную дозу (10 мг/кг) 2-1 и 3-1 в 10% ПЭГ в 0,25% метилцеллюлозы в милли-0 воды вводят крысам (3 крысы/доза) для определения фармакокинетики. Серийное взятие проб используют для сбора образцов крови, которые берут у каждого обработанного животного в девяти временных точках от точки до введения дозы до точки 24 ч после введения дозы (0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч) для перорального введения. Перед анализом образцы плазмы хранят при температуре -80°С или ниже.
2. Собака.
Коротко, единичную оральную дозу (6,1 мг/кг для 3-1 и 10 мг/кг для 2-1) в 10% ПЭГ в 0,25% метилцеллюлозы в милли-0 воды вводят собакам (3 собаки/доза) для определения фармакокинетики. Серийное взятие проб используют для сбора образцов крови, которые берут у каждого обработанного животного в тринадцати временных точках от точки до введения дозы до точки 24 ч после введения дозы
- 7 018378 (0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36 и 48 ч) для перорального введения. Перед анализом образцы плазмы хранят при температуре -80°С или ниже.
Общий биоаналитический метод
Образцы плазмы оттаивают на льду и 50 мкл плазмы перегружают на 96-камерную пластину. Протеины плазмы осаждают введением предварительно охлажденного ацетонитрила (ΑΟΝ), содержащего 75 нг/мл внутреннего эталона. В каждый образец вводят дополнительные 50 мкл смеси ΆΟΝ/вода (60:40). Образцы калибровочной кривой получают последовательным разбавлением в смеси ΆΟΝ/вода (60:40). 50 мкл каждого эталонного образца перегружают на 96-луночный планшет с последующим введением 150 мкл ацетонитрила (ΆΟΝ), содержащего 75 нг/мл внутреннего эталона и 50 мкл чистой плазмы крысы. Пластины закрывают крышкой, смешивают и центрифугируют при 3000 об./мин в течение 20 мин. Надосадочный слой собирают и вводят в ЖКХ-МС/МС-систему для количественного определения. Метод неподтвержденного пробирочного анализа показывает хорошую линейность, специфичность и точность для 3-1, 2-1 и 1Й.1 в интервале концентраций от 1 до 1000 нг/мл, и низкий предел количественного определения 3-1, 2-1 и 1Й.1 был при 1 нг/мл. Три группы ОС образцов (4, 40, 400, 800 нг/мл) для 3-1, 2-1 и 1Й.1 используют как качественный контроль для необходимых исследований и получают таким же образом, как эталоны. Количественное определение осуществляют подгонкой соотношений площади пика к взвешенной (1/х2) линейной калибровочной кривой.
Фармакокинетический метод
Наглядные фармакокинетики получают и оценивают на основе концентраций плазмы 3-1, 2-1 и 1Й.1 от каждой отдельной крысы. Фармакокинетические параметры определяют с использованием некамерного анализа профилей концентрация плазмы - время 3-1, 2-1 и 1Й.1 в \νίηΝοη1ίπ компьютерной программе фармакокинетического моделирования, профессиональная версия 5.0.1 (РйагыдЫ Согрогайоп, ΜοηηΙηίη У|су. Калифорния).
На фиг. 3а показано, что профили концентрация в плазме крысы - время для перорально введенных соединений 1Й.1 не отличаются от 3-1 и 1Й.1. После перорального введения 3-1 оно не было определено в плазме крысы.
На фиг. 3Ь показан профиль концентрация в плазме крысы - время для соединения 1Й.1 и 2-1 после перорального введения 2-1.
На фиг. 3с показан профиль концентрация в плазме собаки - время для соединения 1Й.1 и 3-1 после перорального введения 3-1.
На фиг. 3й показан профиль концентрация в плазме собаки - время для соединения 1Й.1 и 2-1 после перорального введения 2-1.
На указанных чертежах показано, что период полураспада в плазме 1Й.1 при пероральном введении соединения 2-1 является в 2-3 раза большим, чем при пероральном введении соединения 3-1.
Пример 7. Определение связывания везикулярного моноаминного переносчика 2 (ΥΜΑΤ2) (примененного от Тсп§ е1 а1., 1. №игосйет., 71, 258-265, 1998).
Операция А. Получение стриарных везикул крысы.
Стриату крысы накапливают и гомогенизируют в 0,32М сахарозе. Гомогенат затем центрифугируют при 2000 хд в течение 10 мин при 4°С и полученный надосадочный слой центрифугируют при 10000 хд в течение 30 мин при 4°С. Полученный осадок, содержащий обогащенную синаптосоматическую фракцию (2 мл), подвергают осмотическому шоку при добавлении 7 мл дистиллированной воды, и после этого суспензия гомогенизируется. Осмотическое давление восстанавливается при добавлении 0,9 мл 0,25М НЕРЕ8 и 0,9 мл 1,0М нейтрального буфера (рН 7,5) - дикалиевой соли Ь-(+)-винной кислоты с последующим 20-минутным центрифугированием (20000 хд при 4°С). Надосадочный слой затем центрифугируют в течение 60 мин (55000 хд при 4°С) и полученный надосадочный слой центрифугируют в течение 45 мин (100000 хд при 4°С). Полученный осадок повторно суспендируют в 25 мМ НЕРЕ8, 100 мМ дикалиевой соли Ь-(+)-винной кислоты, 5 мМ МдС12, 10 мМ №С1, 0,05 мМ Е6ТА, рН 7,5 с концентрацией белка 1-2 мг/мл и хранят при -80°С до 3 недель без заметной потери связывающей активности. Непосредственно перед использованием конечный осадок повторно суспендируют в связующем буфере (25 мМ НЕРЕ8, 100 мМ дикалиевая соль Ь-(+)-винной кислоты, 5 мМ МдС12, 10 мМ №С1, 0,01 мМ Е6ТА, 0,1 мМ ЕЭТА, 1,7 мМ аскорбиновая кислота, рН 7,4).
Связывание [3Н]-дигидротетрабеназина (ΌΗΤΒΖ).
Аликвоты везикулярной суспензии (0,16 мл, 15 мкг протеина/мл) инкубируют с конкурирующими соединениями (в интервале от 1Е-6М до 1Е-12М) и 2 нМ [3Н]-дигидротетрабеназина (ΗΤΒΖ; удельная активность: 20 С1/моль, Атенсам Райю1аЬе1ей СйетюаП, 1пс.) в течение 1 ч при комнатной температуре в общем объеме 0,5 мл. Реакцию завершают быстрым фильтрованием образцов на \νΐι;·ιΙιη;·ιη 6Б/Б фильтрах с использованием сборщика клеток Брандела. Неспецифическое связывание определяют с использованием 20 мкМ тетрабеназина (ΤΒΖ). Фильтры предварительно пропитывают в течение 2 ч охлажденным льдом полиэтиленимином (0,5%). После того как фильтры промывают три раза охлажденным льдом буфером, их помещают в сцинтилляционные пробирки с 10 мл сцинтилляционного коктейля. Связанную радиоактивность определяют сцинтилляционной спектрометрией.
- 8 018378
Операция В.
Применяют методику, описанную ранее (Яеаг, (1986), Мо1. Рйагтасо1., 30: 252-257). Гомогенаты от переднего мозга крысы 8ргадие-Оа^1еу получают гомогенизацией и промывкой при центрифугировании, как описано ранее (Ноаге е! а1., (2003) Рерббез, 24: 1881-1897). В общем объеме 0,2 мл в 96-луночных планшетах с низким связыванием (Согшид #3605) двенадцать концентраций ΗΤΒΖ-изомера или аналога конкурируют против 6 нМ 3Н-дигидротетрабенезина (Атепсап Вабю1аЬе1еб Сйет1са1з, Кб 2,6 нМ) на гомогенате переднего мозга крысы (100 мкг мембранного протеина на камеру) в УМАТ2 связующем буфере (фосфатный буферный солевой раствор ЭЫЬессо. 1 мМ ΕΌΤΑ, рН 7,4). После инкубации при 25°С в течение 2 ч связанный радиолиганд собирают быстрой фильтрацией на стекловолокнистых фильтрах ΟΕ/Β с использованием сборщика клеток ишй1!ег-96 (Регк1иЕ1тег). Пластины фильтра предварительно обрабатывают в течение 10 мин 0,1% полиэтиленимином и после сбора клеток промывают 800 мкл УМАТ2-связующего буфера. Связанный лиганд определяют количественно сцинтилляционным вычислением с использованием Торсона! ΝΧΤ (Регк1иЕ1тег).
Таблица 1
УМАТ2-сродство от исследования конкурентного связывания
Соединение | ρΚί(η) | Κί (нМ) |
2₽, ЗЯ, ИЬй-ΗΤΒΖ | 8,7+0,2 (6) | 1,9 |
25, ЗК, ПЕК -ΗΤΒΖ | 7,910,1 (5) | 13 |
23, 33, 11Ρ5-ΗΤΒΖ | 6,7+0,1(3) | 202 |
23, 35, 11Ε5~ΗΤΒΖ | 6,110,1 (4) | 714 |
Соединение 3-1 | 7,910,1 (2) | 14 |
Соединение 2-1 | 6,710,2 (2) | 187 |
Данные со знаком ±8Э означают по меньшей мере два независимых эксперимента. Значения К1 были определены с использованием опубликованного значения Кб 1,2 нМ для стриарных мембран крысы (Во1аиб е! а1., 2000).
Пример 8. Определение селективности связывания рецептора.
Четыре ΗΤΒΖ-стереизомера и соединения настоящего изобретения испытывают на специфичность рецептора при скрининге по отношению к панели 80 рецепторов, ионных каналов и переносчиков (Ηί§1ιШгоидйри! ргоГбе, Сегер 8.А). Затем соединения испытывают в выбранных опытах по конкурентному связыванию в интервале концентраций с определением их сродства к описанным ниже рецепторам.
(a) Допаминный Ό28 рецептор.
Ссылка: Огалбу е! а1., (1989) Ргос. Νη11. Асаб. 8сг И8А 86:9762-9766
Источник: рекомбинант человека (СНО клетки)
Лиганд: [3Н]спиперон, 1,0 нМ
Время/температура инкубации: 90 мин/25°С
Инкубационный буфер: 50 мМ НЕРЕ8, 100 мМ №С1, 1 мМ ЭДТК, 3 мМ МдС12, рН 7,4
Неспецифический лиганд: клозапин (10 мкМ)
Кб: 27 пМ
Втах: 6,9 пмоль/мг
Специфическое связывание: 600 спм
Метод количественного определения: сцинтилляционное вычисление (b) Допаминный Ό4.4 рецептор.
Ссылка: Уап Τθ1 е! а1., (1992) Νιΐιικ\ 358:149-152
Источник: рекомбинант человека (СНО клетки)
Лиганд: [3Н]спиперон, 0,3 нМ
Время/температура инкубации: 60 мин/22°С
Неспецифический лиганд: (+)бутакламол (10 мкМ)
Кб: 0,19 пМ
Метод количественного определения: сцинтилляционное вычисление.
- 9 018378
Таблица 2
Данные по связыванию селективности рецептора 2
2Я, ЗЯ, ПЬЯ- ΗΤΒΖ | 25, ЗЛ, ПЬЯ- ητβζ | 25, 35, 11Ь5- ΗΤΒΖ | ЗЯ. 35, ΙΜ5- ΗΤΒΖ | 3-1 | 2Ί | |
023 (ч) | -6% ингибирование при 10 мкМ | 17% ингибирование при 30 мкМ | 192 | 57 | 15% ингибирование при 10 мкМ | 2% ингибирование при 10 мкМ |
04, 4(ч) | 0% ингибирование при 1 мкМ | 30% ингибирование при 10 мкМ | 9% ингибирование при 1 мкМ | 67 | 15% ингибирование при 10 мкМ | 13% ингибирование при 10 мкН |
Показанными значениями являются либо Κι (нМ), либо % ингибирования при испытанной концентрации
2Κ,3Κ,111Κ-ΗΤΒΖ и два структурных аналога 2Β,3Β,111Β-ΗΤΒΖ, соединения 2-1 и 3-1 показывают селективность по отношению к УМЛТ2. Напротив, стереоизомеры 28,38,1118- и 2Β,38,1118-ΗΤΒΖ показывают связывание с высоким сродством к Ό2(8). 28.3Κ111Β-ΗΤΒΖ показывает некоторое незначительное ингибирование при испытанных допаминных рецепторах. Указанная внеплановая активность некоторых ΗΤΒΖ-изомеров может способствовать некоторым побочным влияниям, наблюдаемым с ΤΒΖ.
Пример 9. VМΑΤ2-ингибитор-индуцированное снижение двигательной активности.
Крыс (8ргадие-ОаМеу, 100-300 г) выдерживают поодиночке в камере в течение по меньшей мере 3 дней перед испытанием. Крысам вводят испытываемые вещества пероральным, интраперитонеальным, подкожным или внутривенным путями (от 1 до 100 мг/кг) или контрольные наполнители. После времени предварительной обработки 15-60 мин крыс помещают в прозрачную клетку, окруженную фотоэлементными датчиками (8ап О|едо 1п51гишеп15). Двигательную активность крыс определяют по разрывам в фотоэлементных пучках, и активность определяется как число разрывов пучка в сеанс. Периоды наблюдения составляют от 15 мин до 2 ч. Действия нового соединения сравнивают с действиями носителя и положительным контролем (диазепам при 3 мг/кг) с однонаправленным ΑΝΟνΑ с последующими 8бийеп1'5 №итап-КеиГ8 рой 1ос анализами. Используют 8-10 крыс на условие испытания.
Пример 10. VМΑΤ2-ингибитор-индуцированный птоз.
Крыс (8ргадие-ОаМеу, 100-300 г) выдерживают поодиночке в камере в течение по меньшей мере 3 дней перед испытанием. Крысам вводят испытываемые вещества пероральным, интраперитонеальным, подкожным или внутривенным путями (от 1 до 100 мг/кг) или контрольные наполнители. После времени предварительной обработки 15 мин крыс помещают в прозрачную клетку для наблюдения птоза. Птоз оценивают по 4-точечной шкале: глаза полностью открыты = 0, глаза закрыты на 1/4 = 2, глаза закрыты на 3/4 = 4, глаза закрыты полностью = 4. Измерения выполняют с 15-минутными интервалами до 3 ч после введения соединений. Действия нового соединения сравнивают с действиями носителя с однонаправленным ΑΝΟνΑ с последующими 8бийеп1'5 №итап-Кеи1'8 рой 1ос анализами. Используют 8-10 крыс на условие испытания.
Должно быть отмечено, что хотя отдельные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны здесь в целях иллюстрации, могут быть сделаны различные модификации без отступления от сущности и объема изобретения. Соответственно, настоящее изобретение ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, представляющее собой сложный (2К,3КД1ЬК,)-3-изобутил-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир 2-амино-3-метилмасляной кислоты или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
- 2. Соединение по п.1, представляющее собой сложный (2К,,3КД1ЬК,)-3-изобутил-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир (8)-2-амино-3-метилмасляной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
- 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой соединение представляет собой сложный (2В,3КД1ЬВ)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2иловый эфир (8)-2-амино-3-метилмасляной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
- 5. Применение соединения по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для лечения гиперкинетического двигательного расстройства.- 10 018378
- 6. Применение по п.5, где гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой болезнь Хантингтона, позднюю дискинезию, синдром Туретта или тики.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86494406P | 2006-11-08 | 2006-11-08 | |
PCT/US2007/084176 WO2008058261A1 (en) | 2006-11-08 | 2007-11-08 | Substituted 3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a] isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200970461A1 EA200970461A1 (ru) | 2009-12-30 |
EA018378B1 true EA018378B1 (ru) | 2013-07-30 |
Family
ID=39110526
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200970461A EA018378B1 (ru) | 2006-11-08 | 2007-11-08 | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ИЗОБУТИЛ-9,10-ДИМЕТОКСИ-1,3,4,6,7,11b-ГЕКСАГИДРО-2Н-ПИРИДО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-ОЛА И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8039627B2 (ru) |
EP (1) | EP2081929B1 (ru) |
JP (1) | JP5290185B2 (ru) |
KR (1) | KR101500766B1 (ru) |
CN (1) | CN101553487B (ru) |
AU (1) | AU2007317242B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0718247B1 (ru) |
CA (1) | CA2668689C (ru) |
DK (1) | DK2081929T3 (ru) |
EA (1) | EA018378B1 (ru) |
ES (1) | ES2402220T3 (ru) |
IL (1) | IL198250A0 (ru) |
MX (1) | MX2009004910A (ru) |
PL (1) | PL2081929T3 (ru) |
PT (1) | PT2081929E (ru) |
WO (1) | WO2008058261A1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2753740C2 (ru) * | 2014-05-06 | 2021-08-23 | Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк. | Лечение гиперкинетических двигательных расстройств |
US11311532B2 (en) | 2017-09-21 | 2022-04-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto |
US11439629B2 (en) | 2017-01-27 | 2022-09-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
US11654142B2 (en) | 2017-10-10 | 2023-05-23 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2081929T3 (da) | 2006-11-08 | 2013-04-15 | Neurocrine Biosciences Inc | Substituerede 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11B-hexahydro-2H-pyrido[2,1-A]isoquinolin-2-ol-forbindelser og fremgangsmåder angående disse |
DK3061760T3 (en) | 2008-09-18 | 2018-02-05 | Auspex Pharmaceuticals Inc | DEUTERATED BENZOQUINOLIZIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF VESICULAR MONOAMIN TRANSPORT 2 |
CA2801061A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinolone inhibitors of vmat2 |
WO2012000308A1 (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-05 | 中国药科大学 | 丁苯那嗪的拆分方法 |
US8351329B2 (en) * | 2010-09-14 | 2013-01-08 | Cisco Technology, Inc. | Universal load-balancing tunnel encapsulation |
CN102285984B (zh) * | 2010-11-25 | 2012-10-10 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | (2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的制备方法 |
WO2012081031A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Enaltec Labs Pvt. Ltd. | Process for preparing tetrabenazine |
US9550780B2 (en) | 2012-09-18 | 2017-01-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
IN2015DN01662A (ru) | 2012-09-18 | 2015-07-03 | Auspex Pharmaceuticals Inc | |
MX2015009719A (es) | 2013-01-31 | 2016-08-08 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Inhibidores benzoquinolona de vmat2. |
US20160207917A1 (en) * | 2013-09-27 | 2016-07-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinolone inhibitors of vmat2 |
KR102391134B1 (ko) * | 2013-12-03 | 2022-04-28 | 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 벤조퀴놀린 화합물을 제조하는 방법 |
US20160346270A1 (en) * | 2014-01-27 | 2016-12-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
JP6718376B2 (ja) | 2014-02-07 | 2020-07-08 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 抗精神病薬物およびvmat2阻害剤を含む医薬組成物およびその使用 |
MX2016010213A (es) | 2014-02-07 | 2017-04-13 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Formulaciones farmaceuticas novedosas. |
EP3626713B1 (en) | 2014-02-13 | 2021-09-29 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines for use as lsd1 inhibitors |
AU2016215033B2 (en) * | 2015-02-06 | 2020-06-25 | Neurocrine Biosciences, Inc. | (9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pyrido-[2,1-a]isoquinolin-2-yl]methanol and compounds, compositions and methods relating thereto |
IL288712B2 (en) | 2015-03-06 | 2024-01-01 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Methods for treating abnormal movement disorders |
AU2016243939B2 (en) | 2015-04-03 | 2020-09-03 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors |
US20190015396A1 (en) * | 2015-06-23 | 2019-01-17 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitors for treating neurological diseases or disorders |
EA035534B1 (ru) | 2015-08-12 | 2020-06-30 | Инсайт Корпорейшн | Соли ингибитора lsd1 |
BR112018007118A2 (pt) | 2015-10-09 | 2018-12-11 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | método para tratar um distúrbio de deficiência de dopamina, método para melhorar o tempo motor ativo sem discinesia num paciente com doença de parkinson, método para reduzir discinesia num indivíduo com um distúrbio de deficiência de dopamina, método para reduzir o tempo motor inativo num indivíduo com um distúrbio de deficiência de dopamina, método para reduzir flutuações de nível de dopamina estriatal num indivíduo com um distúrbio de deficiência de dopamina, método para reduzir discinesia num indivíduo com um distúrbio de deficiência de dopamina após um tratamento de longo prazo, composição farmacêutica e embalagem |
EP3368534B1 (en) * | 2015-10-30 | 2021-01-27 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Valbenazine ditosylate and polymorphs thereof |
HRP20220621T1 (hr) | 2015-12-23 | 2022-06-24 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Postupak sinteze za proizvodnju (s)-(2r,3r,11br)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1h-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata) |
WO2017182916A1 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Lupin Limited | Novel process for preparation of tetrabenazine and deutetrabenazine |
US10442800B2 (en) * | 2016-06-29 | 2019-10-15 | Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. | Crystal forms of NBI-98854, preparation method and use thereof |
US11242341B2 (en) | 2016-10-06 | 2022-02-08 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of valbenazine |
JP2020500875A (ja) | 2016-12-02 | 2020-01-16 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 統合失調症または統合失調感情障害を処置するためのバルベナジンの使用 |
US10703750B2 (en) | 2017-01-10 | 2020-07-07 | Sandoz Ag | Crystalline valbenazine free base |
EP3585787A1 (en) | 2017-02-27 | 2020-01-01 | Sandoz AG | Crystalline forms of valbenazine salts |
WO2018164996A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Dosing regimen for valbenazine |
BR112019018966A2 (pt) | 2017-03-15 | 2020-04-22 | Auspex Pharmaceuticals Inc | analógicos da deutetrabenazina, sua preparação e uso |
GB201705304D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB201705302D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB201705303D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
JP7250692B2 (ja) * | 2017-04-01 | 2023-04-03 | アデプティオ ファーマシューティカルズ リミテッド | 運動障害の治療における使用のためのジヒドロテトラベナジン |
GB201705306D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
JOP20190239A1 (ar) * | 2017-04-19 | 2019-10-09 | Neurocrine Biosciences Inc | مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها |
US20200179352A1 (en) | 2017-04-26 | 2020-06-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia |
US10993941B2 (en) | 2017-10-10 | 2021-05-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
CN111343985A (zh) | 2017-11-08 | 2020-06-26 | 逸达生物科技股份有限公司 | 二氢丁苯那嗪的酯 |
US11384077B2 (en) | 2017-11-22 | 2022-07-12 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state form of Valbenazine |
US11339158B2 (en) | 2017-12-26 | 2022-05-24 | Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. | Crystalline form of valbenazine ditosylate, processes for preparation thereof and use thereof |
CN110092785A (zh) * | 2018-01-31 | 2019-08-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种丁苯那嗪的动态拆分方法 |
MX2020013004A (es) | 2018-06-14 | 2021-02-17 | Neurocrine Biosciences Inc | Compuestos inhibidores del transportador de monoamina 2 (vmat2), composiciones, y metodos relacionados con los mismos. |
WO2020037022A1 (en) | 2018-08-15 | 2020-02-20 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors |
WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
EP3860599B1 (en) | 2018-10-04 | 2024-05-15 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | (+)-alpha-dihydrotetrabenazine dosage regimen for treating movement disorders |
CA3065236A1 (en) | 2018-12-27 | 2020-06-27 | Apotex Inc. | Novel crystalline form of valbenazine dibesylate |
WO2020213014A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Mylan Laboratories Limited | An improved process for the preparation of valbenazine and its salts |
US10689380B1 (en) | 2019-07-30 | 2020-06-23 | Farmhispania S.A. | Crystalline forms of valbenazine ditosylate |
CA3148302A1 (en) * | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Vmat2 inhibitor and preparation method therefor and use thereof |
US10940141B1 (en) | 2019-08-23 | 2021-03-09 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
JP2022547990A (ja) | 2019-09-13 | 2022-11-16 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | バルベナジンの合成のための方法 |
CN110698397A (zh) * | 2019-10-28 | 2020-01-17 | 南京红杉生物科技有限公司 | 丁苯那嗪中间体及其合成方法、应用和合成用中间产物 |
CA3207452A1 (en) | 2021-03-22 | 2022-09-29 | Nicole Harriott | Vmat2 inhibitors and methods of use |
EP4330255A1 (en) | 2021-04-26 | 2024-03-06 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Processes for the synthesis of valbenazine |
KR20240027750A (ko) | 2021-06-30 | 2024-03-04 | 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | 뇌성 마비로 인한 이상운동증 치료용 발베나진 |
EP4362944A1 (en) | 2021-06-30 | 2024-05-08 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Valbenazine for use in the add-on treatment of schizophrenia |
WO2023172849A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Valbenazine, a vmat2 inhibitor, as a free base a tosylate or ditosylate salt, for use in the treatment of chorea associated with huntington's disease |
WO2024064178A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Hexahydro-2h-pyrido[2,1-a]isoquinoline vmat2 inhibitors and methods of use |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2843591A (en) * | 1958-07-15 | Method for preparing same | ||
US3209005A (en) * | 1965-09-28 | Hexahydro-llbh-benzo[a] quinolizines and processes therefor | ||
US2852518A (en) * | 1957-05-23 | 1958-09-16 | Parke Davis & Co | Di-substituted quinoline compounds |
AU7872491A (en) | 1990-05-07 | 1991-11-27 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
US6610841B1 (en) | 1997-12-18 | 2003-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide-based prodrugs |
US7045543B2 (en) * | 2001-11-05 | 2006-05-16 | Enzrel Inc. | Covalent conjugates of biologically-active compounds with amino acids and amino acid derivatives for targeting to physiologically-protected sites |
GB2410947B (en) * | 2004-02-11 | 2008-09-17 | Cambridge Lab Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2006053067A2 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Prestwick Pharmaceuticals, Inc. | Combination of amantadine and a tetrabenazine compound for treating hyperkinetic disorders |
EP2698170A1 (en) | 2005-06-29 | 2014-02-19 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Use of DTBZ for imaging endocrine pancreas and beta cell mass in type 1 diabetes |
GB0514501D0 (en) | 2005-07-14 | 2005-08-24 | Cambridge Lab Ireland Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB0516168D0 (en) | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Cambridge Lab Ireland Ltd | Pharmaceutical compounds |
KR20080033500A (ko) | 2005-08-06 | 2008-04-16 | 캠브리지 래버러토리스 (아일랜드) 리미티드 | 정신분열증 및 기타 정신병의 치료를 위한 3,11b 시스 디히드로테트라베나진 |
DK2081929T3 (da) | 2006-11-08 | 2013-04-15 | Neurocrine Biosciences Inc | Substituerede 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11B-hexahydro-2H-pyrido[2,1-A]isoquinolin-2-ol-forbindelser og fremgangsmåder angående disse |
-
2007
- 2007-11-08 DK DK07864160.2T patent/DK2081929T3/da active
- 2007-11-08 PL PL07864160T patent/PL2081929T3/pl unknown
- 2007-11-08 WO PCT/US2007/084176 patent/WO2008058261A1/en active Application Filing
- 2007-11-08 CN CN2007800395790A patent/CN101553487B/zh active Active
- 2007-11-08 AU AU2007317242A patent/AU2007317242B2/en active Active
- 2007-11-08 MX MX2009004910A patent/MX2009004910A/es active IP Right Grant
- 2007-11-08 EP EP07864160A patent/EP2081929B1/en active Active
- 2007-11-08 ES ES07864160T patent/ES2402220T3/es active Active
- 2007-11-08 JP JP2009536493A patent/JP5290185B2/ja active Active
- 2007-11-08 BR BRPI0718247-3A patent/BRPI0718247B1/pt active IP Right Grant
- 2007-11-08 EA EA200970461A patent/EA018378B1/ru unknown
- 2007-11-08 KR KR1020097011731A patent/KR101500766B1/ko active IP Right Grant
- 2007-11-08 US US11/937,445 patent/US8039627B2/en active Active
- 2007-11-08 CA CA2668689A patent/CA2668689C/en active Active
- 2007-11-08 PT PT78641602T patent/PT2081929E/pt unknown
-
2009
- 2009-04-21 IL IL198250A patent/IL198250A0/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-09-20 US US13/237,709 patent/US8357697B2/en active Active
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ARANDA ET AL.: "Synthesis and biological activity of iodinated and photosensitive derivatives or tetrabenazine" EUREOPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 25, 1990, pages 369-374, XP002471185 compound 6 on page 372 * |
BROSSI A. ET AL.: "SYNTHESEVERSUCHE IN DER EMETIN-REIHE 3. MITTEILUNG 2-HYDROXY-HYDROBENZOÄAÜCHINOLIZINE" HELVETICA CHIMICA ACTA, VERLAG HELVETICA CHIMICA ACTA. BASEL, CH, vol. 41, no. 4, 1958, pages 1793-1806, XP008047475 ISSN: 0018-019X acetate ester on page 1798 isobutyl ester in table 4, 9th compound * |
KILBOURN M.R. ET AL.: "Absolute Configuration of (+)-alpha-Dihydrotetrabenazine, an Active Metabolite of Tetrabenazine" CHIRALITY, WILEY-LISS, NEW YORK, US, vol. 9, no. 1, 1997, pages 59-62, XP002329921 ISSN: 0899-0042 cited in the application acetate ester on page 60 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2753740C2 (ru) * | 2014-05-06 | 2021-08-23 | Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк. | Лечение гиперкинетических двигательных расстройств |
US11439629B2 (en) | 2017-01-27 | 2022-09-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
US11311532B2 (en) | 2017-09-21 | 2022-04-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto |
US11654142B2 (en) | 2017-10-10 | 2023-05-23 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101553487A (zh) | 2009-10-07 |
IL198250A0 (en) | 2009-12-24 |
BRPI0718247B1 (pt) | 2021-09-21 |
MX2009004910A (es) | 2009-07-24 |
JP5290185B2 (ja) | 2013-09-18 |
JP2010509366A (ja) | 2010-03-25 |
PL2081929T3 (pl) | 2013-06-28 |
ES2402220T3 (es) | 2013-04-29 |
PT2081929E (pt) | 2013-04-15 |
US20080167337A1 (en) | 2008-07-10 |
WO2008058261A1 (en) | 2008-05-15 |
DK2081929T3 (da) | 2013-04-15 |
KR101500766B1 (ko) | 2015-03-16 |
EA200970461A1 (ru) | 2009-12-30 |
KR20090079257A (ko) | 2009-07-21 |
CA2668689A1 (en) | 2008-05-15 |
AU2007317242A1 (en) | 2008-05-15 |
CA2668689C (en) | 2015-12-29 |
CN101553487B (zh) | 2012-06-13 |
US8357697B2 (en) | 2013-01-22 |
ES2402220T8 (es) | 2021-12-23 |
EP2081929A1 (en) | 2009-07-29 |
EP2081929B1 (en) | 2013-01-09 |
US8039627B2 (en) | 2011-10-18 |
BRPI0718247A2 (pt) | 2014-01-07 |
AU2007317242B2 (en) | 2013-08-01 |
US20120077839A1 (en) | 2012-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA018378B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ИЗОБУТИЛ-9,10-ДИМЕТОКСИ-1,3,4,6,7,11b-ГЕКСАГИДРО-2Н-ПИРИДО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-ОЛА И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ | |
Valente et al. | Structure of warfarin in solution | |
US20180049995A1 (en) | Hif-2-alpha inhibitor polymorphs | |
RU2655172C2 (ru) | Пиридинилпиразолохинолиновые соединения | |
CA3137091A1 (en) | N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis | |
AU2021308053A1 (en) | Substituted piperidine compound and application thereof | |
EP2896619A1 (en) | Salt forms of (R)-3-(E)-2-(PYRROLIDIN-3-YL)VINYL)-5-(TETRAHYDROPYRAN-4-YLOXY)PYRIDINE AND their USE | |
EP1849766B1 (en) | Beta-benzyloxyaspartic acid derivative having two substituents on benzene ring | |
De Amici et al. | Synthesis and pharmacological investigation of the enantiomers of muscarone and allo-muscarone | |
RU2615135C2 (ru) | Производное пирролидин-3-илуксусной кислоты | |
JPH09501698A (ja) | 神経保護化合物 | |
JP7093470B2 (ja) | 4-ピリミジン-5-イルメチル-モルホリン誘導体および医薬としてのその使用 | |
JP7093469B2 (ja) | 4-ピリジニルメチル-モルホリン誘導体および医薬としてのその使用 | |
US6080859A (en) | Pyrroloindole derivatives and intermediates in producing the same | |
CZ223896A3 (en) | Condensation and addition polymers with n,n - bridge bis-tetramethylpiperidinyloxy groupings | |
Balsamo et al. | New chiral methyloxyiminomethyl (MOIM) β-adrenergic antagonists.(S)-and (R)-N-[3-(alkylamino)-2-hydroxypropylidene](p-chlorophenylmethyloxy) amines as probes for determining enantiomeric specificity in the class of MOIM-type β-adrenergic blocking agents | |
US20220306637A1 (en) | Imidazopyrazine Derivatives and the Use Thereof as Medicament | |
JP2020526533A (ja) | 2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体 | |
CN114874132A (zh) | 一种重组人受体蛋白fkbp12配体的制备方法 | |
US20160051711A1 (en) | Compound suitable for detection of vesicular acetylcholine transporter | |
CN103130781A (zh) | 可用于治疗细菌感染的林可酰胺类抗菌药 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TB4A | Correction of composition of inventors in a published eurasian patent |